CN106822905A - 含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物，最佳的实施方案为包含有效量的YM155和STF‑083010。本发明所述药物能有效地改善YM155的毒副作用问题，同时YM155和STF‑083010的联用在治疗肺癌、肝癌和食管癌上可使药效产生协同增效的作用，明显优于单药使用，这一点在本发明抗肿瘤作用和试验结果中得到证实，特别地，当YM155和STF‑083010的摩尔浓度比0.05∶60时，这种协同作用非常好，并且药物对正常细胞的毒副作用最小。

Description

含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物及用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物及用途。
背景技术
癌症是仅次于心血管疾病的高死亡率疾病，全球癌症患者和死亡病例都在不断地增加。新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一位。尤其是在肝癌、食管癌、胃癌和肺癌等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。这些癌症的治疗虽然以手术为主，但由于早期患者一般无明显症状，在首次被确诊的癌症患者中，很多已为中晚期，失去了手术切除的机会，故非手术治疗(如化疗)在肿瘤的综合治疗中有着十分重要的地位。
目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物普遍存在毒性大，病人不耐受等缺点。因此，如何进一步提高化疗药物的疗效同时保持较低的毒性是目前临床试验亟待研究解决的问题。
Survivin是新发现的凋亡抑基因家族成员，具有抑制凋亡和调节细胞***的双重功能。它除了表达于胚胎组织、少量表达于能自我更新的正常组织之外，在大多数恶性肿瘤组织中高表达。因此Survivin与肿瘤的关系密切。由于结构和功能的特异性，Survivin作为一种潜在的肿瘤分子靶向治疗的理想靶点受到越来越广泛的关注。YM155，4,9-二氢-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(2-吡嗪甲基)-1H-萘并[2,3-D]咪唑溴化物，分子式为C20H19BrN4O3，分子量443.30，由Astellas制药公司合成，水溶性，体内外均可有效抑制凋亡抑制蛋白家族。其对癌细胞具有优秀的杀伤力，但服用后对人体的毒副作用大。
STF-083010，CAS号为307543-71-1，分子式为C15H11NO3S2，分子量为317.38，是一种特异性IRE1核酸内切酶抑制剂。在细胞系中，STF-083010具有剂量和时间依赖性的细胞抑制能力和细胞毒性，STF-083010可抑制XBP1剪接，抑制IRE1α的核酸内切酶活性，但不影响IRE1α的激酶活性。其对正常细胞毒性较小，但对肿瘤细胞的抑制率较低。
目前，YM155和STF-083010的联合还未见报道。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物及用途，YM155和STF-083010组合用药后使药效产生了协同增效的作用，同时降低了整体药物对人体的毒副作用。
本发明提供了含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物，包含有效量的Survivin抑制剂、有效量的IRE1抑制剂以及药物上可接受的载体。
进一步地，所述的Survivin抑制剂为YM155。
进一步地，所述的IRE1抑制剂选自STF-083010、APY29和4μ8C中的一种。
进一步地，所述的IRE1抑制剂为STF-083010。
作为本发明最佳的实施方案。所述的Survivin抑制剂为YM155，所述的IRE1抑制剂为STF-083010。
进一步地，所述药物中YM155和STF-083010的摩尔浓度比为0.01～0.5∶10～80。
进一步地，所述药物中YM155和STF-083010的摩尔浓度比为0.05∶60。
进一步地，可将本发明中所述药物组合物按照本领域常规技术制备成注射制剂或口服制剂，本发明优选将本发明中所述药物组合物制备成注射制剂，所述注射制剂优选为静脉注射制剂。根据制剂形式，本发明所述YM155和STF-083010在制剂中的含量可以以质量分数计为0.01～90％，优选为0.5～10％；制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料，以不和本发明药物组合物发生反应或不影响本发明药物的疗效为前提；制剂的制备方法可以采用本领域常规的制备方法进行制备。
本发明中的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不同可以进行适当的变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明另一个目的是提供上述药物组合物在制备预防和/或***药物中的用途。
进一步地，上述药物组合物在制备预防和/或***药物中的用途，所述肿瘤具体为但不限于食管癌、肺癌或肝癌。
进一步地，上述药物组合物在制备预防和/或***药物中的用途，
与现有技术相比，本发明药物具有以下优势：
1)本发明药物组合物组分简单，毒性低，疗效确切，符合现代医学研究理论。
2)本发明含YM155和STF-083010的药物能有效地改善YM155的毒副作用问题，同时YM155和STF-083010的联用在治疗肺癌、肝癌和食管癌上可使药效产生协同增效的作用，明显优于单药使用，这一点在本发明抗肿瘤作用和试验结果中得到证实，特别地，当YM155和STF-083010的摩尔浓度比0.05∶60时，这种协同作用非常好，并且药物对正常细胞的毒副作用最小。
附图说明
图1显示了YM155单独用药对食管癌细胞生长的影响；
图2显示了STF-083010单独用药对不同肿瘤细胞生长的影响；
图3显示了YM155和STF-083010联合用药对不同肿瘤细胞形态的影响；
图4显示了YM155和STF-083010联合用药对肿瘤细胞及正常细胞的影响；
图5显示了YM155和STF-083010联合用药对肿瘤细胞克隆形成的影响。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1、本发明药物组合物的原料配方
组合物1：YM155和STF-083010，YM155和STF-083010的摩尔浓度比为0.05:60。
组合物2：YM155和STF-083010，YM155和STF-083010的摩尔浓度比为0.01:10。
组合物3：YM155和STF-083010，YM155和STF-083010的摩尔浓度比为0.5:80。
实施例2、抗肿瘤作用及实验
研究1：YM155与STF-083010单独用药对食管癌细胞生长的影响
检测食管癌细胞Eca-109和Kyse140对YM155或STF-083010单独用药的药物敏感性。
1.1实验方法
将肿瘤细胞以每孔4-6×103个细胞的数量接种到96孔板，待细胞贴壁(24h)后，将YM155与STF-083010药物分别稀释成一定的梯度浓度，每浓度设5复孔，分实验组及调零组加药。48h后采用MTT法进行细胞活力检测，每孔加入10μl MTT溶液，继续培养4h，小心吸除孔内液体，避免接触孔内结晶物，每孔加入100μl的DMSO，于恒速摇床上避光摇晃。待结晶物充分溶解后，在酶标仪上读取OD值(波长570nm，参考波长630nm)，测得吸光度A值。
生长抑制率的计算公式为：生长抑制率＝(1－OD实验组/OD对照组)。根据各浓度的抑制率可作图得到剂量反应曲线，作图软件为Graphpad，采用Logit法精确计算药物的IC50(half maximal inhibitory concentration)值，具体结果见图1和图2。
从图1可以看出，YM155对两种肿瘤细胞的IC50值处在一个比较低的范围内，其中YM155对Eca-109肿瘤细胞的IC50为0.549μM，对Kyse140肿瘤细胞的IC50为0.057μM，YM155对两种肿瘤细胞都具有好的抑制增殖作用。
从图2可以看出，相对而言，STF-083010的毒性较小，IC50均大于60μM，但是单用STF-083010对肿瘤细胞抑制作用较弱。
研究2：YM155和STF-083010联合用药对食管癌细胞生长的影响
将人肿瘤细胞Eca-109和Kyse140细胞以每孔4-6×103个细胞的数量接种到96孔板，待细胞贴壁后，加入0.0125～0.25μM的YM155和60μM的STF-083010，培养48h后，每孔加入10μl浓度为5mg/ml的MTT溶液，继续培养4h，然后弃去培养液每孔加入100μl的DMSO，于恒速摇床上避光摇晃。待结晶物充分溶解后，在酶标仪上读取OD值(波长570nm，参考波长630nm)，读取每孔的吸光值，计算两药合用后细胞存活率。采用金氏修正式评价两种药物联合用药时对肿瘤细胞的联用效果，具体步骤为，按照生长抑制率＝(1－OD实验组/OD对照组)的公式，计算出A药在某种条件下对肿瘤细胞的抑制率为EA，计算出B药在某种条件下对肿瘤细胞的抑制率为EB，再计算出两者联合给药的抑制率为EC，通过以下公式计算联合用药指数q值，q＝EC/(EB+EA-EB*EA)，当q值>1.15为协同效应，0.85<q<1.15为相加效应，q<0.85为拮抗效应。通过上述联合用药指数的计算进一步判断两种药物联合用药的最终药效。
从表1和表2可以看出，YM155和STF-083010在选定浓度范围内的联用指数q值在1-2.8之间，表明联合使用具有相加或者协同的联用效果。尤其是0.0125μM YM155和60μMSTF-083010联用在抑制人肿瘤细胞Eca-109和Kyse140细胞取得了协同增效的作用。
同时，从图3可以看出，对经YM155和STF-083010联合作用后的肿瘤细胞用显微镜观察，发现，肿瘤细胞形态发生明显的皱缩变圆，且联用后细胞数与单独用药相比明显减少。
表1 YM155和STF两者联合给药对Eca-109食管癌细胞生长抑制的q值计算指数
表2YM155和STF两者联合给药对Kyse140食管癌细胞生长抑制的q值计算指数
配比 q值 相加/协同/拮抗
YM155(0.125μM)+STF(60μM) 1.47202 协同
YM155(0.05μM)+STF(60μM) 1.56487 相加
YM155(0.025μM)+STF(60μM) 1.52388 协同
YM155(0.0125μM)+STF(60μM) 2.83256 协同
研究3：YM155、顺铂、5-氟尿嘧啶和STF-083010联合作用对肿瘤细胞及正常细胞的 影响(图4)
将Eca-109食管癌、Kyse140食管癌、A549肺癌、HepG2肝癌细胞和HUVEC正常血管内皮细胞以每孔3000-6000个细胞的数量接种到96孔板，待细胞贴壁后，加入对照组、0.05μMYM155、60μM STF-083010及联合用药组；另铺Eca-109细胞至96孔板中，细胞贴壁后，加入对照组、0.5μg/ml顺铂、60μM STF-083010、顺铂+STF-083010、2μg/ml 5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶+STF-083010，培养48h后，每孔加入10μl浓度为5mg/ml的MTT溶液，继续培养4h，然后弃去培养液每孔加入100μl的DMSO，于恒速摇床上避光摇晃。待结晶物充分溶解后，在酶标仪上读取OD值(波长570nm，参考波长630nm)，读取每孔的吸光值，计算两药合用后的细胞存活及抑制率。
采用金氏修正式评价两种药物联合用药时对肿瘤细胞的联用效果，具体步骤为，按照生长抑制率＝(1－OD实验组/OD对照组)的公式，计算出A药在某种条件下对肿瘤细胞的抑制率为EA，计算出B药在某种条件下对肿瘤细胞的抑制率为EB，再计算出两者联合给药的抑制率为EC，通过以下公式计算联合用药指数q值，q＝EC/(EB+EA-EB*EA)，当q值>1.15为协同效应，0.85<q<1.15为相加效应，q<0.85为拮抗效应。通过上述联合用药指数的计算进一步判断两种药物联合用药的最终药效。经过计算0.05μM YM155和60μM STF-083010联合用药在Eca-109、Kyse140、A549和HepG2肿瘤细胞中的q值分别为1.21，1.56，1.18，1.32；顺铂和STF-083010联合用药在Eca-109细胞中的q值为0.83；5-氟尿嘧啶和STF-083010联合用药在Eca-109细胞中的q值为0.79。这些表明YM155和STF-083010在肿瘤细胞中联合使用具有很好的协同效果，而对正常HUVEC细胞的毒性较小，同时与顺铂和STF-083010联合用药组、5-氟尿嘧啶和STF-083010联合用药相比较，YM155和STF-083010在抑制食管癌细胞生长实验中具有较强优势。
研究4：YM155和STF-083010联合作用对肿瘤细胞克隆形成的影响(图5)
将Eca-109和Kyse140细胞接种到6孔板，待细胞贴壁过夜后，加入对照组、0.05μMYM155、60μM STF-083010及联合用药组药物(0.05μM YM155+60μM STF-083010)，孵育7天，检测细胞平板克隆形成情况。结果如图5所示。
从图5可以看出，与对照组以及单药组相比，联合用药组对细胞克隆形成具有明显的协同抑制作用，联合用药组细胞克隆数量以及克隆大小均为最小。

Claims (10)

1.含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物，其特征在于，包含有效量的Survivin抑制剂、有效量的IRE1抑制剂以及药物上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，所述的Survivin抑制剂为YM155。
3.如权利要求1所述的药物，其特征在于，所述的IRE1抑制剂选自STF-083010、APY29和4μ8C中的一种。
4.如权利要求3所述的药物，其特征在于，所述的IRE1抑制剂为STF-083010。
5.如权利要求1所述的药物，其特征在于，所述的Survivin抑制剂为YM155，所述的IRE1抑制剂为STF-083010。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物中YM155和STF-083010的摩尔浓度比为0.01～0.5∶10～80。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物中YM155和STF-083010的摩尔浓度比为0.05∶60。
8.如权利要求1～7任一所述的药物，其特征在于，所述药物被制成注射制剂或口服制剂。
9.如权利要求1～8任一所述的药物在制备预防和/或***药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为食管癌、肺癌或肝癌。
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