JP2609410B2 - (7S,トランス)−2−(2−ピリミジニル)−7−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジンの製造 - Google Patents
(7S,トランス)−2−(2−ピリミジニル)−7−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジンの製造Info
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- JP2609410B2 JP2609410B2 JP4502803A JP50280392A JP2609410B2 JP 2609410 B2 JP2609410 B2 JP 2609410B2 JP 4502803 A JP4502803 A JP 4502803A JP 50280392 A JP50280392 A JP 50280392A JP 2609410 B2 JP2609410 B2 JP 2609410B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はピラジン化合物を製造するために使用される
(7S,トランス)−2−(2−ピリミジニル)−7−
(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−a〕ピラジンの製造方法に関するものであり、この両
者は欧州特許出願公開第0380217(A1)号に開示されて
おり、ピラジン化合物は不安寛解剤である。この方法に
はD−(−)酒石酸またはL−(+)酒石酸を使用した
トランス−2−(2−ピリミジニル)−7−(ヒドロキ
シメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−a〕ピラ
ジンの分割が含まれる。また本発明は前記方法の際の中
間体として生成する酒石酸塩に関するものである。
(7S,トランス)−2−(2−ピリミジニル)−7−
(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−a〕ピラジンの製造方法に関するものであり、この両
者は欧州特許出願公開第0380217(A1)号に開示されて
おり、ピラジン化合物は不安寛解剤である。この方法に
はD−(−)酒石酸またはL−(+)酒石酸を使用した
トランス−2−(2−ピリミジニル)−7−(ヒドロキ
シメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−a〕ピラ
ジンの分割が含まれる。また本発明は前記方法の際の中
間体として生成する酒石酸塩に関するものである。
本発明は構造式 の鏡像異性体と構造式 の鏡像異性体とのラセミ混合物であるトランス−2−
(2−ピリミジニル)−7−(ヒドロキシメチル)オク
タヒドロ−2H−ピリド〔1,2−a〕ピラジンをD−
(−)酒石酸またはL−(+)酒石酸と反応させ、生成
したジアステレオ異性体酒石酸塩を分離し、望むならば
各鏡像異性体の酒石酸塩をその遊離塩基に変化させるこ
とを含む、前記ラセミ混合物を分割する方法に関するも
のである。
(2−ピリミジニル)−7−(ヒドロキシメチル)オク
タヒドロ−2H−ピリド〔1,2−a〕ピラジンをD−
(−)酒石酸またはL−(+)酒石酸と反応させ、生成
したジアステレオ異性体酒石酸塩を分離し、望むならば
各鏡像異性体の酒石酸塩をその遊離塩基に変化させるこ
とを含む、前記ラセミ混合物を分割する方法に関するも
のである。
本発明の方法ではトランス−2−(2−ピリミジニ
ル)−7−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−a〕ピラジンを、L−(+)酒石酸または
D−(−)酒石酸を使用して分割する。ピラジンを不活
性極性溶剤中で酒石酸と反応させる。適切な溶剤として
は、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、およ
びテトラヒドロフランがある。メタノールは好ましい溶
剤である。反応温度には臨界点がない。一般に反応混合
物を出発原料が溶解するのに充分な温度(すなわち約30
℃から約50℃。約40℃が好ましい。)まで加熱し、次い
で放冷する。冷却するとジアステレオ異性体酒石酸塩の
1つが沈殿する。L−(+)酒石酸塩が生成すると、7S
鏡像異性体は溶液中に残り、7R鏡像異性体は沈澱する。
D−(−)酒石酸塩が生成すると、7R鏡像異性体が溶液
中に残り、7S鏡像異性体が沈澱する。希望する鏡像異性
体が溶液中に残っている場合には、液体を蒸発すること
によりそれを回収する。
ル)−7−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−a〕ピラジンを、L−(+)酒石酸または
D−(−)酒石酸を使用して分割する。ピラジンを不活
性極性溶剤中で酒石酸と反応させる。適切な溶剤として
は、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、およ
びテトラヒドロフランがある。メタノールは好ましい溶
剤である。反応温度には臨界点がない。一般に反応混合
物を出発原料が溶解するのに充分な温度(すなわち約30
℃から約50℃。約40℃が好ましい。)まで加熱し、次い
で放冷する。冷却するとジアステレオ異性体酒石酸塩の
1つが沈殿する。L−(+)酒石酸塩が生成すると、7S
鏡像異性体は溶液中に残り、7R鏡像異性体は沈澱する。
D−(−)酒石酸塩が生成すると、7R鏡像異性体が溶液
中に残り、7S鏡像異性体が沈澱する。希望する鏡像異性
体が溶液中に残っている場合には、液体を蒸発すること
によりそれを回収する。
塩を遊離塩基に変えるためには、塩を水に溶解し、塩
基を使用してpHを約10から約14(pH12が好ましい)に高
め、そして不活性無極性溶剤、たとえばイソプロピルエ
ーテル、ジエチルエーテル、1,1,1−トリクロロエタ
ン、または塩化メチレン(塩化メチレンが好ましい)を
使用して塩基を水性層から抽出する。
基を使用してpHを約10から約14(pH12が好ましい)に高
め、そして不活性無極性溶剤、たとえばイソプロピルエ
ーテル、ジエチルエーテル、1,1,1−トリクロロエタ
ン、または塩化メチレン(塩化メチレンが好ましい)を
使用して塩基を水性層から抽出する。
欧州特許出願公開第0380217(A1)号に開示されたピ
ラジン化合物をヒトの不安症状の緩和に使用するには、
約2mg/日から約200mg/日の抗不安量を1日1回または2
回に分けて投与する。特別な症例ではこの範囲外の用量
を主治医の判断で投与する。好ましい投与経路は一般に
経口投与であるが、特別な症例、たとえば疾患に起因す
る経口吸収の障害がある場合や、患者が飲み込めない場
合では、非経口投与(筋肉内、静脈内、皮内)が好まし
い。これらの化合物は一般に、製薬上許容できる賦形剤
または希釈剤を含む製薬用組成物き形で投与される。か
かる製薬用組成物は一般に、希望する投与法に適切な固
体または液体の賦形剤を使用して、経口投与用には錠
剤、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル、懸
濁液、顆粒、粉末などの剤形に、非経口投与用には注射
液または注射用懸濁液などの剤形に、普通の方法に従っ
て製剤化される。
ラジン化合物をヒトの不安症状の緩和に使用するには、
約2mg/日から約200mg/日の抗不安量を1日1回または2
回に分けて投与する。特別な症例ではこの範囲外の用量
を主治医の判断で投与する。好ましい投与経路は一般に
経口投与であるが、特別な症例、たとえば疾患に起因す
る経口吸収の障害がある場合や、患者が飲み込めない場
合では、非経口投与(筋肉内、静脈内、皮内)が好まし
い。これらの化合物は一般に、製薬上許容できる賦形剤
または希釈剤を含む製薬用組成物き形で投与される。か
かる製薬用組成物は一般に、希望する投与法に適切な固
体または液体の賦形剤を使用して、経口投与用には錠
剤、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル、懸
濁液、顆粒、粉末などの剤形に、非経口投与用には注射
液または注射用懸濁液などの剤形に、普通の方法に従っ
て製剤化される。
本発明は以下の実施例により説明されるが、その内容
だけに限定されない。
だけに限定されない。
実施例1 (7S,トランス)−2−(2−ピリミジニル)−7−
(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−a〕ピラジン A.750mlのメタノール中に50.0g(0.201mol)のトランス
−2−(2−ピリミジニル)−7−(ヒドロキシメチ
ル)オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−a〕ピラジンを
溶解した加熱(60℃)溶液に、30g(0,201mol)のD−
(−)酒石酸を加えた。生じた懸濁液を5時間にわたっ
て30℃まで放冷した。固体を濾過し、50mlのメタノール
で2回洗浄し、真空乾燥して39.5g(98.7%)の希望す
るジアステレオ異性体塩が得られた(融点201−203℃。
〔α〕D=−44.2℃=0.186、MeOH)。
(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−a〕ピラジン A.750mlのメタノール中に50.0g(0.201mol)のトランス
−2−(2−ピリミジニル)−7−(ヒドロキシメチ
ル)オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−a〕ピラジンを
溶解した加熱(60℃)溶液に、30g(0,201mol)のD−
(−)酒石酸を加えた。生じた懸濁液を5時間にわたっ
て30℃まで放冷した。固体を濾過し、50mlのメタノール
で2回洗浄し、真空乾燥して39.5g(98.7%)の希望す
るジアステレオ異性体塩が得られた(融点201−203℃。
〔α〕D=−44.2℃=0.186、MeOH)。
上記の塩(38.2g)を還流メタノール(395ml)中で8
時間混合してスラリーとし、25℃まで冷却したのち濾過
した。固体を50mlのメタノールで洗浄し、真空乾燥して
34.4g(90%)の塩が得られた(融点202−204℃、
〔α〕D=−44.2℃=0.186、MeOH)。
時間混合してスラリーとし、25℃まで冷却したのち濾過
した。固体を50mlのメタノールで洗浄し、真空乾燥して
34.4g(90%)の塩が得られた(融点202−204℃、
〔α〕D=−44.2℃=0.186、MeOH)。
B.上記の酒石酸塩(36.0g、0.103mol)を190mlの水に溶
解し、2M NaOHでpH12に調節し、そして300mlの塩化メ
チレンで2回抽出した。合わせた有機質相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、NMRで純粋な明
褐色固体として24.3g(95%)の表題化合物が得られた
(〔α〕D=−42.8℃=1.075、メタノール。13C NMR
(300MHz,CDCl3):δ161.2、157.6、109.7、65.5、60.
9、57.3、54.8、48.9、43.4、34.8、26.1、25.8)。
解し、2M NaOHでpH12に調節し、そして300mlの塩化メ
チレンで2回抽出した。合わせた有機質相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、NMRで純粋な明
褐色固体として24.3g(95%)の表題化合物が得られた
(〔α〕D=−42.8℃=1.075、メタノール。13C NMR
(300MHz,CDCl3):δ161.2、157.6、109.7、65.5、60.
9、57.3、54.8、48.9、43.4、34.8、26.1、25.8)。
実施例2 (7S,トランス)−2−(2−ピリミジニル)−7−
(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−a〕ピラジン A.5.5g(0.022mol)のトランス−2−(2−ピリミジニ
ル)−2−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−a〕ピラジンと3.33g(0.022mol)のL−
(+)酒石酸を88mlのメタノールに加えたのち、室温で
19時間撹拌した。濾過後、母液を真空下で蒸発させ、4.
33g(98%)の(7S,トランス)−2−(2−ピリミジニ
ル)−7−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−a〕ピラジンL−酒石酸塩が得られた。
(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2
−a〕ピラジン A.5.5g(0.022mol)のトランス−2−(2−ピリミジニ
ル)−2−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−a〕ピラジンと3.33g(0.022mol)のL−
(+)酒石酸を88mlのメタノールに加えたのち、室温で
19時間撹拌した。濾過後、母液を真空下で蒸発させ、4.
33g(98%)の(7S,トランス)−2−(2−ピリミジニ
ル)−7−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピ
リド〔1,2−a〕ピラジンL−酒石酸塩が得られた。
B.遊離塩基を生成させるためには、酒石酸塩(3.0g、7.
54mmol)を水150mlに溶解し、2M NaOHでpH12にし、100
mlの塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機質相を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、NMR
で純粋な明褐色の固体として遊離塩基が得られた。光学
的に純粋な遊離塩基を得るためには、次に遊離塩基を20
mlの塩化メチレンと20mlのヘキサンの混合物中で15分間
混合してスラリーとし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そ
して真空下で乾燥して表題化合物を得た。
54mmol)を水150mlに溶解し、2M NaOHでpH12にし、100
mlの塩化メチレンで2回抽出した。合わせた有機質相を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、NMR
で純粋な明褐色の固体として遊離塩基が得られた。光学
的に純粋な遊離塩基を得るためには、次に遊離塩基を20
mlの塩化メチレンと20mlのヘキサンの混合物中で15分間
混合してスラリーとし、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そ
して真空下で乾燥して表題化合物を得た。
Claims (12)
- 【請求項1】構造式 の鏡像異性体と構造式 の鏡像異性体とのラセミ混合物をD−(−)酒石酸また
はL−(+)酒石酸と反応させて各鏡像異性体の酒石酸
塩を生成すること、および 生成した各ジアステレオ異性体酒石酸塩を分離すること
を含む、 前記ラセミ混合物を分割する方法。 - 【請求項2】さらに、前記分離段階後に前記酒石酸塩の
少なくとも1つをその遊離塩基に変えることを含む請求
項1の方法。 - 【請求項3】前記ラセミ混合物をD−(−)酒石酸と反
応させる請求項1の方法。 - 【請求項4】前記分離段階に不溶性酒石酸塩を可溶性酒
石酸塩から単離することが含まれる請求項3の方法。 - 【請求項5】前記不溶性酒石酸塩が構造式Iの鏡像異性
体の塩である請求項4の方法。 - 【請求項6】前記ラセミ混合物をL−(+)酒石酸と反
応させる請求項1の方法。 - 【請求項7】前記分離段階に不溶性酒石酸塩を可溶性酒
石酸塩から単離することが含まれる請求項6の方法。 - 【請求項8】前記不溶性酒石酸塩が構造式IIの鏡像異性
体の塩である請求項7の方法。 - 【請求項9】前記反応段階にラセミ混合物をD−(−)
酒石酸と反応させて溶液中に沈殿物を生成させることが
含まれ、前記沈殿物は構造式Iの鏡像異性体の酒石酸塩
であり、 前記分離段階に、溶液から沈澱物を分離することが含ま
れ、 さらに、構造式Iのジアステレオ異性体の酒石酸塩をそ
の遊離塩基に変えることが含まれる、 請求項1の方法。 - 【請求項10】前記反応段階に、ラセミ混合物をL−
(+)酒石酸と反応させて溶液中に沈殿物を生成させる
ことが含まれ、その溶液は構造式Iの鏡像異性体の酒石
酸塩を溶解しており、 前記分離段階に、溶液から沈殿物を分離し、溶液を蒸発
させて構造式Iの鏡像異性体の塩を残すことが含まれ、 さらに、構造式Iの鏡像異性体の酒石酸塩をその遊離塩
基に変えることを含む、請求項1の方法。 - 【請求項11】構造式 の化合物と、D−(−)酒石酸およびL−(+)酒石酸
からなる群から選択した酸との塩。 - 【請求項12】構造式 の化合物とD−(−)酒石酸およびL−(+)酒石酸か
らなる群から選択した酸との塩。
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US64868691A | 1991-01-31 | 1991-01-31 | |
US648,686 | 1991-01-31 | ||
PCT/US1991/008314 WO1992013858A1 (en) | 1991-01-31 | 1991-12-05 | Resolution of trans-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)octahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06502181A JPH06502181A (ja) | 1994-03-10 |
JP2609410B2 true JP2609410B2 (ja) | 1997-05-14 |
Family
ID=24601808
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JP4502803A Expired - Fee Related JP2609410B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-12-05 | (7S,トランス)−2−(2−ピリミジニル)−7−(ヒドロキシメチル)オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジンの製造 |
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FI (1) | FI100400B (ja) |
GR (1) | GR3015726T3 (ja) |
IE (1) | IE67777B1 (ja) |
PT (1) | PT100061B (ja) |
WO (1) | WO1992013858A1 (ja) |
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WO1996010570A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Pfizer Inc. | NEUROLEPTIC 2,7-DISUBSTITUTED PERHYDRO-1H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES |
RU2163239C2 (ru) * | 1994-09-30 | 2001-02-20 | Пфайзер Инк. | 2,7-замещенные производные октагидро-1н-пиридо[1,2-а]пиразина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования процесса связывания допамина с рецептором допамина d4 |
AU2974497A (en) * | 1996-07-01 | 1998-01-21 | Pfizer Inc. | Preparation of (7S,trans)-2-(2-pyrimidinyl)-7- (hydrooxymethyl)octahydro-2H-pyrido(1,2-a)pyrazine |
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US6670476B2 (en) | 2000-11-29 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Resolution of trans-7-(hydroxy-methyl)octa-hydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine |
EP1337533B1 (en) * | 2000-11-29 | 2006-05-17 | Pfizer Products Inc. | Resolution of trans-7-(hydroxy-methyl)octa-hydro-2h-pyrido-1,2a)pyrazine |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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MX19222A (es) * | 1989-01-23 | 1993-12-01 | Pfizer | Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos |
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-
1993
- 1993-07-30 FI FI933422A patent/FI100400B/fi active
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1995
- 1995-04-10 GR GR950400858T patent/GR3015726T3/el unknown
Also Published As
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