CN102641342B - 一种治疗肾病的中药提取物和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗肾病的中药提取物及制备方法，属于中药现代化领域。一种治疗肾病的中药提取物，该土大黄提取物由土大黄药材或饮片经提取获得。本发明研究结果显示，土大黄提取物对肾小球肾炎的治疗，在利尿、改善蛋白尿、改善血尿方面均表现出很好的活性。
Description
技术领域
本发明属于中药现代化领域，涉及一种中药及其提取物的新用途，具体涉及一种治疗肾病的中药提取物及其制备方法。
背景技术
土大黄在民间又名金不换，牛耳大黄，牛西西等，为蓼科酸模属(Rumex)中多种能够药用植物根及根茎。主要有羊蹄、巴天酸模、尼泊尔酸模等，民间以草药使用，具有清热解毒，凉血止血，杀虫止痒等功效。土大黄资源丰富，但目前国内外对于土大黄的研究还很匮乏，尚待我们进一步去挖掘。
文献对土大黄的主要药物作用归纳如下：(1)止血作用：土大黄具有促进血液凝固、降低血管脆性，加强毛细血管收缩性作用。本品煎剂可使小鼠血凝时间明显缩短，通过毛细血管法试验，证明它能使毛细血管收缩，通透性降低。蟾蜍全身灌流试验表明它可使血管收缩。红丝酸模中止血成份血当归甲素，其止血作用系由直接使小动脉收缩，促进生物蛋白成份的生成，并可能与促进孕激素作用有关。网果酸模中木槲皮素和木槲皮苷尚具良好的增强毛细血管抵抗力的作用。(2)祛痰、止咳及平喘作用：土大黄根水煎剂去蛋白后水煎液给小鼠灌胃均有明显的祛痰止咳作用；大黄素、大黄酸止咳作用明显；总蒽醌给豚鼠灌胃有较明显的平喘作用，资料表明提取出大黄素、大黄酚及大量酸后的残余部分也有平喘作用。(3)抗细菌作用；本品根中的大黄素、大黄酸、大黄酚在试管中对甲型链球菌、肺炎球菌、流感杆菌及卡他球菌有不同程度的抑制作用。此外，文献报道大黄素体外试验还对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌有不同程度抑制作用。毛脉酸模水浸液对金黄色葡萄球菌的抑制作用仅次于土霉素，对乙型链球菌、白喉杆菌的抑制效果与土霉素相同。网果酸模叶的乙醇提取物及鲜叶汁对施米茨氏痢疾杆菌及甲型副伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌均有较强抑制作用。(4)抗真菌，抗病毒作用：土大黄根中的酸模素作用于红色毛发癣菌、趾间发癣菌及真菌感染的皮肤病效果良好。文献报道根酊剂在沙泊氏培养剂上对大小孢子霉菌有抑制作用，最低有效浓度为1.56-3.12％。木槲皮苷与亚洲甲型流感病毒注入鸡胚，有预防感染作用。(5)抗肿瘤作用：皱叶酸模提取物，实验发现对肿瘤有防害作用，酸性药物效力更强。(6)其它作用：资料表明蒽醌衍生物具缓泻作用，维生素B1可用作健胃剂，强壮剂；本品还有一定的解疼、镇静、利尿、杀虫之功效。煎剂酒精浓缩提取对急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞型白血病和亚急型白血病患者血细胞脱氢酶具有抑制作用，分析发现其对白细胞呼吸有抑制作用。除此，本品还可以增加食欲、改善睡眠、提高机体抗病能力。
目前，未有文献报道土大黄提取物用于治疗肾病的用途。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗效果好、用药量少、副作用少的治疗肾病的药物。
本发明所述的药物为中药土大黄提取物。
本发明所述土大黄提取物中含有有效成分土大黄总蒽醌，其在提取物中的质量百分比含量为50-90％。
本发明所述土大黄的提取方式选自：回流提取法、水蒸汽蒸馏法、超临界萃取法、煎煮法、浸渍法、渗漉法、醇提、水提制成。
本发明所述提取物由中药土大黄经醇提和水提制成。
本发明所述的醇为乙醇。
本发明的土大黄提取物，优选的制备方法如下：
(1)取土大黄药材或饮片，用4-8倍量60-95％乙醇提取2-3次，每次1-3小时；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用6-10倍量水提取2-3次，每次1-3小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积1-5倍量的水和树脂床体积2-7倍量的5-20％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积8-12倍量70-95％乙醇洗脱，收集70-95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量5-10％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至1-4，10℃以下放置12-24小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
进一步优选的，本发明的土大黄提取物，制备方法如下：
(1)取土大黄药材或饮片，用6倍量90％乙醇提取2次，每次2小时，滤过；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用8倍量水提取2次，每次1.5小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积2.5倍量的水和树脂床体积5倍量的15％乙醇洗脱，最后用树脂床体积10倍量的95％的乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量6％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至2.5，10℃以下放置12-16小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
本发明其他优选的制备方法在实施例中。
本发明的另一个目的在于提供一种用以上方法制备的土大黄提取物。
本发明的另一个目的在于提供一种含有土大黄提取物的药物组合物。
本发明的药物组合物，根据需要可以含有药物可接受的载体，其中以土大黄提取物作为药物活性成分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。
本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、糖浆剂、***剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
优选的，本发明的组合物为口服制剂或注射剂。
其中，所述口服制剂选自胶囊剂、片剂、滴丸剂、颗粒剂、浓缩丸、口服液和合剂中的一种。
其中，所述注射剂选自注射液、冻干粉针剂和水针剂中的一种。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
本发明的药物组合物可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或***胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的另一个目的在于提供中药原料土大黄或其提取物在制备治疗肾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种含有土大黄或其提取物的药物组合物在制备治疗肾病的药物中的应用。
本发明所述肾病包括：慢性肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、隐匿性肾炎、紫癜性肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病、狼疮性肾病、肾功能衰竭、IgA肾病和非IgA肾病。
本发明的还提供了土大黄总蒽醌的含量测定方法。
本发明的土大黄提取物中有效成分土大黄总蒽醌的质量百分比含量为50-90％。
本发明所述的土大黄提取物中总蒽醌含量测定方法：取提取物适量，置烧瓶中，加入8％的盐酸溶液10ml，超声处理2min，再加入三氯甲烷10ml，加热回流1小时，放冷，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷萃取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，减压回收溶剂至干，残渣加甲醇使溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇置刻度，摇匀，微孔滤膜滤过得供试品溶液；以一定浓度的大黄酚、大黄素、大黄素甲醚对照品溶液为对照，在254nm波长下，HPLC法测定供试品溶液中三者的含量，三者含量之和即为提取物中总蒽醌的含量。
我们对本发明的土大黄或其提取物做了药效试验，研究结果显示，本发明的土大黄或其提取物在对肾小球肾炎的治疗方面具有很好的效果，在利尿、改善蛋白尿、改善血尿方面均表现出很好的活性，试验结果还显示，本发明的药物治疗效果显著，用药量少，见效快，副作用少，稳定性好，制备工艺简单，成本低廉，适合大规模生产。
具体实施方式
通过以下具体实施例更加详细的说明本发明，但不作为本发明的限制。
实施例1、本发明的提取物
(1)取土大黄药材或饮片，用6倍量90％乙醇提取2次，每次2小时，滤过；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用8倍量水提取2次，每次1.5小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积2.5倍量的水和树脂床体积5倍量的15％乙醇洗脱，最后用树脂床体积10倍量的95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A，
(5)再用适量6％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至2.5，10℃以下放置12-16小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
经测定，提取物中土大黄总蒽醌的含量为80.1％。
实施例2、本发明的提取物
(1)取土大黄药材或饮片，用4倍量60％乙醇提取2次，每次1小时；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用6倍量水提取2次，每次1小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积1倍量的水和树脂床体积2倍量的5％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积8倍量70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量5％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至1，10℃以下放置12小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
经测定，提取物中土大黄总蒽醌的含量为50.4％。
实施例3、本发明的提取物
(1)取土大黄药材或饮片，用8倍量95％乙醇提取3次，每次3小时；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用10倍量水提取3次，每次3小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积5倍量的水和树脂床体积7倍量的20％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积12倍量95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量5％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至4，10℃以下放置14小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
经测定，提取物中土大黄总蒽醌的含量为90.0％。
实施例4、本发明的提取物
(1)取土大黄药材或饮片，用4倍量85％乙醇提取2次，每次1小时；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用6倍量水提取2次，每次2小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积1倍量的水和树脂床体积2倍量的5％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积8倍量70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量5％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至1，10℃以下放置16小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
经测定，提取物中土大黄总蒽醌的含量为65.5％。
实施例5、本发明的提取物
(1)取土大黄药材或饮片，用8倍量75％乙醇提取3次，每次3小时；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用10倍量水提取3次，每次3小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积5倍量的水和树脂床体积7倍量的20％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积12倍量95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量5％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至4，10℃以下放置18小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
经测定，提取物中土大黄总蒽醌的含量为61.3％。
实施例6、本发明的提取物
(1)取土大黄药材或饮片，用6倍量85％乙醇提取2次，每次2小时；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用8倍量水提取2次，每次2小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积3倍量的水和树脂床体积4倍量的10％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积10倍量85％乙醇洗脱，收集85％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量7％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至2，10℃以下放置20小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
经测定，提取物中土大黄总蒽醌的含量为72.6％。
实施例7、本发明的提取物
(1)取土大黄药材或饮片，用6倍量85％乙醇提取2次，每次2小时；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用8倍量水提取2次，每次2小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积3倍量的水和树脂床体积4倍量的10％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积10倍量85％乙醇洗脱，收集85％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量7％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至3，10℃以下放置24小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
经测定，提取物中土大黄总蒽醌的含量为70.8％。
实施例8、本发明的提取物
(1)取土大黄药材或饮片，用5倍量95％乙醇提取3次，每次2小时；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用7倍量水提取2次，每次2小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积3倍量的水和树脂床体积5倍量的15％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积11倍量95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量7％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至1，10℃以下放置14小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
经测定，提取物中土大黄总蒽醌的含量为85.6％。
实施例9、本发明的提取物
(1)取土大黄药材或饮片，用5倍量95％乙醇提取3次，每次2.5小时；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用7倍量水提取2次，每次2.5小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积3倍量的水和树脂床体积5倍量的15％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积11倍量85％乙醇洗脱，收集85％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量9％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至1，10℃以下放置14小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
经测定，提取物中土大黄总蒽醌的含量为80.2％。
实施例10、本发明的提取物
(1)取土大黄药材或饮片，用5倍量95％乙醇提取3次，每次1.5小时；
(2)醇提药渣挥去乙醇后，用9倍量水提取2次，每次1.5小时，合并水提液；
(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，
(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积3倍量的水和树脂床体积6倍量的15％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积11倍量95％乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；
(5)再用适量5％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至2，10℃以下放置16小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
经测定，提取物中土大黄总蒽醌的含量为83.1％。
实施例11、本发明的胶囊
取本发明实施例1-10中任意1个土大黄提取物，加入适量的乳糖制成胶囊。
实施例12、本发明的片剂
取本发明实施例1-10中任意1个土大黄提取物，加入适量的糊精制成片剂。
实施例13、本发明的颗粒剂
取本发明实施例1-10中任意1个土大黄提取物，加入适量的羧甲基纤维素，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
实施例14、本发明的滴丸
取本发明实施例1-10中任意1个土大黄提取物，加入适量的聚乙二醇，混合均匀，熔融，上滴丸机，制成滴丸。
实施例15、本发明的口腔崩解片
取本发明实施例1-10中任意1个土大黄提取物，加入5％交联聚维酮，0.1％的硬脂酸镁，50％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制成软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，压制成片，即得口腔崩解片。
实施例16、本发明的胶囊剂
取本发明实施例1-10中任意1个土大黄提取物，加入适量淀粉，蔗糖和硬脂酸镁，制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
实施例17、本发明的片剂
取本发明实施例1-10中任意1个土大黄提取物，加入适量淀粉，羧甲基纤维素钠、滑石粉混合均匀，制粒，压片即得片剂。
实施例18、本发明的口服液
取本发明实施例1-10中任意1个土大黄提取物，加入适量糖浆4g、溶于100ml的纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌(135℃，4s)。无菌灌装、分装，制得口服液。
实施例19、本发明的粉针剂
取本发明实施例1-10中任意1个土大黄提取物，加入适量葡萄糖4.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混合均匀后，冷冻干燥，分装，即得粉针剂。
实施例20、本发明提取物的药效学实验
动物实验
实验一土大黄提取物对正常大鼠尿量的影响
【实验材料】
1.实验动物：SPF级SD大鼠70只，雄性，体重180～220g。购于北京维通利华公司。饲养条件：在有空调的动物室饲养，温度为20℃～25℃，相对湿度60％，每笼5只，照明时间12小时，定时定量添加饲料，食用鼠专用饲料(北京科澳协饲料有限公司生产)，自由饮水，每日更换垫料
2.主要试剂和药品：
2.1试剂：生理盐水：天津津蓝药业有限公司，批号：09110904
2.2药品：
1.受试药物：土大黄提取物(本发明实施例1制备得到的提取物)
2.阳性药：氢***；天津力生制药股份有限公司；批号：0711018
3.实验仪器：
代谢笼：苏州市冯氏实验动物设备有限公司
【实验方法】
1.预选：取180g-200gSD健康雄性大鼠，适应饲养1天，实验前禁食不禁水24小时，灌胃给予25ml/kg生理盐水后，收集2小时尿量，以排尿量达到灌胃量的40％以上者选入实验。
2.分组：
取预选合格的大鼠按体重随机分组，分别为空白对照组，土大黄提取物高、低剂量组，以及氢***组(阳性对照组)，每组10只。给药剂量按照土大黄及氢***片的临床给药剂量换算得来，分别为各制剂高剂量组1000mg/kg，各制剂低剂量组500mg/kg，氢***组16mg/kg，空白组灌胃生理盐水。
3.利尿实验：于实验前灌胃给予50ml/kg包含受试药物的生理盐水负荷，用手压迫大鼠下腹部使其排尽余尿，正常对照组(即空白组)给予相应的生理盐水，放入代谢笼中，每笼一只，每小时收集尿液一次，连续5小时，记录每小时尿量及总尿量。
4.统计方法：
在原始数据整理时，以95％置信区间定义异常数据，即将数值超过范围外的数据予以剔除。
采用SPSS11.5软件进行统计分析。计量资料以表示各药物组与模型组相比较，采用单因素方差分析，以评价药物的作用。P＜0.05为差异有显著性意义。
【实验结果】
1.与空白组比较，阳性药氢***能显著增加大鼠尿量(P＜0.01)；土大黄提取物高剂量组能明显增加大鼠5小时的排尿量，且差异有统计学意义(P＜0.01)；低剂量组大鼠尿量虽与空白组比较均有所增加，但差异没有统计学意义。具体结果详见表1
表1土大黄提取物对正常大鼠排尿量的影响
与空白组比较：*：P＜0.05；**：P＜0.01
实验二土大黄提取物对甘油所致急性肾衰竭大鼠尿量的影响
【实验材料】
1.实验动物：SPF级SD大鼠70只，雄性，体重180～220g。购于北京维通利华公司。饲养条件：在有空调的动物室饲养，温度为20℃～25℃，相对湿度60％，每笼5只，照明时间12小时，定时定量添加饲料，食用鼠专用饲料(北京科澳协饲料有限公司生产)，自由饮水，每日更换垫料
2.主要试剂和药品：
2.1试剂：
1.甘油：天津化学试剂有限公司；分析纯；批号：20070312
2.生理盐水：天津津蓝药业有限公司，批号：09110904
2.2药品：
1.受试药物：土大黄提取物(本发明实施例1制备得到的提取物)
2.阳性药：氢***；天津力生制药股份有限公司；批号：0711018
3.实验仪器：
代谢笼：苏州市冯氏实验动物设备有限公司
【实验方法】
1.预选：同实验一
2.给药及药物配制方法：同实验一
3.利尿实验：各组大鼠分别肌注50％甘油生理盐水溶液10ml/kg造模，造模后禁食(不禁水)，24小时后灌胃给予50ml/kg包含受试药物的生理盐水负荷，用手压迫大鼠下腹部使其排尽余尿，模型组给予相应的生理盐水，放入代谢笼中，每笼一只，每小时收集尿液一次，连续5小时，记录每小时尿量及总尿量。
4.统计方法：同实验一
【实验结果】
与模型组比较，各个组尿量均有所增加，且差异有显著性意义，提示药物对病理状态下大鼠有一定的利尿作用，但各给药组间的差异并没有统计学意义。具体数据详见表2
表2土大黄提取物对甘油所致急性肾功能衰竭大鼠排尿量的影响
与模型组比较：*：P＜0.05；**：P＜0.01
实验三土大黄提取物对急性肾小球肾炎大鼠尿蛋白及血尿的影响
【实验材料】
1.实验动物：SPF级SD大鼠100只，雌雄各半，体重180～220g。购于北京维通利华公司。饲养条件：在有空调的动物室饲养，温度为20℃～25℃，相对湿度60％，每笼5只，照明时间12小时，定时定量添加饲料，食用鼠专用饲料(北京科澳协饲料有限公司生产)，自由饮水，每日更换垫料
2.主要试剂和药品：
2.1试剂：
1.生理盐水：天津津蓝药业有限公司，批号：09110904
2.弗氏完全佐剂：sigma公司，CAS：9007-81-2
3.尿蛋白测定试剂盒：南京建成生物工程研究所，批号：20090424
2.2药品：
1.受试药物：土大黄提取物(本发明实施例1制备得到的提取物)
2.阳性药：***；天津力生制药股份有限公司；批号：0812026
3.实验仪器：
1.代谢笼：苏州市冯氏实验动物设备有限公司
2.尿分析仪：罗氏公司MiditronJuniorⅡ
3.紫外分光光度计：北京瑞利分析仪器公司，UV-1800
【实验方法】
1.肾皮质匀浆的制备：
使用10％水合氯醛(0.35ml/100g)腹腔注射麻醉动物；将麻醉好的大鼠用剪刀剪断两侧后肢股动脉和前肢动脉，充分放血，以方便后续操作。在无菌条件下开腹，结扎肾动脉，自结扎处向肾脏插管，剪断肾静脉，经插管用预冷的生理盐水反复冲洗肾脏呈白色，取下肾脏，取皮质用电动高速匀浆机在冰浴中研磨成匀浆，分装后密封于-70℃冰箱中冷冻待用。
2.急性肾小球肾炎模型的建立：
取25克皮质匀浆，加弗氏完全佐剂至50ml，置于乳钵中研匀，缓缓加入生理盐水100ml，边加边研磨，使乳化完全即可。取乳化剂，选用与取肾大鼠同品系的大鼠进行腹腔注射，剂量为每次2ml/只，每两周注射1次，共注射7次，即可制得大鼠肾炎模型。
3.分组及给药：
于末次注射后分别测量各只大鼠的尿蛋白含量，筛选尿蛋白含量符合标准的大鼠入组。合格大鼠共分为3组，分别为模型组、土大黄提取物组(1000mg/kg)及***(阳性药，2mg/kg)组，每天灌胃一次，连续给药14天。
4.取材：
于末次给药后置于代谢笼中，收集24小时尿量，按照试剂盒说明书及仪器使用说明，分别测定大鼠尿蛋白含量及各组出现血尿的频率。
5.统计方法：同实验一
【实验结果】
1.对尿蛋白及血尿的影响：与模型组比较，阳性药***以及土大黄提取物均能降低大鼠24h尿蛋白的含量，且差异有统计学意义(P＜0.01)。与模型组比较，土大黄提取物能降低血尿的出现率。具体数据详见表3
表3土大黄提取物对急性肾小球肾炎大鼠尿蛋白及血尿的影响
与模型组比较：**：P＜0.01。
Claims (4)
1.一种治疗肾病的土大黄提取物，其制备方法如下：(1)取土大黄药材或饮片，用4-8倍量60-95％乙醇提取2-3次，每次1-3小时；(2)醇提药渣挥去乙醇后，用6-10倍量水提取2-3次，每次1-3小时，合并水提液；(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A；(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积1-5倍量的水和树脂床体积2-7倍量的5-20％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积8-12倍量70-95％乙醇洗脱，收集70-95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；(5)再用适量5-10％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至1-4，10℃以下放置12-24小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的土大黄提取物，其特征在于，制备方法如下：(1)取土大黄药材或饮片，用6倍量90％乙醇提取2次，每次2小时，滤过；(2)醇提药渣挥去乙醇后，用8倍量水提取2次，每次1.5小时，合并水提液；(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积2.5倍量的水和树脂床体积5倍量的15％乙醇洗脱，最后用树脂床体积10倍量的95％的乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A，(5)再用适量6％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至2.5，10℃以下放置12-16小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
3.一种治疗肾病的土大黄提取物的制备方法，其制备方法如下：(1)取土大黄药材或饮片，用4-8倍量60-95％乙醇提取2-3次，每次1-3小时；(2)醇提药渣挥去乙醇后，用6-10倍量水提取2-3次，每次1-3小时，合并水提液；(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A；(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积1-5倍量的水和树脂床体积2-7倍量的5-20％的乙醇洗脱，最后用树脂床体积8-12倍量70-95％乙醇洗脱，收集70-95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A；(5)再用适量5-10％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至1-4，10℃以下放置12-24小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备方法如下：(1)取土大黄药材或饮片，用6倍量90％乙醇提取2次，每次2小时，滤过；(2)醇提药渣挥去乙醇后，用8倍量水提取2次，每次1.5小时，合并水提液；(3)合并醇提取液，滤过，滤液浓缩至无醇味，加入适量的水沉淀，滤过，得沉淀A，(4)上清液与水提液合并过滤，滤液过聚酰胺层析柱，依次用树脂床体积2.5倍量的水和树脂床体积5倍量的15％乙醇洗脱，最后用树脂床体积10倍量的95％的乙醇洗脱，收集95％乙醇洗脱液，浓缩至稠浸膏，加入上述沉淀A，(5)再用适量6％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液调pH值至2.5，10℃以下放置12-16小时，滤过，得沉淀干燥，即得。
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