CN102274222B - 高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了高生物利用度的罗氟司特药物组合物，由罗氟司特、倍他环糊精、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁组成，其特征在于，其中罗氟司特：倍他环糊精：乳糖的重量比为1:2:20；该罗氟司特药物组合物稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势，可有效提高其溶出度，生物利用度明显提高，本发明的药物组合物可用于治疗慢性阻塞性肺病。

Description

高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及罗氟司特药物组合物及其制备方法。 

背景技术

全球大约有4200万哮喘病患者和2800万COPD(慢性阻塞性肺病)患者。近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，每年有超过18万人死于哮喘。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估计，到那时全球每年因COPD死亡的人数将达到350万以上。在国内，由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国COPD的总体患病率为8.2%，其中男性患病率为12.4%，女性患病率为5.1%。COPD患者在中国已超过4000万，预计在2003～2033年期间，中国将会有6500万人死于COPD。 

庞大的患者群成就了潜力巨大的药物市场。2005年，全球哮喘治疗药物的市场销售额高达170亿美元。其中葛兰素史克公司的Advair是第一个ICS/LABA类药物，它自1999年首次在美国上市后就一直占据着市场领头羊的地位。2005年，该产品以21.4%的增长率创造了54.65亿美元的销售佳绩，稳居世界三大畅销药的位置。，且在全球七大主要医药市场的销售额也已经超过49亿美元。两年后，阿斯利康推出了联合治疗药物Symbicort，该产品于2001年首次在欧洲上市。2005年以10.06亿美元的全球销售额居全球畅销药排名第100位。全球第三个上市的联合治疗药物为Chiesi公司的倍氯米松+福莫特罗于2007年9月首次在德国上市。据估计其全球销售额2015年有望达到3300亿美元。尽管COPD治疗市场从2004年到2014年将翻一番以上，但就药物开发商而言，因为治疗COPD的药物研发规模比较小，而且缺乏一些真正创新的方法来解决尚未满足的需求，以提高针对疾病的药物疗效和开发有效的抗炎剂，所以迫切需要研发新的治疗COPD的药物以满足市场对不同类型和不同治疗机制的药物的需求。 

罗氟司特 

英文名：Roflumilast；

化学名：N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺；

结构式：

分子式：C₁₇H₁₄C_l2F₂N₂O₃；

分子量：403.21 ；            

理化性质：本品为白色至类白色结晶性粉末，易溶于丙酮，在甲醇和乙醇中微溶，在水中几乎不溶。

药理类型：磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂。 

作用机制：经过-N-氧化，生成罗氟司特-N-氧化物。罗氟司特及罗氟司特-N-氧化物可选择性地有效抑制PDE4活性。白三烯B4、白介素（IL-2、IL-4、IL-5）、干扰素及肿瘤坏死因子的合成，以及人类白细胞中活性氧的形成，都因两种化合物而减少。除了抗炎活性，罗氟司特在体外还能使近端及远端气道中的纤毛摆动频率增加，表明其具有促进肺粘液纤毛清除率的潜在作用。罗氟司特还可显著减少中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、及全部细胞迁移进入气道的绝对数量，从而减少对呼吸道的刺激。 

适应证：用于伴随经常发作的慢性支气管炎病史的重度慢性阻塞性肺病（COPD）（给予支气管扩张剂后的FEV1不足预期值的50%）成人患者的维持治疗。 

    用法用量：口服。每日一次，每次一片。 

罗氟司特的原研厂家是德国公司Nycomed GmbH（商品名：Daxas??；规格：500μg；剂型：片剂）。2010年7月欧盟批准上市。是PDE-4抑制剂，它作用极强、具有高度选择性、口服给药的特点。它可以用于哮喘、COPD以及慢性阻塞性支气管炎的治疗。临床上，选择性PDE-4抑制剂治疗哮喘和COPD的研究已开展多年。已进入临床研究阶段的第1代选择性PDE-4抑制剂如咯利普兰(rolipram)由于明显的胃肠道不良反应而中断研究。第2代选择性PDE-4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)，但西洛司特部分试验结果在药物疗效及安全性方面均出现与预期的不同，导致该药已停止进一步研发。而罗氟司特数个临床试验结果在药物疗效、安全性和耐受性方面理。所以2010年4月欧盟批准其上市销售。在实验验模型中，PDE-4受到罗氟司特抑制后，导致细胞内cAMP水平升高，减轻了与COPD相关的白细胞、气道及肺血管平滑肌细胞、内皮及气道上皮细胞以及成纤维细胞的机能障碍。在人中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的体外刺激试验中，罗氟司特及罗氟司特-N-氧化物抑制了炎症介质（例如白三烯B4、活性氧、肿瘤坏死因子α、干扰素γ及粒酶B）的释放。在患有COPD的患者中，罗氟司特还降低了痰液中的中性粒细胞数量。此外，在内毒素激发的健康志愿者中，其减少了中性粒细胞和嗜酸性粒细胞向气道内的汇聚，从而缓解呼吸障碍。 

由于目前治疗COPD药物治疗一直缺乏突破性进展，现今没有任何药物被证实能阻止疾病进展或降低患者死亡率。罗氟司特作为一种抗炎药物，可有效改善中重度COPD患者的肺功能，它作为支气管扩张剂的补充治疗，用于伴随经常发作的慢性支气管炎病史的COPD成人患者的维持治疗，可在一定程度上改善患者的生活质量，临床安全有效。罗氟司特为医生和不同患病特点的COPD患者提供了新的选择，最大程度地满足对哮喘和慢性阻塞性肺病治疗的需要。 

申请号为CN200680014828.6的发明描述了PDE4抑制剂与BH4或BH4的衍生物联合用于预防和/或治疗呼吸疾病的用途,在实施例中有关罗氟司特片剂的处方及制备工艺，多采用流化床喷雾干燥，磨粉机进行超微粉碎控制罗氟司特粒径的方式，来提高其制剂的生物利用度，产业化实施成本高，设备要求高，不易实施产业化。 

申请号为CN03812406.8的适于局部施用的药物制剂,其包含活性药物成分和一种或多种适于局部给药的药学载体和/或赋形剂,其中所说的活性药物成分是选自罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特吡啶残基的N-氧化物或其盐的化合物，所述适于局部施用的药物制剂是半固体药物制剂，其赋形剂之一是聚乙二醇。 

现有技术生产的罗氟司特药物组合物由于其规格小，故对生产设备要求极高，大多采用国外进口设备，费用高，不易于产业化实施该项目。 

本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的罗氟司特药物组合物，质量可靠，溶出速度快，不仅成功解决了罗氟司特不易于产业化问题，而且降低生产成本，易于实施，经济效益显著。 

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种罗氟司特药物组合物，该罗氟司特药物组合物对稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。 

     本发明的第二目的在于提供本发明所述的罗氟司特药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的罗氟司特药物组合物，质量稳定可靠。 

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案： 

    一种罗氟司特药物组合物，每1000片所述的罗氟司特药物组合物，其配方组成为：

罗氟司特                   0.5g

倍他环糊精                 1g

乳糖                         10g

微晶纤维素12             70 g

硬脂酸镁                   2g

本发明所述的罗氟司特药物组合物是采用如下方法制备的：

1)        准备：将微晶纤维素12、乳糖、硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

2)        将处方量的倍他环糊精和罗氟司特，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80±10um，备用；

3)        将2）项与处方量的微晶纤维素12、硬脂酸镁混合均匀；

4)        压片：调节适宜硬度和片重，进行压片；

5)        包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；

6)        入库。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案： 

本发明所述的罗氟司特药物组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：

1)        准备：将微晶纤维素12、乳糖、硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

2)        将处方量的倍他环糊精和罗氟司特，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80±10um，备用；

3)        将2）项与处方量的微晶纤维素12、硬脂酸镁混合均匀；

4)        压片：调节适宜硬度和片重，进行压片；

5)        包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；

6)        入库。

以下对本发明更加详细的阐述： 

本发明一方面提供一种罗氟司特药物组合物，每1000片所述的罗氟司特药物组合物，其配方组成为：

罗氟司特                   0.5g

倍他环糊精                  1g

乳糖                       10g

微晶纤维素12              70 g

硬脂酸镁                    2g

本发明所述的罗氟司特药物组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：

1)        准备：将微晶纤维素12、乳糖、硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

2)        将处方量的倍他环糊精和罗氟司特，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80±10um，备用；

3)        将2）项与处方量的微晶纤维素12、硬脂酸镁混合均匀；

4)        压片：调节适宜硬度和片重，进行压片；

5)        包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；

6)        入库。

传统的罗氟司特药物组合物，对生产设备要求高，含量均匀度差异性大，质量无法保证。 

环糊精为淀粉衍生物，主要用作口服和注射用药物制剂，最常用的为α-，β-，γ-环糊精，分别具有6、7、8个葡萄糖单元。环糊精是由刚性结构及其中心的空腔构成的 “桶状”或“圆锥状”的环形分子，其大小根据环糊精的类型的不同而不同，空腔内表面为疏水性，而环的外部为亲水性，这是由羟基分子中的排列所致，这种排列使环糊精可以再空腔内容纳客分子，形成包合物。环糊精可用来制备多种药物分子的包合物，主要起到提高改善释放和生物利用度的作用，这可归因于溶解度的增加，以及化学和物理稳定性的提高。环糊精的包合物也用来掩盖活性物质的不良味道和将液体物质转化为固体材料。 

β-环糊精被认为口服无毒，所以在固体制剂中使用时安全的。 

以下处方设计及优化试验用于说明本发明： 

遵循片剂的一般制备原则，我们设计了预处方：

（1）处方

处方组成	预处方
		罗氟司特	1g
乳糖	60g
		预胶化淀粉	20g
交聚维酮	20g
		5%聚维酮50%无水乙醇溶液	适量
硬脂酸镁	1g

（2）制备方法     

1)        将罗氟司特粉碎，过筛，备用；将乳糖、交聚维酮、预胶化淀粉，硬脂酸镁分别过筛，备用；

2)        分别按处方量称取原辅料，备用；

3)        取混合均匀原辅料采用5%聚维酮50%乙醇溶液用20目筛网制粒，50℃干燥，20

目筛网整粒；

4)        根据含量调整好装量压片。

  将预处方进行溶出曲线测定：

时间	5min	10min	30min	45min
					预处方	8.5%	15.7%	25.8%	45.8%

  由以上试验结果表明：该制剂处方的溶出45分钟未达到最大溶出，我们考虑调整工艺及处方进行进一步筛选： 

处方组成	1	2	3
				罗氟司特	0.5g	0.25g	1g
倍他环糊精	1g	0.5g	2g
				乳糖	10g	5g	20g
微晶纤维素12	70g	70g	140g
				硬脂酸镁	2g	2g	2g

工艺：

1)        准备：将微晶纤维素12、乳糖、硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

2)        将处方量的倍他环糊精和罗氟司特，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80±10um，备用；

3)        将2）项与处方量的微晶纤维素12、硬脂酸镁混合均匀；

4)        压片：调节适宜硬度和片重，进行压片；

5)        包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；

6)        入库。

。 

试验结果表明，处方1-处方3用包合工艺制备的处方，无粘冲问题，得到良好的外观和硬度，溶出度也均接近100%，确定最佳处方及工艺。 

     本发明人经过大量的试验研究发现，罗氟司特药物组合物为上述配方及制备工艺时，所述的药物组合物含量均匀度差异性小，质量得到有效保证。 

与现有技术相比，本发明具有如下优点： 

1)        本发明所提供的新的罗氟司特组合物彻底解决了罗氟司特生产过程中含量均匀度差异较大问题。

2)        本发明所提供的罗氟司特药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品生产成本，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。 

3)        本发明所提供的新的罗氟司特组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。 

4)        本发明所提供的新的罗氟司特组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的罗氟司特药物组合物质量可靠。 

5)        本发明所提供的新的罗氟司特组合物，溶出快，具有较高的生物利用度，迅速达到需要浓度。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明 

实施例1

每1000片所述的罗氟司特药物组合物，其配方组成为：

罗氟司特                     0.5g

倍他环糊精                    1g

乳糖                           10g

微晶纤维素12              70 g

硬脂酸镁                       2g

制备工艺：

1)        准备：将微晶纤维素12、乳糖、硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

2)        将处方量的倍他环糊精和罗氟司特，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80±10um，备用；

3)        将2）项与处方量的微晶纤维素12、硬脂酸镁混合均匀；

4)        压片：调节适宜硬度和片重，进行压片；

5)        包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；

6)        入库。

实施例2

每1000片所述的罗氟司特药物组合物，其配方组成为：

罗氟司特                   0.25g

倍他环糊精                  0.5g

乳糖                             5g

微晶纤维素12                70 g

硬脂酸镁                         2g

制备工艺：同实施例1。

实施例3

每1000片所述的罗氟司特药物组合物，其配方组成为：

罗氟司特                         1g

倍他环糊精                      2g

乳糖                             20g

微晶纤维素12              140 g

硬脂酸镁                         2g

制备工艺：同实施例1。

比较实施例1

CN200680014828.6专利实施例4

罗氟司特片状制剂的生产

a） 基于含有0.125mg罗氟司特的药片的重量

1.罗氟司特                    0.125mg

2.乳糖一水化物             49.660mg

3.玉米淀粉                   13.390mg

4.polyvidoneK90              1.300mg

5.硬脂酸镁（植物的）     0.650mg

总共                65.125mg

生产：（1）与（3）的一部分混合，并在行星式磨粉机中生产研碎物。该研碎物与（2）和（3）的剩余部分集中在流化床粒化***的产品容器中，且5%的(4)的粒化溶液（在纯化水中）在适当的条件下进行喷射和干燥。将（5）加入到该颗粒中，并且在混合后获得的混合物在片剂压力机中压缩成具有平均重量为65.125mg的药片。

b)基于含有0.25mg罗氟司特的药片的重量 

1.罗氟司特                       0.250mg

2.微晶纤维素                   33.900mg

3.玉米淀粉                       2.500mg

4.polyvidoneK90                 2.250mg

5.羧甲基淀粉钠（A型）     20.000mg

6.硬脂酸镁（植物的）       0.600mg

  总共                          59.500mg

生产：（1）与（3）的一部分混合，并在行星式磨粉机中生产研碎物。该研碎物与（2）、（5）和（3）的剩余部分集中在流化床粒化***的产品容器中，且5%的(4)的粒化溶液（在纯化水中）在适当的条件下进行喷射和干燥。将（6）加入到该颗粒中，并且在混合后获得的混合物在片剂压力机中压缩成具有平均重量为59.5mg的药片。

c)基于含有0.5mg罗氟司特的药片的重量 

1.罗氟司特（微粉化）         0.500mg

2.乳糖一水化物                 49.660mg

3.玉米淀粉                       13.390mg

4.polyvidoneK90                  1.300mg

5.硬脂酸镁（植物的）         0.650mg

总共                             65.500mg

制备5%的（4）的粒化溶液（在纯水中）。（1）悬浮在该溶液中。（2）与（3）填充到流化床粒化***的产品容器中。该悬浮液在适当的条件下进行喷射和干燥。将（5）加到该颗粒中，且混合后获得的混合物在片剂压力机中压缩成具有平均重量为65.5mg的药片.

试验例1

该试验例在于考察本发明所提供的罗氟司特组合物的稳定性。

罗氟司特药物组合物的加速试验 

按照本发明实施例1的方法制备三批罗氟司特药物组合物（批号分别为1005001、1005002、1005003）按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

1、考察项目 

重点考察：性状、有关物质和含量。

2、加速试验结果 

以上试验结论可以看出：本品在加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性好。

比较试验例1

将比较试验例1-b、比较试验例1-c与实施例1分别置于4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱中10天，分别于0天、10天对其性状、有关物质、含量进行检查。结果见下表：

根据试验结果可知，实施例1与比较试验例1-b、比较试验例1-c在4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱中放置10天，实施例1在不同条件下，各检查项均无明显变化，溶出速率显示实施例1质量优于比较试验例1-b、比较试验例1-c，具有较高的生物利用度。

Claims (7)

1.一种罗氟司特药物组合物，由罗氟司特、倍他环糊精、乳糖、微晶纤维素12、硬脂酸镁组成，其特征在于，其中罗氟司特：倍他环糊精：乳糖的重量比为1:2:20。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的罗氟司特的重量范围选自每片含罗氟司特0.25mg，0.5mg，1mg。

3.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，其所述的罗氟司特药物组合物，每1000支其配方组成为：

罗氟司特                      0.25-1g

倍他环糊精                     0.5-2g

乳糖                               5-20g

微晶纤维素12               70 -140g

硬脂酸镁                          2g。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其所述的罗氟司特药物组合物，每1000支其配方组成为：

罗氟司特                    0.5g

倍他环糊精                   1g

乳糖                           10g

微晶纤维素12             70 g

硬脂酸镁                      2g。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其所述的罗氟司特药物组合物，每1000支其配方组成为：

罗氟司特                      0.25g

倍他环糊精                    0.5g

乳糖                               5g

微晶纤维素12                70 g

硬脂酸镁                        2g。

6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其所述的罗氟司特药物组合物，每1000支其配方组成为：

罗氟司特                       1g

倍他环糊精                    2g

乳糖                            20g

微晶纤维素12               140 g

硬脂酸镁                         2g。

7.根据权利要求1所述的罗氟司特药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)        准备：将微晶纤维素12、乳糖、硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

2)        将处方量的倍他环糊精和罗氟司特，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80±10um，备用；

3)        将2）项与处方量的微晶纤维素12、硬脂酸镁混合均匀；

4)        压片：调节适宜硬度和片重，进行压片；

5)        包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；

6)        入库。