JPH1087617A - キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法 - Google Patents
キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法Info
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- JPH1087617A JPH1087617A JP16408297A JP16408297A JPH1087617A JP H1087617 A JPH1087617 A JP H1087617A JP 16408297 A JP16408297 A JP 16408297A JP 16408297 A JP16408297 A JP 16408297A JP H1087617 A JPH1087617 A JP H1087617A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
- C07C39/06—Alkylated phenols
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【課題】抗菌活性を有するアザビシクロキノリンカルボ
ン酸、医薬品として使用可能なそれらの塩、及びプロド
ラッグを合成する際の有用な中間体を提供する。 【解決手段】下記式(III) 〔式中、R1は水素、置換されてもよいアルキルなど、
oは0又は1〜5の整数、mは0、1又は2、pは0又
は1〜3の整数を示す〕の化合物の製法。下記式(II) の化合物、及びXがハロゲンである式O2NCH2Xの
ハロニトロメタンを非水不活性溶媒に溶かした溶液に、
下記式IVの塩基を加えることによって製造する。 〔式中、R2はブチル、R3は水素、R4はt−ブチル
を示す〕
ン酸、医薬品として使用可能なそれらの塩、及びプロド
ラッグを合成する際の有用な中間体を提供する。 【解決手段】下記式(III) 〔式中、R1は水素、置換されてもよいアルキルなど、
oは0又は1〜5の整数、mは0、1又は2、pは0又
は1〜3の整数を示す〕の化合物の製法。下記式(II) の化合物、及びXがハロゲンである式O2NCH2Xの
ハロニトロメタンを非水不活性溶媒に溶かした溶液に、
下記式IVの塩基を加えることによって製造する。 〔式中、R2はブチル、R3は水素、R4はt−ブチル
を示す〕
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、式
【化5】 の抗生物質トロバフロキサシン(trovafloxacin)と、医
薬品として使用可能なその塩及びプロドラッグ(以降
“活性化合物"とする)とに関する。さらに詳述するな
らば本発明は、式
薬品として使用可能なその塩及びプロドラッグ(以降
“活性化合物"とする)とに関する。さらに詳述するな
らば本発明は、式
【化6】 (式中R1、m、o及びpは、下記の通りである)の化
合物の製法と、それに有用な組成物とに関する。
合物の製法と、それに有用な組成物とに関する。
【0002】
【従来の技術】式IIIの化合物は、式Iの化合物、医薬
品として使用可能なその塩及びプロドラッグを製造する
際の中間体である。前記抗生物質の抗菌活性について
は、1992年11月17日、及び 1993年7月20日にそれぞれ発
行され、参考のためにそのままここに載せた、米国特許
第 5,164,402号(第`402号特許)及び第 5,229,396号
(第`396号特許)に記載されている。前記特許は、本発
明の出願と共に譲渡される。
品として使用可能なその塩及びプロドラッグを製造する
際の中間体である。前記抗生物質の抗菌活性について
は、1992年11月17日、及び 1993年7月20日にそれぞれ発
行され、参考のためにそのままここに載せた、米国特許
第 5,164,402号(第`402号特許)及び第 5,229,396号
(第`396号特許)に記載されている。前記特許は、本発
明の出願と共に譲渡される。
【0003】1993年10月26日に発行された米国特許第
5,256,791号(第`791号特許)には、下記式IIの化合物
と、下記のニトロハロメタンとを不活性な非水性溶媒に
溶かした溶液に、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-7-ウン
デセン(DBU)から成る塩基を加えることによって、式
IIIの化合物を製造する方法が記載されている。さら
に、1994年1月18日に出願された米国特許出願逐次番号
第 08/181942号(第´942号出願)には、同様な方法で、
塩基としてジメチルテトラヒドロピリミジン(DMTH
P)を用いたことが記載されている。前記の参考文献
は、本発明と共に譲渡されたもので、ここには参考のた
めそのまま載せてある。
5,256,791号(第`791号特許)には、下記式IIの化合物
と、下記のニトロハロメタンとを不活性な非水性溶媒に
溶かした溶液に、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-7-ウン
デセン(DBU)から成る塩基を加えることによって、式
IIIの化合物を製造する方法が記載されている。さら
に、1994年1月18日に出願された米国特許出願逐次番号
第 08/181942号(第´942号出願)には、同様な方法で、
塩基としてジメチルテトラヒドロピリミジン(DMTH
P)を用いたことが記載されている。前記の参考文献
は、本発明と共に譲渡されたもので、ここには参考のた
めそのまま載せてある。
【0004】式IIIの化合物を式Iの化合物へ転化し得
る方法は、前記第`791号特許の中で詳細に述べられてい
る。
る方法は、前記第`791号特許の中で詳細に述べられてい
る。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【化7】 〔式中各R1は、それぞれが独立して、水素、任意に置
換された(C1-C6)アルキルまたは任意に置換された(C
6-C10)アリール(前記置換基は独立して最大限可能な
数の炭素原子に付いており、それぞれが独立してハロ、
ニトロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ア
ミノ及びトリフルオロメチルから選ばれる)から選ばれ
るか、あるいは二つのR1基がそれらの付いている炭素
原子と一緒になって(C3-C8)シクロアルキル環を形成
しており;oは 0 または 1 から 5 の整数で(ただ
し、いずれかのR1が(C6-C10)アリール基の場合、o
は少なくとも 1 でなければならない);mは 0、1 ま
たは 2;さらにpは 0 または 1 から 3 の整数であ
る〕の化合物と、Xがハロゲン原子である式O2NCH2
Xのハロニトロメタンとを非水不活性溶媒に溶かした溶
液に、式
換された(C1-C6)アルキルまたは任意に置換された(C
6-C10)アリール(前記置換基は独立して最大限可能な
数の炭素原子に付いており、それぞれが独立してハロ、
ニトロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ア
ミノ及びトリフルオロメチルから選ばれる)から選ばれ
るか、あるいは二つのR1基がそれらの付いている炭素
原子と一緒になって(C3-C8)シクロアルキル環を形成
しており;oは 0 または 1 から 5 の整数で(ただ
し、いずれかのR1が(C6-C10)アリール基の場合、o
は少なくとも 1 でなければならない);mは 0、1 ま
たは 2;さらにpは 0 または 1 から 3 の整数であ
る〕の化合物と、Xがハロゲン原子である式O2NCH2
Xのハロニトロメタンとを非水不活性溶媒に溶かした溶
液に、式
【化8】 〔式中各R2は、それぞれが異なっていてもよく、それ
ぞれが独立して(C1-C16)アルキル及びベンジルから成
る群より選ばれ;R3は、R1に関して記載された群より
選ばれ;さらに各R4は、それぞれが異なっていてもよ
く、それぞれが独立して(C1-C6)アルキル(前記アル
キル基は、直鎖の炭化水素基か、あるいはそのアルキル
基が二個より多い炭素原子から成る場合には分枝鎖また
は環状であってもよい)から選ばれる〕の塩基を加える
ことを含む式
ぞれが独立して(C1-C16)アルキル及びベンジルから成
る群より選ばれ;R3は、R1に関して記載された群より
選ばれ;さらに各R4は、それぞれが異なっていてもよ
く、それぞれが独立して(C1-C6)アルキル(前記アル
キル基は、直鎖の炭化水素基か、あるいはそのアルキル
基が二個より多い炭素原子から成る場合には分枝鎖また
は環状であってもよい)から選ばれる〕の塩基を加える
ことを含む式
【化9】 (式中R1、m、o及びpは、上記の通りである)の化
合物の製造方法に関する。少なくとも一個のR4は分枝
鎖の(C4-C6)アルキル基であることが望ましい。二個
のR4基は同一であるのがもっとも望ましい。
合物の製造方法に関する。少なくとも一個のR4は分枝
鎖の(C4-C6)アルキル基であることが望ましい。二個
のR4基は同一であるのがもっとも望ましい。
【0006】また本発明は、式
【化10】 〔式中R2、R3及びR4は上記のとおりである(ただし
各R2がメチルで、各R4が t-ブチルの場合、R3は水素
またはCF3ではありえない)〕の化合物に関する。各
R4が t-ブチルで、各R2がブチル、さらにR3が水素で
あるのが望ましい。ここで用いる“ハロ"という用語
は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を指す。ここで用い
る“アルキル"という用語は、直鎖の炭化水素鎖、及び
二個より多い炭素原子から成る場合には環状及び分枝の
炭化水素鎖、さらにそれらの混合したものを指す。
各R2がメチルで、各R4が t-ブチルの場合、R3は水素
またはCF3ではありえない)〕の化合物に関する。各
R4が t-ブチルで、各R2がブチル、さらにR3が水素で
あるのが望ましい。ここで用いる“ハロ"という用語
は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を指す。ここで用い
る“アルキル"という用語は、直鎖の炭化水素鎖、及び
二個より多い炭素原子から成る場合には環状及び分枝の
炭化水素鎖、さらにそれらの混合したものを指す。
【0007】
【発明の実施の形態】本発明の方法を、以下の反応機構
において例示する。以下の反応機構及び考察において
は、特に指示がない限り、式I、II、III、IV及びV、置
換基X、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りとす
る。
において例示する。以下の反応機構及び考察において
は、特に指示がない限り、式I、II、III、IV及びV、置
換基X、R1、R2、R3及びR4は上記定義の通りとす
る。
【0008】
【化11】 上記反応機構は、先に引用した式Iの抗生物質を合成す
る際の有用な中間体である、式IIIの化合物の製法を例
示したものである。
る際の有用な中間体である、式IIIの化合物の製法を例
示したものである。
【0009】上記反応機構について述べる。式IIの化合
物を、式IVの塩基存在下、ハロニトロメタンV、好まし
くはクロロニトロメタン(O2NCH2Cl)またはブロモ
ニトロメタン(O2NCH2Br)と反応させて式IIIの化合
物を得る。塩基には、2,6-ジ-t-ブチルフェニキシドが
好ましい。通常この反応は、式IIの化合物とハロニトロ
メタンVとを、大気中で非水不活性溶媒中に溶かし、こ
の溶液に塩基を加えることによって行う。この反応は、
吸水の役割を果たすと考えられているモレキュラーシー
ブ、及び望みでない副生成物を吸収し濾過を容易にする
役割を果たすと考えられている珪藻土、例えばセライト
(商標)のような固体の担体物質、及びそれらの混合物
の存在下で行うのが好ましい。反応は、モレキュラーシ
ーブとセライトとの混合物より成る、固体の担体存在下
で行うのが最も望ましい。モレキュラーシーブはビーズ
状のものを用いるのが最も好ましい。固体の担体が本発
明でどのような役割を果たしているかについて、ある一
つの考えを述べてきたが、この考えは確実な裏付けによ
るものではない。本発明を実施する際に有効な不活性溶
媒には、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチ
ルスルホキシド(DMSO)またはジメチルアセトアミド
(DMAC)のような極性の非プロトン性溶媒;エチルエ
ーテル、グライムまたはテトラヒドロフラン(THF)の
ようなエーテル類、及び任意にハロゲン化されたベンゼ
ンまたはトルエンのような芳香族溶媒、さらにそれらの
混合物が含まれる。好ましい溶媒はトルエンである。反
応温度は約 -78℃から約 80℃が適当で、約 -17℃から
約 19℃が好ましい。式II及びVの化合物は、市販のも
のを購入してもよいし、既知の方法で調製することもで
きる。式IVの化合物は、通常それに対応するフェノール
を、式(R2)4 +OH-の水酸化テトラアルキルアンモニウ
ムと処理することによって調製が可能である(例えば
Medebielle,M.等のJ.Am.Chem.Soc.,1991,113,6872
を参照)。そのフェノールは、そのままで用いてもよい
し、化合物II及びV、(C1-C6)アルカノールまたはア
セトニトリルの混合物を溶かすのに用いた、上記溶媒の
ような非水性溶媒中に溶かして用いてもよい。好ましい
溶媒はトルエンである。反応は、約-50 から約 50℃の
温度で、好ましくは室温で、約 5 分間から約 2 時間で
行う。溶媒は、留去、好ましくは減圧留去によって反応
混合物から除去するが、任意で、乾燥の助けとなるトル
エンのような溶媒を加えこれを留去してもよい。式IVの
化合物は、それ以上精製することなく用いる。
物を、式IVの塩基存在下、ハロニトロメタンV、好まし
くはクロロニトロメタン(O2NCH2Cl)またはブロモ
ニトロメタン(O2NCH2Br)と反応させて式IIIの化合
物を得る。塩基には、2,6-ジ-t-ブチルフェニキシドが
好ましい。通常この反応は、式IIの化合物とハロニトロ
メタンVとを、大気中で非水不活性溶媒中に溶かし、こ
の溶液に塩基を加えることによって行う。この反応は、
吸水の役割を果たすと考えられているモレキュラーシー
ブ、及び望みでない副生成物を吸収し濾過を容易にする
役割を果たすと考えられている珪藻土、例えばセライト
(商標)のような固体の担体物質、及びそれらの混合物
の存在下で行うのが好ましい。反応は、モレキュラーシ
ーブとセライトとの混合物より成る、固体の担体存在下
で行うのが最も望ましい。モレキュラーシーブはビーズ
状のものを用いるのが最も好ましい。固体の担体が本発
明でどのような役割を果たしているかについて、ある一
つの考えを述べてきたが、この考えは確実な裏付けによ
るものではない。本発明を実施する際に有効な不活性溶
媒には、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチ
ルスルホキシド(DMSO)またはジメチルアセトアミド
(DMAC)のような極性の非プロトン性溶媒;エチルエ
ーテル、グライムまたはテトラヒドロフラン(THF)の
ようなエーテル類、及び任意にハロゲン化されたベンゼ
ンまたはトルエンのような芳香族溶媒、さらにそれらの
混合物が含まれる。好ましい溶媒はトルエンである。反
応温度は約 -78℃から約 80℃が適当で、約 -17℃から
約 19℃が好ましい。式II及びVの化合物は、市販のも
のを購入してもよいし、既知の方法で調製することもで
きる。式IVの化合物は、通常それに対応するフェノール
を、式(R2)4 +OH-の水酸化テトラアルキルアンモニウ
ムと処理することによって調製が可能である(例えば
Medebielle,M.等のJ.Am.Chem.Soc.,1991,113,6872
を参照)。そのフェノールは、そのままで用いてもよい
し、化合物II及びV、(C1-C6)アルカノールまたはア
セトニトリルの混合物を溶かすのに用いた、上記溶媒の
ような非水性溶媒中に溶かして用いてもよい。好ましい
溶媒はトルエンである。反応は、約-50 から約 50℃の
温度で、好ましくは室温で、約 5 分間から約 2 時間で
行う。溶媒は、留去、好ましくは減圧留去によって反応
混合物から除去するが、任意で、乾燥の助けとなるトル
エンのような溶媒を加えこれを留去してもよい。式IVの
化合物は、それ以上精製することなく用いる。
【0010】式Iのアザビシクロキノリンカルボン酸関
連化合物、医薬品として使用可能なそれらの塩及びプロ
ドラッグの製造に、式IIIの化合物を用いることができ
る方法は、先に引用し、参考のためここにそのまま載せ
た第´791号特許に記載がある。
連化合物、医薬品として使用可能なそれらの塩及びプロ
ドラッグの製造に、式IIIの化合物を用いることができ
る方法は、先に引用し、参考のためここにそのまま載せ
た第´791号特許に記載がある。
【0011】本活性化合物は、幅広い細菌感染スペクト
ル、特にグラム陽性細菌株を持つ、人を含めた動物の治
療に有効である。
ル、特にグラム陽性細菌株を持つ、人を含めた動物の治
療に有効である。
【0012】本活性化合物は、単独で投与してもよい
が、通常は予定の投与経路、及び標準的な医薬品の実例
を考慮して選択された、医薬品キャリヤーとの混合物と
して投与されるであろう。例えばそれらは、澱粉または
乳糖のような賦形剤を含む錠剤として、単独または賦形
剤と混合したカプセルとして、あるいは香味または着色
剤を含むエリキシル剤または懸濁剤として、経口投与す
ることができる。動物の場合、それらは動物の餌または
飲み水の中に、約 5 から約 5000 ppm、好ましくは約 2
5 から約 500 ppmの濃度で入れるのがよい。それらは非
経口的に、例えば筋内、静脈内または皮下注射すること
も可能である。非経口投与の場合、それらは無菌水溶液
として用いるのが最もよく、この溶液には他の溶質、例
えばその溶液を等張液にするのに十分な塩またはグルコ
ースが含まれていてもよい。動物の場合、式Iの化合物
は、投与量を約 0.1から約 50 mg/kg/日、好ましくは約
0.2から約 10 mg/kg/日として、これを一日一回または
三回以下で筋内または皮下投与することが可能である。
が、通常は予定の投与経路、及び標準的な医薬品の実例
を考慮して選択された、医薬品キャリヤーとの混合物と
して投与されるであろう。例えばそれらは、澱粉または
乳糖のような賦形剤を含む錠剤として、単独または賦形
剤と混合したカプセルとして、あるいは香味または着色
剤を含むエリキシル剤または懸濁剤として、経口投与す
ることができる。動物の場合、それらは動物の餌または
飲み水の中に、約 5 から約 5000 ppm、好ましくは約 2
5 から約 500 ppmの濃度で入れるのがよい。それらは非
経口的に、例えば筋内、静脈内または皮下注射すること
も可能である。非経口投与の場合、それらは無菌水溶液
として用いるのが最もよく、この溶液には他の溶質、例
えばその溶液を等張液にするのに十分な塩またはグルコ
ースが含まれていてもよい。動物の場合、式Iの化合物
は、投与量を約 0.1から約 50 mg/kg/日、好ましくは約
0.2から約 10 mg/kg/日として、これを一日一回または
三回以下で筋内または皮下投与することが可能である。
【0013】本活性化合物は、細菌による疾病を治療す
るため、人に経口または非経口投与することが可能で、
投与量を約 0.1 から約 500 mg/kg/日、好ましくは 0.5
-50mg/kg/日として、これを一日一回または三回以下で
経口投与することができる。筋内または静脈内投与の場
合、投与量は約 0.1-200 mg/kg/日、好ましくは 0.5-50
mg/kg/日である。筋内投与は一回または三回以下の投
与が可能であるのに対し、静脈内投与は持続点滴が可能
である。技術熟練者には既知のことであるが、投与量は
治療を受ける患者の体重及び状態によって、さらに個々
に選択される投与経路によって、変えることが必要とな
るであろう。
るため、人に経口または非経口投与することが可能で、
投与量を約 0.1 から約 500 mg/kg/日、好ましくは 0.5
-50mg/kg/日として、これを一日一回または三回以下で
経口投与することができる。筋内または静脈内投与の場
合、投与量は約 0.1-200 mg/kg/日、好ましくは 0.5-50
mg/kg/日である。筋内投与は一回または三回以下の投
与が可能であるのに対し、静脈内投与は持続点滴が可能
である。技術熟練者には既知のことであるが、投与量は
治療を受ける患者の体重及び状態によって、さらに個々
に選択される投与経路によって、変えることが必要とな
るであろう。
【0014】本活性化合物の抗菌活性は、抗菌活性と化
学療法,9,307(1959)の中で、E.ステアー等が記述して
いる標準的な生体外細菌試験法である、ステアーの追試
技術(the Steer´s replicator technique)に従って試
験することにより測定する。
学療法,9,307(1959)の中で、E.ステアー等が記述して
いる標準的な生体外細菌試験法である、ステアーの追試
技術(the Steer´s replicator technique)に従って試
験することにより測定する。
【0015】以下の実施例は、本発明の実施に有用な方
法及び中間体を例示したものである。しかしながら、本
発明がこれら実施例の特定な例に限定されないことは理
解されるであろう。
法及び中間体を例示したものである。しかしながら、本
発明がこれら実施例の特定な例に限定されないことは理
解されるであろう。
【0016】
【実施例】実施例 1 テトラブチルアンモニウム 2,6-ジ-t-ブチルフェノキシ
ド 10 mlのトルエンに、2,6-ジ-t-ブチルフェノール 22.69
g(110 ミリモル、1.1当量)を溶かし、この溶液を窒素
下周囲温度で撹拌しながら、1 Mの水酸化テトラブチル
アンモニウムのメタノール溶液 100 ml(100 ミリモル)
と処理した。得られた濃緑色の溶液を 1 時間撹拌し、
減圧下濃縮して濃厚な残渣を得た。トルエン 100 mlを
加えて減圧下留去し、これを二回繰り返すと、湿った粗
製の表題化合物 52.08 gが緑色の固体として得られた。
この化合物はそれ以上精製することなく、次のステップ
に用いた。
ド 10 mlのトルエンに、2,6-ジ-t-ブチルフェノール 22.69
g(110 ミリモル、1.1当量)を溶かし、この溶液を窒素
下周囲温度で撹拌しながら、1 Mの水酸化テトラブチル
アンモニウムのメタノール溶液 100 ml(100 ミリモル)
と処理した。得られた濃緑色の溶液を 1 時間撹拌し、
減圧下濃縮して濃厚な残渣を得た。トルエン 100 mlを
加えて減圧下留去し、これを二回繰り返すと、湿った粗
製の表題化合物 52.08 gが緑色の固体として得られた。
この化合物はそれ以上精製することなく、次のステップ
に用いた。
【0017】1H NMR(CDCl3)δ7.13(d,J=9Hz,2
H),6.77(t,J=9Hz,1H),3.30(m,8H),1.61(m,8
H),1.41(s,18H),1.40(m,8H),0.96(t,J=7Hz,12
H).
H),6.77(t,J=9Hz,1H),3.30(m,8H),1.61(m,8
H),1.41(s,18H),1.40(m,8H),0.96(t,J=7Hz,12
H).
【0018】実施例 2 (1α,5α,6α)-3-ベンジル-6-ニトロ-2,4-ジオキソ-3-
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 4Aビーズのモレキュラーシーブ 9.4 g、乾燥セライト
(商標)9.4 g、N-ベンジルマレイミド 5.62 g(30 ミ
リモル)、及び乾燥トルエン 120 mlの混合物を、窒素下
撹拌しながら -19℃まで冷やし、これをブロモニトロメ
タン 2.7 ml(3.9 ミリモル、1.3 当量)と処理した。こ
の反応混合物を -19℃で撹拌しながら、ここへ粉体ロー
トを通し、1.75 時間以上かけて、実施例 1 の表題化合
物であるテトラブチルアンモニウム 2,6-ジ-t-ブチルフ
ェニキシド 23.38 gを加えた。さらに 15 分間撹拌した
後、反応混合物を -1℃まで昇温し、これを激しく撹拌
しながら 2N塩酸 60 mlと処理した。混合物を 1 時間
撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾取した固
体をトルエン 100 mlで二回洗浄し、合わせたトルエン
溶液を 2N塩酸 60 mlで二回、水で 二回、さらにブラ
インで一回洗浄した。得られた溶液をダルコ(Darco
商標)KBB 3.0 gと一晩撹拌し、濾過した。回収した
ダルコをトルエン 50 mlで二回洗浄し、そのトルエン溶
液を合わせ、減圧下トルエンを留去すると、オレンジが
かった茶色の一部固化したオイルを 14.95 g得た。この
物質をトルエン 30 ml中に 50℃で溶かした。加熱した
油浴を用い、減圧下 50℃でトルエンを留去した。この
間、総量 120 mlのイソプロパノールを加え、容量を一
定に保った。ここで得られたスラリーを、50℃で 3 時
間撹拌した。混合物を加熱するのを止め、一晩かけてゆ
っくりと室温まで下げた。この混合物を、さらに 0℃ま
で下げ、3 時間冷やして濾過した。濾取した固体を冷や
したイソプロパノール 10 ml、続いてヘキサンで洗浄
し、減圧下乾燥すると、表題の化合物が薄い黄褐色の固
体として 3.07 g(収率 42%)得られた。
アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 4Aビーズのモレキュラーシーブ 9.4 g、乾燥セライト
(商標)9.4 g、N-ベンジルマレイミド 5.62 g(30 ミ
リモル)、及び乾燥トルエン 120 mlの混合物を、窒素下
撹拌しながら -19℃まで冷やし、これをブロモニトロメ
タン 2.7 ml(3.9 ミリモル、1.3 当量)と処理した。こ
の反応混合物を -19℃で撹拌しながら、ここへ粉体ロー
トを通し、1.75 時間以上かけて、実施例 1 の表題化合
物であるテトラブチルアンモニウム 2,6-ジ-t-ブチルフ
ェニキシド 23.38 gを加えた。さらに 15 分間撹拌した
後、反応混合物を -1℃まで昇温し、これを激しく撹拌
しながら 2N塩酸 60 mlと処理した。混合物を 1 時間
撹拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾取した固
体をトルエン 100 mlで二回洗浄し、合わせたトルエン
溶液を 2N塩酸 60 mlで二回、水で 二回、さらにブラ
インで一回洗浄した。得られた溶液をダルコ(Darco
商標)KBB 3.0 gと一晩撹拌し、濾過した。回収した
ダルコをトルエン 50 mlで二回洗浄し、そのトルエン溶
液を合わせ、減圧下トルエンを留去すると、オレンジが
かった茶色の一部固化したオイルを 14.95 g得た。この
物質をトルエン 30 ml中に 50℃で溶かした。加熱した
油浴を用い、減圧下 50℃でトルエンを留去した。この
間、総量 120 mlのイソプロパノールを加え、容量を一
定に保った。ここで得られたスラリーを、50℃で 3 時
間撹拌した。混合物を加熱するのを止め、一晩かけてゆ
っくりと室温まで下げた。この混合物を、さらに 0℃ま
で下げ、3 時間冷やして濾過した。濾取した固体を冷や
したイソプロパノール 10 ml、続いてヘキサンで洗浄
し、減圧下乾燥すると、表題の化合物が薄い黄褐色の固
体として 3.07 g(収率 42%)得られた。
【0019】融点 108-109℃.1 H NMR(CDCl3)δ7.31(m,5H),4.53(s,2H),4.
49(t,J=1.6Hz,1H),3.35(d,J=1.6Hz,2H).
49(t,J=1.6Hz,1H),3.35(d,J=1.6Hz,2H).
Claims (18)
- 【請求項1】 式 【化1】 〔式中各R1は、それぞれが独立して、水素、任意に置
換された(C1-C6)アルキルまたは任意に置換された(C
6-C10)アリール(前記置換基は、それぞれが独立して
最大限可能な数の炭素原子に付いており、それぞれが独
立してハロ、ニトロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ア
ルコキシ、アミノ及びトリフルオロメチルから選ばれ
る)から選ばれるか、あるいは二つのR1基がそれらの
付いている炭素原子と一緒になって(C3-C8)シクロア
ルキル環を形成しており;oは 0 または 1 から 5 の
整数で(ただし、いずれかのR1が(C6-C10)アリール
基の場合、oは少なくとも 1 でなければならない);
mは 0、1 または 2;さらにpは 0 または 1 から 3
の整数である〕の化合物、及びXがハロゲン原子である
式O2NCH2Xのハロニトロメタンを非水不活性溶媒に
溶かした溶液に、式 【化2】 〔式中各R2は、それぞれが異なっていてもよく、それ
ぞれが独立して(C1-C16)アルキル及びベンジルから成
る群より選ばれ;R3は、R1に関して記載された群より
選ばれ;さらに各R4は、それぞれが異なっていてもよ
く、それぞれが独立して(C1-C6)アルキル(前記アル
キル基は、直鎖の炭化水素基か、あるいはそのアルキル
基が二個より多い炭素原子から成る場合には分枝鎖また
は環状であってもよい)から選ばれる〕の塩基を加える
ことを含む、式 【化3】 (式中R1、m、o及びpは、上記の通りである)の化
合物の製造方法。 - 【請求項2】 少なくとも一個のR4が分枝鎖の(C4-C
6)アルキル基である請求項 1 に記載の方法。 - 【請求項3】 各R4が分枝鎖の(C4-C6)アルキル基で
ある請求項 1 に記載の方法。 - 【請求項4】 前記塩基がテトラブチルアンモニウム
2,6-ジ-t-ブチルフェノキシドである請求項 1 に記載の
方法。 - 【請求項5】 前記ハロニトロメタンがブロモニトロメ
タンまたはクロロニトロメタンである請求項 1 に記載
の方法。 - 【請求項6】 前記方法が、約 -78℃から約 80℃の温
度で行われる請求項1 に記載の方法。 - 【請求項7】 前記温度が、約 -17℃から約 -19℃であ
る請求項 6 に記載の方法。 - 【請求項8】 前記不活性溶媒が、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、エチルエーテル、グライム、テト
ラヒドロフラン及びそれらの混合物から選ばれる請求項
1 に記載の方法。 - 【請求項9】 前記溶媒がトルエンである請求項 8 に
記載の方法。 - 【請求項10】 反応が不活性雰囲気下で行われる請求
項 1 に記載の方法。 - 【請求項11】 反応が、固体の担体存在下で行われる
請求項 1 に記載の方法。 - 【請求項12】 前記固体の担体が、モレキュラーシー
ブ、珪藻土及びそれらの混合物から選ばれる請求項 11
に記載の方法。 - 【請求項13】 前記固体の担体が、ビーズ状のモレキ
ュラーシーブと珪藻土との混合物から成る請求項 12 に
記載の方法。 - 【請求項14】 式 【化4】 〔式中各R2は、それぞれが異なっていてもよく、それ
ぞれが独立して(C1-C16)アルキル及びベンジルから成
る群より選ばれ;R3は、R1に関して記載された群より
選ばれ;さらに各R4は、それぞれが異なっていてもよ
く、それぞれが独立して(C1-C6)アルキル(前記アル
キル基は、直鎖の炭化水素基か、あるいはそのアルキル
基が二個より多い炭素原子から成る場合には分枝鎖また
は環状であってもよい)から選ばれる(ただし、各R2
がメチルで、各R4が t-ブチルの場合、R3は水素また
はCF3ではありえない)〕の化合物。 - 【請求項15】 少なくとも一個のR4が分枝鎖の(C4-
C6)アルキル基である請求項 14 に記載の化合物。 - 【請求項16】 二個のR4基が同一である請求項 14
に記載の化合物。 - 【請求項17】 各R4が分枝鎖の(C4-C6)アルキル基
である請求項 16 に記載の化合物。 - 【請求項18】 各R4が t-ブチルで、各R2がブチ
ル、さらにR3が水素である請求項 17 に記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2141996P | 1996-07-09 | 1996-07-09 | |
US60/021419 | 1996-07-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1087617A true JPH1087617A (ja) | 1998-04-07 |
Family
ID=21804112
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16408297A Pending JPH1087617A (ja) | 1996-07-09 | 1997-06-20 | キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0818445A1 (ja) |
JP (1) | JPH1087617A (ja) |
CA (1) | CA2209688A1 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US7019142B2 (en) | 1998-01-16 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5256791A (en) * | 1992-03-02 | 1993-10-26 | Pfizer Inc. | Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics |
AU694149B2 (en) * | 1994-01-18 | 1998-07-16 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts |
GB9524466D0 (en) * | 1995-11-30 | 1996-01-31 | Pfizer Ltd | Process |
-
1997
- 1997-06-20 JP JP16408297A patent/JPH1087617A/ja active Pending
- 1997-07-01 EP EP97304750A patent/EP0818445A1/en not_active Withdrawn
- 1997-07-07 CA CA 2209688 patent/CA2209688A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2209688A1 (en) | 1998-01-09 |
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EP0818445A1 (en) | 1998-01-14 |
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