CN102203094B - 含氮杂环化合物，其制备及其作为抗菌药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及游离态或作为两性离子以及与药物可接受的无机或有机碱和酸的盐的形式的通式(I)的含氮杂环化合物，以及它们的制备和它们作为抗菌药物的用途其中：R1表示(CH2)n-NH2基团，n等于1或2；R2表示氢原子；R3和R4一起形成具有含1、2或3个氮原子的5顶点的芳香性含氮杂环，由(CH2)m-(C(O))p-R5基团取代该氮原子或这些氮原子中的一个，m等于0、1、2或3，p等于0或1，并且在p等于1的情况下，R5表示羟基，或氨基、(C1-C6)烷基或二-(C1-C6)烷基氨基、具有包含1个或2个氮原子并且若需要，包含氧原子或硫原子的5或6顶点的芳香性含氮杂环；应当理解，当所述子基团(C(O))p-R5形成羧基、氨基、(C1-C6)烷基或二-(C1-C6)烷基氨基时，m不是0或1。
Description
本发明涉及含氮杂环化合物，其制备及其作为抗菌药物的用途。
WO 04/052891号申请特别描述了符合下式的化合物以及这些化合物与无机或有机碱或酸的盐：
其中：
R1表示氢原子、COOH、COOR、CN、(CH2)n，R5、CONR6R7或
基团。
R选自任选由一个或多个卤素原子或由吡啶基取代的含1至6个碳原子的烷基、包含总计3至9个碳原子的-CH2-烯基、包含1至4个氧原子和3至10个碳原子的聚烷氧基烷基、包含6至10个碳原子的芳基或包含7至11个碳原子的芳烷基，所述芳基或芳烷基的环由OH、NH2、NO2、包含1至6个碳原子的烷基、包含1至6个碳原子的烷氧基任意取代或由一个或多个卤素原子任意取代，
R5选自COOH、CN、OH、NH2、CO-NR6R7、COOR、OR基团，R如上述定义，
R6和R7分别选自氢原子、包含1至6个碳原子的烷基、包含1至6个碳原子的烷氧基、包含6至10个碳原子的芳基和包含7至11个碳原子的芳烷基以及由吡啶基取代的包含1至6个碳原子的烷基，
n’等于1或2，
R3和R4一起形成由一个或多个R’基团取代的包含1至4个杂原子的具有5或6顶点的芳香性苯基或杂环，所述杂原子选自氮、氧和 硫，R’选自-(O)a-(CH2)b-(O)a-CONR6R7、-(O)a-(CH2)b-OSO3H、-(O)a-(CH2)b-SO3H、-(O)a-SO2R、-(O)a-SO2-CHal3、-(O)a-(CH2)b-NR6R7、-(O)a-(CH2)b-NH-COOR、-(CH2)b-COOH、-(CH2)b-COOR、-OR"、OH、含1至4个杂原子的具有5或6顶点的芳香性-(CH2)b-苯基和-(CH2)b-杂环，所述杂原子选自氮、氧和硫，所述苯基和杂环由前述定义的一个或多个卤素、包含1至6个碳原子的烷基、包含1至6个碳原子的烷氧基或CF3、R、R6和R7任意取代，R”选自由一个或多个羟基取代的包含1至6个碳原子的烷基、受保护的羟基、氧代基、卤素或氰基，a等于0或1，并且b为0至6的整数，应当理解当R’为OH时，R1表示其中R6或R7为包含1至6个碳原子的烷氧基的CONR6R7基团，
R2选自氢原子、卤素原子和R、S(O)mR、OR、NHCOR、NHCOOR和NHSO2R基团，R如前述定义，并且m等于0、1或2，
X表示通过碳原子与氮原子连接的二价基团-C(O)-B-，
B表示通过氧原子与羰基连接的二价基团-O-(CH2)n”-、通过氮原子与羰基连接的-NR8-(CH2)n”-或-NR8-O-，n”等于0或1，并且R8选自氢原子、OH、R、OR、Y、OY、Y1、OY1、Y2、OY2、Y3、O-CH2-CH2-S(O)m-R、SiRaRbRc和OSiRaRbRc基团，Ra、Rb和Rc分别表示包含1至6个碳原子的直链或支链的烷基或包含6至10个碳原子的芳基，并且R和m如前述定义，
Y选自COH、COR、COOR、CONH2、CONHR、CONHOH、CONHSO2R、CH2COOH、CH2COOR、CHF-COOH、CHF-COOR、CF2-COOH、CF2-COOR、CN、CH2CN、CH2CONHOH、CH2CONHCN、CH2-四唑、CH2-(受保护的四唑)、CH2SO3H、CH2SO2R、CH2PO(OR)2、CH2PO(OR)(OH)、CH2PO(R)(OH)和CH2PO(OH)2基团，
Y1选自SO2R、SO2NHCOH、SO2NHCOR、SO2NHCOOR、SO2NHCONHR、SO2NHCONH2和SO3H基团，
Y2选自PO(OH)2、PO(OR)2、PO(OH)(OR)和PO(OH)(R)基团，
Y3选自基团、四唑、由R基团取代的四唑、方酸(squarate)、NH或NR四唑、由R基团取代的NH或NR四唑、NHSO2R和NRSO2R、CH2-四唑和由R取代的CH2-四唑，R如上述定义，并且
n等于1或2。
在式(I)化合物中包含的不对称碳原子可彼此独立具有R、S或RS构型，因此式(I)化合物以纯的对映异构体或纯的非对映异构体形式或以对映异构体的混合物形式，特别是外消旋体或非对映异构体的混合物形式呈现。
此外，取代基R1、R2或R4分别占据一端，并且另一端的X相对于它们连接的环可处于顺式和/或反式位置，因此式(I)的化合物表现为顺式异构体或反式异构体或其混合物。
而且，WO 02/100860号申请描述了相关的化合物。
申请人已经发现在WO 04/052891号申请描述的化合物之中，在该申请的实验部分所描述的某些特殊的化合物没有具有非常出乎意料的抗菌性质。
本发明化合物的独特性质在于它们对绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)具有良好的活性，所述绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)为在医院感染以及患有囊性纤维化的患者中常遇到的菌株。
与在WO 04/052891号申请中制备的化合物接近的化合物中未出现这种有益的和出乎意料的活性。随后将在实验部分对其进行说明。
而且，经证实本发明的化合物对动物感染模型有活性，包括通常对常规使用的抗菌素有耐药性的菌株有活性。本发明的化合物能抑制细菌耐药性的主要机制，所述主要机制为β-内酰胺酶、外排泵和孔蛋白的突变。
本发明的化合物为符合上述式的化合物，其中R2表示氢原子，X表示其中R8为OY1基团的二价基团C(O)NR8，Y1为SO3H基团，并且特别包含取代基R1、R3、R4的下列特殊组合：
R1表示由氨基取代的烷基并且R3和R4一起形成具有5顶点的芳香性含氮杂环，所述芳香性含氮杂环由包含氨基或胺化的芳族杂环或羧基类的极性取代基的基团所取代或由氨基或胺化的芳族杂环或羧基类的极性取代基组成的基团所取代。
因此，本发明的目的为游离态或作为两性离子以及与药物可接受的无机或有机碱和酸的盐的形式，且为其可能的异构体或非对映异构体形 式或混合物的通式(I)的化合物：
其中：
R1表示(CH2)n-NH2基团，n等于1或2；
R2表示氢原子；
R3和R4一起形成具有包含1、2或3个氮原子的5顶点的芳香性含氮杂环，由(CH2)m-(C(O))p-R5基团取代该氮原子或这些氮原子中的一个，m等于0、1、2或3，p等于0或1，并且在p等于1的情况下，R5表示羟基，或者R5表示氨基、(C1-C6)烷基或二-(C1-C6)烷基氨基、或具有包含1或2个氮原子以及若需要，包含氧原子或硫原子的5或6顶点的芳香性含氮杂环；
应当理解，当所述子基团(C(O))p-R5形成羧基、氨基、(C1-C6)烷基或二-(C1-C6)烷基氨基时，m不是0或1。
对于包含1至6个碳原子的烷基，其特别是指甲基、乙基、丙基、异丙基以及直链或支链的丁基、戊基或己基。
对于具有包含1、2或3个氮原子的5顶点的芳香性杂环，其是指选自以下列举的那些，两个键代表由R3和R4形成的含氮环的连接：
对于具有包含1或2个氮原子以及若需要，包含1个氧原子或硫原子的5或6顶点的芳香性含氮杂环，其是指上述例示的那些类型，或噁唑或噻唑环，或具有6顶点的吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪类型的环，所述杂环通过氮原子或碳原子与链或由R3和R4形成的杂环连接。
在式(I)的产物的酸盐之中，可以提及与以下酸形成而制备的那些：诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸的无机酸，或与诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸、诸如甲烷磺酸和乙烷磺酸的烷基磺酸、诸如苯磺酸和对甲苯磺酸的芳基磺酸的有机酸。
在式(I)的产物的碱盐之中，可以提及与以下碱形成而制备的那些：例如诸如钠、钾、锂、钙、镁或氢氧化铵的无机碱，或诸如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺、或另外诸如烷基鏻盐、芳基鏻盐、烷基芳基鏻盐、烯基芳基-鏻盐的鏻盐或诸如四正丁基铵盐的季胺盐的有机碱。
在式(I)的化合物中包含的不对称碳原子可彼此独立具有R、S或RS构型，因此式(I)的化合物以纯的对映异构体或纯的非对映异构体形式或以对映异构体的混合物，特别地以消旋体的混合物或非对映异构体的混合物的形式存在。
此外，在一端的R1取代基和在另一端的链-C(O)-N(OSO3H)-相对于它们所连接的环可能处于顺式和/或反式位置，因此式(I)的化合物以 顺式异构体或反式异构体或混合物的形式存在。
在式(I)的化合物之中，本发明的目的特别为其中R3和R4一起形成取代的吡唑杂环的化合物。
在式(I)的化合物之中，本发明的目的特别为其中R1为(CH2)n-NH2基团，n等于1，并且由R3和R4形成的杂环由前述定义的(CH2)m-(C(O))p-R5基团取代的那些，并且在后者之中更特别地为其中R5表示氨基、(C1-C6)烷基或二-(C1-C6)烷基氨基，m和p如前述定义的那些。
在式(I)的化合物之中，本发明的目的最特别地为在后面实验部分描述的那些化合物，并且特别为游离态或作为两性离子以及与药物可接受的无机或有机碱和酸的盐的形式，并且为其可能的异构体或非对映异构体形式或混合物的那些化合物，所述化合物具有下列名称：
反式8-(氨甲基)-2-氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-二甲基氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-甲基氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-1-(2-氨基乙基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-(2-氨基乙基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-(2-吡啶基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-5，6-二氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)-乙酸，
反式8-(氨甲基)-5，6-二氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)-乙酰胺。
本发明的另一目的为制备式(I)的化合物的方法，其特征在于在碱的存在下，使用式(III)的化合物处理式(II)的化合物：
其中R’1表示其中所述氮原子被保护的R1基团，R2如上述定义，R’3和R’4一起形成具有包含1、2或3个氮原子的5顶点的芳香性含氮杂环，并且P表示保护羟基的基团，
X-(CH2)m-(C(O))p-R’5 (III)
其中X表示可被活化的卤素原子或OH基团，m和p如上述定义，并且R’5表示其中若需要，所述活性氨基或羧基被保护的R5基团，以获得式(IV)的化合物，
其中R’1、R2和P如上述定义，并且如上述对R3和R4所定义的，R”3和R”4一起形成具有5顶点的芳香性含氮杂环，其由(CH2)m-(C(O))p-R’5基团取代，m、p和R’5如上述定义，
然后，将所述羟基脱保护并通过络合(complexé)的SO3的作用使获得的化合物进行硫酸化反应，然后若需要，按照合适的顺序使获得的化合物进行一种或多种下列反应：
存在的胺化的官能团的脱保护，并且若需要羧基官能团的脱保护，
成盐，
离子交换，
非对映异构体的拆分或分离。
特别地，按照以下形式进行R’1和R’5上的胺的预先保护：氨基甲酸酯的苄基化或三酰化(tritylated)衍生物的形式，特别为烯丙基、苄基、苯基或叔丁基氨基甲酸酯的苄基化或三酰化(tritylated)衍生物的形式，或另外以甲硅烷基化衍生物的形式，例如叔丁基二甲基、三甲基、三苯基或另外以二苯基叔丁基甲硅烷基衍生物的形式，或另外以苯基磺酰基烷基或氰基烷基衍生物的形式。
取决于保护基团的性质，可使用本领域技术人员已知的不同方法进行脱保护。特别地，可通过酸的作用进行脱保护，例如三氟乙酸，然后获得酸盐形式的脱保护的化合物。此外，可通过氢解或使用钯(0)的可溶性配合物或通过四丁基氟化铵的作用或通过还原来进行脱保护。在实验部分中继续提供说明。
特别地，以酯类型的衍生物的形式进行R’5上的羧基的预先保护，特别为烷基、烯丙基、苄基、二苯甲基或对硝基苄酯。
可使用本领域技术人员已知的不同方法进行脱保护，例如通过皂化、酸水解、氢解或使用钯(0)的可溶性配合物裂解。
在使式(II)和(III)的化合物反应的情况下，所述碱可为例如碱式碳酸盐，然而还可使用本领域技术人员已知的其它碱。
按照标准方式，以醚、酯或碳酸酯的形式进行式(II)化合物的羟基的预先保护。醚可为烷基醚或烷氧基烷基醚，优选为甲基醚或甲氧基乙氧基甲基醚、芳基醚，或优选为芳烷基醚例如苄基醚，或甲硅烷基化醚例如上述提到的甲硅烷基化衍生物。酯可为本领域技术人员已知的任何可裂解的酯，并且优选为乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯或对硝基苯甲酸酯。碳酸酯可为例如碳酸甲酯、碳酸叔丁酯、碳酸烯丙酯、碳酸苄酯或碳酸对硝基苄酯。
使用本领域技术人员已知的方法进行脱保护，特别为皂化、氢解、通过钯(0)的可溶性配合物的裂解、在酸介质中水解，或此外，对于甲硅烷基化衍生物，使用四丁基氯化铵处理。在实验部分中继续提供说明。
在本领域技术人员已知的条件下，以甲磺酸盐或甲苯磺酸盐的形 式完成式(III)化合物的羟基的合适活化。
通过诸如SO3-吡啶或SO3-二甲基甲酰胺的SO3配合物的作用进行硫酸化反应，通过在吡啶或在二甲基甲酰胺中操作，形成的诸如吡啶盐的盐可与例如来自其它胺、季铵或碱金属的盐进行交换。在实验部分中提供说明。
若需要，通过向化合物添加溶解相形式的酸进行酸成盐。可由胺盐完成通过磺基氧基官能团的碱成盐，并且特别为在SO3-胺配合物的作用过程中获得的吡啶盐，并且由该胺盐获得其它盐。特别地，其可在树脂上通过离子交换操作。
可按照本领域技术人员已知的技术完成对映异构体和非对映异构体的分离，特别为手性相或非手性相的层析法。
在WO 04/052891号申请或另外的WO 02/100860号申请中还描述了可以使用的条件的实例。
此外，可以通过以下方法获得式(I)的化合物，其中n等于0，p等于1，并且R5表示R”5，R”5表示氨基、(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基，所述方法的特征在于为了获得式(IV’)的化合物，在碱的存在下，使用双光气，然后使用式H-R”5的胺处理以上定义的式(II)的化合物，其中R”5具有上述R5的值，
其中R’1、R2和P如上述定义，并且R3和R4一起形成如上述定义的具有5顶点的芳香性含氮杂环，其由-C(O)-R”5基团取代，R”5如上述定义，然后如上所述，在式(IV)的化合物的情况下继续所述合成。
在双光气的作用过程中使用的碱可特别地为诸如三乙胺的叔胺。
此外，若需要，可使用以下方法获得式(I)的这些相同的化合物，所述方法的特征在于使用三甲基甲硅烷基异氰酸酯或使用式
(C1-C6)烷基-N＝C＝O
的异氰酸酯处理以上定义的式(II)的化合物。然后，为获得式(IV)的相应化合物，按照上述方法继续所述合成。
可使用本领域技术人员已知的用于形成C-N键的不同反应，并且特别地通过使用在下文实例之一中描述的钯或铜催化获得其中R5表示杂环的式(I)的化合物。
如上述指出的，通过对常规使用的抗菌剂有耐药性的菌株，通式(I)的化合物对绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)以及动物感染模型具有优异的活性。对于在WO 04/052891号申请中描述的化合物并且特别对于在结构上接近它们的化合物未观察到该显著和出乎意料的抗菌活性。随后对其进行说明。这些性质使所述化合物适合以游离态或作为两性离子或与药物可接受的酸和碱的盐的形式作为药物使用以用于治疗假单胞菌的严重感染，特别是医院感染并且通常为处于危险中的个体的主要感染。特别地，这些感染可为诸如下呼吸道的急性肺炎或慢性感染的呼吸道感染，诸如败血症的血液感染，尿路的急性或慢性感染，诸如恶性外耳炎或化脓性慢性耳炎的听觉***感染，诸如皮肤病、感染的伤口、毛囊炎、脓性皮炎、顽固性痤疮的皮肤和软组织感染，诸如角膜溃疡的眼部感染，神经***感染，特别是脑膜炎和脑脓肿，诸如心内膜炎的心脏感染，诸如骨关节病关节积脓、脊椎骨髓炎、耻骨联合炎(pubic symphysitis)的骨和关节感染，诸如坏死性小肠结肠炎(necrosing enterocolitis)和直肠感染的胃肠道炎。
因此，本发明的目的是药物形式，并且特别是抗菌药物形式，为游离态和作为两性离子以及与药物可接受的无机或有机碱和酸的盐的形式的以上定义的式(I)化合物。
在式(I)的化合物之中，特别地，本发明的目的是作为药物的其中R3和R4一起形成取代的吡唑杂环的化合物。
在式(I)的化合物之中，更特别地，本发明的目的是作为药物的其中R1为(CH2)n-NH2基团，n等于1，并且由R3和R4形成的杂环被前 述定义的(CH2)m-(C(O))p-R5基团取代的化合物，并且更特别地，在后者之中，本发明的目的是其中R5表示氨基、(C1-C6)烷基或二-(C1-C6)烷基氨基，m和p如前述定义的那些化合物。
在式(I)的化合物之中，最特别地，本发明的目的是作为药物的以游离态，作为两性离子以及与药物可接受的无机或有机碱和酸的盐的形式，并且为其可能的异构体或非对映异构体形式或混合物的化合物，所述化合物具有下列名称：
反式8-(氨甲基)-2-氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-二甲基氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-甲基氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-1-(2-氨基乙基)-4，8--二-氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-(2-氨基乙基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-(2-吡啶基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-5，6-二氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)-乙酸，
反式8-(氨甲基)-5，6-二氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)-乙酰胺。
本发明的目的还是包含至少一种上述本发明的化合物作为活性成分的药物组合物。可通过口腔、直肠、肠胃外，特别是肌肉内，或通过局部途径，通过皮肤和粘膜上的局部施用给予这些组合物。
本发明的组合物可为固体或液体，并且以目前在人类医学中使用的药物的形式存在，例如诸如普通或糖包衣的片剂、明胶胶囊、颗粒剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂。按照常规方法制备它们。可将所述活性成分与通常在这些药物组合物中使用的赋形剂结 合，所述赋形剂例如滑石、***树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性载体或非水性载体、动物或植物性脂肪、石蜡衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
特别地，这些组合物可以暂时溶解在诸如无热原无菌水的合适的载体中的冻干剂(lyophilisate)的形式存在。
取决于治疗的疾病、所考虑的对象、给药途径以及相应产品，给予的剂量为可变的。例如，其可包括使用实例1、4或5描述的产品，成人每日口服0.250g至10g，或还包括通过肌肉内注射或静脉内注射每日0.25g至10g。
式(I)的产物还可以作为手术器械的消毒剂使用。
下列实施例说明本发明。
实施例1：反式8-(氨甲基)-2-氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
过程A
反式-8-(羟基甲基)-4，8-二氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮
在氮气下，将在WO 2004/052891号申请(实施例1，过程K)中描述的反式-4，5，6，8-四氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-羧酸甲酯(5g，15.2mmol)放入无水甲醇/四氢呋喃混合1/1(100mL)的溶液中。然后，分批添加NaBH4(2.3g，60.9mmol)。在室温下搅拌一夜之后，使用10％的NaH2PO4水溶液(100mL)处理所述反应混合物。干燥蒸发之后，将反应介质在水中处理。将形成的沉淀物在冰水中搅拌一夜，然后过滤，并在P2O5的存在下减压干燥，以获得白色粉末状的期望的化合物(3.30g，11.0mmol，72％)。
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝301
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.18-3.50(ABX，2H，N-CH 2-CH-N)，3.65-3.76(ABX，2H，N-CH-CH 2-OH)，4.34(t，1H， N-CH-CH2-OH)，4.46(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.88(s，2H，CH 2 -Ph)，7.29-7.43(m，5H，Ph)，7.66(s，1H，H吡唑)，12.72(宽峰，1H，OH)。
过程B
1，1-二甲基反式[[4，5，6，8-四氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯
在0℃，氮气下，将在实施例1的过程A中获得的醇(1.73g，5.76mmol)放入无水吡啶(35mL)的溶液中，然后滴加甲烷磺酰氯(1.78mL，23mmol)。在室温下搅拌2小时30分钟之后，使用饱和氯化铵水溶液(100mL)处理反应介质，然后用乙酸乙酯萃取。然后，使用饱和氯化铵水溶液洗涤混合的有机相，然后干燥并减压浓缩，以获得黄色油状的期望的二甲磺酸化衍生物。
在氮气下，在一氮化三钠(1.12g，17.3mmol)的存在下，将二甲磺酸化中间体放入无水二甲基甲酰胺溶液(45mL)中。将反应混合物加热至70℃并持续24小时。若需要，添加1当量的氮化物以转化完全。当反应完成时，使用10％的NaH2PO4水溶液(100mL)处理混合物，然后使用二氯甲烷萃取。将混合的有机相干燥，然后减压浓缩以获得黄色油状的期望的氮化物。
在氮气下，将所述中间体在无水乙醇(17.5mL)中反应，然后依次添加二碳酸二叔丁酯(1.38g，6.34mmol)、三乙基硅烷(1.38mL，8.64mmol)和10％的氢氧化钯碳(palladium hydroxide on coaI)(52mg)。在室温下反应一夜之后，将反应混合物过滤，然后浓缩以获得黄色油状的粗产品。通过二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，梯度：100/0至95/5，1％等级)纯化粗产品，以生成白色固体的期望的化合物(1.36g，3.40mmol，34％)。
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝401
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ(ppm)＝1.51(s，9H，C(CH 3)3)，3.21-3.59(m，4H，N-CH 2 -CH-N et N-CH-CH 2 -NHBoc)，4.36(m，1H，N-CH-CH2-OH)，4.46(m，1H，N-CH2-CH-N)，4.99(AB，2H，CH 2 -Ph)，7.41-7.52(m，5H，Ph)，7.63(s，1H，H吡唑)。
过程C
1，1-二甲基乙基反式[[2-氨基甲酰基-4，5，6，8-四氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂-8-基]甲基]-氨基甲酸酯
在氮气下，将在实施例1的过程B中获得的胺(100mg，0.250mmol)放入二氯甲烷溶液中。在0℃下，添加三乙胺(70μL，0.500mmol)，然后迅速滴加双光气(45μL，0.376mmol)。在0℃下，搅拌2小时30分钟之后，迅速添加氨水(20％的水溶液，0.4mL)并在室温下将介质剧烈搅拌1小时。将介质转移至分液漏斗中，用二氯甲烷(5mL)冲洗，然后用10％的磷酸钠水溶液(10mL)洗涤。用二氯甲烷(10mL)萃取水相。收集有机相，并用饱和NaCl溶液洗涤，干燥并减压浓缩，在二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2Cl2/乙酸乙酯，70/30)之后获得米色固体的期望的衍生物(94mg，0.212mmol，85％)。
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝443
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.44(s9H，C(CH 3 )3)，309(dd1H，N-CH 2 -CH-N)，3.32(m，2H，CH-CH 2 -NHBoc)，3.72(dd，1H，N-CH 2 -CH-N)，3.98(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.59(m，1H， CH-CH2-NHBoc)，4.92(AB，2H，N-O-CH 2 -Ph)，5.93(宽峰，1H，NH)，6.95(宽峰，1H，NH)，7.37-7.41(m，5H，Ph)，8.03(s，1H，H吡唑)。
过程D
1，1-二甲基乙基反式[[2-氨基甲酰基-4，5，6，8-四氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1ǚ3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯的吡啶鎓盐
在氮气下，将在过程C中获得的衍生物(94mg，0.212mmol)放入二甲基甲酰胺(0.3mL)和二氯甲烷(0.9mL)的溶液中，然后添加含50％水的10％的钯碳(palladium on coal)(68mg，0.032mmol)。在使用真空/氮气吹扫之后，将反应介质放置在氢气气氛下直至HPLC中的初始产物消失。然后将混合物在真空中浓缩并用无水二氯甲烷共蒸发，最后在 P2O5的存在下，减压干燥2小时，以获得期望的脱苄基化的中间体。
在吡啶/三氧化硫配合物(68mg，0.425mmol)的存在下，将脱苄基化的衍生物在无水吡啶(0.6mL)中处理。然后在室温下搅拌反应介质直至HPLC显示完全转化，然后在用另外的水处理之后干燥蒸发。将反应粗产品在二氧化硅柱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，梯度：100/0至80/20，5％等级)上层析以获得白色固体的期望的产物(50mg，0.093mmol，43％)。
MS(ES(-))：m/z[M-]＝431
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ(ppm)＝1.52(s，9H，C(CH 3 )3)，3.41-3.53，3.62-3.75(m，4H，N-CH 2 -CH-N et CH-CH 2 -NHBoc)，4.64(m，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.98(d，1H，N-CH2-CH-N)，8.00(m，2H，Py)，8.28(s，1H，H吡唑)，8.74(m，1H，Py)，8.95(m，2H，Py)。
过程E
1，1-二甲基乙基反式[[2-氨基甲酰基-4，5，6，8-四氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯的钠盐
将在2N纯碱溶液(30mL)中的6g的DOW 50WX8树脂悬浮液搅拌1小时，然后倾倒在层析柱上。所述柱使用软化水调整处理至中性pH，然后使用水/四氢呋喃为90/10的混合物调整处理。将在实施例1的过程D中获得的衍生物(49mg，0.091mmol)溶解在最小量的甲醇中，然后沉积在柱上，并使用水/四氢呋喃为90/10的混合物洗脱。收集包含底物(substrate)的馏分，冷冻并冷冻-干燥以生成米色固体的期望的钠盐(44mg，0.091mmol，100％)。
MS(ES(-))：m/z[M-H]-＝431
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ(ppm)＝1.52(s，9H，C(CH 3 )3)，3.41-3.53，3.62-3.75(m，4H，N-CH 2 -CH-N et CH-CH 2 -NHBoc)，4.64(m，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.98(d，1H，N-CH2-CH-N)，8.29(s，1H，H吡唑)。
过程F
反式8-(氨甲基)-2-氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
在氮气下，将三氟乙酸(2.4mL)的二氯甲烷(2.4mL)溶液滴加至在过程E中获得的钠盐(42mg，0.092mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中并冷却至0℃。在室温下将反应保持搅拌1小时。将混合物干燥蒸发并在水中处理以获得米色的沉淀物。将沉淀物过滤，然后使用乙醇洗涤以获得米色固体的期望的衍生物(12mg，0.026mmol，28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝318(m1H，N-CH 2 -CH-N)，3.40-3.47(m，3H，N-CH 2 -CH-N et CH-CH 2 -NH3 +)，4.68(m，1H， CH-CH2-NH3 +)，4.85(d，1H，N-CH2-CH-N)，7.79(宽峰，1H，CONH 2 )，7.87(宽峰，1H，CONH 2 )，8.09(宽峰，3H，NH 3 +)，8.26(s，1H，H吡唑)。
实施例2：反式8-(氨甲基)-2-二甲基氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
过程A
1，1-二甲基乙基反式[[4，5，6，8-二氢-2-二甲基氨基甲酰基-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯
通过实施例1的过程C所示的处理，使用在实施例1的过程B中获得的衍生物(200mg，0.501mmol)、二氯甲烷(26mL)，、三乙胺(140μL，1.00mmol)、双光气(91μL，0.751mmol)和二甲基胺(40质量％的水溶液，0.634mL，5.01mmol)，在二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，99/1)之后，生成米色固体的期望的衍生物(170mg，0.361mmol，72％)。
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝471
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.20(s，9H，C(CH 3 )3)，2.80(dd，1H，N-CH 2 -CH-N)，2.93(s，6H，N(CH 3 )2)，3.09(m，2H，CH-CH 2 -NHBoc，N-CH 2 -CH-N)，3.51(m，1H，CH-CH 2 -NHBoc)，3.74(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.33(m，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.69(AB，2H，CH 2 -Ph)， 4.90(宽峰，1H，NH)，7.12-7.18(m，5H，Ph)，7.72(s，1H，H吡唑)。
过程B
1，1-二甲基乙基反式[[4，5，6，8-四氢-2-二甲基氨基甲酰基-6-氧代-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯的吡啶鎓盐
通过实施例1的过程D所示的处理，使用在过程A中获得的衍生物(176mg，0.374mmol)、二甲基甲酰胺(0.5mL)、二氯甲烷(1.6mL)和含50％水的10％的钯碳(119mg，0.032mmol)生成期望的脱苄基化的中间体。
在二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，梯度：100/0至80/20，5％等级)之后，所述脱苄基化的中间体、吡啶(1.1mL)和吡啶/三氧化硫配合物(119mg，0.748mmol)生成米色固体的期望的衍生物(167mg，0.309mmol，83％)。
MS(ES(-))：m/z[M-H]-＝459
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ(ppm)＝1.52(s，9H，C(CH 3 )3)，3.23(s，6H，N(CH 3 )2)，3.41-3.53、3.56-3.65(m，4H，N-CH 2 -CH-N et CH-CH 2 -NHBoc)，4.64(m，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.98(d，1H，N-CH2-CH-N)，8.07(m，2H，Py)，8.20(s，1H，H吡唑)，8.60(m，1H，Py)，8.88(m，2H，Py)。
过程C
反式8-(氨甲基)-2-二甲基氨基甲酰基-4，5，6，8-四氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
通过实施例1的过程E所示的处理，使用在过程B中获得的衍生物(167mg，0.309mmol)、DOWEX 50WX8树脂(20g)和2N纯碱(100mL)生成期望的钠盐(139mg，0.288mmol，93％)。
通过实施例1的过程F所示的处理，使钠盐(139mg，0.288mmol)、二氯甲烷(4mL)、在二氯甲烷(7.9mL)中的三氟乙酸(7.9mL)生成粗衍 生物，将其在水(～2mL)中处理，然后冷冻并冷冻-干燥以生成米色固体的期望的衍生物(143mg，0.288mmol，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.07(s，6H，N(CH 3 )2)，3.23-3.27、3.37-3.42(m，4H，N-CH 2 -CH-N et CH-CH 2 -NH3 +)，4.68(m，1H，CH-CH2-NH3 +)，4.85(d，1H，N-CH2-CH-N)，8.11(宽峰，3H，NH 3 +)，8.19(s，1H，H吡唑)。
实施例3：反式8-(氨甲基)-2-甲基氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
过程A
1，1-二甲基乙基反式[[4，5，6，8-四氢-2-甲基氨基甲酰基-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯
通过实施例1的过程C所示的处理，将使用在实施例1的过程B中获得的衍生物(200mg，0.501mmol)、二氯甲烷(26mL)、三乙胺(140μL，1.00mmol)、双光气(91μL，0.751mmol)和甲基胺溶液(40质量％的水溶液，0.437mL，5.01mmol)的反应重复两次。将粗产物集合并在二氧化硅柱层析(CH2Cl2/AcOEt，100/0至80/20)之后，生成期望的衍生物(170mg，0.372mmol，60％)。
MS(ES(+)：m/z[M+H]+＝457
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.49(s，9H，C(CH3)3)，3.02(d，3H，NH-CH3)，3.10(AB，1H，N-CH2-CH-N)，3.34-3.38(m，2H，N-CH2-CH-Net CH-CH2-NHBoc)，3.8(宽峰，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.00(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.56-4.60(m，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.88-5.06(AB，2H，N-O-CH2-Ph)，5.10(宽峰，1H，NH)，6.95(宽峰，1H，NH)，7.42-7.75(m，5H，Ph)，8.07(s，1H，H吡唑)。
过程B
1，1-二甲基乙基反式[[4，5，6，8-四氢-2-甲基氨基甲酰基-6-氧代-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯的吡啶鎓盐
通过实施例1的过程D所示的处理，使用在过程A中获得的衍生物(160mg，0.350mmol)、二甲基甲酰胺(0.51mL)、二氯甲烷(1.52mL)、含50％水的10％的钯碳(112mg，0.052mmol)并氢化2小时15分钟以生成期望的脱苄基化的中间体。
使用吡啶的脱苄基化的中间体(1.0mL)和吡啶/三氧化硫配合物(111mg，0.699mmol)，在二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH为100/0至80/20)之后，生成米色固体的期望的衍生物(120mg，0.224mmol，64％)。
MS(ES(+)：m/z[M+H]+＝447)et(ES(-))：m/z[M-H]-＝445
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.48(s，9H，C(CH3)3)，3.01(d，3H，NH-CH3)，3.25(宽峰，1H，N-CH2-CH-N)，3.40(宽峰，1H，CH-CH2-NHBoc)，3.7(宽峰，1H，N-CH2-CH-N)，3.85(宽峰，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.60(宽峰，1H，N-CH2-CH-N)，5.03(s，1H，CH-CH2-NHBoc)，5.40(宽峰，1H，NH)，7.10(宽峰，1H，NH)，7.87-7.91(m，2H，吡啶)，8.20(s，1H，H吡唑)，8.36(t，1H，吡啶)，8.94(d，2H，吡啶)。
过程C
1，1-二甲基乙基反式[[4，5，6，8-四氢-2-甲基氨基甲酰基-6-氧代-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂-8-基]甲基]-氨基甲酸酯的钠盐
通过实施例的1过程E所示的处理，使用沉积在最小量的水中的在过程B中获得的衍生物(120mg，0.228mmol)、DOWEX 50WX8树脂(20g)和2N纯碱(70mL)生成白色冻干剂状的期望的钠盐(100mg，0.213mmol，93％)。
MS(ES(-))：m/z[M-H]-＝445
1H NMR(400MHz，D2O)：1.48(s，9H，C(CH3)3)，2.85(s，3H，NH-CH3)， 3.40-3.70(m，4H，N-CH2-CH-N et CH-CH2-NHBoc)，4.60(m，1H，N-CH2-CH-N)，5.10(s，1H，CH-CH2-NHBoc)，8.23(s，1H，H吡唑)。
过程D
反式8-(氨甲基)-2-甲基氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
通过实施例1的过程F所示的处理，使用在过程C中获得的钠盐(94mg，0.2mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(2mL)生成粗衍生物，将其在水(10mL)中处理，然后冷冻并冷冻-干燥。获得褐色固体的期望的衍生物(95mg，0.196mmol，98％)。
MS(ES(-))：m/z[M-H]-＝345et ES(+)：m/z[M+H]+＝447
1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1滴D2O)：377(s，3H，NH-CH 3 )；3.22-3.48(m，4H，N-CH 2 -CH-N et CH-CH 2 -NHBoc)，4.66-4.70(m，1H，N-CH2-CH-N)，4.84(s，1H，CH-CH２-NHBoc)，8.23(s，1H，H吡唑)。
实施例4：反式8-(氨甲基)-1-(2-氨基-乙基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
过程A
甲基反式-1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4，5，6，8-四氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-羧酸酯、甲基反式-2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4，5，6，8-四氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂-8-羧酸酯
在碳酸钾(712mg，5.16mmol)和2-(叔丁氧羰基-氨基(boc-amino))-乙基溴(770mg，3.44mmol)的存在下，将在WO 2004/052891号申请(实施例1，过程K)中描述的甲基反式-4，5，6，8-四氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-羧酸酯(1.13g，3.44mmol)放入无水二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中。将反应介质加热至55℃。在4小时和另外14小时之后，添加另外量的K2CO3(2×712mg，2×5.16mmol)和溴化物(2×770mg，2×3.44mmol)。在55℃下将反应 进一步持续8小时。将悬浮液冷却、过滤并使用乙酸乙酯冲洗。使用10％的酒石酸溶液洗涤有机相，然后干燥并减压浓缩。通过在二氧化硅上层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，梯度：100/0至90/10)纯化粗产品以生成N1-取代的衍生物(380mg，0.81mmol，23％)以及N2-取代的异构体(475mg，1.01mmol，29％)。
N1-取代的衍生物：
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝472
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.45(s，9H，C(CH3)3)，3.24(d，1H，N-CH2-CH-N)，3.42(dd，1H，N-CH2-CH-N)，3.50(m，1H，CH2-CH2-NHBoc)，3.60(m，1H，CH2-CH2-NHBoc)，3.86(s，3H，CH3)，3.98(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.09(m，2H，CH2-CH2-NHboc)，4.95(AB，2H，CH2-Ph)，5.19(宽峰，1H，NH)，5.23(s，1H，CH-CO2Me)，7.39-7.44(m，6H，H吡唑+Ph)。
N2-取代的衍生物：
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝472
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.45(s，9H，C(CH 3 )3)，3.48-3.53(m，4H，N-CH 2 -CH-N，CH 2-CH 2 -NHBoc)，3.85(s，3H，CH 3 )，3.97(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.18(m，2H，CH2 CH 2 -NHboc)，4.95(AB，2H，CH 2 -Ph)，5.29(s，1H，CH-CO2Me)，7.25(s，1H，H吡唑)，7.38-7.43(多重峰(massive)，5H，Ph)。
过程B
反式1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-8-羟基甲基)-4，5，6，8-四氢-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂-6(5H)-酮
通过实施例1的过程A所示的处理，在0℃下使用在过程A中获得的N1-取代的酯(475mg，1.0mmol)、NaBH4(76mg+76mg，2.0mmol+2.0mmol)、四氢呋喃(12.5mL)和甲醇(12.5mL)，在二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，梯度：100/0至90/10)之后生成期望的衍生物(321mg，0.72mmol，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.42(s，9H，C(CH3)3))，3.26-3.32 (m，3H，N-CH2-CH-N，CH2-CH2-NHBoc)，3.50(m，2H，N-CH2-CH-N，CH2-CH2-NHboc)，3.95(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.06(m，3H，CH2-CH2-NHBoc，CH-CH2-OH)，4.62(m，1H，CH-CH2-OH)，4.95(AB，2H，CH2-Ph)，5.28(宽峰，1H，NH)，7.36-7.44(m，6H，Ph+H吡唑)。
过程C
1，1-二甲基反式[[1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4，5，6，8-四氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯
通过实施例1的过程B所示的处理，使用在过程B中获得的醇(320mg，0.72mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液、甲烷磺酰氯(83μL+55μL，1.08mmol+0.72mmol)和三乙胺(151μL+100μL，1.08mmol+0.72mmol)，在通过二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，梯度：100/0至90/10)纯化之后，生成期望的甲磺酸化的衍生物(229mg，0.44mmol，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.46(s，9H，C(CH3)3)，3.17(s，3H，SO2Me)，3.23(d，1H，N-CH2-CH-N)，3.37(dd，1H，N-CH2-CH-N)，3.54(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，3.97(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.07(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，4.62(m，2H，CH2-OMs)，4.87(m，1H，CH-CH2-OMs)，4.95(AB，2H，CH2-Ph)，5.06(宽峰，1H，NH)，7.38-7.45(m，6H，Ph，H吡唑)。
所述甲磺酸化的中间体(300mg，0.575mmo1)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液和NaN3(75mg+75mg，1.15mmol+1.15mmol)生成期望的叠氮化物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.43(s，9H，C(CH3)3)，3.24(d，1H，N-CH2-CH-N)，3.31(dd，1H，N-CH2-CH-N)，3.49(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，3.75(m，2H，CH2-N3)，3.94(d，1H，N-CH2-CH-N)，3.99(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，4.68(dd，1H，CH-CH2-N3)，4.91(AB，2H，CH2-Ph)，5.17(宽峰，1H，NH)，7.33-7.41(m，6H，Ph，H吡唑)。
在0℃下向上述获得的叠氮化物(320mg，0.575mmol)的四氢呋喃(2.5mL)和甲苯(2.5mL)溶液中添加三甲基膦(1M的四氢呋喃溶液，748μL，0.75mmol)。在室温下将该溶液搅拌2小时，然后冷却至0℃并添加BOC-ON(212mg，0.86mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。在室温下将所述溶液搅拌1小时，然后通过添加饱和NaHCO3溶液水解，然后使用乙酸乙酯萃取。将收集的有机相干燥，然后浓缩。通过二氧化硅柱层析(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯，梯度：60/40至30/70)纯化残余物以提供期望的衍生物(220mg，0.41mmol，70％)。
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝543
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.44(s，9H，C(CH3)3)，1.45(s，9H，C(CH3)3)，3.13(d，1H，N-CH2-CH-N)，3.25(m，2H，N-CH2-CH-N，CH-CH2-NHBoc)，3.56(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，3.75(m，1H，CH-CH2-NHBoc)，3.95(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.11(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，4.55(dd，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.92(AB，2H，CH2-Ph)，5.29(宽峰，2H，NH)，7.35-7.43(m，6H，Ph，H吡唑)。
过程D
反式8-(氨甲基)-1-(2-氨基-乙基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
通过实施例1的过程D所示的处理，使用在过程C中获得的在二甲基甲酰胺(1mL)和二氯甲烷(3mL)中的化合物(210mg，0.387mmol)、Pd/C(50％的H2O，75mg+40mg)生成期望的脱苄基的衍生物。
使用脱苄基化的中间体、吡啶/三氧化硫配合物(123mg，0.775mmol)和吡啶(2mL)，在通过二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，梯度：100/0至80/20)纯化之后，生成期望的吡啶鎓盐(230mg，0.387mmol，100％)。
通过实施例2的过程C所示的处理，使用上述获得的吡啶鎓盐(230mg，0.387mmol)、2N纯碱溶液(50mL)和DOWEX 50WX8树脂(18g)生成白色粉末状的期望的钠盐(121mg，0.22mmol，56％)。
MS(ES(-))：m/z[M-H]-＝531
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.37(s，9H，C(CH3)3)，1.41(s，9H，C(CH3)3)，3.20-3.33(m，5H，N-CH2-CH-N，CH-CH2-NHBoc，CH2-CH2-NHBoc)，3.43(m，1H，CH-CH2-NHBoc)，3.99(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，4.44(dd，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.65(d，1H，N-CH2-CH-N)，6.92(宽峰，1H，NH)，7.11(宽峰，1H，NH)，7.43(s，1H，H吡唑)。
使用钠盐(55mg，0.099mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液和三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物生成奶油色粉末状的期望的钠盐和三氟乙酸盐(47mg，0.081mmol，70％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.26-3.42(m，6H，N-CH2-CH-N，CH-CH2-NH3 +，CH2-CH2-NH3 +)，4.23(m，2H，CH2-CH2-NH3 +)，4.78(m，2H，CH-CH2-NH3 +，N-CH2-CH-N)，7.60(s，1H，H吡唑)，8.02(宽峰，3H，NH3 +)，8.19(宽峰，3H，NH3 +)。
实施例5：反式8-(氨甲基)-2-(2-氨基-乙基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
过程A
反式-2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-8-羟基甲基)-4，8-二氢-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮
通过实施例1的过程A所示的处理，在0℃下，使用在实施例4的过程A中获得的N2-取代的酯(623mg，1.32mmol)、NaBH4(300mg，7.92mmol)、四氢呋喃(13mL)和甲醇(13mL)，在二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，98/2至90/10)之后，生成期望的衍生物(250mg，0.58mmol，43％)。
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝444
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.40(s，9H，C(CH3)3)，3.24(d，1H，N-CH2-CH-N)，3.31(dd，1H，N-CH2-CH-N)，3.35(m，1H，CH2-CH2-NHBoc)，3.48(m，1H，CH2-CH2-NHBoc)，3.89-4.11(m，5H， CH2-CH2-NHBoc，N-CH2-CH-N，CH-CH2-OH)，4.61(dd，1H，N-CH-CH2-N)，4.92(AB，2H，CH2-Ph)，5.18(宽峰，1H，NH)，7.21(s，1H，H吡唑)，7.33-7.42(m，5H，Ph)。
过程B
1，1-二甲基反式[[2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-4，5，6，8-四氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯
通过实施例4的过程C所示的处理，使用在过程A中获得的醇(450mg，1.05mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液、甲烷磺酰氯(131μL，1.68mmol)和三乙胺(237μL，1.68mmol)生成期望的甲磺酸化的衍生物(532mg，1.02mmol，97％)。
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝522
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.45(s，9H，C(CH3)3)，3.15(s，3H，SO2CH3)，3.20(d，1H，N-CH2-CH-N)，3.40(dd，1H，N-CH2-CH-N)，3.50(m，2H，CH2-CH2-NHboc)，3.98(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.13(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，4.61(m，2H，CH2-OMs)，4.88(m，1H，CH-CH2-OMs)，4.95(AB，2H，CH2-Ph)，7.24(s，1H，H吡唑)，7.37-7.45(m，5H，Ph)。
使用甲磺酸化的的中间体(532mg，1.05mmol)的二甲基甲酰胺(7.5mL)溶液和NaN3(615mg，9.45mmol)生成期望的叠氮化物(566mg，1.05mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.41(s，9H，C(CH3)3))，3.20(d，1H，N-CH2-CH-N)，3.35(dd，1H，N-CH2-CH-N)，3.44(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，3.65(m，2H，CH2-N3)，3.95(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.09(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，4.71(dd，1H，CH-CH2-N3)，4.92(AB，2H，CH2-Ph)，4.98(宽峰，1H，NH)，7.21(s，1H，H吡唑)，7.33-7.41(m，5H，Ph)。
使用上述叠氮化物(565mg，1.05mmol)、三甲基膦(1M的四氢呋喃溶液，1.36mL，1.36mmol)、BOC-ON(388mg，1.58mmol)、四氢呋喃(5.5mL)和甲苯(3mL)生成期望的产物(205mg，0.38mmol，36％)。
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝543
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm)＝1.45(s，9H，C(CH3)3)，1.46(s，9H，C(CH3)3)，3.10(d，1H，N-CH2-CH-N)，3.29(dd，1H，N-CH2-CH-N)，3.37(m，1H，CH-CH2-NHBoc)，3.49(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，3.69(m，1H，CH-CH2-NHBoc)，3.94(d，1H，N-CH2-CH-N)，4.10(m，2H，CH2-CH2-NHBoc)，4.58(dd，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.91(宽峰，1H，NH)，4.92(AB，2H，CH2-Ph)，5.13(宽峰，1H，NH)，7.20(s，1H，H吡唑)，7.37-7.44(m，5H，Ph)。
过程C
反式8-(氨甲基)-2-(2-氨基-乙基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
通过实施例1的过程D所示的处理，使用在过程B中获得的化合物(85mg，0.157mmol)的二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合物(1/3，2mL)溶液和Pd/C(50％的H2O，30mg)生成期望的脱苄基化的衍生物。
使用获得的脱苄基化的中间体、吡啶/三氧化硫配合物(50mg，0.314mmol)和吡啶(0.75mL)，在通过二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2CI2/MeOH，梯度：98/2至80/20)纯化之后，生成期望的吡啶鎓盐(85mg，0.139mmol，86％)。
通过实施例2的过程C所示的处理，使用吡啶鎓盐(85mg，0.139mmol)、2N纯碱溶液(42mL)和DOWEX 50WX8(8.5g)生成奶油色粉末状期望的钠盐(75mg，0.135mmol，86％)。
MS(ES(-))：m/z[M-]＝531
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.37(s，9H，C(CH3)3)，1.40(s，9H，C(CH3)3))，3.17-3.32(m，5H，N-CH2-CH-N，CH-CH2-NHBoc，CH2-CH2-NHBoc)，3.60(m，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.04(m，2H，CH-CH2-NHB0c)，4.31(dd，1H，CH-CH2-NHBoc)，4.65(s，1H， N-CH2-CH-N)，6.94(宽峰，2H，NH)，7.65(s，1H，H吡唑)。
使用钠盐(75mg，0.135mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液和三氟乙酸(4mL)与二氯甲烷(4mL)的混合物生成奶油色粉末状钠盐和三氟乙酸盐(35mg，0.059mmol，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.20-3.41(m，6H，N-CH2-CH-N，CH-CH2-NNH3 +，CH2-CH2-NH3 +)，4.30(m，2H，CH2-CH2-NH3 +)，4.63(dd，1H，CH-CH2-NH3 +)，4.77(d，1H，N-CH2-CH-N)，7.85(s，1H，H吡唑)，8.04(宽峰，3H，NH3 +)，8.17(宽峰，3H，NH3 +)。
实施例6：反式8-(氨甲基)-2-(2-吡啶基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
过程A
1，1-二甲基乙基反式[[4，5，6，8-四氢-2-(2-吡啶基)-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯
将在实施例1的过程B中获得的衍生物(0.500g，1.248mmol)、2-溴吡啶(217mg，1.373mmol)、L-脯氨酸(32mg，0.275mmol)、碘化亚铜(copper iodide)(24mg，0.125mmol)和碳酸钾(345mg，2.497mmol)悬浮在无水二甲基亚砜(1.875mL)中。然后，在100℃，氮气下的密封管中使反应持续48小时。然后，用水处理反应介质并用二氯甲烷萃取。然后，将有机相干燥并浓缩。将由此获得的粗产物通过在二氧化硅上层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH为98/2至95/5)纯化以获得期望的产物(91mg，0.189mmol，15％)。
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝477
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ(ppm)＝1.51(s，9H，tBu)，3.37-3.39(m，4H，N-CH 2 -CH-N，N-CH-CH 2 -NHBOC)，4.44(d，1H，N-CH-CH2-NHBOC)，4.65(dd，1H，N-CH2-CH-N)，4.98(AB，2H，CH2Ph)，7.25-7.53(m，6H，Ph，吡啶)，7.90(m，2H，吡啶)，8.42(d，1H， 吡啶)，8.51(s，1H，吡唑)。
过程B
1，1-二甲基乙基反式[[4，5，6，8-四氢-2-(2-吡啶基)-6-氧代-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-8-基]甲基]-氨基甲酸酯的钠盐
通过实施例1的过程D所示的处理，使用在过程A中获得的衍生物(90mg，0.189mmol)、二甲基甲酰胺/二氯甲烷1/3的混合物(2.0mL)和含50％水的10％的钯碳(36mg)在氢气下反应3天之后，生成期望的脱苄基化的中间体。
使用脱苄基化的中间体、吡啶(0.73mL)和吡啶/三氧化硫配合物(60mg，0.378mmol)，在二氧化硅柱层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，90/10)之后，生成期望的衍生物(63mg)。
然后在氮气下，在SO3/吡啶配合物(60mg，0.378mmol)的存在下，将粗产品在吡啶(0.73mL)中处理。然后，在室温下搅拌反应介质直至HPLC显示完全转化(72小时)。在通过添加H2O处理之后，将混合物过滤，然后干燥蒸发。将由此获得的粗产物通过在二氧化硅上层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，90/10)纯化。由此获得纯的产物(63mg)。
将在2N纯碱溶液(43mL)中的8.5g的DOWEX 50WX8树脂悬浮液搅拌1小时，然后倾倒在层析柱上。使用软化水调整处理所述柱至中性pH。将获得的衍生物(63mg)溶解在最小量的甲醇和水中，然后沉积在柱上并用H2O洗脱。收集包含底物的馏分，冷冻并冷冻-干燥以生成黄色粉末状的期望的钠盐(55mg，0.112mmol，60％)。
MS(ES(-))：m/z[M-H]-＝465
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ(ppm)＝1.53(s，9H，tBu)，1.54(m，4H，N-CH 2-CH-N，N-CH-CH 2-NHBoc)，4.58(dd，2H，N-CH-CH2-NHBoc)，5.02(d，1H，N-CH2-CH-N)，7.34(m，1H，吡啶)，7.97(m，2H，吡啶)，8.47(d，1H，吡啶)，8.65(s，1H，H吡唑)。
过程C
反式8-(氨甲基)-2-(2-吡啶基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐
通过实施例1的过程F所示的处理，使用在步骤B中获得的钠盐(55mg，0.112mmol)、无水二氯甲烷(1.92mL)和三氟乙酸/二氯甲烷1/1的混合物(7.68mL)生成粗衍生物，将其在水中处理，然后用二***洗涤。将不溶产物过滤并减压干燥以获得米色粉末状的期望的产物(20mg，0.04mmol，35％)。
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝367
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.30-3.49(2ABX，4H，N-CH 2-CH-N，N-CH-CH 2-NH3 +)，4.75(dd，2H，N-CH-CH2-NH3 +)，4.92(m，1H，N-CH2-CH-N)，7.35(m，1H，吡啶)，7.83(d，1H，吡啶)，7.95(m，1H，吡啶)，8.49(m，1H，吡啶)，8.61(s，1H，H吡唑)。
实施例7：反式-8-(氨甲基)-5，6-二氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)-乙酸的钠盐和三氟乙酸盐
过程A
1，1-二甲基乙基反式-5，6-二氢-8-(叔丁氧羰基-氨甲基)-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4H-4，7-桥亚甲基-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂-2(8H)乙酸酯
将在实施例1的过程B中获得的衍生物(0.200g，0.5mmol)放入无水二甲基甲酰胺(0.5mL)的溶液中，然后添加溴乙酸叔丁酯(234mg，1.2mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol)。然后在75℃，氮气下的密封管中继续所述反应。然后用HPLC检测反应。当转化完全时，用水处理反应介质，然后用二氯甲烷萃取。使用硫酸钠将混合的有机相干燥，过滤然后浓缩。然后，将由此获得的粗产物通过在二氧化硅上层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，梯度：100/0至95/5)纯化，以获得比率为约1/2的2种N1/N2异构体混合物的期望的产物(186mg，0.36mmol，72％)。N2异构体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.41(s，18H，C(CH 3)3)， 3.19-3.32(m，4H，N-CH 2-CH-N，N-CH-CH 2-NHBoc)，4.30(dd，1H，N-CH-CH2-NHBoc)，4.49(m，1H，N-CH2-CH-N)，4.85(s，2H， CH 2 CO2tBu)，4.89(s，2H，CH 2 Bn)，6.95(m，1H，NHBOC)，7.36-7.43(m，5H，Ph)，7.68(s，1H，吡唑)。
过程B
1，1-二甲基乙基反式-5，6-二氢-8-(叔丁氧羰基氨甲基)-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)乙酸的钠盐
将在过程A中获得的化合物(186mg，0.362mmol)放入二氯甲烷/二甲基甲酰胺3/1的混合物(4.12mL)溶液中。在使用真空/氮气吹扫之后，添加含50％的水的10％的钯碳(74mg)。再次使用真空/氮气吹扫之后，将反应混合物放置在氢气下并在室温下搅拌。然后使用HPLC检测反应的进行。在初始产物(3小时30分钟)消失之后，将混合物浓缩，使用无水二氯甲烷共蒸发，最后在P2O5的存在下减压放置1小时。然后，在SO3/吡啶配合物(115mg，0.724mmol)的存在下，氮气下将粗产品在吡啶(1.39mL)中处理。然后在室温下搅拌反应介质直至HPLC显示完全转化(24小时)。在通过添加H2O处理之后，将混合物过滤并干燥蒸发。将由此获得的粗产物通过在二氧化硅上层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH，梯度：95/5至80/20)纯化。由此获得期望的产物(117mg)。
将在2N纯碱溶液(100mL)中的20g的DOWEX 50WX8树脂悬浮液搅拌1小时，然后倾倒在层析柱上。使用软化水将所述柱调整处理至中性pH。将获得的衍生物(117mg，0.233mmol)溶解在最小量的水中，然后沉积在柱上并用H2O洗脱。收集包含底物的馏分，冷冻并冷冻-干燥以生成白色粉末状的期望的钠盐(66mg，0.126mmol，35％)。
N2异构体
MS(ES(-))：m/z[M-H]-＝502
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.42(s，9H，C(CH 3)3)，3.20-3.35(m，4H，N-CH 2-CH-N，N-CH-CH 2-NHBoc)，4.32(dd，2H， N-CH-CH2-NHBoc)，4.81(m，1H，N-CH2-CH-N)，4.85(s，2H， CH 2 CO2C(CH3)3)，6.99(m，1H，NHBOC)，7.67(s，1H，吡唑)。
过程C
反式-8-(氨甲基)-5，6-二氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)乙酸的钠盐和三氟乙酸盐
通过实施例1的过程F所示的处理，使用在过程B中获得的钠盐(66mg，0.126mmol)、无水二氯甲烷(2.3mL)和三氟乙酸/二氯甲烷1/1的混合物(9.2mL)生成粗衍生物，将其在水中处理，然后用***和己烷洗涤。然后将水相冷冻并冷冻-干燥以生成黄色固体的期望的产物(54mg，0.111mmol，88％)。所述产物由比率为28/72的N1/N2异构体的混合物组成。
N2异构体
MS(ES(-))：m/z[M-H]-＝346
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ(ppm)＝3.36-3.56(m，4H，N-CH 2-CH-N，N-CH-CH 2-NH3 +)，4.78(dd，1H，N-CH-CH2-NH3 +)，4.92(dd，1H，N-CH2-CH-N)，4.99(s，2H，CH 2CO2H)，7.80(s，1H，吡唑)。
实施例8：反式-8-(氨甲基)-5，6-二氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)-乙酰胺的钠盐和三氟乙酸盐
过程A
反式-5，6-二氢-8-(叔丁氧羰基氨甲基)-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)乙酰胺
将在实施例1的过程B中获得的衍生物(1g，2.5mmol)放入无水二甲基甲酰胺(2.5mL)的溶液中。添加2-溴乙酰胺(829mg，6mmol)和碳酸钾(692mg，5mmol)。在75℃下，氮气下的密封管中搅拌所述反应。一夜之后，添加2-溴乙酰胺(1当量)和K2CO3(1当量)，然后使反应持续4天(～60％的转化率)。然后，使用水处理反应介质并用二氯甲烷萃取。然后用硫酸钠干燥混合的有机相，过滤然后浓缩。将由此获得的 粗产物通过在二氧化硅上层析(洗脱液：梯度为CH2Cl2/MeOH 100/0至95/5)纯化以获得N1/N2异构体比率为约1/2的混合物的期望的产物(188mg，0.41mmol，16％)。
N2异构体：
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝457
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.39(s，9H，C(CH 3)3)，3.12-3.33(m，4H，N-CH 2-CH-N，N-CH-CH 2-NHBoc)，4.31(m，1H，N-CH-CH2-NHBoc)，4.40(m，1H，N-CH2-CH-N)，4.66(s，2H， CH 2 CONH2)，4.89(s，2H，CH 2 Bn)，6.99(m，1H，NHBOC)，7.58-7.62(m，5H，Ph)，7.66(s，1H，吡唑)。
过程B
反式-5，6-二氢-8-(叔丁氧羰基-氨甲基)-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂-2(8H)乙酰胺的钠盐
通过实施例7的过程B中的处理，将在过程A中获得的化合物(188mg，0.411mmol)氢化，然后在室温下，氮气下并且在SO3/吡啶配合物(131mg，0.823mmol)的吡啶(1.58mL)的存在下硫酸化4天。将获得的粗产物通过在二氧化硅上层析(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH，梯度：80/20/1)纯化以生成比率为约1/2的N1/N2异构体混合物的期望的产物(23mg，0.044mmol，11％)。
N2异构体：
MS(ES(+))：m/z[M+H]+＝447
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝141(s9H，C(CH 3)3)，3.24-3.32(m，4H，N-CH 2-CH-N，N-CH-CH 2-NHBoc)，4.36(m，1H，N-CH-CH2-NHBoc)，4.67(m，1H，N-CH2-CH-N)，4.69(s，2H， CH 2 CONH2)，7.02(m，1H，NHBOC)，7.40(s，2H，NH2)，7.65(s，1H，吡唑)。
在实施例7的过程B中所示的DOW 50WX8树脂(4g)上进行离子交换，从而提供在冷冻-干燥之后，米色粉末状的期望的钠盐(17mg，0.126mmol，35％)。
MS(ES(-))：m/z[M-H]-＝445
过程C
反式-8-(氨甲基)-5，6-二氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂-2(8H)乙酰胺的钠盐和三氟乙酸盐
在氮气下，将在过程B中获得的化合物(17mg，0.036mmol)悬浮在无水二氯甲烷(0.07mL)中。然后，滴加三氟乙酸(0.027mL)并在室温下使反应持续3小时。在干燥蒸发之后，将产物在水中处理，冷冻并冷冻-干燥以生成比率为约1/2的N1/N2异构体混合物形式的米色固体的期望的产物(17mg，0.035mmol，98％)。
N2异构体
MS(ES(-))：m/z[M-H]-＝345
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ(ppm)＝3.31-3.36(m，4H，N-CH 2-CH-N，N-CH-CH 2-NH3 +)，4.60(m，1H，N-CH-CH2-NH3 +)，4.71(m，1H，N-CH2-CH-N)，4.74(s，2H，CH 2 CONH2)，7.25(宽峰，1H，NH)，7.45(宽峰，1H，NH)，7.73(s，1H，吡唑)，8.04(s1，1H，NH3 +)。
药物组合物
制备用于注射的组合物，其包含：
实施例1的化合物：500mg
无菌含水赋形剂：q.s.p.5cm3
本发明化合物的药理研究
体外活性及在液体介质中稀释的方法：
准备一系列试管，在其中分配相同量的无菌营养介质，在各个试管中分配递增量的待研究的产物，然后在各个试管中播种菌株。在37℃的烘箱中孵育24小时之后，通过透射法评价生长的抑制作用，其允许测定以μg/ml表示的最小抑制浓度(MICs)。
然后，与WO 04/052891号申请的实施例7、9、11和45的产物比较，使用实施例1至8的产物进行测试。经证实本申请的产物对绿 脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)具有高活性，其完全没有对比产物的情况。根据所述产物，对于绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的活性，本发明的产物与来自现有技术的最接近的产物的差异为16倍至大于500倍。
对绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)(野生类型的1771菌株)的活性
| 分子 | MIC(μg/mL)24h(绿脓杆菌，1771) |
| 实施例1 | 0.25 |
| 实施例2 | 2 |
| 实施例3 | 2 |
| 实施例4 | 0.25 |
| 实施例5 | 0.25 |
| 实施例6 | 8 |
| 实施例7 | 4 |
| 实施例8 | 0.5 |
| WO 04/052891号专利申请的实施例7 | ＞128 |
| WO 04/052891号专利申请的实施例9 | ＞128 |
| WO 04/052891号专利申请的实施例11 | ＞128 |
| WO 04/052891号专利申请的实施例45 | ＞128 |
| IMP | 1 |
| CAZ | 1 |
IMP＝亚胺培南和CAZ＝头孢他啶。(给出的结果如表所示)。
Claims (3)
1.化合物或其药物可接受的盐，所述化合物选自：
反式8-(氨甲基)-2-氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-二甲基氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-甲基氨基甲酰基-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-1-(2-氨基乙基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-(2-氨基乙基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-2-(2-吡啶基)-4，8-二氢-5-(磺基氧基)-4，7-桥亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-6(5H)-酮，
反式8-(氨甲基)-5，6-二氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)-乙酸，
反式8-(氨甲基)-5，6-二氢-6-氧代-5-(磺基氧基)-4H-4，7-桥亚甲基吡唑并[3，4-e][1，3]二氮杂
-2(8H)-乙酰胺。
2.权利要求1定义的化合物或其药物可接受的盐在制备用作抗菌药物的药物中的用途。
3.药物组合物，其包含权利要求2所述的药物作为活性成分。
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