CN106139161A

CN106139161A - 一种罗氟司特包合物及其固体制剂

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Publication number: CN106139161A
Application number: CN201610662530.1A
Authority: CN
Inventors: 吴标; 柳郁; 施伶俐
Original assignee: HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: HEFEI JIUNUO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2016-08-12
Filing date: 2016-08-12
Publication date: 2016-11-23

Abstract

本发明公开了一种罗氟司特包合物及其固体制剂，其中罗氟司特包合物是由罗氟司特和包合剂组成，罗氟司特和包合剂的质量比为1:6～10。所述包合剂选自β‑环糊精或羟丙基‑β‑环糊精。本发明罗氟司特包合物与药用辅料制备成口服固体制剂，具有溶出快、稳定性好、生物利用度高的特点，解决了罗氟司特剂量小、低溶解性所导致的制药混合不均匀及溶出速度慢等问题。

Description

一种罗氟司特包合物及其固体制剂

一、技术领域

本发明涉及一种罗氟司特包合物及其固体制剂，属于医药技术领域。

二、背景技术

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，以下简称COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9～10％。

COPD与慢性支气管炎和肺气肿密切相关，支气管哮喘不属于COPD。慢性支气管炎是指在除慢性咳嗽的其它已知原因后，患者每年咳嗽、祛痰3个月以上，并连续2年者。肺气肿是指肺部终末细支气管运端气腔出现异常持久的扩张并伴有肺泡壁和细支气管的破坏而无明显的肺纤维化。当慢性支气管炎、肺气肿患者肺功能检查出现气流受限，并且不能完全可逆时，则能诊断COPD。如果患者只有慢性支气管炎和(或)肺气肿，而无气流受限，则不能诊断为COPD。如果只有咳嗽，祛痰症状的慢性支气管炎，这只是COPD的高危期。COPD如果得不到正确的治疗，会发展成全身性疾病，如部分病人可发展到肺心病、呼吸衰竭、肺心脑病，及全身多脏器功能受损。

罗氟司特(Roflumilast)是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够抑制与COPD有关的炎症，是针对重症COPD新型治疗的第一个药物。也是为COPD患者专门开发研制的首个口服抗炎治疗药物，用于治疗重性慢性阻塞性肺病。

罗氟司特的化学名称为3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式如下：

罗氟司特在水中几乎不溶，溶解度约为0.55μg/ml，在其他不同pH值缓冲液的溶解度均在0.45μg/ml～0.65μg/ml范围内，为难溶性药物，其生物利用度取决于罗氟司特从固体制剂中的溶出。因此，罗氟司特制备成固体制剂需解决固体制剂产品的溶出度问题。

CN101171005A公开了一种含罗氟司特的组合物，其特征在于将罗氟司特微粉化后与其他药用辅料经流化床喷雾干燥制得，该方法需要对罗氟司特原料进行微粉化处理，工艺复杂，设备要求高，原料损耗大。

CN103127011A公开了一种罗氟司特片及其制备方法，将罗氟司特气流粉碎微粉化后，直接与辅料混合压片，但本品规格较小，主成分仅占0.77％，气流粉碎后的原料与辅料粒度差别大，难以混合均匀，压片过程中易分层，且气流粉碎存在增加设备投入、物料损失大、设备清洁困难等问题。

CN102274222A公开了一种高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法，将罗氟司特与β-环糊精固体状态下研磨至一定粒度后与其他辅料混合压片，固体状态下药物与包合剂混合研磨无法得到真正的包合物，经重复该方法后发现，得到的固体制剂溶出度远慢于市售普通片

三、发明内容

本发明旨在提供一种罗氟司特包合物及其固体制剂，所要解决的技术问题是提高罗氟司特的溶出度以及生物利用度，以克服上述现有技术缺陷。

本发明是根据分子间相互作用的原理，以环糊精或其衍生物为主体分子，以罗氟司特为客体分子，在溶剂存在下通过包合作用，将罗氟司特包合到环糊精或其衍生物分子内，形成包合物。其主要特点是提高了难溶药物的溶出速度与溶解度，且增加了药物的稳定性。

本发明罗氟司特包合物，由罗氟司特和包合剂组成，罗氟司特和包合剂的质量比为1:6～10。其中包合剂选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。

本发明罗氟司特包合物的制备方法，包括如下步骤：

将罗氟司特溶于丙酮中，加入包合剂的饱和水溶液，搅拌或超声包合30min～2h，过滤，丙酮洗涤，干燥，粉碎并过筛，即得罗氟司特包合物。其中罗氟司特与丙酮的质量体积比为1g:10mL。

本发明含罗氟司特包合物的固体制剂，是将罗氟司特包合物与药用辅料制备成口服固体制剂。

具体制备方法：将罗氟司特包合物和药用辅料按等量递增法混合均匀，湿法制粒，压制成片或填充胶囊。

所述药用辅料为制药上可接受的赋形剂。

所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种。其中填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、硬脂酸中的一种或几种。

本发明含罗氟司特包合物的固体制剂的每个制剂单元含罗氟司特0.5mg。

本发明罗氟司特包合物，在不同pH值的制剂溶出介质中，其溶解度明显高于罗氟司特微粉，结果见表1。

检测方法：称取一定量罗氟司特原料药以及实施例1中罗氟司特包合物于锥形瓶中，分别加入100ml纯化水，在25±2℃的条件下振摇溶解30分钟，所得的饱和溶液经HPLC测定其浓度，得溶解度。

表1 溶解度比较

介质	罗氟司特原料药	实施例1中罗氟司特包合物
			水	0.56μg/ml	11.33μg/ml
磷酸盐缓冲液(pH6.8)	0.53μg/ml	10.94μg/ml
			醋酸盐缓冲液(pH4.5)	0.51μg/ml	10.03μg/ml
0.1mol/L盐酸溶液	0.62μg/ml	13.44μg/ml

含有本发明罗氟司特包合物的固体制剂，溶出度明显快于市售普通片见图1。

含有本发明罗氟司特包合物的固体制剂与市售普通片经稳定性(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)考察6个月，按如下方法检测含量、溶出度与有关物质。结果显示本发明的固体制剂含量、溶出度与有关物质均无明显变化，稳定性明显优于市售普通片结果见表2。

表2 罗氟司特制剂稳定性对比研究结果

本发明着重解决了罗氟司特的水溶性问题，制备成包合物后，罗氟司特的溶解度增大了约20倍，解决了罗氟司特固体制剂因溶解度低而出现的吸收缓慢、生物利用度低等问题，且制备方法简单易行，无需特殊设备。

四、附图说明

图1为罗氟司特紫外吸收图(溶剂：乙醇)。

图2为β-环糊精紫外吸收图(溶剂：乙醇)。

图3罗氟司特与β-环糊精混合物紫外吸收图(溶剂：乙醇)。

图4为罗氟司β-环糊精特包合物紫外吸收图(溶剂：乙醇)。

图5为实施例1试验片与市售片的溶出曲线比较图。

图6为实施例2试验片与市售片的溶出曲线比较图。

图7为实施例3试验片与市售片的溶出曲线比较图。

图8为实施例4试验片与市售片的溶出曲线比较图。

图9为实施例5试验片与市售片的溶出曲线比较图。

图10为比较例1试验片与市售片的溶出曲线比较图。

图11为比较例2试验片与市售片的溶出曲线比较图。

从图1至图4中可以看出，罗氟司特在约213nm、250nm处有最大吸收，且213nm处的吸收度较250nm处强约3倍(图1)；β-环糊精在200-400nm范围内没有明显紫外吸收(图2)；罗氟司特与β-环糊精混合物在约213nm、250nm处有最大吸收，且213nm处的吸收度较250nm处强约3倍(图3)，而罗氟司特β-环糊精包合物，在213nm处最大吸收峰消失，在200-250nm范围显示较弱的末端吸收，与250nm处吸收峰形成平顶的宽吸收带(图4)，与罗氟司特、β-环糊精及罗氟司特和β-环糊精混合物的紫外吸收差异明显，显示出明显的罗氟司特β-环糊精包合物的鉴别特征。

从图5至图9中可以看出，采用本发明的罗氟司特包合物制得的片剂与市售普通片相比，本发明制得的罗氟司特片溶出度10min均大于50％，60min均大于85％；而未包合的比较例试验片与市售普通片溶出度10min均小于45％，60min均小于80％。这些结果表明本发明的罗氟司特片溶出速率明显快于市售品。

五、具体实施方式

以下通过实施例对本发明做进一步的说明，但并非对本发明的限制。

实施例1：

1、罗氟司特/β-环糊精包合物的制备

配料：罗氟司特1g，β-环糊精9g，丙酮10ml。

将罗氟司特溶于丙酮中，加入β-环糊精的饱和水溶液，超声包合1h，过滤，丙酮洗涤，干燥，粉碎，过80目筛，即得罗氟司特/β-环糊精包合物7.9g，罗氟司特含量12.65％。

2、制剂的制备

将步骤1制备的罗氟司特包合物与制药辅料按如下比例混合，制备片剂和胶囊：

制备工艺：

(1)称取处方量的罗氟司特/β-环糊精包合物，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮，混合均匀，用聚维酮K90水溶液制软材，24目筛制粒；

(2)步骤(1)所得粒料在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

(3)加入处方量的润滑剂硬脂酸镁，混合均匀；

(4)压制成片或填充胶囊。

实施例2：

1、罗氟司特/β-环糊精包合物的制备

配料：罗氟司特1g，β-环糊精10g，丙酮10ml。

将罗氟司特溶于丙酮中，加入β-环糊精的饱和水溶液中，搅拌包合2h，过滤，丙酮洗涤，干燥，粉碎，过100目筛，即得罗氟司特/β-环糊精包合物8.9g，罗氟司特含量11.20％。

2、制剂的制备

制备工艺：

(1)称取处方量的罗氟司特/β-环糊精包合物，按等量递增法依次加入处方量的微晶纤维素、淀粉、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠和滑石粉，混合均匀，用水制软材，24目筛制粒；

(2)步骤(1)所得粒料在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

(3)加入处方量的润滑剂硬脂酸镁，混合均匀；

(4)压制成片或填充胶囊。

实施例3：

1、罗氟司特/羟丙基-β-环糊精包合物的制备

配料：罗氟司特1g，羟丙基-β-环糊精10g，丙酮10ml。

将罗氟司特溶于丙酮中，加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，超声包合2h，过滤，丙酮洗涤，干燥，粉碎，过100目筛，即得罗氟司特/羟丙基-β-环糊精包合物8.6g，罗氟司特含量11.62％。

2、制剂的制备

制备工艺：

(1)称取处方量的罗氟司特/羟丙基-β-环糊精包合物，按等量递增法依次加入处方量的甘露醇、乳糖、聚维酮K30、羧甲基淀粉钠，混合均匀，用水制软材，24目筛制粒；

(2)步骤(1)所得粒料在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

(3)加入处方量的润滑剂硬脂酰富马酸钠，混合均匀；

(4)压制成片或填充胶囊。

实施例4：

1、罗氟司特/羟丙基-β-环糊精包合物的制备

配料：罗氟司特1g，羟丙基-β-环糊精6g，丙酮10ml。

将罗氟司特溶于丙酮中，加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，搅拌包合1h，过滤，丙酮洗涤，干燥，粉碎，过100目筛，即得罗氟司特/羟丙基-β-环糊精包合物5.2g，罗氟司特含量19.23％。

2、制剂的制备

制备工艺：

(1)称取处方量的罗氟司特/羟丙基-β-环糊精包合物，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素和滑石粉，混合均匀，用水制软材，24目筛制粒；

(2)步骤(1)所得粒料在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

(3)加入处方量的润滑剂硬脂酸，混合均匀；

(4)压制成片或填充胶囊。

实施例5：

1、罗氟司特/羟丙基-β-环糊精包合物的制备

配料：罗氟司特1g，羟丙基-β-环糊精8g，丙酮10ml。

将罗氟司特溶于丙酮中，加入羟丙基-β-环糊精的饱和水溶液中，超声包合1h，过滤，丙酮洗涤，干燥，粉碎，过100目筛，即得罗氟司特/羟丙基-β-环糊精包合物5.9g，罗氟司特含量16.95％。

2、制剂的制备

制备工艺：

(1)称取处方量的罗氟司特/羟丙基-β-环糊精包合物，按等量递增法依次加入处方量的乳糖、聚维酮K30、交联聚维酮，混合均匀，用水制软材，24目筛制粒；

(2)步骤(1)所得粒料在50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

(3)加入处方量的润滑剂硬脂酸镁，混合均匀；

(4)压制成片或填充胶囊。

比较例1：

1、处方6：(处方量为1000片)

2、制备工艺：

(1)将微晶纤维素102、乳糖、硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

(2)将处方量的β-环糊精与罗氟司特置于容器中，混合均匀，研磨至粒度在80μm±10μm，备用；

(3)将(2)项与处方量的微晶纤维素102、乳糖、硬脂酸镁混合均匀；

(4)压片。

比较例2：

1、处方7：(处方量为1000片)

2、制备工艺：

(1)将处方量的聚维酮K30、预胶化淀粉、淀粉、乳糖混合均匀，加入湿法制粒机中；

(2)称取处方量的罗氟司特用95％乙醇配制成浓度为25mg/ml的溶液；

(3)将(2)项加入湿法制粒机中，制软材，24目制粒，50-70℃下鼓风干燥，20目筛整粒；

(4)加入处方量的润滑剂硬脂酸镁，混合均匀；

(5)压片。

实施例6：溶出行为测定

分别取实施例1-5、比较例1-2项与市售普通片按照下列条件测定溶出行为，结果见表3。

溶出条件：

方法：中国药典2015年版四部通则0931第二法

介质：水1000ml

转速：50rpm

温度：37℃±0.5℃

取样时间点：10min、20min、30min、45min、60min、90min、120min

检测条件：

安捷伦1100高效液相色谱仪

色谱柱：Agilent TC C18(150×4.6mm，5μm)

流动相：乙腈-水(65∶35)

检测波长：215nm

柱温：25℃

流速：1.0ml/min

进样量：100μl

表3 溶出曲线结果

结果显示：实施例1-5中组合物的溶出速率快于市售普通片比较例1和比较例2试验片溶出溶出速率明显慢于市售普通片

Claims

1.一种罗氟司特包合物，其特征在于：

是由罗氟司特和包合剂组成，罗氟司特和包合剂的质量比为1:6～10。

2.根据权利要求1所述的罗氟司特包合物，其特征在于：

所述包合剂选自β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。

3.根据权利要求1所述的罗氟司特包合物，其特征在于是通过如下方法制备得到的：

将罗氟司特溶于丙酮中，加入包合剂的饱和水溶液，搅拌或超声包合30min～2h，过滤，丙酮洗涤，干燥，粉碎并过筛，即得罗氟司特包合物。

4.根据权利要求3所述的罗氟司特包合物，其特征在于

罗氟司特与丙酮的质量体积比为1g:10mL。

5.一种含权利要求1所述的罗氟司特包合物的固体制剂，其特征在于：

是将罗氟司特包合物与药用辅料制备获得口服固体制剂，每个制剂单元含罗氟司特0.5mg。

6.根据权利要求5所述的固体制剂，其特征在于：

所述药用辅料为制药上接受的赋形剂。

7.根据权利要求6所述的固体制剂，其特征在于：

所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的固体制剂，其特征在于：

所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或几种；

所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或几种；

所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、硬脂酸中的一种或几种。