CN103127011B - 罗氟司特片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种罗氟司特片及其制备方法，该方法采用粉末直接压片法制备，生产工艺简单，缩短了生产周期，降低了设备和运作的成本，制备得到的罗氟司特片外观优良，工艺过程顺利，具有良好的可操作性，产品溶出度高，含量均匀度合格，能够在人体达到良好的生物利用度，从而产生好的疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种慢性阻塞性肺疾病(COPD)抑制剂罗氟司特片及其制备方法。
背景技术
罗氟司特(Roflumilast)是由德国Nycomed公司开发，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型口服药物，在2011年获得美国FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺病，上市剂型为片剂，商品名为，规格为0.5mg。
罗氟司特化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，分子式为C17H14Cl2F2N2O3，分子量：403.207，结构式如下：
罗氟司特以及其体内的活性代谢物罗氟司特氮氧化物是4型磷酸二酯酶(PDE4)的选择性抑制剂。环核苷酸cAMP和cGMP是细胞内重要的第二信使，在各种细胞外信号包括激素、自体活性物质和神经递质引起的生物学反应中起重要作用。磷酸二酯酶(PDE)具有水解细胞内cAMP或cGMP的功能，使其转变为失去活性的单核苷酸的关键酶，是cAMP和cGMP水解的惟一途径。PDE4是cAMP代谢的主要调节者，是炎症和免疫细胞的主要PDE同工酶，也是分布于肺部的主要PDE同工酶，是PDE家族中最大的一群。罗氟司特选择性抑制PDE4，由于cAMP可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应，因此抑制PDE4可减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。罗氟司特是目前唯一可口服治疗COPD的磷酸酯酶-4抑制剂。
罗氟司特原料为白色至灰白色粉末，几乎不溶于水和和正己烷，微溶与乙醇，略溶于丙酮。因此，作为难溶性药物，罗氟司特其制备成片剂等口服固体制剂需要解决制剂产品的溶出度问题，且需符合含量均匀度等其他片剂质量指标要求。
CN102274222A公开了一种高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法，该组合物有罗氟司特、倍他环糊精、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁组成，采用直接压片的方法制备，未公开与原研产品的溶出结果对比。经重复该方法后发现，该方法制备得到的罗氟司特片溶出度与原研药物有较大差距。
CN102743353A公开了一种罗氟司特片剂及其制备方法，该方法采用与原研产品一样的药物组分，即罗氟司特、淀粉、乳糖、PVP，经过湿法制粒，压片，得到与原研药物较一致的溶出行为。
原研公司申请的CN101171005A的实施例中公开了规格为0.5mg的罗氟司特片的组分及制备方法，其中组分为罗氟司特(微粉化)，乳糖一水合物，玉米淀粉，polyvidoneK90，硬脂酸镁，采用流化床喷雾干燥制粒，压片，该方法对设备要求高。
上述方法中除CN102274222A公开的方法为粉末直接压片外，其它均为湿法制粒再压片的方法。但CN102274222A的方法制备得到的罗氟司特片溶出结果不理想，生物利用度不高，疗效无法保证。本领域技术人员可知，溶解度小的药物的溶出度受其比表面积和药物成品表面性质的影响较大，通过粉末直接压片制备的片剂崩解较快，崩解后药物直接从粉末中释放出来，分散度增大，溶出加快，相对生物利用度提高。而采用湿法制粒制备的片崩解较慢，药物释放到溶出介质的速度较慢。而且粉末直接压片法(direct comPression method)是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法，省去了制粒步骤，简化工艺。为了进一步使罗氟司特片的溶出度符合要求，制备得到生物利用度高，具有确切疗效，且质量符合要求的罗氟司特片，有必要对粉末直接压片的方法进行研究。
发明内容
本发明提供了一种罗氟司特片及其制备方法，该方法采用粉末直接压片的方法，简化了工艺步骤，缩短产品生产周期，制备得到的罗氟司特片溶出度高，含量均匀度合格。
本发明提供了一种罗氟司特片及其制备方法，其特征在于，包含如下组分：
制备方法为：将罗氟司特原料药用气流粉碎机进行粉碎，称取处方量的罗氟司特原料备用；采用等量递加的方法，先将罗氟司特原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2～3kg，装量差异±5.0％，进行压片。
优选的罗氟司特片包含如下组分：
制备方法为：将罗氟司特原料药用气流粉碎机进行粉碎，称取处方量的罗氟司特原料备用；采用等量递加的方法，先将罗氟司特原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠充分混合，之后依次与处方量预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2～3kg，装量差异±5.0％，进行压片。
罗氟司特原料水溶性差，原料的粒径越小，则相同质量的罗氟司特其比表面积越大，其与溶出介质接触的面积越大，从而更有利于提高药品的溶出。经发明人研究发现，本发明的制备方法，在罗氟司特90％粒子的粒径小于20um时，能够达到合格的溶出率。通常来说，可通过锤击式粉碎机、振动磨、涡轮粉碎机、球磨机、雷蒙粉碎机、万能粉碎机、气流粉碎机等设备对原料进行粉碎，发明人经过对多种粉碎设备粉碎效果对比，发现采用气流粉碎机粉碎后的原料粒径全部在20um以下，这样可以省去过筛步骤，且提高原料利用率。因而本品原料的前处理采用气流粉碎机进行微粉化处理。
粉末直接压片工艺对于混合粉末的可压性、成型性以及流动性有较高的要求，由于各辅料的松密度和流动性不尽相同，因而不同种类、不同配比的辅料所制备的混合粉末各种物理参数会存在一定的差异，这些差异会影响片剂压缩成型性以及含量均匀度。粉末直接压片常用的辅料包括微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇作为填充剂，硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉作为润滑剂，根据需要还可添加交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠等作为崩解剂，在本发明的方法中，由于原料药罗氟司特难溶，因此添加了崩解剂，以促进罗氟司特片的溶出。
由于本发明的罗氟司特原料药经过微粉化处理，粒径20um以下，流动性非常差，且本发明的罗氟司特片规格为0.5mg，在处方中所占比例较小，因此，辅料的种类及用量的选择变得尤为重要，否则将影响压片能否成功，或含量均匀度不合格的问题，另外也会影响所制得的罗氟司特片的溶出行为。发明人对辅料的选择做了大量的研究工作。
由于罗氟司特原料难溶于水，在直压处方中加入亲水性的辅料将有助于产品的溶出。直压乳糖和直压甘露醇均为水溶性辅料，但实验发现，采用这两种水溶性直压辅料进行粉末直压工艺开发，在压片过程中会出现粘冲现象，且片重差异较大。为解决粘冲问题，需将处方中硬脂酸镁的量提高。当处方中硬脂酸镁的比例提高到0.8％时，我们发现粘冲现象并没有改善，当该比例提高到1.0％时，粘冲现象得到解决，但硬脂酸镁为疏水性物质，当其在处方中所占比例为1.0％时，可明显降低产品的溶出。因此处方中硬脂酸镁的量不宜超过处方量的1.0％。
直压乳糖我们选用德国MEGGLE公司的药用乳糖系列产品，在实验过程中尝试了Tablettose80、Tablettose100、FlowLac100三个型号的直压乳糖，我们发现处方中采用FlowLac100制备的样品含量均匀度、流动性、可压性均表现良好。处方中采用Tablettose80制备的样品含量均匀度的RSD值偏大；而采用Tablettose100的处方，其混合粉末的流动性、可压性的表现均不如FlowLac100。
普通的微晶纤维素粒径较小，流动性差，并不适合直压工艺的开发。微晶纤维素我们选用日本旭化成的微晶纤维素进行研究，在实验中发现pH-102型号产品的表现要优于pH-301型号以及其他型号，更适合粉末直接压片制备罗氟司特片。
因此，本发明的技术方案中直压乳糖优选的型号为FlowLac100，微晶纤维素优选的型号为pH-102。
经过对辅料种类以及配比的反复筛选，得到结果较优的实施例1-4四个技术方案，每个技术方案包括处方组成以及制备方法，得到的罗氟司特片外观优良，工艺过程顺利，具有良好的可操作性，含量均匀度合格，产品溶出度与原研产品较一致。同时，惊喜的发现，上述四个技术方案中实施例4制得的罗氟司特片的溶出行为甚至好于原研产品。
本发明提供了一种罗氟司特片及其制备方法，该方法采用粉末直接压片法制备，生产工艺简单，缩短了生产周期，降低了设备和运作的成本，制备得到的罗氟司特片外观优良，工艺过程顺利，具有良好的可操作性，产品溶出度高，含量均匀度合格，能够在人体达到良好的生物利用度，从而产生好的疗效。
下面结合具体实施方式的实施例和说明书附图对本发明做进一步说明。
说明书附图
附图1实施例2、实施例4产品与原研市售产品的溶出对比图
具体实施方式
实施例1
制备方法：将罗氟司特原料用气流粉碎机进行粉碎，称取1000片处方量的罗氟司特原料，备用；采用等量递加的方法，先将罗氟司特原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠充分混合，之后依次与处方量的微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的粉末检测松密度，休止角，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2～3kg，装量差异±5.0％。
实施例2
制备方法：将罗氟司特原料用气流粉碎机进行粉碎，称取1000片处方量的罗氟司特原料，备用；采用等量递加的方法，先将罗氟司特原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2～3kg，装量差异±5.0％。
实施例3
制备方法：将罗氟司特原料用气流粉碎机进行粉碎，称取1000片处方量的罗氟司特原料，备用；采用等量递加的方法，先将罗氟司特原料与处方量的羧甲基淀粉钠充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的粉末检测休止角、松密度含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2～3kg，装量差异±5.0％。
实施例4
制备方法：将罗氟司特原料用气流粉碎机进行粉碎，称取1000片处方量的罗氟司特原料，备用；采用等量递加的方法，先将罗氟司特原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2～3kg，装量差异±5.0％。
将以上实施例分别测定混合粉体的松密度、休止角、含量均匀度，以及药片的脆碎度，含量均匀度、片重差异等项目，结果如下。
实施例5溶出度的测定
测定方法：取本品，照溶出度测定法以0.3％十二烷基硫酸钠水溶液500ml作溶出介质，转速为每分钟50转，经30分钟取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取罗氟司特对照品适量，用少量乙醇溶解后，加入0.4％的十二烷基硫酸钠溶液制成每1ml约含1ug罗氟司特的溶液，作为对照品溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂，以0.3％的磷酸盐作为流动相，流速为1ml/min，检测波长为216nm。对照品溶液连续进样数次，其面积的相对标准偏差应不大于2.0％，分别精密量取供试品溶液和对照品溶液20ul，注入色谱柱，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。其结果如下表所示：
罗氟司特片溶出度检测结果
以上结果显示，实施例2以及实施例4制备的样品30min的溶出度于原研制剂更接近。
选取实施例2与实施例4制备的罗氟司特片在0.4％十二烷基硫酸钠水溶液中进行溶出曲线的测定，分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min取样检测样品的溶出量，记录数据并与上市品的溶出曲线进行比对，结果如下表所示：
以上结果表明，实施例2和实施例4为更优选的技术方案，其与市售品的体外溶出情况具有较高的相似性，其中更优选为实施例4，溶出行为好于原研市售产品(见附图1)。
对比实施例1(湿法制粒方法)
制备方法：将罗氟司特原料用气流粉碎机进行粉碎，备用；称取处方量的各原辅料混合均匀，加入适量的4.0％羟丙纤维素溶液制软材，将湿物料过30目筛进行制粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，物料干燥后，根据干颗粒的重量加入硬脂酸镁混合均匀，混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2～3kg，装量差异±5.0％。
将本品在500ml0.3％十二烷基硫酸钠水溶液中进行溶出度检测：
以上结果显示，采用湿法制粒制备的样品溶出偏慢，其溶出f2值小于50，可以判定其与原研制剂的体外溶出行为没有一致性。
对比实施例2(湿法制粒方法)
制备方法：将罗氟司特原料用气流粉碎机进行粉碎，备用；称取处方量的各原辅料混合均匀，加入适量的5％聚维酮K-90溶液制软材，将湿物料过30目筛进行制粒，将湿颗粒置于60℃条件下进行干燥，物料干燥后，根据干颗粒的重量加入硬脂酸镁混合均匀，混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2～3kg，装量差异±5.0％。
溶出曲线测定：
取本品，照溶出度测定法以0.3％十二烷基硫酸钠水溶液500ml作溶出介质，转速为每分钟50转，分别测定其在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min的溶出度。
以上结果显示，采用上述湿法制粒制备的样品溶出偏慢，其f2值为17，当f2值小于50时，可以判定其与原研制剂的体外溶出行为没有一致性。采用以上处方工艺制备的样品遇水后，表面会形成黏稠絮状物，导致罗氟司特无法从药片中释放到溶出介质中，造成样品溶出偏慢。
Claims (1)
1.罗氟司特片，其特征在于，包含如下组分：
所述微晶纤维素型号为pH-102，所述直压乳糖的型号为F1owLac100；
制备方法为：将罗氟司特原料药用气流粉碎机进行粉碎，称取处方量的罗氟司特原料备用；采用等量递加的方法，先将罗氟司特原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠充分混合，之后分别依次与处方量预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度2～3kg，装量差异±5.0％，进行压片。
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