KR102233757B1 - 유기 화합물의 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 암 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

유기 화합물의 제제 {FORMULATIONS OF ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 암 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
정상 세포에서, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)는 단백질 합성 및 글루코스 대사, 세포 생존 및 성장, 증식, 세포 탄성 및 복구, 세포 이동, 및 혈관신생을 포함한, 다중 세포 기능의 조절제이다. 많은 종양에서 PI3K 신호전달 경로는 구성적으로 활성화되는 실질적인 증거가 있다. 촉매적 서브유닛 (PIK3CA)에서 증폭 또는 변이를 통한 PI3K 경로의 활성화 또는 음성 조절제 (예를 들어, PTEN)의 불활성화는 구성적 신호전달 및 발암성을 초래한다. PI3K 경로의 탈조절은 췌장암, 유방암 및 폐암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인간 암에서 가장 빈번한 발생 중 하나로 확립되어 있다.
하기 화학식 I의 특정한 피리미딘 유도체 화합물
<화학식 I>
Figure 112015085286627-pct00001
및 그의 제약상 허용되는 염은 암 치료에 사용될 수 있는 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제이다. 화학식 I의 화합물은 화학명 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민을 갖는다. 이들 화합물 및 그의 제법은 WO2007/084786에 개시되어 있다. 이러한 피리미딘 유도체는 효과적인 PI3K 억제제로 입증되어 있고 (예를 들어, WO2007/084786 및 [S. Maira et al., Molecular Cancer Therapeutics 11:317-328 (2012)]), 이는 많은 패널의 배양된 인간 암 세포주에 대해 광범위한 활성을 나타낸다.
경구 경로를 통한 약제의 투여는 의사, 간호사 또는 의료보조인에 의한 투여 대신에 환자가 스스로 투여할 수 있기 때문에 다른 투여 경로 (예를 들어, 비경구)에 비해 유리하다.
그러나, PI3K 억제제 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 및 그의 제약상 허용되는 염은 그의 물리화학적 특성으로 인해 제제화하기 어렵고, 고체 제약 조성물을 신뢰할 수 있고 강건한 방식으로 제조하는 것은 사소한 일이 아니다. 예를 들어, 이 화합물은 불량한 유동성 및 상당한 스티킹(sticking) 경향을 나타낸다. 이들 물리화학적 특성으로 인해, 이 화합물을 제약 조성물로 제제화하는 것이 어려운 것으로 밝혀졌다. 심지어 통상의 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘)로 제제화하는 경우, 화합물은 스티킹 상태로 유지되고 정제기에서 취급하기가 어렵다. 이 화합물의 다른 제제는 불량한 압축성을 나타냈다. 따라서, 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 및 그의 제약상 허용되는 염의 특성과 관련된 상기 문제점을 해결하는 적합하고 강건한 고체 제약 조성물을 개발할 필요가 있다.
놀랍게도, 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 강건한 고체 제약 조성물은 소듐 스테아릴 푸마레이트를 윤활제로서 사용하는 경우 롤러 압축을 사용하여 편리하게 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 고체 제약 조성물은 전술한 문제점을 해결하며 이 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 신뢰할 만하고 강건하게 전달하기 위한 충분한 압축성 및 경도를 나타내고 스티킹 경향을 전혀 나타내지 않거나 최소로 나타낸다.
본 발명은 (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내부 상 및 외부 상을 갖는 다수의 과립을 함유하며, 여기서 과립의 상기 내부 상 및 외부 상 둘 다는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 것인, (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 롤러 압축에 의해 제조되고, 정제의 형태인, a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물을 포함하는 고체 투여 형태를 제공한다. 바람직하게는, 고체 투여 형태는 필름-코팅된 정제이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 롤러 압축하는 단계, 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계, 및 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계, 및 임의로 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 고체 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
(a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 블렌딩하는 단계,
(b) 블렌딩된 물질을 체질 또는 스크리닝하는 단계,
(c) 체질된 또는 스크리닝된 물질을 롤러 압축하여 압축된 물질을 형성시키는 단계,
(d) 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계,
(e) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하여 최종 혼합물을 형성시키는 단계, 및
(f) 임의로 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계
를 포함하는, 고체 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 롤러 압축하는 단계, 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계, 및 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계, 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계, 및 임의로 필름-코트를 정제에 적용하는 단계를 포함하는, 필름-코팅된 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
(a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 블렌딩하는 단계,
(b) 블렌딩된 물질을 체질 또는 스크리닝하는 단계,
(c) 체질된 또는 스크리닝된 물질을 롤러 압축하여 압축된 물질을 형성시키는 단계,
(d) 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계,
(e) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하여 최종 혼합물을 형성시키는 단계, 및
(f) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계, 및
(g) 필름-코트를 정제에 적용하는 단계
를 포함하는, 필름-코팅된 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 롤러 압축된 고체 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 롤러 압축된 고체 제약 조성물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 롤러 압축된 고체 제약 조성물을 암을 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
도 1은 정제 펀치에 대한, 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 염 및 윤활제 스테아르산마그네슘 (식물성) (전체 조성물 중량에 비해 2 중량%)을 포함하는 이전의 직접 압축 제약 조성물의 상당한 정제 스티킹 및 피킹(picking) (즉, 정제 펀치 표면에 분말의 부착)을 나타내는 사진 영상을 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 고체 제약 조성물의 스티킹 및 피킹의 최소 내지 결여를 나타내는 사진 영상을 나타낸다.
도 3은 실시예 4의 고체 제약 조성물의 스티킹 및 피킹의 최소 내지 결여를 나타내는 사진 영상을 나타낸다.
도 4는 실시예 1의 제약 조성물에 대해 측정된 용해율을 나타낸다.
도 5는 실시예 3의 제약 조성물에 대해 측정된 용해율을 나타낸다.
본 발명은 (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이러한 고체 제약 조성물을 포함하는 경구 투여 형태를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 그에 해당하는 의미를 갖는다:
용어 "제약 조성물" 또는 "제제"는 대상체, 예를 들어 인간에게 발병된 특정한 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 제어하기 위해, 상기 대상체에게 투여되는 치료 화합물을 함유하는 물리적 혼합물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약 조성물" 또는 "제제"는, 예를 들어 또한 높은 온도 및 압력에서 형성되는 균질한 물리적 혼합물을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는"은, 현명한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 기타 문제를 일으키는 합병증 없이, 대상체, 특히 인간의 조직과 접촉하기에 적합한, 그러한 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 담체" 및 "담체"는 실질적으로 어떤 생물학적 활성도 갖지 않고, 제제의 실제적인 부분을 구성하는, 임의의 비활성 및 제약상 허용되는 물질을 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 대상체에게 발병한 특정한 질환 또는 병태의 증상을 감소, 제거, 치료, 예방 또는 제어하는데 효과적인 양 또는 농도를 지칭한다. 용어 "제어하는"은 포유동물에게 발병한 질환 및 병태의 진행을 둔화, 차단, 정지 또는 중단시키는 것이 있을 수 있는 모든 과정을 지칭하고자 하는 것이다. 그러나, "제어하는"이 반드시 모든 질환 및 병태 증상의 전체 제거를 나타내는 것은 아니다.
문구 "경구 투여 형태"는 투여의 경구 경로를 통해 대상체에게 투여하기 위해 제조되는 제약 조성물을 지칭한다. 공지된 경구 투여 형태의 예는, 정제, 캡슐, 캐플릿, 분말, 펠릿, 과립, 용액, 현탁액, 용액 및 용액 예비-농축물, 에멀젼 및 에멀젼 예비-농축물 등을 제한 없이 포함한다. 일부 측면에서, 분말, 펠릿, 과립 및 정제를 적합한 중합체 또는 통상적인 코팅 물질로 코팅하여, 위장관에서의 더 큰 안정성을 달성하거나, 목적하는 방출률을 달성할 수 있다. 게다가, 분말, 펠릿 또는 과립을 함유하는 캡슐을 추가로 코팅할 수 있다. 정제에 자국을 내어 투여의 분할을 용이하게 할 수 있다. 대안으로, 본 발명의 투여 형태는 하나의 단위 투여 형태가 투여당 하나의 치료 용량을 전달하는 것으로 의도되거나 다수회 단위 투여 형태가 투여당 전체 치료 용량을 전달하는 것으로 의도되는 단위 투여 형태일 수 있다.
용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 예방적(prophylactic (preventive)) 및/또는 치유적 치료뿐만 아니라 질환 또는 장애의 진행의 지연을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "진행의 지연"은 치료되는 암의 전-단계 또는 초기 단계에 있는 대상체에게 제약 조성물의 투여를 의미하며, 여기서 환자는, 예를 들어 상응하는 질환의 전-형태가 진단되거나 이러한 대상체는, 예를 들어 의료 동안 상응하는 질환이 진행할 것 같은 병태에 있다. 바람직하게는, 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 치유적 치료뿐만 아니라 진행의 지연을 지칭한다.
용어 "투여", 및 "투여하는"은 치료 화합물을 대상체에게 존재시키는 방식을 지칭한다.
용어 "경구 투여"는 경구 투여 형태를 삼키는 것, 씹는 것, 또는 빨아 먹는 것에 의해 치료 화합물이 경구 경로를 통해 투여될 수 있는 어떠한 투여 방법도 나타낸다. 고체 경구 투여 형태는 전통적으로는 입 및/또는 구강을 넘어 위장관에 활성제를 실질적으로 방출하고/거나 전달시키고자 하는 것이다. 고체 투여 형태의 예는 통상적인 정제, 캡슐, 캐플릿 등을 포함한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트, 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 암을 앓는, 암을 앓을 위험이 있는, 또는 잠재적으로 암을 앓을 수 있는 인간이다.
용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 달리 언급되지 않는 한 그의 개방형 및 비-제한적 의미로 본원에서 사용된다.
본 발명을 기재하는 맥락에서 (특히 하기 청구범위의 맥락에서) 단수 용어 및 유사한 언급은, 달리 본원에서 명시되지 않거나 맥락에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 이해된다. 복수형 형태가 화합물, 염 등에 사용되는 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하기 위해 취해진다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약" 및 "대략"은 소정의 값이 상이한 기구, 샘플, 및 샘플 제법에서 취해지는 측정에서 볼 수 있는 변화를 설명하는 종점"보다 조금 초과" 또는 "조금 미만"일 수 있는 것을 제공함으로써 수치 범위 종점에 대한 유연성을 제공하기 위해 사용된다. 용어 "약" 또는 "대략"은 대체로 소정의 값 또는 범위의 10% 내에, 더 바람직하게는 5% 내에, 가장 바람직하게는 여전히 1% 내에 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 다수의 항목, 구조적 요소, 조성적 요소, 및/또는 물질은 편의상 통상의 목록으로 존재시킬 수 있다. 그러나, 이들 목록은 마치 목록의 각각의 구성원이 개별적이고 특유한 구성원으로서 개별적으로 식별되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 이러한 목록의 어떤 개별적 구성원도 달리 명시 없이는 통상의 군으로 그들의 존재만을 기준으로 동일 목록의 임의의 다른 구성원의 사실상의 등가물로서 이해되서는 안된다.
WO2007/084786은 특정한 피리미딘 유도체 화합물을 기재하고, 이는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)의 활성을 억제하고 암 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 하기 화학식 I의 특정한 피리미딘 유도체 화합물
<화학식 I>
Figure 112015085286627-pct00002
(또는 "화학식 I의 화합물" 또는 "화합물 A"로도 지칭됨) 및 그의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 제약 조성물을 위한 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물은 화학명 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민을 갖는다. 이 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제법은 WO2007/084786에 개시되어 있고, 그의 전문은, 예를 들어 실시예 10은 본원에 참조로 포함된다. 이러한 피리미딘 유도체는 효과적인 PI3K 억제제인 것으로 입증되어 있고 (예를 들어, WO2007/084786 및 [S. Maira et al., Molecular Cancer Therapeutics 11:317-328 (2012)]), 이는 많은 패널의 배양된 인간 암 세포주에 대해 광범위한 활성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 본 발명의 제약 조성물에 존재할 수 있다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 염기 또는 산 관능기를 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기 각각과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살 레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로아이오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아 네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등으로 4급화될 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성시키는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 히드로붕산, 질산, 황산 및 인산 및 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술포산, 및 p-톨루엔술폰산, 시트르산, 및 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 기반의 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등뿐만 아니라, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온 (암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올 등, 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다.
바람직한 염 형태는 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드 염이다.
본 발명에 따라서, 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약 조성물에 전체 조성물의 총 중량에 비해 약 15 중량% 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 가장 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 22 중량% 범위에 이르는 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전체 조성물의 총 중량에 비해 20 내지 22 중량% 범위에 이르는 치료 유효량으로 존재한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외에도, 본 발명의 고체 제약 조성물은 윤활제 소듐 스테아릴 푸마레이트를 추가로 포함한다.
일반적으로 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜)를 제약 조성물의 외부 상에서 사용하여 공정 장비에 대한 스티킹을 최소화할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그의 물리화학적 특성으로 인해 상당한 제제화 도전과제를 제기하는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 심지어 스테아르산마그네슘, 활석, 및 실리카를 포함하나 이에 제한되지는 않는 가장 통상의 윤활제로 제제화하는 경우에도 스티킹 상태로 유지되고 정제기에서 취급하기가 어렵다.
소듐 스테아릴 푸마레이트(C22H39NaO4, CAS 번호 4070-80-8)는 전형적으로 0.5% 내지 2.0% w/w의 농도로 캡슐 및 정제 제제에서 사용되는 친수성 특성을 갖는 윤활제이다. 이는 JRS 파르마(Pharma) LP (미국 뉴욕주 패터슨)에 의한 프루브(Pruv)®라는 상표명을 포함한, 다양한 공급처에 의해 시판되고 있다.
놀랍게도 롤러 압축에 의해 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제제화하는데 있어서 특정한 윤활제 소듐 스테아릴 푸마레이트의 사용은 스티킹 경향을 개선하고/거나 제거하는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 생성된 제약 조성물은 강건한 제품을 위한 충분한 경도를 갖는다.
따라서, 본 발명의 고체 제약 조성물은 (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하고 롤러 압축에 의해 제조된다. 본원에 기재된 이들 고체 제약 조성물 및 실시양태는 "본 발명의 롤러 압축된 고체 제약 조성물" 또는 "본 발명의 제약 조성물"로도 지칭된다.
본 발명에 따라서, 소듐 스테아릴 푸마레이트는 제약 조성물에 전체 조성물의 총 중량에 비해 약 3 중량% 내지 약 8 중량%, 예를 들어 전체 조성물의 총 중량에 비해 약 3 중량% 내지 약 6 중량%, 예를 들어 전체 조성물의 총 중량에 비해 약 3 중량% 내지 약 5 중량% 범위에 이르는 양으로 존재한다. 바람직한 실시양태에서, 소듐 스테아릴 푸마레이트는 제약 조성물에 전체 조성물의 총 중량에 비해 3 중량% 내지 5 중량% 범위에 이르는 양으로 존재한다.
본 발명의 제약 조성물은 롤러 압축에 의해 제조된다. 롤러 압축은 본질적으로 서로를 향해 롤링하는 2개의 롤러를 이용하는 기기를 사용한다. 유압 램은 롤러 중 하나를 다른 하나에 대해 강제로 밀어 스크류 컨베이어 시스템을 통해 롤러 압축기에 공급된 분쇄된 입자에 대해 압축력을 발휘한다. 본 발명에 따라서, 제약 조성물은 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 롤러 압축하는 단계, 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계, 및 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계, 및 임의로 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은
(a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 블렌딩하는 단계,
(b) 블렌딩된 물질을 체질 또는 스크리닝하는 단계,
(c) 체질된 또는 스크리닝된 물질을 롤러 압축하여 압축된 물질을 형성시키는 단계,
(d) 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계,
(e) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하여 최종 혼합물을 형성시키는 단계, 및
(f) 임의로 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
관련 기술분야에서 사용되는 과립화, 체질 및 혼합의 수많은 공지된 방법, 예를 들어 자유-낙하식 혼합 또는 텀블 블렌딩, 싱글-펀치 또는 회전식 정제 프레스 상에서 정제로 압축하는 것, 또는 롤러 압축 장비 상에서의 압축이 있다.
체질 또는 스크리닝 단계는 임의의 적합한 수단을 사용하여, 예를 들어 적절한 크기의 스크린을 갖춘 시판되는 스크리닝 밀 또는 진동 체질 또는 수동/진동 체를 사용하여 완수할 수 있다. 통상의 기술자는 체질 또는 스크리닝 단계 용으로 적절한 크기의 스크린을 결정하고 선택하는 방법에 대한 경륜을 가질 것이다. 예를 들어, 체질 또는 스크리닝 단계는 적절한 크기의 스크린, 예를 들어 1.0 ㎜를 갖춘 쿼드로-코밀(Quadro-Comil) 스크리닝 밀을 사용하여 수행할 수 있다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 과립을 적합한 용기, 예컨대 원통형 빈 블렌더로 급송한다.
롤러 압축 단계는 약 3600 kPa 내지 약 19,400 kPa, 바람직하게는 약 4,000 kPa 내지 6,000 kPa, 가장 바람직하게는 약 5,000 kPa 범위에 이르는 압축력으로 롤러 압축기를 사용하여 완수한다. 바람직하게는 사용된 장치는 벡터 코포레이션(Vector Corporation) 롤러 압축기 TFC220이다. 이 장비를 사용하여, 스크류 속도를 적합하게 조정하여 롤러 압축된 물질의 적당한 품질을 보장한다. 바람직하게는, 스크류 속도는 약 5 rpm 초과, 바람직하게는 약 5 rmp 내지 약 35 rpm이다. 게다가, 이 장비를 사용하여, 롤 속도를 적합하게 조정하여 롤러 압축된 물질의 적당한 품질을 보장한다. 바람직하게는, 롤 속도는 약 2 rpm 내지 약 14 rpm, 가장 바람직하게는 약 4 rpm이다.
밀링/스크리닝 단계는 임의의 적합한 수단을 사용하여 완수할 수 있다. 전형적으로, 롤러 압축된 물질 (이는 생성된 과립의 "내부 상"을 형성함)을 1.0 ㎜ 이상의 메시 크기, 예컨대 1.0 또는 1.2 ㎜의 스크린을 갖는 스크리닝 밀 또는 진동 체/밀을 통해 밀링한다. 바람직하게는, 롤러 압축된 물질을 1.0 ㎜ 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀을 사용하여 스크리닝한다. 이 밀링/스크리닝 단계는 다수의 과립을 생성한다.
과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체 (이는 생성된 과립의 "외부 상"을 형성함)와 함께 블렌딩하는 단계는 원통형 빈 블렌더에서 수행할 수 있다. 이 블렌딩 단계는 내부 상과 외부 상을 갖는 복수 개의 과립을 생성한다.
생성된 과립을, 바람직하게는 요구되는 목표 정제 중량에서 적절한 툴링을 갖춘 동력 보조 펀치/다이를 갖는 B&D PZ-Uno 정제 프레스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적절한 회전식 프레스를 사용하여 정제 고체 투여 형태로 압축할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 회전식 프레스는 250 mg의 요구되는 목표 정제 중량에서 9 ㎜ 원형의 R18 툴링을 갖춘 동력 보조 펀치/다이를 갖는 B&D PZ-Uno 정제 프레스이다.
대안으로, 생성된 과립을 고체 투여 형태, 예컨대 환제, 로젠지, 또는 캐플릿으로 압축할 수 있거나 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐 또는 사쉐에 채울 수 있다.
바람직하게는, 생성된 과립을 정제인 고체 투여 형태로 압축한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내부 상 및 외부 상을 갖는 다수의 과립을 함유하며, 여기서 과립의 상기 내부 상 및 외부 상 둘 다는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 것인, (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물을 포함하는 고체 투여 형태를 포함한다. 바람직하게는, 고체 투여 형태는 경구로 투여된다. 적합한 고체 경구 투여 형태의 예는 정제, 환제, 로젠지, 캐플릿, 캡슐 또는 사쉐를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 정제이다. 과립을 외부 상 구성성분과 블렌딩한 후에, 이들을 단일체 정제로 압축 또는 성형할 수 있다.
관련 기술분야에 공지된 바와 같은 임의의 캡슐을 사용하여 본 발명의 제약 조성물을 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐의 예는 경질 젤라틴 캡슐, 예를 들어 뉴저지주 모리스 플레인스 소재 캡슈겔(Capsugel)에 의해 제조된 CONI-SNAP이다. 이러한 캡슐의 적합한 크기는 크기 번호 00 내지 5를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 제약 조성물을 포함하고 필름-코팅된 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 적합한 필름 코팅물은 공지되어 있고 시판되고 있거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 등이다. 필름 코팅 조성물 성분은 통상적인 양의 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 6000), 트리에틸시트레이트, 디에틸프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린뿐만 아니라, 불투명화제, 예컨대 이산화티타늄, 및 착색제, 예를 들어 산화철, 알루미늄 레이크 등을 포함할 수 있다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은 총 고체 경구 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 6 중량% 범위에 이르는 필름 코팅을 제공하도록 하는 양으로 적용한다. 건조 혼합물, 예컨대 세피필름(Sepifilm) 또는 오파드라이(Opadry) 혼합물 (칼라콘 코포레이션(Colorcon Corp.)에 의해 제조)이 바람직하게 사용된다. 이들 제품은 필름 형성 중합체, 불투명화제, 착색제 및 가소제의 개별 제조된 건조 예비-혼합물로서, 이는 추가 가공되어 수성 필름 코팅 현탁액으로 된다. 바람직하게는, 필름 코팅을 적용하여 총 조성물의 약 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 총 조성물의 약 2 중량% 내지 6 중량%의 고체 경구 투여 형태의 중량 증가를 달성한다.
필름 코팅은 물 및/또는 통상적인 유기 용매 (예를 들어, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜), 케톤 (아세톤) 등을 사용하여 적합한 코팅 팬 또는 유동층 기기에서 통상적인 기법에 의해 적용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 정제의 형태인, 롤러 압축된 고체 제약 조성물을 제공한다,
추가 실시양태에서, 본 발명은 (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 고체 제약 조성물을 포함하는 롤러 압축된 고체 투여 형태를 제공한다. 바람직하게는, 고체 투여 형태는 정제이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물을 포함하는 필름-코팅된 정제를 제공한다. 바람직하게는, 필름-코팅된 정제는 적합한 경도 (예를 들어, 약 50N 내지 약 160N, 바람직하게는 약 70 N 내지 약 110 N 범위에 이르는 평균 경도)를 갖는다. 이러한 평균 경도는 정제 상의 임의의 필름 코팅의 적용 후에 결정된다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 롤러 압축하는 단계, 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계, 및 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계, 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계, 및 필름-코팅을 정제에 적용하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은
(a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 블렌딩하는 단계,
(b) 블렌딩된 물질을 체질 또는 스크리닝하는 단계,
(c) 체질된 또는 스크리닝된 물질을 롤러 압축하여 압축된 물질을 형성시키는 단계,
(d) 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계,
(e) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하여 최종 혼합물을 형성시키는 단계, 및
(f) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계, 및
(g) 필름-코트를 정제에 적용하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약에 사용되는 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 임의로 추가로 포함할 수 있다. 이러한 담체의 예는 희석제 및 충전제, 붕해제, 활택제, 결합제, 안정화제, 착색제, 향미제 및 보존제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 통상의 기술자는 통상의 실험에 의해 그리고 과도한 부담 없이 고체 제약 조성물의 특정한 목적하는 특성에 관하여 상기 언급된 부형제 중 하나를 선택할 수 있다. 사용된 각각의 담체의 양은 관련 기술분야에 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에 모두 참조로 포함되는 하기 참고문헌은 경구 투여 형태를 제제화하는데 사용되는 기법 및 부형제를 개시한다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)] 참조.
제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 분당, 압축성 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 분말화 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 활석 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및/또는 만니톨이다. 충전제 및/또는 희석제는, 예를 들어 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 20 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 40 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 붕해제의 예는 전분; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교된 중합체, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈 (예를 들어 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products) (뉴저지주 웨인)로부터의 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) XL); 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 소듐 (예를 들어, FMC로부터의 AC-DI-SOL); 가교된 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 소이 폴리사카라이드; 소듐 전분 글리콜레이트; 및 구아 검 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 붕해제는 크로스포비돈이다. 붕해제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 결합제의 예는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 FMC (펜실베니아주 필라델피아)로부터의 아비셀(AVICEL) PH, 히드록시프로필 셀룰로스 히드록실에틸 셀룰로스 및 다우 케미칼 코포레이션(Dow Chemical Corp.) (미시간주 미들랜드)의 히드록실프로필메틸 셀룰로스 메토셀(METHOCEL); 수크로스; 덱스트로스; 콘 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴, 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 결합제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소 (예를 들어, 에어로졸(Aerosol) 200), 마그네슘 트리실리케이트, 분말화 셀룰로스, 활석 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 활택제는 콜로이드성 이산화규소 (예를 들어, 에어로졸 200)이다. 활택제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 4 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 희석제, 붕해제, 활택제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 조성물의 약 40 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하는 희석제, 조성물의 약 2 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 붕해제, 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 존재하는 활택제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 롤러 압축된 고체 제약 조성물은 (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, (c) 미세결정질 셀룰로스, (d) 크로스포비돈, 및 (e) 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 롤러 압축된 고체 제약 조성물은 15분 이하 내에 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 90% 이상의 시험관내 용해가 가능하다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 롤러 압축된 고체 제약 조성물은 (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, (c) 미세결정질 셀룰로스, (d) 만니톨, (e) 크로스포비돈, 및 (f) 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 고체 제약 조성물은 30분 이하 내에 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 90% 이상의 시험관내 용해가 가능하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 롤러 압축하는 단계, 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계, 및 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계, 및 임의로 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 고체 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
(a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 블렌딩하는 단계,
(b) 블렌딩된 물질을 체질 또는 스크리닝하는 단계,
(c) 체질된 또는 스크리닝된 물질을 롤러 압축하여 압축된 물질을 형성시키는 단계,
(d) 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계,
(e) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하여 최종 혼합물을 형성시키는 단계, 및
(f) 임의로 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계
를 포함하는, 고체 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 롤러 압축하는 단계, 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계, 및 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계, 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계, 및 임의로 필름-코트를 정제에 적용하는 단계를 포함하는, 필름-코팅된 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
(a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 블렌딩하는 단계,
(b) 블렌딩된 물질을 체질 또는 스크리닝하는 단계,
(c) 체질된 또는 스크리닝된 물질을 롤러 압축하여 압축된 물질을 형성시키는 단계,
(d) 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계,
(e) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하여 최종 혼합물을 형성시키는 단계, 및
(f) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계, 및
(g) 필름-코트를 정제에 적용하는 단계
를 포함하는, 필름-코팅된 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 생성된 제약 조성물은 하기 이점을 나타낸다:
· 불량한 유동성 및 스티킹 경향이 상당히 개선되고/거나 제거됨.
· 충분한 경도를 갖는 고체 투여 형태의 제제.
· 신속한 용해율을 갖는 제약 조성물의 제제. 구체적으로, 본 발명의 고체 제약 조성물은 30분 이하 내에 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 90% 이상의 시험관내 용해가 가능하다.
· 강건한 제조 공정이 달성된다.
· 재생 성능을 초래하는 규모 확대 제제화 및 공정이 달성된다.
본 발명의 제약 조성물 및 그의 고체 투여 형태는 PI3K의 억제에 의해 유익하게 치료될 수 있는 암, 특히 암 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 고체 제약 조성물을 이용한 치료에 적합한 암의 예는, 예를 들어 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암 포함), 유방암, 전립선암, 췌장암, 결장 및 직장암, 갑상선암, 간 및 간내 담관암, 간세포성암, 위암, 신경교종/교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장 및 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁경부암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암, 신경내분비 종양, 백혈병, 림프종, 뇌암, 두경부암, 소장암, 흑색종 및 융모 결장 선종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 고체 제약 조성물로 치료될 수 있는 추가의 질환은 WO2007/084786에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
바람직하게는, 암은 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암 포함), 유방암, 전립선암, 췌장암, 결장 및 직장암, 신경교종/교모세포종, 신경내분비 종양, 두경부암, 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
결국, 투여되는 화학식 I의 치료 화합물 및 특정한 제약 조성물의 정확한 용량은 다수의 인자, 예를 들어 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 병상, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 원하는 치료 기간 및 치료 화합물의 방출률에 따라 달라진다. 예를 들어, 요구되는 치료제의 양 및 방출률은, 혈장 중의 특정한 치료제 농도가 치료 효과에 대해 허용되는 수준에서 얼마나 오랫동안 유지되는지를 결정하는, 공지된 시험관내 또는 생체내 기법을 기초로 하여 결정될 수 있다. 본 발명의 모든 제약 조성물 및 그의 고체 투여 형태의 유용성은 표준 임상 시험, 예를 들어 치료 화합물의 치료 유효 혈장 수준을 제공하는 공지된 약물 투여량 지시에서 관찰될 수 있다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의학자는 병태의 진전을 치료, 예방, 대응 또는 저지하는데 필요한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 효능을 산출하는 범위 내에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정밀도는 표적 부위에 대한 약물의 이용가능성의 동력학을 기초로 하는 요법을 필요로 한다. 이는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 분배, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
단회 또는 분할 용량의 양으로 숙주에게 투여되는 총 1일 용량을 사용하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 약 0.001 내지 1000 mg/kg 체중, 더 바람직하게는 1일 1.0 내지 30 mg/kg 체중의 투여량으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 치료 요법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 단일 또는 다중 용량으로 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 200 mg 또는 더 바람직하게는 약 60 mg 내지 약 120 mg 또는 가장 바람직하게는 약 100 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 약 60 내지 약 120 mg의 치료 유효 투여량으로 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여할 수 있다. 총 1일 용량을 단회 또는 분할 용량으로 인간 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 1일 용량을 구성하는 상기 양의 약수의 양을 함유하는 고체 투여 형태 단위로 제제화할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 단일 또는 다중 용량으로 1일 약 60 mg 내지 약 120 mg의 본 발명의 화합물 (들)을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 또는 주중 매일 동안 1일 약 60 내지 약 120 mg의 투여량으로 투여한다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 7일 기간 중 연속 5일 동안 또는 주중 매일 동안 1일 약 100 mg의 투여량으로 투여한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 롤러 압축된 고체 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 롤러 압축된 고체 제약 조성물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 롤러 압축된 고체 조성물을 암을 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 추가로 다음을 제공한다:
· (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 전체 조성물의 총 중량에 비해 약 3 중량% 내지 약 8 중량% 범위에 이르는 양으로 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
· (a) 전체 조성물의 총 중량에 비해 약 20 중량% 내지 약 22 중량% 범위에 이르는 양으로 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 전체 조성물의 총 중량에 비해 약 3 중량% 내지 약 8 중량% 범위에 이르는 양으로 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 (c) 임의로 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
본 발명의 고체 제약 조성물은 본원에 기재된 임의의 개별 실시양태를 지칭하는 것으로 이해된다.
본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 세부 사항은 상기 수반하는 기재에서 설명되어 있다. 비록 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있긴 하지만, 바람직한 방법 및 물질은 이제 기재된다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적, 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 분명할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수 지시 대상물을 포함한다. 달리 한정되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학 기술 용어는 본 개시내용이 속하는 통상의 기술자에 의해 통상 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로 포함된다. 본 개시내용의 바람직한 실시양태를 더 충분히 설명하기 위해 하기 실시예를 제시한다. 이들 실시예는 어떤 방식으로도 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은, 개시된 환자 상황의 범주를 제한하는 것으로 이해되면 안된다.
실시예
실시예 1: 정제 제제 및 공정 파라미터
화합물 A 50 mg (유리 염기) 코팅된 정제의 조성물.
Figure 112015085286627-pct00003
11.089 mg의 화합물 A 염은 1.000 mg의 화합물 A 염기에 상당함
2약물 성분 양은 미세결정질 셀룰로스로 약물 함량 <99.5로 조정됨
3공정 동안 제거됨
제조
조성물은 화합물 A 히드로클로라이드 염 및 부형제의 중량을 재어 제조하였다.
과립내 부분은 미세결정질 셀룰로스 (과립내 부분에 대한 총량의 3분의 1), 화합물 A 히드로클로라이드 염, 크로스포비돈 PVPP XL, 콜로이드성 이산화규소/ 실리카 콜로이드성 무수 (에어로실 200PH), 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 미세결정질 셀룰로스 (과립내 부분에 대한 총량의 3분의 2)를 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 건조 블렌딩함으로써 제조하였다. 혼합물을 원형의 1.0 ㎜ 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (회전 속도 200 rpm)을 사용하여 스크리닝하였다. 혼합물을 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 다시 건조 블렌딩하였다. 혼합물을 방출하고 하기 공정 파라미터로 벡터 롤러 압축기 TFC220을 사용하여 압축하였다:
Figure 112015085286627-pct00004
압축 리본은 0.8 ㎜ 코니두르(conidur) 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (500 rpm)을 사용하여 밀링하였다.
과립외 부분은 블렌딩된 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 크로스포비돈 PVPP XL, 및 콜로이드성 이산화규소/ 실리카 콜로이드성 무수 (에어로실 200PH)를 원형의 1.0 ㎜ 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (회전 속도 200 rpm)을 사용하여 스크리닝함으로써 제조하였다. 체질된 부형제를 밀링된 과립에 직접 첨가하고 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 건조 블렌딩하였다. 최종 블렌드는 250 mg의 요구되는 목표 정제 중량에서 9 ㎜ 원형의 양면이 불룩한 R18 툴링을 갖춘 동력 보조 펀치/다이를 갖는 B&D PZ-Uno 정제 프레스를 사용하여 압축하였다.
코팅 프리믹스 (예를 들어, 오파드라이)를 정제수와 혼합하고 분산하여 코팅 현탁액을 형성시켰다. 코팅되지 않은 정제를 더스트를 제거하고 후속적으로 니코맥(Nicomac) 랩(Lab)30 비-천공 팬-코팅 시스템 (기류 속도: 200-500 ㎥/시간, 분무 단계의 유입 공기 온도: 60-70℃ 및 냉각 단계의 유입 공기 온도 20-30℃, 분무 속도: 15-70 g/분, 2개의 1.2 ㎜ 직경 노즐을 갖는 분무 압력 1.5-2.2 bar, 코팅 팬의 회전 속도: 1-10 rmp)을 사용하여 코팅 현탁액으로 코팅하였다. 코팅되지 않은 정제는 코팅되지 않은 정제와 비교하여 대략 4%의 목표 중량 증가 때까지 코팅하였다.
공정내 대조군은 다음과 같았다 (목표치):
Figure 112015085286627-pct00005
용해
실시예 1의 고체 제약 조성물의 용해율을 통상적인 용해 방법 (단일 pH)에 의해 측정하였다. 단일 단계의 통상적인 용해 방법 (pH 2에서, 염산 0.01 N)을 사용하였다.
pH2에서 USP < 711>에 따른 패들 방법의 경우 :
조립체는 다음으로 이루어졌다: 유리 또는 다른 비활성의 투명 물질로 제조된 뚜껑 달린 용기; 모터, 및 교반 부재로서 블레이드 및 샤프트로부터 형성된 패들. 용기를 임의의 편리한 크기의 적합한 수조에 부분적으로 함침시키거나 가열 자켓에 위치시켰다. 수조 또는 가열 자켓을 시험 동안 용기 내부의 온도를 37 ± 0.5℃에서 유지하고 수조액을 일정하게, 부드럽게 계속 움직이도록 하였다. 조립체가 위치되는 환경을 포함한, 조립체의 어떤 부품도 부드럽게 회전하는 교반 부재로 인해 그 이상으로 상당한 움직임, 교반, 또는 진동에 기여하지 않았다. 시험 동안 견본 및 교반 부재를 관찰가능하게 하는 기기는 다음의 차원 및 용량을 가졌다: 높이는 160 ㎜ 내지 210 ㎜이고 그의 내부 직경은 98 ㎜ 내지 106 ㎜이다. 그의 측면은 그 상부에서 플랜지형이다. 피팅된 덮개를 사용하여 증발을 지체시킬 수 있다.
샤프트는 그의 축이 용기의 수직 축으로부터 임의의 지점에서 2 ㎜ 이하이고 상당한 흔들림 없이 부드럽게 회전하도록 위치시켰다. 블레이드의 수직 중심선은 샤프트의 축을 통과하여 블레이드의 바닥이 샤프트의 바닥와 같은 높이가 되도록 하였다. 블레이드와 용기의 내부 바닥 사이의 25 ± 2 ㎜의 거리를 시험 동안 유지하였다. 금속성 또는 적합한 비활성의, 강직한 블레이드 및 샤프트는 단일체를 포함하였다. 조립체가 시험 동안 확고히 맞불린 상태로 유지되는 한 적합한 두 부분의 조립식 디자인이 사용될 수 있다. 패들 블레이드 및 샤프트는 적합한 비활성 코팅으로 코팅될 수 있다. 블레이드의 회전이 시작되기 전에 투여 단위를 용기의 바닥까지 가라앉게 한다. 와이어 나선의 수회 턴 이하와 같은 작은, 느슨한 절편의 비반응성 물질이, 부착하지 않으면 부유할 투여 단위에 부착될 수 있다. 다른 인증된 싱커 장치를 사용할 수 있다.
900 mL의 용해 매질 (염산 0.01N, pH 2.0)을 기기의 용기에 위치시키고, 기기는 조립되며, 용해 매질은 37 ± 0.5℃로 평형을 유지시켰다. 투여 형태 (예를 들어 정제)를 기기에 위치시키고, 즉시 기기를 50+2 rpm의 속도로 작동시켰다. 명시된 시간 간격에서, 견본 (≥ 1 ml)을 빼냈다. 견본을 적합한 필터, 예를 들어 0.45 ㎜ PVDF 필터를 통해 여과시켰다. HPLC 또는 UV 검출에 의해 분석을 수행하였다.
이 절차 후에, 실시예 1의 고체 제약 조성물은 10분 이하 내에 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 90% 이상의 시험관내 용해를 나타냈다. 결과는 본원에서 도 4에 나타냈다.
실시예 2: 정제 제제 및 공정 파라미터
화합물 A 50 mg (유리 염기) 코팅되지 않은 정제의 조성물.
Figure 112015085286627-pct00006
11.089 mg의 화합물 A 염은 1.000 mg의 화합물 A 염기에 상당함
2약물 성분 양은 미세결정질 셀룰로스로 약물 함량 <99.5로 조정됨
3공정 동안 제거됨
제조
조성물은 화합물 A 히드로클로라이드 염 및 부형제의 중량을 재어 제조하였다.
과립내 부분은 미세결정질 셀룰로스 (과립내 부분에 대한 총량의 3분의 1), 화합물 A 히드로클로라이드 염, 크로스포비돈 PVPP XL, 콜로이드성 이산화규소/ 실리카 콜로이드성 무수 (에어로실 200PH), 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 미세결정질 셀룰로스 (과립내 부분에 대한 총량의 3분의 2)를 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 건조 블렌딩함으로써 제조하였다. 혼합물을 원형의 1.0 ㎜ 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (회전 속도 200 rpm)을 사용하여 스크리닝하였다. 혼합물을 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 다시 건조 블렌딩하였다. 혼합물을 방출하고 하기 공정 파라미터로 벡터 롤러 압축기 TFC220을 사용하여 압축하였다:
Figure 112015085286627-pct00007
압축 리본은 0.8 ㎜ 코니두르 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (500 rpm)을 사용하여 밀링하였다.
과립외 부분은 블렌딩된 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 크로스포비돈 PVPP XL, 및 콜로이드성 이산화규소/ 실리카 콜로이드성 무수 (에어로실 200PH)를 원형의 1.0 ㎜ 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (회전 속도 200 rpm)을 사용하여 스크리닝함으로써 제조하였다. 체질된 부형제를 밀링된 과립에 직접 첨가하고 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 건조 블렌딩하였다. 최종 블렌드는 250 mg의 요구되는 목표 정제 중량에서 9 ㎜ 원형의 양면이 불룩한 R18 툴링을 갖춘 동력 보조 펀치/다이를 갖는 B&D PZ-Uno 정제 프레스를 사용하여 압축하였다.
도 2는 이 실시예의 고체 제약 조성물의 정제 펀치에 대한 스티킹 및 피킹의 최소 내지 결여를 나타내는 사진 영상을 제공한다. 이는 도 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물 히드로클로라이드 염 및 윤활제 스테아르산마그네슘 (식물성) (전체 조성물 중량에 비해 2 중량%)을 포함하는 이전의 직접 압축 제약 조성물의 정제 펀치에 대한 스티킹 및 피킹과 비교하여 상당한 개선이다.
실시예 3: 정제 제제 및 공정 파라미터
화합물 A 50 mg (유리 염기) 정제의 조성물.
Figure 112015085286627-pct00008
11.089 mg의 화합물 A 염은 1.000 mg의 화합물 A 염기에 상당함
2약물 성분 양은 내부 상으로부터 미세결정질 셀룰로스로 약물 함량 ≤99.5%로 조정됨
3공정 동안 제거됨
제조
조성물은 화합물 A 히드로클로라이드 염 및 부형제의 중량을 재어 제조하였다.
과립내 부분은 미세결정질 셀룰로스 (과립내 부분에 대한 총량의 3분의 1), 화합물 A 히드로클로라이드 염, 만니톨, 크로스포비돈 PVPP XL, 콜로이드성 이산화규소/ 실리카 콜로이드성 무수 (에어로실 200PH), 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 미세결정질 셀룰로스 (과립내 부분에 대한 총량의 3분의 2)를 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 건조 블렌딩함으로써 제조하였다. 혼합물을 원형의 1.0 ㎜ 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (회전 속도 200 rpm)을 사용하여 스크리닝하였다. 혼합물을 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 다시 건조 블렌딩하였다. 혼합물을 방출하고 하기 공정 파라미터로 벡터 롤러 압축기 TFC220을 사용하여 압축하였다:
Figure 112015085286627-pct00009
압축 리본은 0.8 ㎜ 코니두르 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (500 rpm)을 사용하여 밀링하였다.
과립외 부분은 블렌딩된 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 크로스포비돈 PVPP XL, 및 콜로이드성 이산화규소/ 실리카 콜로이드성 무수 (에어로실 200PH)를 원형의 1.0 ㎜ 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (회전 속도 200 rpm)을 사용하여 스크리닝함으로써 제조하였다. 체질된 부형제를 밀링된 과립에 직접 첨가하고 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 건조 블렌딩하였다. 최종 블렌드는 250 mg의 요구되는 목표 정제 중량에서 9 ㎜ 원형의 양면이 불룩한 R18 툴링을 갖춘 동력 보조 펀치/다이를 갖는 B&D PZ-Uno 정제 프레스를 사용하여 압축하였다.
코팅 프리믹스 (예를 들어, 오파드라이)를 정제수와 혼합하고 분산하여 코팅 현탁액을 형성시켰다. 코팅되지 않은 정제를 더스트를 제거하고 후속적으로 니코맥 랩30 비-천공 팬-코팅 시스템 (기류 속도: 200-500 ㎥/시간, 분무 단계의 유입 공기 온도: 60-70℃ 및 냉각 단계의 유입 공기 온도 20-30℃, 분무 속도: 15-70 g/분, 2개의 1.2 ㎜ 직경 노즐을 갖는 분무 압력 1.5-2.2 bar, 코팅 팬의 회전 속도: 1-10 rmp)을 사용하여 코팅 현탁액으로 코팅하였다. 코팅되지 않은 정제는 코팅되지 않은 정제와 비교하여 대략 4%의 목표 중량 증가 때까지 코팅하였다.
공정내 대조군은 다음과 같았다 (목표치):
Figure 112015085286627-pct00010
용해
상기 실시예 1에 기재된 용해 절차 후에, 실시예 3의 고체 제약 조성물은 30분 이하 내에 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 90% 이상의 시험관내 용해를 나타냈다. 결과는 본원에서 도 5에 나타냈다.
실시예 4: 정제 제제 및 공정 파라미터
화합물 A 50 mg (유리 염기) 코팅되지 않은 정제의 조성물.
Figure 112015085286627-pct00011
11.089 mg의 화합물 A 염은 1.000 mg의 화합물 A 염기에 상당함
2약물 성분 양은 내부 상으로부터 미세결정질 셀룰로스로 약물 함량 ≤99.5%로 조정됨
3공정 동안 제거됨
제조
조성물은 화합물 A 히드로클로라이드 염 및 부형제의 중량을 재어 제조하였다.
과립내 부분은 미세결정질 셀룰로스 (과립내 부분에 대한 총량의 3분의 1), 화합물 A 히드로클로라이드 염, 만니톨, 크로스포비돈 PVPP XL, 콜로이드성 이산화규소/ 실리카 콜로이드성 무수 (에어로실 200PH), 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 미세결정질 셀룰로스 (과립내 부분에 대한 총량의 3분의 2)를 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 건조 블렌딩함으로써 제조하였다. 혼합물을 원형의 1.0 ㎜ 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (회전 속도 200 rpm)을 사용하여 스크리닝하였다. 혼합물을 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 다시 건조 블렌딩하였다. 혼합물을 방출하고 하기 공정 파라미터로 벡터 롤러 압축기 TFC220을 사용하여 압축하였다:
Figure 112015085286627-pct00012
압축 리본은 0.8 ㎜ 코니두르 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (500 rpm)을 사용하여 밀링하였다.
과립외 부분은 블렌딩된 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 크로스포비돈 PVPP XL, 및 콜로이드성 이산화규소/ 실리카 콜로이드성 무수 (에어로실 200PH)를 원형의 1.0 ㎜ 스크린을 갖춘 쿼드로-코밀 스크리닝 밀 (회전 속도 200 rpm)을 사용하여 스크리닝함으로써 제조하였다. 체질된 부형제를 밀링된 과립에 직접 첨가하고 원통형 빈 블렌더 (회전 속도 15 rpm)를 사용하여 대략 15분 동안 건조 블렌딩하였다. 최종 블렌드는 250 mg의 요구되는 목표 정제 중량에서 9 ㎜ 원형의 양면이 불룩한 R18 툴링을 갖춘 동력 보조 펀치/다이를 갖는 B&D PZ-Uno 정제 프레스를 사용하여 압축하였다.
도 3은 이 실시예의 고체 제약 조성물의 정제 펀치에 대한 스티킹 및 피킹의 최소 내지 결여를 나타내는 사진 영상을 제공한다. 이는 도 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물 히드로클로라이드 염 및 윤활제 스테아르산마그네슘 (식물성) (전체 조성물 중량에 비해 2 중량%)을 포함하는 이전의 직접 압축 제약 조성물의 정제 펀치에 대한 스티킹 및 피킹과 비교하여 상당한 개선이다.

Claims (18)

  1. (a) 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (c) 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염이 전체 조성물의 총 중량에 비해 15 중량% 내지 60 중량% 범위에 이르는 양으로 존재하는 것인 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소듐 스테아릴 푸마레이트가 전체 조성물의 총 중량에 비해 3 중량% 내지 8 중량% 범위에 이르는 양으로 존재하는 것인 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 내부 상 및 외부 상을 갖는 다수의 과립을 함유하며, 여기서 과립의 상기 내부 상 및 외부 상 둘 다는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 것인 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 희석제, 붕해제, 활택제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물의 40 중량% 내지 70 중량%의 양으로 존재하는 희석제, 조성물의 2 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재하는 붕해제, 조성물의 0.1 중량% 내지 4 중량%의 양으로 존재하는 활택제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 희석제가 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈인 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소인 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 30분 이하 내에 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염의 90% 이상의 시험관내 용해를 나타내는 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제의 형태인 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  12. 암 치료에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 암이 폐암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 결장 및 직장암, 갑상선암, 간 및 간내 담관암, 간세포성암, 위암, 신경교종/교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장 및 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁경부암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암, 신경내분비 종양, 백혈병, 림프종, 뇌암, 두경부암, 소장암, 흑색종 및 융모 결장 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 롤러 압축된 고체 제약 조성물.
  14. 화합물 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 롤러 압축하는 단계, 압축된 물질을 밀링하여 다수의 과립을 형성시키는 단계, 및 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 담체와 블렌딩하는 단계, 및 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 고체 제약 조성물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 과립을 정제로 압축하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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  17. 삭제
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