CN102233078B - 一种药物组合物在制备调节改善胰岛微环境药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药学领域，涉及一种药物组合物在制备改善胰岛微环境药物中的应用，其中所述药物组合物由下列重量份的中药原料药为组方配制而成：天花粉5-40份、柴胡10-30份、枳实3-15份、生大黄1-6份，半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种药物组合物在制备调节改善胰岛微环境药物中的应用。
背景技术
2型糖尿病(T2DM)是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。国际糖尿病联合会(IDF)2006发表的统计数据显示，在过去20年，全球糖尿病患者人数从3000万剧增到2.3亿。世界卫生组织专家预计，到2025年全球糖尿病患者将达到3.5亿。印度、中国、美国依次为全球糖尿病患者数量最多的三个国家，估计中国糖尿病患者总人数近4000万，仅次于印度，居世界第二位，占世界的29.63％。T2DM的防治在可预见的相当长时期内都将是人类面临的严峻挑战。
2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。2型糖尿病病友体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素可能处于一种相对缺乏的状态。可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有部分病人需要像1型糖尿病那样进行胰岛素治疗。2型糖尿病大致具有以下3个特点：第一个特点，2型糖尿病好发于成年人，尤其以中老年人为多。多次糖尿病流行病学研究结果都表明，2型糖尿病发病的年龄多在40-60岁，从40岁起，患病率逐渐增加，到老年期达到高峰。青年发病的成年型糖尿病相对来说，还是十分少见的。第二个特点是病情一般比较缓和、隐蔽，也就是说与1型糖尿病相比，不那么来势汹汹。2型糖尿病病人症状不明显，不见得每个患者都有喝得多、尿得多、吃得多的表现，多数人也没有显著的消瘦，当然体力和体重不同程度地下降还是比较常见的。第三个特点就是患者往往不需要靠胰岛素治疗来维持生命。也就是说，患者不打胰岛素也不至于很快就发生酮症酸中毒而危及生命。所以，2型糖尿病原来又叫非胰岛素依赖型糖尿病。2型糖尿病病人有时也需要使用胰岛素治疗，但多数是因为血糖控制不理想，或者是因为发生了急性并发症或者糖尿病的慢性并发症较重，而不像1型糖尿病病人那样是为了维持生命。
2型糖尿病是比1型糖尿病更为复杂的疾病，特别是在早期体内胰岛素仍然能自我产生时却更容易治疗。由于早期症状轻微(如无酮症酸中毒和昏迷等)且多散发，因此2型糖尿病多在病情进展多年后方被诊断。然而，2型糖尿病的控制不当会导致诸如肾衰、失明、伤口愈合慢、动脉病(包括冠状动脉疾病)等严重的并发症。
2型糖尿病患者其主要特征为胰岛素抵抗，相对胰岛素缺乏和高血糖；肝脏葡萄糖产量的增加(如来源于肝糖原的降解)，特别是在不当时机的增加(典型的原因是胰岛素水平紊乱，而胰岛素的作用之一正是调控肝脏此功能)；肌肉和脂肪组织(主要)中胰岛素介导的葡萄糖转运的减少(受体和受体后途径缺陷)；胰岛β细胞功能受损——缺失了高血糖水平刺激时早期胰岛素释放的功能。
胰岛是由多种细胞有机的构成，并通过局部微血管密切联系，其生理与病理变化相互影响，不仅如此，在病理状态下，外周星状细胞活化、增殖、迁移，形成纤维***增生，构成胰岛细胞损伤的重要病理因素，不单纯关注于局部β细胞的功能与结构保护，而将胰岛置于其内、外环境中研究其生理病理变化，是中医传统的整体观的具体体现，本研究尝试从胰岛微血管损伤、星状细胞活化、纤维***增生以探讨糖敏灵对胰岛β细胞的保护机制。
高度血管化是胰岛的主要特征之一，这有利于为胰岛提供充足的营养和氧，并促进相关激素分泌。而胰岛血管的重构对胰岛存活和功能的发挥具有极其重要的作用。
胰岛主要是由四类内分泌细胞组成，分泌胰岛素的B细胞组成胰岛核心，而其他细胞组成胰岛外壳。胰岛血供主要由1～3组小动脉提供，这些小动脉穿过壳层而至胰岛核心毛细血管网络，并循环至胰岛外周的小静脉。而小胰岛毛细血管与外分泌腺毛细血管***整合在一起。胰岛局部微环境的调节作为胰岛B细胞功能调节的一个重要方面，已受到越来越多学者的关注。
发明人通过对糖敏灵深入的研究，意外的发现糖敏灵能够改善胰岛微环境，为糖敏灵新的治疗用途提供了依据。
发明内容
本发明目的在于提供一种药物组合物在制备改善胰岛微环境药物中的应用。
本发明所述的药物组合物(又称为糖敏灵制剂，开郁清热制剂)，由下列重量份的中药原料药为组方配制而成：天花粉5-40份、柴胡10-30份、枳实3-15份、生大黄1-6份，半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、由芍3-15份、乌梅5-20份。
上述组方中还可以加入中药山楂，得到的配方为：天花粉10-30份、柴胡10-30份、枳实3-15份、生大黄1-6份，半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份、山楂3-15份。
上述组方中还可以加入中药山楂，黄精，人参和苦瓜，得到的配方为：天花粉10-30份、柴胡10-30份、枳实3-15份、生大黄，1-6份，半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份、山楂3-15份、黄精3-15份、人参3-15份、苦瓜3-15份。
优选的本发明的配方为：天花粉9份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份，半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅9份。
或：
天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份，半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份。
或：
天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份，半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份、黄精9份、人参9份、苦瓜9份。
以上组成中，重量是以生药计算的，份为重量份，若以克为单位，以上组成可制成药物制剂5-50个制剂单位，所述制剂单位指，制成的成品药物制剂，如制成固体制剂5-50单位，口服液5-50ml等。
以上组成可制成1-6次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成18片，每次服用剂量可以是3-18片，共可服用1-6次。如作为颗粒剂，制成6袋，每次服用1-2袋，共可服用3-6次。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过300％，药效不变。
以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药组合物，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的中药组合物中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的中药组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、***剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明的中药组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或***胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的中药组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。
本发明的组合物是经过以下方法制备，具体步骤如下：
本发明所述糖敏灵制剂的制备方法为：(1)按比例取上述原料，(2)加入4倍量70-90％的乙醇，50-80℃减压回收乙醇，70-90℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；加入辅料制成任意种药剂学上可以接受的剂型。
本发明的药物组合物及其制备方法可参考中国专利CN1726929。
通过以下实验进一步说明本发明的药物组合物的治疗效果。
1.材料与方法
1.1实验动物
以自发性2型糖尿病大鼠模型OLETF鼠和其同系非糖尿病对照鼠LETO鼠为实验对象。大鼠皆为雄性，OLETF40只，LETO大鼠10只，四周龄，由日本大冢制药株式会社德岛研究所引进。
大鼠在无特定病原体级(SPF级，specificpathogen-free)条件下单笼饲养，饲以标准饲料。环境温度控制在22-25℃，湿度为55±5％，12/12小时光照黑暗循环(光照时间7:00-19:00)，自由获取食物和饮水。
饲养地点：中国医学科学院放射医学研究所实验动物中心SPF级动物饲养房。
1.2分组及给药
1.2.1OLETF糖尿病诊断分组标准
大鼠定期行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。试验前隔夜禁食15小时、不禁水，按2g/kg予30％葡萄糖溶液灌胃(取葡萄糖粉82.5g，加蒸馏水定容至250ml，加热溶解为清亮液体，得到浓度为30％葡萄糖溶液)。
于空腹及糖负荷后30、60、90和120min取血，以德国内卡BIOSEN5030快速葡萄糖分析仪测定血糖值。血糖峰值＞16.7mmol/L和负荷后120min血糖＞11.1mmol/L诊为糖尿病，具备上述一条者为糖耐量减低。
1.2.2实验动物分组及给药
至30周时，共有成模OLETF鼠27只，随机分为模型组、罗格列酮组、糖敏灵组，LETO为空白对照组。
罗格列酮组：罗格列酮(文迪雅)：史克必成天津有限公司产品每片含马来酸罗格列酮4mg，购自由美国葛兰素史克(中国)投资有限公司，临用前搅拌至完全溶解，以蒸馏水稀释，给药剂量为3mg/kg/d-1。
糖敏灵组(即：开郁清热组)，采用本发明实施例1的配方配制成浸膏，4℃冰箱保存，以蒸馏水稀释，灌胃剂量为9mg/kg/d-1(按所含原药材量计算)。
模型组与空白组以等量蒸馏水灌胃，各组均灌胃给药12周，每日1次。
2指标与检测
2.1OGTT
口服糖耐量试验
大鼠给药前及给药后每4周进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。试验前隔夜禁食15小时、不禁水，按2g/kg予30％葡萄糖溶液灌胃，空腹及糖负荷后30、60、90和120min剪尾取血，测定血糖。32周口服糖耐量实验时，同步目内眦取血，测定胰岛素。
血糖由德国内卡BIOSEN5030快速葡萄糖分析仪测定。
胰岛素测定用放免法(用Linco公司大鼠胰岛素专用药盒，专人同批测定)。
胰岛素、血糖曲线下面积计算(AUC)：采用近似梯形的计算公式，0-120min血糖AUC＝1/2(0min值+120min值)+30min值+60min值+90min值。
2.2OGTT同步胰岛素释放
2.3胰岛素染色
2.3.1糖敏灵对实验大鼠胰岛细胞胰岛素表达的影响
选用各组大鼠胰腺组织常规石蜡包埋，用SAKURA石蜡切片机进行连续石蜡切片，厚度4微米连续取四张邻片进行展片，分别用于HE染色、免疫组化检测。
取胰腺组织切片，用豚鼠抗猪胰岛素抗体1∶100，胰高糖素抗体1∶100进行β细胞，α细胞染色。二抗：EnVisionTM***，DAB显色液(所有试剂均为DAKO公司产品)
Envision操作程序
脱蜡，水化组织切片。
蒸馏水漂洗，置于TBS中。
滴加0.3％H2O2阻断内源性过氧化物酶，孵育15分钟。
蒸馏水漂洗，置于TBS中5分钟X3次。
一抗孵育2小时
TBS漂洗TBS中5分钟X3次
滴加EnvisionTM孵育60分钟。
TBS漂洗5分钟X3次。
色源DAB溶液显色3分钟，蒸馏水终止显色。
梯度酒精脱水，封片胶封片。
显微镜下观察结果。
实验时同时设阴性对照，采用TBS代替一抗作为空白阴性对照。
结果判定：胰岛细胞浆内出现棕黄色颗粒为阳性。
图像分析：北京大学医学部图像分析中心。
2.3.2糖敏灵对实验大鼠胰岛B细胞凋亡率的影响
胰岛B细胞凋亡：原位术端标记法(TUNEL)检测凋亡细胞(Roche公司)。凋亡细胞核着染深棕色，同时对照连续切片中胰岛素染色阳性的细胞定为凋亡的B细胞。每个胰岛中B细胞的凋亡率＝每个胰岛中B细胞的凋亡数/该胰岛中B细胞的总数×100％，每张切片选取5个胰岛，分别计算凋亡率后取平均值作为该样本胰岛B细胞的凋亡率。
2.3.3实时荧光定量PCR法检测大鼠胰腺caseaspe3mRNA表达的影响
主要仪器
GeneAmp5700TaqMANPCR仪美国AppliedBiosystems公司
凝胶图像分析仪ImageMasterVDS美国pharmaciaBiotech公司
高速冷冻离心机德国BACKMAN公司Allagra.21RCentrifcige
紫外线分光光度计德国BACKMAN公司DU640型
电泳仪北京六一仪器厂OYY-III-5型
主要试剂：
Trizol(Invitrogen)
RevertAidTMFirstStrandcDNASynthesisKit(Fermentas)
SYBRGreenPCRMasterMix(AppliedBiosystems)
引物采用primerpremier5.0设计，由赛百盛公司合成。
2.3.4从组织中提取总RNA
●取约100mg组织加1mlTrizol后，研磨至组织完全破碎、液体粘稠，室温放置5分钟，使其充***解。
●按200ul氯仿/mlTrizol加入氯仿，摇匀15秒，室温放置15分钟。
●4℃12000g离心15分钟。
●吸取上层水相，至另一个预冷的离心管中。
●按0.5ml异丙醇/mlTrizol加入异丙醇(预冷)混匀，室温放置5-10min。
●4℃12000g离心10min，弃上清，RNA沉于管底。
●按1ml75％乙醇/mlTrizol加入75％乙醇(预冷)，温和震荡离心管，悬浮沉淀。
●4℃7500g离心5min，尽量弃上清。
●室温晾干5-10min。
●用50μlRNase-freeH2O，溶解RNA样品，55-60℃10min。
●测O.D值定量RNA浓度。
2.3.5分光光度法测定核酸的浓度
带氩灯的分光光度计，使用前预热稳定15分钟。
●吸取6μlRNA样品，加水至1.5ml混匀后，转入分光光度计的石英比色杯中。
●分光光度计先用1ml水校正零点。
●在260nm和280nm分别读出光密度，RNA样品的浓度为：OD260*核酸稀释倍数*40/1000；浓度单位为μg/μl。
倍2.3.6RNA样品反转录
●取出RNA模板、试剂，于室温融化后，立即放在冰浴中，混旋器上混匀，短暂离心。
●模板变性：
TemplateRANxul(5.0ug)
Oligo(dT)18primer0.5ug/ul1.0ul
DEPC处理过的水至12.0ul
混匀，短暂离心，70℃温浴10分钟，立即放在冰浴中至少1分钟。
●配制反应混合液(每管按下述量配制)
5×reactionbuffer4.0ul
10mMdNTPMix2.0ul
RNaseInhibitor(20U/ul)1.0ul
混合液配制量为样品数N+2。
●每管加7.0uL的上述混合液混匀。37℃温浴5分钟。
●每管加入1.0uLM-MuLVReverseTransciptase(200u/uL)，42℃温浴60分钟，70℃温浴10分钟。-20℃保存备用。
2.3.7荧光定量PCR检测
●引物及试剂
SYBRGreenPCRMasterMix：ABI(AppliedBiosystems)，CatalogNo.43049155引物序列：
β-actin-FP：5’-GAGACCTTCAACACCCCAGCC-3’
β-actin-RP：5’-AATGTCACGCACGATTTCCC-3’扩增片段为263bp。
Casepase3
上游：5′-AATTCAAGGGACGGGTCATG-3′
下游：5′-GCTTGCGCGTACAGTTTC-3′扩增片段为475bp
●引物稀释：将引物按终浓度10pmol/ul进行稀释，具体方法为：V(ul)＝O.D.值×33ug/10M(V＝所需DEPC处理水体积，M＝引物分子量)
●反应混合液的配制：
取出2×Buffer，RNase-freewater，cDNA放在室温中，融化，立即放在冰浴中，混旋器上混匀，短暂离心。
每人份混合液(反应体系V＝25ul)所含试剂见下表
ComponentVolnme
2×SYBRGreenPCRMasterMix，12.5ul
xxx-Fprimer(10pmol/ul)1ul
xxx-Rprimer(10pmol/ul)1ul
Nuclease-freeH2O8.5ul
TotalVolume23ul
配好混合液后，每个反应管中加入23ul混合液。
●加样：每个反应管加入2.0ulcDNA模板，混旋器上混匀，短暂离心(小于5sec)。
●在GeneAmp5700荧光定量PCR仪进行，反应条件如下：
95.0℃：10min
/2.0℃：50sec
72.0℃：5min
以上反应设定均在与PCR仪相连的计算机上进行，每个循环电脑自动记录反应管中的荧光信号值，并描绘曲线。反应结束由PE5700软件分析结果，自动计算定量数值。
实验结果以内参基因与目的基因的Ct值比值作为目的基因的mRNA相对表达量，(因为Ct值与实际表达量成反比关系，为了直观，我们在分析数据时将目的基因与Beta-actin的Ct值比值取倒数，也就是Beta-actin与目标基因的Ct值比值作为其mRNA的相对表达量)
2.3.8胰腺组织石蜡切片细胞色素C免疫组化染色
石蜡切片二甲苯I、II脱蜡各15分钟，梯度酒精即出即入至水；
流水浸洗5分钟；
0.3％的H2O2溶液氧化15分钟；
流水浸洗5分钟，PBS洗5分钟×3次；
滴加适当稀释的1∶100细胞色素C一抗，4℃冰箱孵育过夜；
PBS洗5分钟×3次；
滴加1∶400生物素标记二抗，湿盒中留置1.5小时(室温)；
PBS洗5钟×3次；
DAB溶液显色2分钟；
流水浸洗5分钟；
梯度酒精脱水，二甲苯I、II透明各15分钟；
DPX封片；
2.3.9糖敏灵对实验大鼠胰岛B细胞超微结构的观察
取大鼠新鲜胰腺组织各5块，立即固定于2.5％(体积分数)戊二醛溶液，再用1％(体积分数)锇酸固定。丙酮梯度脱水，Epon812包埋。半薄切片定位胰岛后做超薄切片色。
JBVI-1230型透射电镜观察。
2.4电子显微镜超微结构观察
2.5胰腺MASSON染色
2.6胰腺α-SMA染色
免疫组化方法同前。
3.结果
胰腺病理表现
模型组胰岛素标记阳性的B细胞数量明显减少，细胞排列紊乱，胞浆内胰岛素染色阳性颗粒浅染，纤维化区域胰岛染色阴性，两治疗组不同程度改善。(见图1-3)
其中，图1模型组胰岛素阳性细胞减少，排列混乱，
图2细胞不局限于周边，分布杂乱，
图3模型组胰岛被绿染的纤维***增生所分割包围
图4胰腺α-SMA染色表达，模型组胰岛星状细胞活化增生并持续表达α-SMA
电子显微镜观察胰岛小血管超微结构
电镜结果显示，模型组与LETO比较，胰岛微血管病变明显加重，两治疗组不同程度减轻，微血管病变程度与糖尿病损伤有一致性的趋势。(见图5-8)
其中，图5LETO组微血管基底膜较均匀；图6OLETF组微血管基底膜厚薄不均匀，管壁增厚，结构疏松，胶原纤维及纤维母细胞增多，可见板层结构；图7罗格列酮组微血管基底膜厚薄不均匀，管壁增厚，结构疏松；图8开郁清热组微血管基底膜稍增厚。
通过本发明上述实验，进一步证明药品糖敏灵通过减少胰岛微血管损伤，抑制胰岛内星状细胞活化，从而减轻胰岛纤维***增生，保护血管胰岛内皮，进而改善胰岛微环境，最终达到治疗和预防2型糖尿病。
本发明所述2型糖尿病为脂毒性导致的2型糖尿病，或糖毒性导致的2型糖尿病。
附图说明
图1实验各组胰腺胰岛素染色
图2实验各组胰腺胰高血糖素染色
图3实验各组胰腺胰MASSON染色
图4实验各组胰腺α-SMA染色
图5LETO组
图6OLETF组
图7罗格列酮组
图8开郁清热组
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1、本发明的糖敏灵胶囊的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g、黄精9g、人参9g、苦瓜9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入乳糖制成胶囊。
实施例2、本发明的糖敏灵片剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g、黄精9g、人参9g、苦瓜9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入糊精制成片剂。
实施例3、本发明的糖敏灵颗粒剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g、黄精9g、人参9g、苦瓜9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
60℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
实施例4、本发明的糖敏灵滴丸的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g、黄精9g、人参9g、苦瓜9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入的聚乙二醇，混合均匀，熔融，上滴丸机，制成滴丸。
实施例5、本发明的糖敏灵口腔崩解片的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g、黄精9g、人参9g、苦瓜9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入5％交联聚维酮，0.1％的硬脂酸镁，50％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制成软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，压制成片，即得口腔崩解片。
实施例6、本发明的糖敏灵胶囊剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g、黄精9g、人参9g、苦瓜9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入适量淀粉，蔗糖和硬脂酸镁，制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
实施例7、本发明的糖敏灵片剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g、黄精9g、人参9g、苦瓜9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
与淀粉，羧甲基纤维素钠、滑石粉混合均匀，制粒，压片即得片剂。
实施例8、本发明的糖敏灵口服液的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g、黄精9g、人参9g、苦瓜9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
与糖浆4g、溶于100ml的纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌(135℃，4s)。无菌灌装、分装，制得口服液。
实施例9、本发明的糖敏灵口服液的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g、黄精9g、人参9g、苦瓜9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
与糖浆5g、溶于100ml的纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌(135℃，4s)。无菌灌装、分装，制得口服液。
实施例10、本发明的糖敏灵胶囊的制备
取天花粉9g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入乳糖制成胶囊。
实施例11、本发明的糖敏灵胶囊的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入乳糖制成胶囊。
实施例12、本发明的糖敏灵片剂的制备
取天花粉9g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入糊精制成片剂。
实施例13、本发明的糖敏灵片剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入糊精制成片剂。
实施例14、本发明的糖敏灵颗粒剂的制备
取天花粉9g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
60℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
实施例15、本发明的糖敏灵颗粒剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
60℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
实施例16、本发明的糖敏灵滴丸的制备
取天花粉9g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入的聚乙二醇，混合均匀，熔融，上滴丸机，制成滴丸。
实施例17、本发明的糖敏灵滴丸的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入的聚乙二醇，混合均匀，熔融，上滴丸机，制成滴丸。
实施例18、本发明的糖敏灵口腔崩解片的制备
取天花粉9g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入5％交联聚维酮，0.1％的硬脂酸镁，50％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制成软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，压制成片，即得口腔崩解片。
实施例19、本发明的糖敏灵口腔崩解片的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入5％交联聚维酮，0.1％的硬脂酸镁，50％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制成软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，压制成片，即得口腔崩解片。
实施例20、本发明的糖敏灵胶囊剂的制备
取天花粉9g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入适量淀粉，蔗糖和硬脂酸镁，制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
实施例21、本发明的糖敏灵胶囊剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入适量淀粉，蔗糖和硬脂酸镁，制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
实施例22、本发明的糖敏灵胶囊剂的制备
取天花粉9g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
与糖浆4g、溶于100ml的纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌(135℃，4s)。无菌灌装、分装，制得口服液。
实施例23、本发明的糖敏灵胶囊剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
与糖浆4g、溶于100ml的纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌(135℃，4s)。无菌灌装、分装，制得口服液。
实施例24、本发明的糖敏灵胶囊剂的制备
取天花粉9g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
与糖浆4g、溶于100ml的纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌(135℃，4s)。无菌灌装、分装，制得口服液。
实施例25、本发明的糖敏灵胶囊剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
与糖浆4g、溶于100ml的纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌(135℃，4s)。无菌灌装、分装，制得口服液。
实施例26、本发明的糖敏灵粉针剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g、黄精9g、人参9g、苦瓜9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
再加入葡萄糖4.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混合均匀后，冷冻干燥，分装，即得粉针剂。
实施例27、本发明的糖敏灵粉针剂的制备
取天花粉9g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
再加入葡萄糖4.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混合均匀后，冷冻干燥，分装，即得粉针剂。
实施例28、本发明的糖敏灵粉针剂的制备
取天花粉30g、柴胡12g、枳实9g、生大黄3g，半夏6g、黄芩9g、黄连6g、白芍9g、乌梅15g、山楂9g；
加入4倍量80％的乙醇，60℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃加压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
再加入葡萄糖4.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混合均匀后，冷冻干燥，分装，即得粉针剂。
上述实施例内的组分量可以根据生产需要同时扩大或缩小比例。
Claims (6)
1.一种药物组合物在制备改善高胰岛素血症药物中的应用，其中所述药物组合物由下列重量份的中药原料药为组方配制而成：天花粉5-40份、柴胡10-30份、枳实3-15份、生大黄1-6份，半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份，
其中，所述药物组合物通过保护胰岛Β细胞，减少胰岛微血管损伤，抑制胰岛内星状细胞活化,减轻胰岛纤维***增生，保护血管胰岛内皮，从而改善胰岛微环境。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，药物组合物组方中还可以加入中药山楂，得到的配方为：天花粉10-30份、柴胡10-30份、枳实3-15份、生大黄1-6份，半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份、山楂3-15份。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，药物组合物组方中还可以加入中药山楂，黄精，人参和苦瓜，得到的配方为：天花粉10-30份、柴胡10-30份、枳实3-15份、生大黄，1-6份，半夏1-12份、黄芩3-15份、黄连1-12份、白芍3-15份、乌梅5-20份、山楂3-15份、黄精3-15份、人参3-15份、苦瓜3-15份。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，药物组合物组方为：天花粉9份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份，半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅9份。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，药物组合物组方为：天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份，半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，药物组合物组方为：天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份，半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份、黄精9份、人参9份、苦瓜9份。
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| 中医药治疗2型糖尿病胰岛素抵抗用药分析;莫娜，等;《陕西中医》;20090131;第30卷(第1期);第88-90页 * |
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