CN1883484B - 葫芦素药理用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了葫芦素药理新用途，将葫芦素应用于制备提高外周血白细胞的药物，或与其它抗肿瘤药物组合制备减少化疗药物毒副作用，提高抗肿瘤药物效果的复方制剂。所述的葫芦素为葫芦科植物、十字花科、玄参科、秋海棠科、杜英科、四数木科植物及一些大型真菌中提取的一类四环三萜化合物。采用葫芦素来提高白细胞，减少放、化疗的毒副作用，提高联合用药的抗肿瘤效果。明显改善化疗药物对骨髓的伤害作用，可以与化疗药物联合，提高疗效，减低骨髓抑制作用。

Description

葫芦素药理用途
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是葫芦素药理新用途，涉及葫芦素在提高白细胞中应用，通过与其它抗肿瘤药物联合应用，提高抗肿瘤效果；可以口服、注射或外用。 
背景技术：
葫芦素(Cucurbitacins)属于19-甲基出现在C-9位上的一类四环三萜化合物，主要分布于葫芦科植物中，在十字花科、玄参科、秋海棠科、杜英科、四数木科等高等植物及一些大型真菌中也有发现(包括葫芦素A、B、C、D、E、I、Q等)。中国科学院昆明植物所研究员邱明华带领科技人员在发现的一系列新型葫芦素的基础上，研究了229个几乎所有的葫芦素类化合物，提出了新的结构分类模式，由此前的5类结构类型重新分为12类，得到了国际学术界的认可。目前，我国批准生产的葫芦素又叫葫芦素BE，为中药甜瓜蒂(别名：苦丁香)提取物，主要含葫芦素B、E等成分，现有的提取物中葫芦素B含量为60％以上，纯化后葫芦素B含量可达90％以上。葫芦素片用于治疗慢性肝炎(葫芦素片药学通报1986，21(6)：357)，经上海、北京、重庆等地十三家医院临床，其有效率为75.2％，显效率为44.6％。临床上观察到葫芦素片能较全面地改善慢性肝炎常见症状和主要体征，并有明显的降酶(S-GPT)、降浊(TTT、ZnTT)和降胆红质作用，停药后不引起S-GPT反跳，对蛋白倒置和高球蛋白血症也有明显的纠正作用，还能提高慢性肝炎患者的非特异性细胞免疫能力，无明显毒副作用。除此而外，葫芦素片还能用于治疗原发性肝癌，经上海、北京、广西等地六家医院临床观察，统计169例，有效率69％，显效率39％。临床观察表明，该药与5-氟脲嘧啶比较，其改善症状、消除肝痛、缩小瘤体、延长生存期、恢复体力等，均优于对照组，且无一般化疗药物的毒副作用(治疗肝炎、肝癌新药葫芦素片中草药1987，18(10)：21，葫芦素治疗原发性肝癌50例临床观察新药与临床1984，3(2)：21-22，葫芦素的药理与临床应用中草药1992，23(11)：605～608)。最近有作者将葫芦素片与化疗药联合，治疗中晚期肝癌，中位生存期由单一化疗药的6.1±7.12月，提高到12.5±7.54月(葫芦素片加化疗药治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效观察癌症1989，8(6)：434～436)；另有文发现葫芦素B，E(II)20μg/ml对癌细胞的杀伤率为82.6％，浓度提高至80μg/ml时，其杀伤率达94.1％，而对正常人淋巴细胞转化率的影响则分别为90.6％及89.5％，表明(II)对鼻咽癌细胞具有较强的杀伤作用，它同时能促进正常淋巴细胞的转化功能；在进行葫芦素片与现有药物-灭澳灵治疗慢性乙肝疗效比较时发现，治疗组服用葫芦素片，饭后口服，1日3次，每次2片，以3～6个月为一疗程。对照组服用灭澳灵片。结果治疗组总有效率为67.4％，而对照组总有效率为35.9％，P<0.01(葫芦素片治疗慢性乙型肝炎89例疗效观察浙江中医学院学报1994，18(4)：18～19)；有文献指出，长疗程用药(6周)能明显抑 制肝纤维组织增生，防止肝脂肪变性以及肝硬变的形成和发展。现有剂型为片剂等，对于口服固体制剂而言，由于葫芦素的水溶性差，片剂的体外溶出波动较大，且溶出慢，如此不利于临床治疗。针对此类问题，有人申请了纳米葫芦素制剂药物及其制备方法的专利，申请号：01103658.3，在该专利申请中，公开了一种采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术喷雾干燥等步骤制成的纳米葫芦素制剂药物，其颗粒细度达1200-1500目，粒径为0.1-200nm，其中绝大部分粒径小于100nm。该药物生物利用度高，治疗效果显著。除此之外，尚有如下一些专利：葫芦素环糊精包合物及其制剂申请(专利)号：02153647.3；葫芦素脂质体组方及其制剂申请(专利)号：02144633.4；葫芦素滴丸及其制备方法申请(专利)号：200310100943.3。亦有文献将葫芦素制备成乳剂，并考察了制备工艺(中南药学2004，2(2)：73-76)。在该文献中，作者采用大豆油制备脂肪乳剂，其油相的浓度为20％，磷脂浓度为1.2％，甘油浓度为2.1％，药物用量为0.01％(0.1mg/ml)，所得乳剂于115℃灭菌30分钟，粒度为390nm。作者还考察了pH值对药物的稳定性影响，发现灭菌前将pH值调节为8.50、9.50，灭菌后的pH值为6.96、7.30，而药物的含量大大下降，特别是后者，含量下降约10％。为了解决这一问题，有专利申请了可过滤除菌的乳剂。 
最近，美国的研究人员报道，葫芦素抗癌的作用机理为抑制STAT3活性，Bolleddula Jayaprakasam等比较了葫芦素B、D、E、I与阿霉素对人直肠癌(HCT-116)、乳腺癌(MCF-7)、肺癌(NCI-H460)和中枢神经***癌(SF-268)细胞的抗癌活性，结果表明，在所选择的四种瘤细胞中，葫芦素B在0.4μM时，对人直肠癌的抑制率为8.1.5％、人乳腺癌87％；在0.1μM时对人肺癌的抑制率为96％；0.05μM对人CNS癌的抑制率为92％，均高于阿霉素的抑制率(分别为64％、47％、45％、71％，3μM)，即葫芦素B对相应的瘤细胞毒性至少是阿霉素的7.5、30、60倍(BolleddulaJ ayaprakasam et al.Anticancer and antiinflammatoru activity of cucurbitacinsfrom Cucurbita andreana Cancer Letters2003，189：11～16)。在同一篇文献中，作者还发现，葫芦素B对COX-2有选择性抑制作用。另外，JuditBartalis等报道葫芦素B抗肝癌细胞(HepG2)的IC50为27.7μM，葫芦素E为15.3μM(Judit Bartalis et al Relationship between cucurbitacinsreversed-phase high-performance liquid chromatography hydrophobicity indexand basal cytotoxicity on HepG2 cells Journal of Chromatography B，818(2005)159～166)。 
发明内容：
本发明的目的是提供葫芦素药理新用途，即葫芦素及其药物组合物在提高白细胞中应用，通过与其它抗肿瘤药物联合应用，提高抗肿瘤效果；可以口服、注射或外用。本发明是通过反复筛选和试验得出的。 
至今，所有的文献中尚未见有关采用葫芦素来提高白细胞，减少放、化疗的毒副作用，提高联合用药的抗肿瘤效果。我们经过大量试验发现，葫芦素可以提高白细胞，明显改善化疗药物对骨髓的伤害作用，可以与化 疗药物联合，提高疗效，减低骨髓抑制作用。 
具体实施方式：
本发明的详细组分由下列实施例给出，但本发明的保护范围，不仅局限于此。 
实施例1、葫芦素提取物(葫芦素B含量大于50％) 
1、药理实验样品-葫芦素BE混悬剂的制备 
采用购买的葫芦素BE原料，以CMC-Na为助悬剂，按照常规方法配制混悬剂，浓度为0.1mg/ml。 
2、药理实验 
正常昆明小白鼠48只，随机分为8组，每组6只。隔天给药，CTX腹腔注射给药，葫芦素混悬剂灌胃给药，隔天给药，给药5次，给药结束后第二天小鼠眼眶后静脉采血20μl，用常规血白细胞计数法进行计数。结果见表1。 
表1原料混悬口服治疗组和对照组的白细胞计数结果(×109·L-1) 
  
组别 剂量 动物数(开始/最后) 白细胞数(x±SD)
正常组 - 6/6 7.88±2.01
CTX(IP) 60mg/kg 6/6 3.62±0.86
CTX(IP)+高 60mg/kg，0.2mg/kg 6/6 6.57±1.72××
CTX(IP)+中 30mg/kg，0.1mg/kg 6/6 7.03±1.81××
CTX(IP)+低 30mg/kg，0.05mg/kg 6/6 6.12±1:55××
高 0.2mg/kg 6/6 9.71±2.58××
中 0.1mg/kg 6/6 10.2±2.61◇××
低 0.05mg/kg 6/6 9.03±2.26××
注：与正常组比较◇p<0.05；与CTX组比较×p<0.05××p<0.01 
实施例2、葫芦素提取物(葫芦素B含量大于80％) 
1、药理实验样品-葫芦素脂质体的制备 
将葫芦素与蛋黄卵磷脂按照1：300(W/W)投料，以适当量的乙醇溶解，减压蒸干乙醇，加入水化介质水化脂质膜，最后经微射流进行分散，过0.22μm微孔滤膜除菌，粒度约160nm，即得。 
2、药理实验 
H22荷瘤小鼠用手术刀割破尾静脉采血，挑选体重20±2g、基础外周 血白细胞(WBC)接近者随机分为7组，每组10只。另设一组正常小鼠作空白对照(给予葡萄糖注射液)。自造模后第二天开始给药，氟尿嘧啶对照组于第1、3、5、7、9天给药，其余组连续给药10天，每日一次。除灌胃组外其余组给药途径均为尾静脉注射。第11天各组小鼠眼眶后静脉采血20μl，用常规血白细胞计数法进行计数。结果见表2。 
表2、脂质体注射液治疗组和对照组的白细胞计数结果(×109·L-1) 
  
组别 剂量 动物数(开始/最后) 白细胞数(x±SD)
正常组 - 10/10 8.00±2.96
模型组 - 10/10 6.74±2.59
氟尿嘧啶 15mg/kg 10/10 3.82±1.14△△◇◇
高 0.11mg/kg 10/10 10.34±4.04◇××
中 0.055mg/kg 10/10 9.14±2.45◇××
低 0.0275mg/kg 10/10 9.27±1.86◇××
灌胃 0.11mg/kg 10/10 9.72±2.28◇××
注：与正常对照组比较△p<0.05   △△p<0.01 
    与模型对照组比较◇p<0.05   ◇◇p<0.01 
    与氟尿嘧啶组比较×p<0.05   ××p<0.01 
外周血白细胞计数实验结果表明，高、中、低剂量组相对于氟尿嘧啶组有非常显著性差异(P<0.01)，提示葫芦素脂质体注射液在***的同时(抑瘤率分别为48.2％、45.2％、40.4％、25.4％、32.9％)，没有骨髓抑制作用甚至有升白趋势，明显优于抑制骨髓造血功能的单纯化疗药治疗。实施例3、葫芦素提取物(葫芦素B含量大于90％) 
1、药理实验样品-葫芦素乳剂的制备 
处方组成：葫芦素0.01g，HS151.5g，大豆磷脂1g，中链油(辛葵酸甘油酯)5g，大豆油5g，维生素E0.1g，甘油2.5g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。 
制造方法： 
1)将中链油、大豆油、维生素E置于烧杯中，加热至60℃，加入大豆磷脂、HS15，强烈搅拌分散至溶解，加入药物，搅拌溶解； 
2)水相的制备：甘油加入注射用水中，在40℃下搅拌溶解(必要时用活性炭除热原)； 
3)将水相加入油相，强烈搅拌5min，形成初乳； 
4)过均质仪，第一步调节匀化压力至4000psi，第二步再调节至18000psi， 将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过0.3μm微孔滤膜除菌，分装，充氮气，封口，灭菌即得本品。平均粒径为183nm。 
2、药理实验 
正常昆明小白鼠78只，随机分为13组，每组6只。隔天给药，CTX(环磷酰胺)及其复方组给药5次，多烯紫杉醇、紫杉醇、阿霉素(DXR)及各自的联合组给药3次，作空白对照给予葡萄糖注射液。给药结束后，各组小鼠眼眶后静脉采血20μl，用常规血白细胞计数法进行计数。结果见表3。 
表3葫芦素乳剂对白细胞计数的影响结果(×109·L-1) 
  
组别 剂量 动物数(开始/最后) 白细胞数(x±SD)
正常组 - 6/6 8.51±2.23
CTX 40mg/kg 6/6 3.11±1.36◇◇
  20mg/kg 6/6 4.38±2.02◇
  10mg/kg 6/6 4.51±1.96◇
复方CTX CTX40mg/kg，葫芦素0.1mg/kg 6/6 7.36±1.81×
复方CTX CTX20mg/kg，葫芦素0.05mg/kg 6/6 7.52±2.11×
复方cTx CTX10mg/kg，葫芦素0.025mg/kg 6/6 6.88±1.72×
TAXOL 10mg/kg 6/6 3.62±0.67×
复方 TAXOL10mg/kg，葫芦素0.03mg/kg 6/6 7.86±2.03×
多西他赛 10mg/kg 6/6 2.86±1.11×
复方 多西他赛10mg/kg，葫芦素0.06mg/kg 6/6 7.12±1.93×
DXR 1mg/kg 6/6 4.18±2.15×
DXR复方 DXR1mg/kg，葫芦素0.02mg/kg 6/6 6.15±1.88×
注：与空白对照组比较p◇<0.05、p◇◇<0.01；与相对应的化疗组比较p<0.05 
注：CTX与葫芦素的比例为40mg/0.1mg(400/1)；DXR与葫芦素的比例为10mg/0.2mg(50/1)；多烯紫杉醇与葫芦素的比例为50mg/0.3mg(500/3)；紫杉醇与葫芦素的联合应用比例为：100mg/0.3mg(1000/3)。 
实施例4、自乳化组方口服给药 
1、药理实验样品-参照我们申请的专利“实施例12葫芦素BE”(CN200410021536.8)进行配制。
2、药理实验 
正常昆明小白鼠30只，随机分为5组，每组6只。隔天给药，CTX腹腔注射(IP)给药，葫芦素自乳化组方灌胃给药，隔天给药，给药5次，给药结束后第二天小鼠眼眶后静脉采血20μl，用常规血白细胞计数法进行计数。结果见表4。 
表4、自乳化组方口服治疗组和对照组的白细胞计数结果(×109·L-1) 
  
组别 剂量 动物数(开始/最后) 白细胞数(x±SD)
正常组 - 6/6 8.32±2.86
CTX(IP) 30mg/kg 6/6 4.38±0.95◇
CTX(IP)+高 30mg/kg，0.2mg/kg 6/6 7.06±1.58×
CTX(IP)+中 30mg/kg，0.1mg/kg 6/6 6.62±1.67×
CTX(IP)+低 30mg/kg，0.05mg/kg 6/6 6.85±1.46×
注：与正常组比较◇p<0.05；与CTX组比较×p<0.05 
实施例5、联合应用提高疗效 
将H22模型小鼠接种24h后随机分为7组，每组10只：①模型对照组(给予葡萄糖注射液)②CTX(5mg/kg)(占复方的98.9％)③CTX(10mg/kg)(占复方的99.45％)④CTX(20mg/kg)(占复方的99.7％)⑤葫芦素脂质体注射液(0.055mg·kg-1)⑥葫芦素脂质体注射液(0.055mg·kg-1)+CTX(5mg/kg)⑦葫芦素脂质体注射液(0.055mg·kg-1)+CTX(10mg/kg)。CTX低、中、高化疗组分别于第1、3、5、7天0.1m1/10g腹腔注射5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg，给药四次。葫芦素脂质体注射液组连续7天每日1次尾静脉注射0.055mg·kg-1。葫芦素脂质体注射液合并CTX化疗药组(5mg/kg、10mg/kg)相应于第1、3、5、7天腹腔注射CTX，给药四次。第8天称重处死，取瘤块称重，计算。结果见表5。 
表5、与CTX联用对小鼠肝癌H22的抑瘤作用研究(x±SD) 
Figure S06146738720060613D000061
注：与模型组比较，*P<0.05**P<0.01 
    与对应CTX组比较，△p<0.05△△p<0.01

Claims (3)

1.葫芦素的制药用途，其特征在于：将葫芦素应用于制备提高外周血白细胞的药物，或与其它抗肿瘤药物组合制备减少化疗药物抑制骨髓造血功能的毒副作用，提高抗肿瘤药物效果的复方制剂，所述的葫芦素主要成分为葫芦素B，葫芦素B含量大于50％。
2.根据权利要求1所述的葫芦素的制药用途，其特征在于：所述的葫芦素为葫芦科植物、十字花科、玄参科、秋海棠科、杜英科、四数木科植物及一些大型真菌中提取的一类四环三萜化合物。
3.根据权利要求1所述的葫芦素的制药用途，其特征在于：给药途径为口服或注射给药；给药剂型为片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、乳剂、纳米粒、脂质体、注射剂。
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