CN103848747B - 姜黄素类似物、其药用盐及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一系列姜黄素类似物的制备及应用，具有如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ结构特征。所述姜黄素类似物药学上可接受的盐和溶剂化物，以及含有所述姜黄素类似物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物，可用于治疗癌症及炎症类疾病。本发明所述的姜黄素类似物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法简单可行，易操作。
Description
技术领域
本发明涉及一系列新的姜黄素类似物，该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物，可用于治疗癌症及炎症类疾病。本发明涉及一系列姜黄素类似物及合成所述的中间体的制备方法。
背景技术
姜黄素(Curcumin)是从姜科姜黄属植物姜黄(Curcumalonga L.)根茎中提取的酚类天然产物，具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎等广泛的生物活性（Anand P , Thomas SG ,
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inhibitory activity on STAT3 in human rhabdomyosarcoma cells[J]. International
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Fuchs JR. Curcumin Analoges as Dual JAK2/STAT3 Inhibitors and Methods of Making
and Using the Same[P].WO2010/121007 A1.）。本实验室对姜黄素及其类似物在抗肿瘤活性方面的前期研究表明，改善化合物的稳定性及水溶性有利于提高抗肿瘤活性（殷学志. 姜黄素曼尼希碱衍生物的合成及活性研究. [学位论文]. 沈阳药科大学，2007，05.；陈娜. 姜黄素类衍生物的合成及活性研究. [学位论文]. 沈阳药科大学，2009, 05; 张同波. 姜黄素衍生物的合成及活性研究. [学位论文]. 沈阳药科大学，2010, 05）。因此，本发明首次明确提出同时改造姜黄素的活性亚甲基和苯环上的取代基二个部位，在姜黄素活性亚甲基的碳原子上***偕双烃基，以阻断其长共轭结构，并消除了活性亚甲基这一反应位点，从而提高稳定性；在此基础上，为增加水溶性、提高抗肿瘤活性，又在姜黄素的酚羟基上或是苯环上引入亲水性的胺代烷基侧链，合成了本发明所述姜黄素类似物，并经药理试验研究了其抗肿瘤活性和机制。
发明内容
本发明以姜黄素及其类似物为先导化合物，一方面为提高姜黄素的稳定性，在活性亚甲基碳原子上***偕双烃基基团，从而阻断其母核的长共轭结构，并消除亚甲基这一反应活性位点；另一方面，为提高化合物的极性或亲水性、增强其抗癌活性，在姜黄素结构两端的苯环或（和）苯环的酚羟基上引入亲水性的胺烷基类基团，合成了本发明所述姜黄素类似物，并经药理试验证明可抑制多种肿瘤细胞增值，它们的主要作用为抗肿瘤。对姜黄素类似物Ica诱导人黑色素瘤A375-S2细胞凋亡的机制进行了研究，Ica可浓度、时间依赖性的抑制A375-S2细胞增殖，时间依赖性地下调Hsp90的蛋白表达，促进cytochrome c从线粒体释放到细胞浆，降低procaspase-9的蛋白表达，诱导caspase-3 前体procaspase-3 剪切成活性形式的caspase-3，并降低其底物ICAD的水平，通过激活线粒体途径诱导A375-S2细胞凋亡。
本发明的目的在于提供一种结构新颖的姜黄素类似物及其盐类或它们的溶剂化物。
本发明的另一目的是提供该类似物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有该类似物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供该类似物的用途，本发明所述姜黄素类似物或组合物可以用于制备各种抗肿瘤的药物。
具体地说，本发明提供的姜黄素类似物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
其中：
1）n为0～4，R1为甲基、苄基。R2为氢、C1-C3酰基或是R3。R3为带有取代基的氨基，所述取代基选自：C1-C6烃基；或者带有取代基的哌嗪，所述取代基选自：甲基，乙基，异丙基，异丁基，苯基，苄基，苯基烯丙基，羟基乙基；或者为吗啉基，四氢吡咯基，哌啶基，4-哌啶基哌啶基。R4为氢或CH2R3。R5为氢或CH2R3。
2）n为0时，R2为氢、C1-C3酰基；n为1～4时，R2为R3。
优选地所述姜黄素类似物，R1为甲基、苄基。n为0时，R2为氢，乙酰基；n为1～4时，R2为R3。R3为带有取代基的氨基，所述取代基选自：C1-C2烃基；或者带有取代基的哌嗪，所述取代基选自：甲基，乙基，异丙基，异丁基，苯基，苄基，苯基烯丙基，羟基乙基；或者为吗啉基，四氢吡咯基，哌啶基，4-哌啶基哌啶基。R4为氢或CH2R3。R5为氢或CH2R3。
本发明还提供了以姜黄素类似物和药学上可被接受的盐、溶剂化物和赋形剂的药物组成的组合物。
本发明所提供的实施方案中，本发明的化合物含有碱性基团，则可与酸成盐，采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备姜黄素类似物的药用盐。
本发明提供了含上述姜黄素类似物及其药用盐类，其特征在于，所述的药用盐为与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。
本发明还提供了上述姜黄素类似物的制备方法，其特征在于：通过中间体1或4，与脂肪胺类、取代哌嗪、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、取代哌啶基进行曼尼希反应；或者通过将所得到的曼尼希碱作为中间体3，与权利卤代烷或卤代烷基仲胺进行醚化反应；或者通过卤代醚类姜黄素中间体2，与脂肪胺类、取代哌嗪、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、取代哌啶基进行组合反应。
本发明中提供了用于合成姜黄素类似物的合成路线。
中间体1的合成路线如下：
中间体4的合成路线如下：
式Ⅰ和中间体2的合成路线如下：
式Ⅱ和中间体3的合成路线如下：
式Ⅲ的合成路线如下：
式Ⅳ的合成路线如下：
本发明上述姜黄素类似物及其药用盐类的制备过程中所用溶剂为常用的反应溶剂，无特殊要求。
本发明所述姜黄素类似物具有较好的水溶性，通过MTT法对人***细胞HeLa，人肝癌细胞HepG2，人纤维肉瘤细胞HT-1080，人结肠癌细胞HCT116，人黑色素瘤细胞A375-S2，人乳腺癌细胞MCF-7，人肺癌细胞A549，人组织细胞淋巴瘤细胞U-937，人慢性髓原白血病细胞K562，人原髓细胞白血病细胞HL60等十类细胞的体外活性测试，与姜黄素相比，活性和选择性都有很大提高，因此，有可能从中找到***的新型药物。
附图说明
图1为 A375-S2细胞经不同浓度Ica处理不同时间的细胞增殖抑制率的变化 ；
（Inhibition raio of Ica on A375-S2 cell；
A375-S2 cells were
cultured in different concentrations of Ⅰca in the MEM for
different time）。
图 2 为MTT 法显示人外周血单核细胞（hPBMC）经不同浓度Ica和curcumin处理在12、24、48小时后的存活率变化（Control为空白对照）（n=3, mean±SD）；
（Effect of Ica
on hPBMC viability；
hPBMC were cultured in different concentrations of Ica
in RPMI-1640 medium with human AB serum for different time．Cell viability
were measured by MTT assay. n=3, mean±SD）。
图 3 为A375-S2细胞经Ica（3 μmol/L）和curcumin（20 μmol/L）处理24小时后形态学变化（放大倍数为200，比例尺为30μm）；
（Morphologic
changes of Ica treated A375-S2 cells；
The cells were incubated
in the medium alone for 24 h the the medium
containing 3 μM Ica or 20 μM curcumin for 24 h
(magnification = 200, scale bar = 30 μm)）。
图 4 为AO/EB荧光染色观察A375-S2细胞经Ica（3 μmol/L）和curcumin（20 μmol/L）处理24小时后形态学变化（放大倍数为200，比例尺为30μm）；
（Cellular
morphology of A375-S2 cells treated with Ica or curcumin；
A375-S2 cells were
incubated in the medium alone for 24 h or the medium containing 3 μM Ica or 20 μM curcumin for 24 h (magnification = 200, scale bar = 30 μm), AO/EB
staining）。
图 5 为PI流式细胞术分析A375-S2细胞经Ica（3 μmol/L）处理不同时间的DNA含量变化；
（Apoptosis was
induced by Ica in A375-S2 cells；
The DNA content was
analyzed by flowcytometry after PI staining）。
图 6 蛋白印迹免疫法显示A375-S2细胞经Ica（3 μmol/L）处理不同时间所引起的cytochrome c、Hsp90蛋白、Pro-caspase
9蛋白、ICAD蛋白和 Cleaved-Caspase 3 蛋白的表达变化（β-actin为蛋白含量对照）；
（Changes of
cellular protein in A375-S2 cells；
A375-S2 cells were with 3 μM Ica for
indicated time periods, and the expression of cytochrome
c , Hsp90, Pro-caspase 9, ICAD and Cleaved-Caspase 3 was examined by Western blot analysis.）。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1 双烃基取代姜黄素中间体1的通用合成方法
1）将姜黄素10.0 g (27.06mmol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入7.6 mL (81.48mmol)乙酸酐和6.6 mL (81.48mmol)吡啶，搅拌下升温至回流，反应1 h后，冷却至，用水洗，饱和碳酸氢钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体5。用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到黄色晶状固体9.8g，产率95%，mp:168~6170℃。
2）将35.40mmol的中间体5溶于50 mL的丙酮中置于250 mL茄形瓶中，加入无水碳酸钾 106.20mmol，搅拌下升温至回流，滴加卤代烃106.20mmol，加毕继续反应。待反应完成后，冷却至，过滤除去碳酸钾。将滤液减压浓缩，得到固体6。用丙酮和乙醇重结晶，得到晶状固体。
3）将0.1 mol的中间体6溶于适量的无水甲醇中置于250 mL茄形瓶中，加入氢氧化钠0.25mol，搅拌下升温至35℃。待反应完成后，减压蒸出甲醇。将残余物溶于适量二氯甲烷中，用乙酸将溶液调至中性，用大量水洗。将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到双烃基取代姜黄素中间体1。用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到晶状固体。
实施例2 卤代醚类姜黄素中间体2通用合成方法
将12.0mmol双烃基取代姜黄素中间体1和36.0mmol无水碳酸钾溶于适量乙腈中置于250 mL茄形瓶中，升温至回流，反应0.5h后，滴加36.0mmol的二卤代物（用5 mL乙腈稀释），在15 min内滴加完毕，继续反应。待反应完成后，过滤除去碳酸钾，减压浓缩滤液至油状。将油状物溶于适量的DMF中，慢慢滴加到大量的冰水混合中，并剧烈搅拌。滴加过程中会有固体析出，加毕，继续搅拌过夜。过滤，得到固体卤代醚类姜黄素中间体2，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到晶状固体。
实施例3 曼尼希碱中间体3通用合成方法
将实施例1中的产物双烃基取代姜黄素中间体1 1.0 mmol溶于适量无水甲醇中，冰浴冷却，加入1.0 mmol仲胺，甲醛(37%水溶液)1.0 mmol，反应30min，撤去冰浴，室温下反应24 h。待反应结束后，冷却至室温，水洗，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇)，得到中间体3。
实施例4 不对称的双烃基取代姜黄素类似物中间体4通用合成方法
1）将乙酰丙酮16mL（160 mmol）和三氧化二硼7.80 g（112mmol）溶于100ml乙酸乙酯，搅拌下升温至80 ℃，反应0.5 h后, 加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛12.0 g（80 mmol）和硼酸三正丁酯2.16mL（80mmol）。继续反应0.5 h后，滴加8 mL（80 mmol）正丁胺（用10 mL乙酸乙酯稀释），在30 min内滴加完毕，保持反应12 h，降温至50 ℃。加入浓度为0.4 N的 50 mL稀HCl，搅拌反应1 h，冷却至室温，水洗，用乙酸乙酯萃取(3×30 mL)，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得油状物经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)，得到黄色晶状固体7，产率25%，mp:139~141℃。
2）将9.0g（37.50mmol）中间体7和三氧化二硼1.8 g（26.25mmol）溶于100ml乙酸乙酯，搅拌下升温至80 ℃，反应0.5 h后, 加入4-羟基苯甲醛45.0 g（375.0 mmol）和硼酸三正丁酯10mL（37.50mmol）。继续反应0.5 h，滴加3.6 mL（37.50mmol）哌啶（用5 mL乙酸乙酯稀释），在30 min内滴加完毕，保持反应12 h后，降温至50 ℃。加入浓度为0.4 N的 40 mL稀HCl，搅拌反应1 h，冷却至室温，水洗，用乙酸乙酯萃取(3×30 mL)，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得油状物经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)，得到棕红色固体8，产率18%，mp: 171~173℃。
3）对中间体8的酚羟基先进行乙酰化保护，得到中间体9；然后对其活性亚甲基碳原子进行双烃基化，得到中间体10；最后脱去保护基团，得到中间体4。合成方法如实施例1。
实施例5 式Ⅰ化合物(1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-取代仲胺基烷氧基苯基)-4,4-二烃基庚-1,6-二烯-3,5-二酮的通用合成方法
将实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2 1.43 mmol、碳酸钾7.15mmol、N-取代哌嗪或取代仲胺7.15 mmol溶于10mL乙腈中，加热回流5 h。过滤除去碳酸钾，减压蒸去乙腈，剩余物溶于30 mL二氯甲烷中，用3N盐酸溶液洗涤(30 mL×3)，合并酸液，无水碳酸钠中和至pH9.0~10.0，二氯甲烷萃取(30 mL×5)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇)，得到式Ⅰ化合物。
实施例6 式Ⅱ化合物(1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-取代仲胺甲基苯基)-4,4-二烃基庚-1,6-二烯-3,5-二酮的通用合成方法
将实施例1中的产物双烃基取代姜黄素中间体1 1.0 mmol溶于3 mL无水甲醇中，室温下，加入仲胺2.5 mmol，甲醛(37%水溶液)2.5mmol，于40 ℃下反应10 h。待反应结束后，冷却至室温，水洗，用二氯甲烷萃取,合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇)，得到式Ⅱ化合物。
实施例7 式Ⅲ化合物(1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-取代烷氧基-5-取代仲胺基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-取代烷氧基苯基)-4,4-二烷基庚-1,6-二烯-3,5-二酮的通用合成方法
将实施例3中的产物曼尼希碱中间体3 0.5 mmol，无水碳酸钾1.5 mmol溶于10mL丙酮中，回流反应30 min，加入卤代烷或卤代烷基氨1.5 mmol，继续反应5 h。待反应完成后，过滤除去碳酸钾，减压蒸除丙酮，加入30mL水，用二氯甲烷萃取（30 mL×3），合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)，得到式Ⅲ化合物。
实施例8 式Ⅳ化合物(1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-取代仲胺基甲基苯基)-7-(3,5-二取代基-4-羟基苯基)-4,4-二烃基庚-1,6-二烯-3,5-二酮的通用合成方法
将实施例4中的产物不对称双烃基取代姜黄素类似物中间体41.74mmol溶于10 mL DMF中，室温下，加入仲胺8.70mmol，甲醛(37%水溶液)8.70mmol，于80 ℃下反应10 h。待反应结束后，冷却至室温，加入50mL水，用二氯甲烷萃取（30 mL×3），合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇)，得到式Ⅳ化合物。
实施例9 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-二甲胺基丙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Iaa)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和二甲胺盐酸盐进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：2.04(quint., 4H), 2.30(s,
12H), 2.54(t, 4H), 3.38(s, 4H), 3.84(s, 6H), 4.07(t, 4H), 6.53(d, 2H, J
= 15.3 Hz), 6.82(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86(d, 2H, J = 1.8 Hz),
7.04(dd, 2H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.10(m, 4H), 7.18(m, 6H), 7.68(d, 2H, J
= 15.3 Hz)。
实施例10 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Iab)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和二甲胺盐酸盐进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：2.36(m, 12H), 2.83(t, 4H),
3.38(s, 4H), 3.83(s, 6H), 4.14(t, 4H), 6.53(d, 2H, J = 15.3 Hz), 6.82(d,
2H, J = 8.4 Hz), 6.86(d, 2H, J = 1.2 Hz), 7.04(dd, 2H, J =
1.2, 8.1 Hz), 7.10(m, 4H), 7.19(m, 6H), 7.68(d, 2H, J = 15.3 Hz)。
实施例11 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-二甲胺基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Iac)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和二甲胺盐酸盐进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.47(s, 6H), 2.01(quint.,
4H), 2.24(s, 12H), 2.45(t, 4H), 3.87(s, 6H), 4.09(t, 4H), 6.64(d, 2H, J
= 15.6 Hz), 6.86(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00(s, 2H), 7.10(d, 2H, J =
7.2 Hz), 7.68(d, 2H, J = 15.6 Hz)。
实施例12 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Iad)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和二甲胺盐酸盐进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.47(s, 6H), 2.40(s, 12H),
2.86(t, 4H), 3.86(s, 6H), 4.17(t, 4H), 6.64(d, 2H, J = 15.6 Hz), 6.85(d,
2H, J = 8.4 Hz), 6.99(s, 2H), 7.10(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67(d,
2H, J = 15.6 Hz)。
实施例13 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-二乙胺基丙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Iba)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和二乙胺进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.41(t, 12H), 2.36(quint.,
4H), 3.15(m, 8H), 3.24(m, 4H), 3.38(s, 4H), 3.81(s, 6H), 4.13(t, 4H), 6.51(d,
2H, J = 15.6 Hz), 6.81(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.84(d, 2H, J =
1.8 Hz), 7.03(dd, 2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.11(m, 4H), 7.19(m, 6H),
7.67(d, 2H, J = 15.3 Hz)。
实施例14 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ibb)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和二乙胺进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.06(t, 12H), 2.65(q, 8H),
2.93(t, 4H), 3.38(s, 4H), 3.83(s, 6H), 4.11(t, 4H), 6.53(d, 2H, J = 15.3
Hz), 6.83(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86(d, 2H, J = 1.5 Hz), 7.05(dd,
2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.10(m, 4H), 7.19(m, 6H), 7.68(d, 2H, J =
15.3 Hz)。
实施例15 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-二乙胺基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ibc)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和二乙胺进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3, 300MHZ)，δ(ppm)：1.01(t, 12H), 1.47(s, 6H),
1.97(quint., 4H), 2.54(m, 12H), 3.87(s, 6H), 4.08(t, 4H), 6.64(d, 2H, J
= 15.6 Hz), 6.85(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00(d, 2H, J = 1.5 Hz),
7.10(dd, 2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.68(d, 2H, J = 15.6 Hz)。
实施例16 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ibd)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和二乙胺进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.05(t, 12H), 1.47(s, 6H),
2.62(q, 8H), 2.91(t, 4H), 3.87(s, 6H), 4.10(t, 4H), 6.64(d, 2H, J
= 15.3 Hz), 6.85(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.99(d, 2H, J = 1.5 Hz),
7.10(dd, 2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.67(d, 2H, J = 15.6 Hz)。
实施例17 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-(吡咯-1-基)丙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ica)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和四氢吡咯进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.80(s, 8H), 2.07(quint.,
4H), 2.59(s, 8H), 2.67(t, 4H), 3.38(s, 4H), 3.83(s, 6H), 4.09(t, 4H), 6.53(d,
2H, J = 15.3 Hz), 6.83(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86(d, 2H, J =
1.5 Hz), 7.04(dd, 2H, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.10(m, 4H), 7.19(m, 6H),
7.68(d, 2H, J = 15.6 Hz)。
实施例18 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-(吡咯-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Icb)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和四氢吡咯进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.81(m, 8H), 2.64(s, 8H),
2.96(t, 4H), 3.38(s, 4H), 3.83(s, 6H), 4.17(t, 4H), 6.53(d, 2H, J = 15.3
Hz), 6.83(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86(d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.04(dd,
2H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.11(m, 4H), 7.18(m, 6H), 7.68(d, 2H, J =
15.3 Hz)。
实施例19 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-(吡咯-1-基)丙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Icc)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和四氢吡咯进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.47(s, 6H), 1.80(m, 8H),
2.08(quint., 4H), 2.56(m, 8H), 2.65(t, 4H), 3.87(s, 6H), 4.11(t, 4H), 6.64(d,
2H, J = 15.3 Hz), 6.86(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00(d, 2H, J =
1.8 Hz), 7.10(dd, 2H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.67(d, 2H, J = 15.3 Hz)。
实施例20 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-(吡咯-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Icd)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和四氢吡咯进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.47(s, 6H), 1.80(m, 8H),
2.63(m, 8H), 2.95(t, 4H), 3.87(s, 6H), 4.17(t, 4H), 6.64(d, 2H, J = 15.3
Hz), 6.85(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00(d, 2H, J = 1.2 Hz), 7.10(dd,
2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.67(d, 2H, J = 15.6 Hz)。
实施例21 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ida)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和六氢哌啶进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.54(m, 4H), 1.78(m, 8H),
2.19(quint., 4H), 2.88(m, 12H), 3.38(s, 4H), 3.82(s, 6H), 4.07(t, 4H), 6.53(d,
2H, J = 15.3 Hz), 6.80(d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.85(d, 2H, J =
1.5 Hz), 7.04(dd, 2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.10(m, 4H), 7.18(m, 6H),
7.68(d, 2H, J = 15.3 Hz)。
实施例22 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Idb)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和六氢哌啶进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.44(m, 4H), 1.59(m, 8H),
2.50(m, 8H), 2.80(t, 4H), 3.38(s, 4H), 3.83(s, 6H), 4.15(t, 4H), 6.53(d, 2H, J
= 15.6 Hz), 6.82(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86(d, 2H, J = 1.5 Hz),
7.04(dd, 2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.11(m, 4H), 7.19(m, 6H), 7.68(d, 2H, J
= 15.6 Hz)。
实施例23 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Idc)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和六氢哌啶进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.43(m, 4H), 1.47(s, 6H),
1.56(m, 8H), 2.01(quint., 4H), 2.38(s, 8H), 2.45(t, 4H), 3.87(s, 6H), 4.09(t,
4H), 6.64(d, 2H, J = 15.6 Hz), 6.86(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00(d,
2H, J = 1.5 Hz), 7.10(dd, 2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.67(d, 2H, J
= 15.6 Hz)。
实施例24 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Idd)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和六氢哌啶进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.47(m, 10H), 1.60(m,
8H), 2.50(m, 8H), 2.80(t, 4H), 3.87(s, 6H), 4.16(t, 4H), 6.64(d, 2H, J
= 15.6 Hz), 6.85(d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.99(d, 2H, J = 1.5 Hz),
7.10(dd, 2H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.67(d, 2H, J = 15.3 Hz)。
实施例25 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Iea)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和吗啉进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：2.08(quint., 4H), 2.64(m,
12H), 3.38(s, 4H), 3.76(t, 8H), 3.83(s, 6H), 4.08(t, 4H), 6.53(d, 2H, J
= 15.3 Hz), 6.81(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.87(d, 2H, J = 1.8 Hz),
7.04(dd, 2H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.11(m, 4H), 7.18(m, 6H), 7.68(d, 2H, J
= 15.3 Hz)。
实施例26 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ieb)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和吗啉进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：2.57(t, 8H), 2.83(t, 4H),
3.38(s, 4H), 3.71(t, 8H), 3.83(s, 6H), 4.15(t, 4H), 6.53(d, 2H, J = 15.3
Hz), 6.82(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86(d, 2H, J = 1.5 Hz), 7.04(dd,
2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.10(m, 4H), 7.19(m, 6H), 7.68(d, 2H, J =
15.3 Hz)。
实施例27 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Iec)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和吗啉进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.47(s, 6H), 2.02(m, 4H),
2.50(m, 12H), 3.71(m, 8H), 3.87(s, 6H), 4.10(t, 4H), 6.64(d, 2H, J =
15.3 Hz), 6.86(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00(s, 2H), 7.10(d, 2H, J =
7.8 Hz), 7.67(d, 2H, J = 15.6 Hz)。
实施例28 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-吗啉基乙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ied)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和吗啉进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
600MHZ)，δ(ppm)：1.47(s, 6H), 2.57(m, 8H),
2.83(t, 4H), 3.71(t, 8H), 3.87(s, 6H), 4.17(t, 4H), 6.64(d, 2H, J = 15.0
Hz), 6.85(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00(d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.10(dd,
2H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.67(d, 2H, J = 15.6 Hz)。
实施例29 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ifa)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和4-甲基哌嗪进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：2.01(quint., 4H), 2.32(s,
6H), 2.53(m, 20H), 3.38(s, 4H), 3.83(s, 6H), 4.08(t, 4H), 6.54(d, 2H, J
= 15.6 Hz), 6.83(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.87(d, 2H, J = 1.8 Hz),
7.04(dd, 2H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.11(m, 4H), 7.19(m, 6H), 7.68(d, 2H, J
= 15.3 Hz)。
实施例30 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ifb)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和4-甲基哌嗪进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：2.29(s, 6H), 2.56(d, 16H),
2.84(t, 4H), 3.38(s, 4H), 3.83(s, 6H), 4.15(t, 4H), 6.53(d, 2H, J = 15.6
Hz), 6.82(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86(d, 2H, J = 1.5 Hz), 7.04(dd,
2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.11(m, 4H), 7.18(m, 6H), 7.68(d, 2H, J =
15.6 Hz)。
实施例31 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ifc)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和4-甲基哌嗪进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.47(s, 6H), 2.01(quint.,
4H), 2.28(s, 6H), 2.51(m, 20H), 3.87(s, 6H), 4.10(t, 4H), 6.64(d, 2H, J
= 15.6 Hz), 6.86(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00(d, 2H, J = 1.8 Hz),
7.10(dd, 2H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.68(d, 2H, J = 15.3 Hz)。
实施例32 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ifd)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和4-甲基哌嗪进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.47(s, 6H), 2.28(s, 6H),
2.45(s, 12H), 2.61(s, 8H), 3.87(s, 6H), 4.15(t, 4H), 6.64(d, 2H, J =
15.6 Hz), 6.84(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.00(s, 2H), 7.10(d, 2H, J =
8.1 Hz), 7.67(d, 2H, J = 15.6 Hz)。
实施例33 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Iga)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和4-苄基哌嗪进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：2.00(quint., 4H), 2.49(m,
20H), 3.38(s, 4H), 3.50(s, 4H), 3.82(s, 6H), 4.07(t, 4H), 6.54(d, 2H, J
= 15.3 Hz), 6.82(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86(d, 2H, J = 1.5 Hz),
7.03(dd, 2H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.10(m, 4H), 7.23(m, 10H), 7.30(m, 6H),
7.69(d, 2H, J = 15.3 Hz)。
实施例34 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Igb)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和4-苄基哌嗪进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：2.54(d, 20H), 3.37(s, 4H),
3.50(s, 4H), 3.82(s, 6H), 4.14(t, 4H), 6.52(d, 2H, J = 15.3 Hz), 6.81(d,
2H, J = 8.4 Hz), 6.85(d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.04(d, 4H, J =
8.1 Hz), 7.09(m, 4H), 7.18(m, 6H), 7.29(m, 8H), 7.67(d, 2H, J = 15.6 Hz)。
实施例35 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Igc)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和4-苄基哌嗪进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.47(s, 6H), 2.00(quint.,
4H), 2.51(m, 20H), 3.50(s, 4H), 3.86(s, 6H), 4.08(t, 4H), 6.63(d, 2H, J
= 15.3 Hz), 6.85(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.99(d, 2H, J = 1.8 Hz),
7.09(dd, 2H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.25(m, 2H), 7.31(m, 8H), 7.67(d, 2H, J
= 15.3 Hz)。
实施例36 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-(4-羟乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Iha)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和4-羟乙基哌嗪进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：2.00(s, 4H), 2.65(m, 24H),
3.38(s, 4H), 3.69(s, 4H), 3.83(s, 6H), 4.07(t, 4H), 6.54(d, 2H, J = 15.3
Hz), 6.81(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86(s, 2H), 7.04(d, 2H, J = 8.1
Hz), 7.10(m, 4H), 7.19(m, 6H), 7.68(d, 2H, J = 15.3 Hz)。
实施例37 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(2-(4-羟乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ihb)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和4-羟乙基哌嗪进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：2.60(s, 24H), 3.38(s, 4H),
3.64(m, 4H), 3.83(s, 6H), 4.15(t, 4H), 5.45(s,2H), 6.53(d, 2H, J = 15.6
Hz), 6.83(m, 4H), 7.04(d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.10(m, 4H), 7.19(m, 6H),
7.68(d, 2H, J = 15.3 Hz)。
实施例38 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-(3-(4-羟乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ihc)的合成
按照实施例5方法用实施例2中的产物卤代醚类姜黄素中间体2和4-羟乙基哌嗪进行合成，得黄色油状产物。1H-NMR(CDCl3,
300MHZ)，δ(ppm)：1.47(s, 6H), 2.01(quint.,
4H), 2.53(m, 24H), 3.60(m, 4H), 3.87(s, 6H), 4.10(t, 4H), 6.64(d, 2H, J
= 15.3 Hz), 6.86(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00(s, 2H), 7.10(d, 2H, J =
8.1 Hz), 7.67(d, 2H, J = 15.6 Hz)。
实施例39 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲氨基甲基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ aa)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和二甲胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 68-71 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.46(s, 6H),
2.34(s, 12H), 3.65(s, 4H), 3.88(s, 6H), 6.59(d, 2H, J=15.6Hz), 6.82(d,
2H, J=1.5Hz), 6.94(d, 2H, J=1.5Hz), 7.63(d, 2H, J=15.6Hz)。
实施例40 (1E,6E)-1,7-二（3-甲氧基-4-羟基-5-二乙氨基甲基苯基）-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ ab)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和二乙胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 66-69 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.12(t, 12H, J=7.1Hz),
1.46(s, 6H), 2.64(q, 8H, J=7.1Hz), 6.59(d, 2H, J=15.5), 6.83(brs,
2H), 6.93(brs, 2H), 7.63(d, 2H, J=15.5Hz)。
实施例41 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-(哌啶-1-基)甲基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ ac)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和哌啶及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 83-86 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.46(brs, 10H),
1.64(m, 8H), 2.64(brs, 8H), 3.70(s, 4H), 3.89(s, 6H), 6.58(d, 2H, J=15.5Hz),
6.84(brs, 2H), 6.92(brs,2H), 7.63(d, 2H, J=15.5Hz)。
实施例42 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-吗啉基甲基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ ad)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和吗啉及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.47(s, 6H),
2.61(brs, 8H), 3.89(brs, 12H), 6.60(d, 2H, J=15.5Hz), 6.87(brs, 2H),
6.95(brs, 2H), 7.63(d, 2H, J=15.5Hz)。
实施例43 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ ae)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-甲基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 92-95 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.46(s, 6H),
2.30(s, 6H), 2.64(m, 16H), 6.59(d, 2H, J=15.5Hz), 6.85(brs, 2H), 7.63(d,
2H, J=15.5Hz), 9.93(brs, 2H)。
实施例44 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ af)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-异丙基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 68-71 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.04(d, 12H, J=6.3Hz),1.46(s,
6H), 2.62(m, 18H), 3.72(s, 4H), 3.88(s, 6H), 6.59(d, 2H, J=15.5Hz),
6.84(brs,2H), 6.92(brs, 2H), 7.63(d, 2H, J=15.5Hz)。
实施例45 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-异丁基哌嗪-1-基)甲基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ ag)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-异丁基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 68-71 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 0.89(d, 12H, J=7.2Hz),1.46(s,
6H), 1.74(m, 2H), 2.10(d, 4H, J=7.2Hz), 2.55(m, 16H), 6.59(d, 2H, J=15.5Hz),6.83(brs,
2H), 6.92(brs, 2H), 7.63(d, 2H, J=15.5Hz)。
实施例46 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-苄基哌嗪-1-基)甲基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ ah)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-苄基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 92-95 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.46(s, 6H),
2.56(m, 16H),3.51(s, 4H), 3.71(s, 4h), 3.87(s, 6H), 6.58(d, 2H, J=15.5Hz),
6.82(brs, 2H), 6.92(brs,2H), 7.27(m, 10H), 7.62(d, 2H, J=15.5Hz)。
实施例47 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ ai)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-(哌啶-1-基)哌啶及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 121-123 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.46(s, 6H),
1.50(brs, 4H), 1.72(m, 12H), 1.99(d, 4H, J=11.6Hz), 2.17(t, 4H, J=12.3Hz),
2.67(brs, 10H), 3.08(d, 4H, J=11.4Hz), 3.70(s, 4H), 3.89(s, 6H), 6.59(d,
2H, J=15.5Hz), 6.82(s, 2H), 6.93(s, 2H), 7.62(d, 2H, J=15.5Hz)。
实施例48 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮盐酸盐(Ⅱ aj)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-乙基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，将此目标化合物溶于少量乙酸乙酯，冰浴冷却下，滴加饱和的盐酸***溶液，冰浴下搅拌至有白色固体析出，干燥，mp: 193-195 ℃。1H-NMR(DMSO-d 6)，δ(ppm): 1.24(t, 6H, J=6.9Hz),
1.44(s, 6H), 3.15(m, 4H), 3.57(m, 16H), 3.89(s, 6H), 4.29(s, 4H), 7.04(d, 2H, J=15.3Hz),
7.46(brs, 2H), 7.52(d, 2H, J=15.3Hz),7.61(brs, 2H)。
实施例49 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲氨基甲基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ ba)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和二甲胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-86 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.33(s, 12H),
3.37(s, 4H), 3.64(s, 4H), 3.86(s, 6H), 6.57(d, 2H, J = 15.3 Hz), 6.81(d,
2H, J = 21.6 Hz), 7.09(m, 4H), 7.18(m, 6H), 7.67(d, 2H, J= 15.3
Hz)。
实施例50 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-二乙氨基甲基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ bb)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和二乙胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 80-83 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.11(t, 12H, J
= 7.2 Hz), 2.63(q, 8H, J = 7.2 Hz), 3.37(s, 4H), 3.76(s, 4H), 3.82(s,
6H), 6.57(d, 2H, J = 15.3 Hz), 6.80(d, 4H, J = 16.2 Hz), 7.09(d,
4H), 7.18(m, 6H), 7.67(d, 2H, J= 15.3 Hz)。
实施例51 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-（吡咯-1-基）甲基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ bc)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和吡咯及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 103-105 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.86(brs, 8H),
2.69(brs, 8H), 3.37(s, 4H), 3.84(s, 4H), 3.87(s, 6H), 6.57(d, 2H, J =
15.3 Hz), 6.84(d, 4H), 7.08(d, 4H), 7.18(m, 6H), 7.58(d, 2H, J= 15.3 Hz)。
实施例52 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-（哌啶-1-基）甲基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ bd)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和哌啶及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 112-114 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.50(brs, 4H),
1.63(m, 8H), 2.52(brs, 8H), 3.37(s, 4H), 3.67(s, 4H), 3.86(s, 6H), 6.55(d, 2H, J
= 15.3 Hz), 6.83(d, 4H), 7.09(m, 4H), 7.20(m, 6H), 7.66(d, 2H, J= 15.3
Hz)。
实施例53 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ be)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和4-甲基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 112-114 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.30(s, 7H),
2.62(brs, 15H), 3.37(s, 4H), 3.71(s, 4H), 3.86(s, 6H), 6.55(d, 2H, J =
15.3 Hz), 6.81(d, 4H), 7.08(m, 4H), 7.20(m, 6H), 7.64(d, 2H, J= 15.3 Hz)。
实施例54 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-羟乙基哌嗪-1-基)甲基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ bf)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和4-羟乙基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 112-114 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.57(t, 20H, J=
5.27 Hz), 3.37(s, 4H), 3.62(t, 4H, J= 5.27 Hz), 3.72(s, 4H), 3.87(s,
6H), 6.55(d, 2H, J = 15.4Hz), 6.81(d, 4H), 7.09(m, 4H), 7.23(m, 6H),
7.65(d, 2H, J= 15.4 Hz)。
实施例55 (1E,6E)-1,7-二(3-甲氧基-4-羟基-5-(环己亚胺-1-基)甲基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅱ bg)的合成
按照实施例6方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和环己亚胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 106-108 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.69(d, 16H),
2.80(brs, 8H), 3.37(s, 4H), 3.87(brs, 10H), 6.55(d, 2H, J = 15.3Hz),
6.84(s, 4H), 7.08(m, 4H), 7.18(m, 6H), 7.67(d, 2H, J= 15.3 Hz)。
实施例56 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲氨基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ aa)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和二甲胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.47(s, 6H),
2.49(s, 6H), 3.86(s,2H), 3.91(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.62(d, 1H, J=15.3Hz),
6.63(d, 1H, J=15.6Hz), 6.89(d, 1H, J=8.4Hz), 6.98(d, 1H, J=1.5Hz),
7.01(d, 1H, J=2.1Hz), 7.02(brs, 1H), 7.09(d, 1H, J 1=8.4Hz,
J 2=1.5Hz), 7.65(d, 1H, J=15.3Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz)。
实施例57 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-二乙氨基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ab)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和二乙胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 73-76 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.14(t, 6H, J=7.5Hz),
1.47(s, 6H), 2.66(q, 4H, J=7, 5Hz), 3.81(s, 2H), 3.89(s, 3H).3.92(s.3H),
6.59(d, 1H, J=15.6Hz),6.62(d, 1H, J=15.6Hz)6.88(brs, 1H),
6.89(d.1H, J=8.1Hz), 6.93(d, 1H, J=2.1Hz)7.00(d, 1H, J=1.8Hz),
7.09(d, 1H, J 1=8.1Hz, J 2=2.1Hz), 7.65(d,
1H, J=15.6Hz), 7.67(d, 1H,J=15.6Hz)。
实施例58 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(吡咯-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ac)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和吡咯及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 87-90 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.47(s, 6H),
1.86(brs, 4H), 2.68(brs, 4H), 3.86(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.59(d,
1H, J=15.5Hz), 6.62(d, 1H, J=15.5Hz), 6.87(brs, 1H), 6.89(d, 1H, J=8.3Hz),
6.93(brs, 1H), 6.99(brs, 1H), 7.08(d, 1H, J=8.3Hz), 7.64(d, 1H, J=15.5Hz),
7.67(d, 1H, J=15.5Hz)。
实施例59 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(哌啶-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ad)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和哌啶及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.46(brs, 8H),
1.63(m, 4H), 2.52(brs, 4H), 3.68(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.58(d, 1H, J=15.4Hz),
6.61(d, 1H, J=15.5Hz), 6.82(brs, 1H), 6.89(d, 1H, J=8.2Hz),
6.91(brs, 1H), 6.99(d, 1H, J=1.68Hz), 7.09(dd, 1H, J 1=8.2Hz,
J 2=1.68Hz), 7.63(d, 1H, J=15.4Hz), 7.66(d, 1H, J=15.5Hz)。
实施例60 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-吗啉基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ae)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和吗啉及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.47(s, 6H),
2.60(brs, 4H), 3.74(m, 6H),3.89(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.60(d, 2H, J=15.6Hz),
6.62(d, 2H, J=15.6Hz), 6.86(brs, 1H), 6.89(d, 1H, J=8.1Hz), 6.94
(brs, 1H), 6.99(brs, 1H), 7.19(d, 1H, J=8.1Hz), 7.63(d, 1H, J=15.6Hz),
7.67(d, 1H, J=15.6Hz)。
实施例61 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ af)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-甲基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 86-89 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.47(s, 6H),
2.31(s, 3H),2.64(brs, 8H), 3.73(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.59(d, 1H, J=15.5Hz),
6.62(d, 1H, J=15.5Hz), 6.85(brs, 1H), 6.88(d, 1H, J=8.1Hz),
6.93(brs, 1H), 6.99(brs, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.1Hz), 7.63(d, 1H, J=15.5Hz),
7.67(d, 1H, J=15.5Hz)。
实施例62 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ag)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-乙基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 93-96 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.09(t, 3H, J=7.8Hz),
1.47(s, 6H), 2.46(q, 2H, J=7.8Hz), 2.65(m, 8H), 3.72(s, 2H), 3.88(s.3H),
3.91(s, 3H), 6.60(d, 1H, J=15.5Hz), 6.62(d, 1H, J=15.5Hz), 6.84(brs,
1H), 6.88(d, 1H, J=8.2Hz), 6.93(brs, 1H), 6.99(brs, 1H), 7.08(d, 1H, J=8.2Hz),
7.66(d, 1H, J=15.5Hz), 7.63(d, 1H, J=15.5Hz)。
实施例63 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ah)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-异丙基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 83-86 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.04(d, 6H, J=6.6Hz),
1.47(s, 6H), 2.61(brs, 8H), 2.71(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H),
6.60(d, 1H, J=15.6Hz), 6.62(d, 1H, J=15.5Hz), 6.84(brs, 1H),
6.88(d, 1H, J=8.2Hz), 6.92(brs, 1H), 6.99(d, 1H, J=1.6), 7.08(dd,
1H, J 1=8.2, J 2=1.56Hz), 7.63(d, 1H, J=15.6Hz),
7.66(d, 1H, J=15.5Hz)。
实施例64 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-异丁基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ai)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-异丁基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 68-71 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 0.89(d, 6H, J=6.5Hz),
1.46(s, 6H), 1.78(m, 1H), 2.09(brs, 2H)，2.55(m, 8H), 3.81(s, 2H), 3.88(s,
3H), 3.91(s, 3H), 6.59(d, 1H, J=15.5Hz), 6.62(d, 1H, J=15.5Hz),
6.83(brs, 1H), 6.88(d, 1H, J=8.2Hz), 6.92(brs, 1H), 6.98(brs, 1H),
7.08(d, 1H, J=8.2Hz), 7.63(d, 1H, J=15.5Hz), 7.66(d, 1H, J=15.5Hz)。
实施例65 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ aj)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-苯基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 81-84 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.47(s, 6H),
2.80(brs, 4H),3.27(brs, 4H), 3.83(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.63(d, 2H,
J=15.5Hz), 6.90(m,5H), 6.96(brs, 1H), 7.00(brs, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.2Hz),
7.26(t, 2H, J=7.8Hz), 7.64(d, 1H, J=15.5Hz), 7.67(d, 1H, J=15.5Hz)。
实施例66 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-苄基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ak)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-苄基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 93-96 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.46(s, 6H),
2.63(m, 8H),3.53(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.59(d, 1H, J=15.6Hz),
6.62(d, 1H, J=15.6Hz), 6.83(brs, 1H), 6.88(d, 1H, J=8.2Hz),
6.92(brs, 1H), 6.98(brs, 1H), 7.08(d, 1H, J=8.2Hz), 7.30(m, 5H), 7.62(d,
1H, J=15.6Hz), 7.66(d, 1H, J=15.6Hz)。
实施例67 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-苯丙烯基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ al)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-苯丙烯基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 92-95 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.46(s, 6H),
2.65(brs, 8H), 3.20(d, 2H, J=6.3), 3.74(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.91(s,
3H), 6.25(m, 1H), 6.53(d,1H,J=17.4Hz), 6.59(d, 1H, J=15.9Hz),
6.61(d, 1H, J=15.6Hz), 6.85(brs, 1H), 6.89(d, 1H, J=8.1Hz),
6.93(d, 1H, J=1.8Hz), 6.99(d, 1H, J=1.8Hz), 7.09(dd, 1H, J 1=7.8Hz,
J 2=1.8Hz), 7.34(m, 5H), 7.63(d, 1H, J=15.9Hz), 7.67(d,
1H, J=15.6Hz)。
实施例68 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ am)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双甲基取代姜黄素中间体1和4-(哌啶-1-基)哌啶及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 99-101 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.46(s, 8H),
1.73(brs, 6H), 1.95(d, 2H, J=11.5Hz), 2.15(t, 2H, J=11.5Hz),
2.66(brs, 5H), 3.06(d, 2H, J=11.5Hz), 3.69(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.90(s,
3H), 6.59(d, 1H, J=15.5Hz), 6.61(d, 1H, J=15.5Hz), 6.81(brs, 1H),
6.88(d, 1H, J=8.2Hz), 6.92(brs, 1H), 6.98(brs, 1H), 7.08(d, 1H, J=8.2Hz),
7.63(d, 1H, J=15.5Hz), 7.66(d, 1H, J=15.5Hz)。
实施例69 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲氨基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ba)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和二甲胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.30(s, 6H), 3.37(s,
4H), 3.61(s, 2H), 3.83(s, 6H), 6.55(d, 2H, J = 15.3 Hz), 6.80(t, 4H),
7.00(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.10(d, 5H, J = 7.5 Hz), 7.21(m, 7H),
7.64(d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.69(d, 1H, J1 = 5.7 Hz, J2
= 15.3 Hz)。
实施例70 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-二乙氨基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ bb)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和二乙胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.10(t, 6H, J
= 6.9 Hz), 2.62(q, 4H, J = 6.9 Hz), 3.37(s, 4H), 3.75(s, 2H), 3.85(d,
6H, J = 7.2 Hz), 6.55(d, 2H, J = 14.1 Hz), 6.82(t, 4H, J1 =
14.4 Hz, J2 = 15.3 Hz), 7.07(m, 5H), 7.19(m, 6H), 6.67(dd,
2H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 15.0 Hz)。
实施例71 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(吡咯-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ bc)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和吡咯及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.86(brs, 4H),
2.68(brs, 4H), 3.37(s, 4H), 3.85(s, 2H), 3.87(d, 6H), 6.55(d, 2H, J1 =
3.00 Hz, J2 = 15.39 Hz), 6.82(brs, 2H), 6.88(d, 2H), 7.06(m,
5H), 7.16(m, 6H), 7.67(dd, 2H, J1 = 2.86 Hz, J2
= 15.3 Hz)。
实施例72 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(哌啶-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ bd)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和哌啶及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.49(brs, 2H),
1.63(m, 4H), 2.51(brs, 4H), 3.37(s, 4H), 3.67(s, 2H), 3.87(d, 6H), 6.52(d, 1H, J=
5.37 Hz), 6.57(d, 1H, J= 5.37 Hz), 6.81(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.88(s,
2H), 7.07(s, 1H), 7.09(m, 5H), 7.18(m, 6H), 7.64(d, 1H, J= 5.73 Hz),
7.70(d, 1H, J= 5.70 Hz)。
实施例73 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-吗啉甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ be)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和吗啉及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.65(brs, 4H),
3.38(s, 4H), 3.78(brs, 6H), 3.89(t, 6H), 6.52(d, 1H, J1 = 4.08
Hz, J2 = 15.33 Hz), 6.57(d, 1H, J 2 = 15.33
Hz), 6.88(m, 4H), 7.09(m, 5H), 7.20(m, 6H), 7.66(d, 1H, J2 =
15.36 Hz), 7.71(d, 1H, J1 = 8.19 Hz, J2 =
15.36 Hz)。
实施例74 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ bf)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和4-甲基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.29(d, 3H),
2.55(brs, 8H), 3.37(s, 4H), 3.70(s, 2H), 3.87(d, 6H), 6.53(dd, 2H, J1 =
3.6 Hz, J2 = 15.3 Hz), 6.82(q, 4H), 7.06(m, 5H), 7.18(m, 6H),
7.67(dd, 2H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 15.3 Hz)。
实施例75 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-羟乙基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ bg)的合成
按照实施例3方法用实施例1中的产物双苄基取代姜黄素中间体1和4-羟乙基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色固体，mp: 84-87 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.55(brs, 11H),
3.37(s, 4H), 3.67(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.88(d, 6H), 6.54(dd, 2H, J1 =
8.7 Hz, J2 = 15.3 Hz), 6.83(m, 4H), 7.08(m, 5H), 7.24(m, 6H),
7.67(dd, 2H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 15.3 Hz)。
实施例76 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-乙氧基-5-吗啉基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ca) 的合成
按照实施例7方法用实施例3中的产物双甲基取代姜黄素吗啉曼尼希碱中间体3和溴乙烷进行醚化反应，得黄色固体，mp: 51-55 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.31 (t, 3H), 1.40
(t, 3 H) , (s, 6H), 2.40 (brs, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.62 (t, 4H), 3.80 (s, 3H),
3.83 (s, 3H), 4.02 (m, 4H), 6.60 (d, J=12 Hz, 1H), 6.65(d, J=12
Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J1 =1.2 Hz, J2 =15.6Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.13(brs,1H),7.64(d,J=15.6Hz,2H)。
实施例77 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-丁氧基-5-吗啉基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-丁氧基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ cb) 的合成
按照实施例7方法用实施例3中的产物双甲基取代姜黄素吗啉曼尼希碱中间体3和溴丁烷进行醚化反应，得黄色固体，mp: 51-53 ℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ)，δ(ppm): 0.96 (m, 6H), 1.50
(m, 5H), 1.75 (t, 2H), 1.83 (t, 2H), 2.45 (brs, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.68 (t,
4H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s,3H), 3.97 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.65 (dd, J1 =14.0Hz,
J2 =15.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.4, 1H), 6.94 (d, J=2
Hz, 1H), 7.01 (d, J=2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J1 =1.6 Hz, J2 =15.2
Hz, 1H), 7.17(d, J=2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J1 =4.4 Hz,
J2 =4.0 Hz, 2H)。
实施例78 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-(3-二乙氨基丙氧基)-5-吗啉基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-(3-二乙氨基丙基)苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ cc) 的合成
按照实施例7方法用实施例3中的产物双甲基取代姜黄素吗啉曼尼希碱中间体3和N，N-二乙基-3-氯丙胺进行醚化反应，得黄色固体，mp: 82-85 ℃。1H-NMR(CDCl3，400MHZ)，δ(ppm): 1.04 (m, 12H), 1.48
(d, 6H), 2.44 (brs, 4H), 2.55 (brs, 12H), 3.49 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.85 (s,
3H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.65 (dd, J1 =10.2
Hz, J2 =15.5 Hz, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.93 (dd, J1 =1.9
Hz, J2 =1.9 Hz, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.16 (d, J=1.8 Hz,
1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.7 Hz, 1H)。
实施例79 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-5-吗啉基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ cd) 的合成
按照实施例7方法用实施例3中的产物双甲基取代姜黄素吗啉曼尼希碱中间体3和N-甲基-4-(3-氯丙基)哌嗪进行醚化反应，得黄色固体，mp: 100-104 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.48 (m, 10H), 2.30
(d, 6H), 2.44 (brs, 4H), 2.55 (m, 20H), 3.48 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.85 (s,
3H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.65 (dd, J1 =10.1
Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=19.7 Hz, 2H), 7.08 (d, 1H),
7.16 (d, 1H), 7.70 ( J1 =3.5 Hz, J2 =15.5 Hz,
2H)。
实施例80 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-5-吗啉基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ ce) 的合成
按照实施例7方法用实施例3中的产物双甲基取代姜黄素吗啉曼尼希碱中间体3和4-(3-氯丙基)哌啶进行醚化反应，得黄色固体，mp: 80-83 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.43 (m, 4H), 1.48
(d, 6H), 1.58 (m, 12H), 2.48 (m, 16H), 3.49 (s, 2H), 3.67 (t, 4H), 3.85 (s,
3H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 6.68 (dd, J1 =10.6
Hz, J2 =15.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd,
J1 =1.5 Hz, J2 =19.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J1 =1.5
Hz, J2 =8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd,
J1 =3.6 Hz, J2 =15.5 Hz, 2H)。
实施例81 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-吗啉基甲基苯基)-7-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-4,4-二甲基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅲ cf) 的合成
将实施例3中的产物双甲基取代姜黄素吗啉曼尼希碱中间体3 0.25 g(0.5 mmol),溶于10 mL二氯甲烷中，加入0.30 mL(4.00 mmol)吡啶和0.35 mL(4.00 mmol)醋酸酐，混合物回流反应1 h。停止反应，冷却，碳酸氢钠饱和水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得油状物经硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)，得黄色固体，mp：63-66 ℃。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm):1.49 (d, 6H), 2.31
(d, 6H), 2.39 (brs, 4H), 3.40 (s, 2 H), 3.64 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s,
3H), 6.70 (dd, J=15.6 Hz, 2H), 7.03 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.68 (dd,
J=15.6Hz, 2H)。
实施例82 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲胺基甲基苯基)-7-(4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ a) 的合成
按照实施例8方法用实施例4中的产物不对称的双苄基取代姜黄素中间体4和二甲胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.32(s, 6H),
3.37(s, 4H), 3.63(s, 2H), 3.84(s, 3H), 6.55(d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.63(d,
1H, J = 15.6 Hz), 6.76(d, 2H), 6.81(d, 2H), 7.08(m, 4H,), 7.18(m, 6H),
7.35(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.66(d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.70(d, 1H, J
= 15.6 Hz)。
实施例83 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-二乙胺基甲基苯基) -7-(3-二乙胺基甲基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ b) 的合成
按照实施例8方法用实施例4中的产物不对称的双苄基取代姜黄素中间体4和二乙胺及甲醛进行曼尼希反应，得黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.10(m, 12H),
2.62(m, 8H), 3.37(s, 4H), 3.76(d, 4H), 3.86(s, 3H), 6.57(d, 1H, J = 15.9
Hz), 6.62(d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.76(m, 2H), 6.83(s, 2H,), 7.09(m, 5H),
7.18(m, 6H), 7.30(dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.67(d, 1H, J = 15.3
Hz), 7.69(d, 1H, J = 15.6 Hz)。
实施例84 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(吡咯-1-基)甲基苯基)-7-(3-(吡咯-1-基)甲基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ c) 的合成
按照实施例8方法用实施例4中的产物不对称的双苄基取代姜黄素中间体4和吡咯及甲醛进行曼尼希反应，得黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.84(s, 8H),
2.64(s, 8H), 3.37(s, 4H), 3.81(s, 4H), 3.86(s, 3H), 6.57(d, 1H, J = 15.6
Hz), 6.63(d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.79(m, 3H), 7.18(m, 7H), 7.31(dd, 1H, J
= 2.1, 8.4 Hz), 7.68(d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.69(d, 1H, J = 15.3
Hz)。
实施例85 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(哌啶-1-基)甲基苯基)-7-(3-(哌啶-1-基)甲基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ d) 和(1E,6E)-1-(3,5-二((哌啶-1-基)甲基)-4-羟基苯基)-7- (3-甲氧基-4-羟基-5-(哌啶-1-基)甲基苯基) -4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ e)的合成
按照实施例8方法用实施例4中的产物不对称的双苄基取代姜黄素中间体4和哌啶及甲醛进行曼尼希反应，得黄色油状物Ⅳ d： 1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.49(s, 4H),
1.62(m, 8H), 2.52(br., 8H), 3.36(s, 4H), 3.65(d, 4H), 3.86(s, 3H), 6.55(d, 1H, J
= 15.9 Hz), 6.61(d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.75(d, 2H, J = 8.4 Hz),
6.82(s, 1H), 7.09(m, 5H), 7.18(m, 6H), 7.29(dd, 1H, J = 1.8, 8.4
Hz), 7.66(d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.68(d, 1H, J = 15.3 Hz)和黄色油状物Ⅳ e：1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 1.47(s, 6H),
1.60(m, 12H), 2.45(s, 12H), 3.37(s, 4H), 3.55(s, 4H), 3.66(s, 2H), 3.86(s, 3H),
6.56(d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.63(d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.77(s, 1H),
6.83(s, 1H), 7.07(m, 4H), 7.18(m, 8H), 7.66(d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.71(d,
1H, J = 14.7 Hz)。
实施例86 (1E,6E)-1-(3,5-二(吗啉甲基)-4-羟基苯基)-7-(3-甲氧基-4-羟基-5-吗啉甲基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ f)的合成
按照实施例8方法用实施例4中的产物不对称的双苄基取代姜黄素中间体4和吗啉及甲醛进行曼尼希反应，得黄色油状物。 1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): δ 2.52(m, 8H), 2.58(s, 4H),
3.38(s, 4H), 3.59(s, 4H), 3.71(m, 14H), 3.87(s, 3H), 6.57(d, 1H, J =
15.3 Hz), 6.63(d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.80(s, 1H), 6.85(d, 1H, J =
1.8 Hz), 7.09(m, 4H), 7.19(m, 8H), 7.67(d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.70(d, 1H,
J = 15.3 Hz)。
实施例87 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ g) 和(1E,6E)-1-(3,5-二((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-羟基苯基)-7- (3-甲氧基-4-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基) -4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ h)的合成
按照实施例8方法用实施例4中的产物不对称的双苄基取代姜黄素中间体4和4-甲基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色油状物Ⅳ g：1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.29(d, 6H),
2.58(br., 16H), 3.36(s, 4H), 3.71(d, 4H), 3.86(s, 3H), 6.56(d, 1H, J =
15.6 Hz), 6.61(d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.79(m, 3H), 7.08(m, 4H,), 7.16(m,
7H), 7.31(dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.66(d, 1H, J = 15.3 Hz),
7.68(d, 1H, J = 15.6 Hz) 和黄色油状物Ⅳ h：1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.29(d, 9H),
2.53(d, 24H), 3.37(s, 4H), 3.61(s, 4H), 3.72(s, 2H), 3.87(s, 3H), 6.57(d, 1H, J
= 15.6 Hz), 6.62(d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.82(m, 2H), 7.08(m, 4H,), 7.19(m,
8H), 7.66(d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.69(d, 1H, J = 15.3 Hz)。
实施例88 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-苄基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-(4-苄基哌嗪-1-基)甲基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ i) 和(1E,6E)-1-(3,5-二((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)-4-羟基苯基)-7- (3-甲氧基-4-羟基-5-(4-苄基哌嗪-1-基)甲基苯基) -4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ j)的合成
按照实施例8方法用实施例4中的产物不对称的双苄基取代姜黄素中间体4和4-苄基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色油状物Ⅳ i：1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.59(br., 16H),
3.36(s, 4H), 3.50(d, 4H), 3.69(d, 4H), 3.85(s, 3H), 6.55(d, 1H, J = 15.6
Hz), 6.60(d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.75(d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.82(d,
1H, J = 1.5 Hz), 7.08(m, 4H), 7.18(m, 6H), 7.30(m, 12H), 7.65(d, 1H, J
= 15.3 Hz), 7.67(d, 1H, J = 15.3 Hz)和黄色油状物Ⅳ j：1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.53(br., 24H),
3.37(s, 4H), 3.51(s, 6H), 3.59(s, 4H), 3.69(s, 2H), 3.85(s, 3H), 6.55(d, 1H, J
= 15.9 Hz), 6.61(d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.77(s, 1H), 6.82(s, 1H), 7.07(m,
4H), 7.17(m, 7H), 7.26(m, 2H), 7.30(m, 14H), 7.65(d, 1H, J = 15.3 Hz),
7.69(d, 1H, J = 15.3 Hz)。
实施例89 (1E,6E)-1-(3-甲氧基-4-羟基-5-(4-羟乙基哌嗪-1-基)甲基苯基)-7-(3-(4-羟乙基哌嗪-1-基)甲基-4-羟基苯基)-4,4-二苄基庚-1,6-二烯-3,5-二酮(Ⅳ k) 的合成
按照实施例8方法用实施例4中的产物不对称的双苄基取代姜黄素中间体4和4-羟乙基哌嗪及甲醛进行曼尼希反应，得黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，300MHZ)，δ(ppm): 2.56(m, 20H),
3.37(s, 4H), 3.61(m, 4H), 3.71(d, 4H), 3.86(s, 3H), 6.55(d, 1H, J = 15.3
Hz), 6.61(d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.77(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.83(d,
1H, J = 1.8 Hz), 7.09(m, 4H), 7.12(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.18(m,
6H), 7.31(dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.66(d, 1H, J = 15.3 Hz),
7.68(d, 1H, J = 15.3 Hz)。
实施例90
用MTT法测定了目标化合物对对人***细胞HeLa，人肝癌细胞HepG2，人纤维肉瘤细胞HT-1080，人结肠癌细胞HCT116，人黑色素瘤细胞A375-S2，人乳腺癌细胞MCF-7，人肺癌细胞A549，人组织细胞淋巴瘤细胞U-937，人慢性髓原白血病细胞K562，人原髓细胞白血病细胞HL60等十类肿瘤细胞的增殖抑制作用。
1）贴壁细胞
选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMI l640培养基配成5×104/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔1000μl，37℃，5％CO2 培养24 h。实验组更换新的含不同浓度被测样品（10~100 μmolL-1）的培养液，对照组则更换含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37℃，5％CO2 培养48 h。弃去上清液，用PBS小心洗2次，每孔加入100μ l新鲜配制的含0.5 mg/ml MTT的培养基，37℃继续培养4 h。小心弃去上清，并加入150μ l DMSO，用微型振荡器混匀10 min后，用酶标仪在492 nm处测定光密度值(OD)。
2）悬浮细胞 选用对数生长期的细胞，用含10％小牛血清的RPMI l640培养基配成1×104/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔50μl，37℃，5％CO2 培养24 h。实验组加入含不同浓度被测样品（10~100 μmolL-1）的培养液50μl，对照组则加入含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37℃，5％CO2 培养48 h，每孔加入100μl新鲜配制的含5 mg/ml MTT的培养基，37℃继续培养4 h。用三联液（SDS 10 g ，10 M HCl 0.1
mL，异丁醇 5 mL，用蒸馏水稀释至100 mL）100μl溶解结晶， 37℃孵育12 h。用酶标仪在492 nm处测定光密度值(OD)。
按以下公式计算药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率（Inhibition Rate，IR%）：
IR%=（1-ODsample/ODcontrol）´ 100%
用ICP1.0.0软件计算药物的半数抑制浓度（IC50）。
结果见下表，表明与姜黄素比较，这些目标化合物抑制肿瘤细胞株的IC50值有所提高，因此这类化合物有望开发成为治疗抗肿瘤的药物。
式Ⅰ化合物
表1 式Ⅰ化合物的化学结构
表2 式Ⅰ化合物和姜黄素对肿瘤细胞的IC50值
式Ⅱ化合物Ⅱ a类
表3 式Ⅱ化合物Ⅱ a类的化学结构及其与姜黄素对K562细胞的IC50值
式Ⅱ化合物Ⅱ b类
表4 式Ⅱ化合物Ⅱ b类的化学结构及其与姜黄素对K562细胞的IC50值
式Ⅲ化合物Ⅲ a类
表5 式Ⅲ化合物Ⅲ a类的化学结构及其与姜黄素对K562细胞的IC50值
式Ⅲ化合物Ⅲ b类
表6 式Ⅲ化合物Ⅲ b类的化学结构及其与姜黄素对K562细胞的IC50值
式Ⅲ化合物Ⅲ c类
表7 式Ⅲ化合物Ⅲ c类的化学结构及其与姜黄素对K562细胞的IC50值
式Ⅳ化合物
表8 式Ⅳ化合物的化学结构
表9 式Ⅳ化合物及其姜黄素对肿瘤细胞的IC50值
实施例91
姜黄素类似物Ica诱导人黑色素瘤A375-S2细胞死亡机制的研究。Hsp90为分子伴侣蛋白，其客户蛋白超过100个，包括Bcr/Abl、EGFR、Src、Erb2B、VEGF和端粒酶等。Hsp90水平在多种肿瘤细胞中升高。Hsp90结合有助于维持某些客户蛋白质的致癌性突变，使得细胞脱离生长调控并发展成肿瘤。以往的研究显示Hsp90的化学抑制剂有助于阻断细胞***、促进细胞***和减慢肿瘤扩散，已经成为抗肿瘤药物的重要靶点。
Ica (1-16 μM)可浓度、时间依赖性的抑制A375-S2细胞增殖，24 h的IC50为3.1 μM，而其先导化合物姜黄素在24 h的IC50为22.0 μM。Ⅰca (2-64 μM)对人外周血单核细胞（hPBMC）无明显的抑制作用。倒置相差显微镜、荧光染色及流式细胞术检测表明，3 μM Ica作用于A375-S2细胞24 h主要引起细胞发生凋亡。免疫印迹结果显示，Ica作用A375-S2细胞后时间依赖性地下调Hsp90的蛋白表达，表明Ica的作用靶点可能为Hsp90蛋白。Ica促进cytochrome c从线粒体释放到细胞浆，降低procaspase-9的蛋白表达，诱导caspase-3 前体procaspase-3 剪切成活性形式的caspase-3，并降低其底物ICAD的水平，上述结果表明Ica可通过激活线粒体途径诱导A375-S2细胞凋亡。
实验方法
(1) Ica对A375-S2细胞生长抑制的影响
取处于对数生长期的A375-S2细胞，接种于96孔板中（5×103 /孔），培养24 h后，加入不同浓度的Ica，每个浓度设平行孔3个，于37 ℃，5% CO2的条件下培养24 h后，每孔加入MTT 100 μL，继续培养3个小时后，每孔加入150 μL DMSO溶解，于492 nm处检测，测定吸光值（OD值），并按公式计算死亡率，绘制曲线。
(2) Ica对人外周血淋巴细胞hPBMC的影响
取三位健康成年供血者的新鲜血液70 mL，分离纯化后得到的hPBMC细胞用含 2%人AB型血清的 RPMI-1640培养液重悬，计数，以5×104/孔接种于96孔板，至培养箱培养。3 h后弃去上清液，剩下的贴壁细胞大部分为单核细胞（如图所示），按浓度梯度加入Ica和Curcumin，培养12、24 及 48 h，每孔加入MTT 100 μL，继续培养3个小时后，每孔加入150 μl DMSO溶解，于492 nm处检测，测定吸光值(OD值)，并按公式计算存活率。
(3) 细胞形态学变化观察
A375-S2细胞以5×103/孔接种于96孔板中，于37 ℃，5% CO2的条件下培养24 h后，加入3 μM的Ica处理24 h，在倒置显微镜下观察细胞形态。
(4)荧光染色
取处于对数生长期的A375-S2细胞，接种于24孔板中（3×104/孔），培养24 h后，加入3 μM的Ica，24 h后用磷酸盐缓冲液（PBS）洗一次，AO/EB（10 μg/mL）染色30 min，荧光显微镜下观察。
(5) 流式细胞分析法
取处于对数生长期的A375-S2细胞，接种于6孔板中（2×105/孔），培养24 h后，加入Ica作用24 h。收集细胞，用PBS洗涤一次，用70%（v/v）的乙醇4 °C下静置过夜，目的是将细胞膜固定打孔，加入100 mg/L的PI染色液 （0.1％ RNase）500 μL，置4 ℃避光染色30 min后用流式细胞仪检测观察细胞死亡率的变化。
(6) Western blot 免疫印迹法
取处于对数生长期的A375-S2细胞以2×105/瓶接种于培养瓶中，24 h后加入3 μM Ica，分别于加药后12、18、24 h收集细胞，用1000×g离心10 min，以PBS洗2次，用100 μL细胞裂解液冰浴裂解1 h，15000×g离心5 min，收集上清。经Bio-Rad法进行蛋白定量后以12% SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白质。电泳后将蛋白转印至硝酸纤维素膜上，5%脱脂奶粉封闭后，一抗封闭过夜，再以辣根过氧化酶标记的二抗封闭液封闭2 h，以ECL试剂盒显色，扫描记录。
实验结果
Ica (1-16 μM)可浓度、时间依赖性的抑制A375-S2细胞增殖 (图1)，24 h的IC50为3.1 μM，而其先导化合物姜黄素在24 h的IC50为22.0 μM。
Ica对人外周血单核细胞(hPBMC)的作用：与阴性对照组相比(图2)，Ica作用于细胞12、24及48 h后hPBMC的存活率没有明显降低，且其母体化合物姜黄素作用于细胞后，hPBMC的存活率也没有明显降低，表明Ica对hPBMC存活无明显的抑制作用，该化合物的选择性及安全性较高。
形态学观察：药物Ica和Curcumin分别作用A375-S2细胞24 h后于倒置相差显微镜下观察细胞形态(Fig.3)，发现细胞出现体积变小，细胞出芽，形成凋亡小体等现象。Ica与姜黄素相比，可以在较低浓度下引起细胞产生明显的凋亡现象，由此可以看出Ica诱导细胞凋亡活性高于姜黄素。
AO/EB荧光染色：3 μM Ica及20 μM姜黄素作用于A375-S2细胞24 h后经AO/EB荧光染色(Fig.4)，观察到细胞发出亮绿色荧光、细胞质皱缩、出芽形成凋亡小体，少数细胞呈橘黄色，说明3 μM Ica作用24 h主要引起A375-S2细胞发生凋亡。
PI流式细胞术分析：为了进一步验证细胞凋亡现象的发生，并检测凋亡细胞的比率，我们采用流式细胞术检测了PI染色的细胞。如Fig.5所示，3 μM Ica处理细胞后，亚二倍体峰（SubG1，M1）明显升高，并随之时间的延长，SubG1期细胞比率呈递增趋势，出现DNA断裂的细胞数增加，结合形态学观察结果，进一步表明Ica可以呈时间依赖性诱导A375-S2细胞发生凋亡。
Western blot法检测Ica对细胞凋亡相关蛋白表达量的变化：Cytochrome c参与线粒体呼吸链电子传递，当转位到细胞浆时可参与凋亡复合体的形成并启动内源性凋亡途径。实验表明Ica 呈时间依赖性促进cytochrome c从线粒体释放到细胞浆。Caspase-9是一类促凋亡因子，细胞质中，cytochrome c与Apaf-1结合，共同组成凋亡蛋白酶复合体，导致caspase-9激活，进而激活下游效应caspase诱导凋亡的发生。结果显示，Ica可呈时间依赖性降低procaspase-9的蛋白表达。热休克蛋白Hsp90对凋亡蛋白酶复合体具有负调控作用，研究报道，Hsp90可以通过抑制cytochrome c介导的Apaf-1的寡聚化而抑制 caspase-9的活化。
Ica作用A375-S2细胞后时间依赖性地下调Hsp90的蛋白表达。Caspase-3是白细胞介素-1β-转化酶家族的成员之一，它在各种外界刺激诱导的细胞凋亡过程中发挥重要的执行作用。Caspase-3的前体procaspase-3在被裂解后变成有活性的形式。有活性的caspase-3能够裂解其死亡底物，如ICAD和PARP。结果显示Ica能时间依赖的诱导caspase-3 前体procaspase-3 剪切成活性形式的caspase-3，并裂解其作用底物ICAD的水平（Fig. 6）。上述结果表明Ica可通过激活线粒体途径诱导A375-S2细胞凋亡。
Claims (6)
1.一种姜黄素类似物及其药用盐，具有如下结构特征：
n为1～4的整数；
R1为甲基、苄基；
R2为带有取代基的氨基，所述取代基选自：C1-C6烃基；带有取代基的哌嗪基，所述取代基选自：甲基，乙基，异丙基，异丁基；吗啉基；四氢吡咯基或哌啶基；
R3为带有取代基的氨基，所述取代基选自：C1-C6烃基；或者带有取代基的哌嗪，所述取代基选自：甲基，乙基，异丙基，异丁基，苯基，苄基，苯基烯丙基，羟基乙基；或者为吗啉基，四氢吡咯基，哌啶基，4-哌啶基哌啶基。
2.根据权利要求1所述姜黄素类似物及其药用盐，其中：
R3为带有取代基的氨基，所述取代基选自：C1-C2烃基；或者带有取代基的哌嗪，所述取代基选自：甲基，乙基，异丙基，异丁基，苯基，苄基，苯基烯丙基，羟基乙基；或者为吗啉基，四氢吡咯基，哌啶基，4-哌啶基哌啶基；
R4为氢或CH2R3，R5为氢或CH2R3。
3.按照权利要求1所述姜黄素类似物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。
4.一种药物组合物，包含权利要求1-4任何一项所述姜黄素类似物或其药用盐和赋形剂。
5.一种如权利要求1所述姜黄素类似物的制备方法，其特征在于：
所述式I化合物的合成路线如下：
所述式III化合物的合成路线如下：
其中，R1、R2、R3和n的定义如权利要求1中所述，X为Cl或Br。
6.权利要求1-4任何一项所述姜黄素类似物及其药用盐或权利要求5所述的组合物在制备抗癌药物中的应用。
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