CN102127135B - 一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法 - Google Patents
一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种式1所示的嘧啶类核苷化合物或式2所示的嘌呤类核苷化合物的制备方法,其包含下列步骤:将化合物3和化合物4进行糖苷化反应,即可制得嘧啶类核苷化合物1;或者,将化合物3和化合物5进行糖苷化反应,即可制得嘌呤类核苷化合物2。本发明的制备方法可适用于制备多种类型的核苷化合物,且反应条件温和,绿色环保,产物的产率和纯度均较高。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法。
背景技术
核苷及类似物在生命过程中起着重要的作用,例如其介入细胞***、病毒复制等。因此核苷及其类似物可以作为药物来介入这些过程,从而达到抗病毒、抗肿瘤的目的[(a)Otová,B.;J.;Votruba,I.;A.Anticancer Res.2009,29,1295.(b)De Clercq,E.Med.Res.Rev.2009,29,571.]。
目前临床上使用的抗肿瘤药物有5-F-2’-脱氧尿苷等;抗病毒药物特别是抗HIV病毒的药物种类繁多如:AZT(3’-azido-3’-deoxythymidine)、ddC(2’,3’-dideoxycytidine)、ddI(2’,3’-dideoxyinosine)等。还有一些核苷类似物因其表现出很好的抗肿瘤、抗病毒活性而正处于一期、二期或三期临床研究中。
正是由于核苷及其类似物具有很好的药用前景,其化学合成一直以来是有机化学研究的热点。现在最常被人们采用的方法是Vorbrüggen方法[(a)Vorbrüggen,H.;Ruh-Pohlenz,C.Org.React.2000,55,1;(b)Vorbrüggen,H.Acc.Chem.Res.1995,28,509.]。该方法所用的糖基给体是乙酰基给体,促进剂体系是1.0~4.0当量的强路易斯酸SnCl4或TMSOTf。反应条件也比较剧烈,一般为1,2-二氯乙烷或乙腈回流。
为探寻环保、高效的核苷及类似物合成方法,目前在O-糖苷合成中经常被采用的给体及促进体系也被移植到了核苷及类似物合成之中。如糖基氯苷、溴苷[(a)Kazimierczuk,Z.;Cottam,H.B.;Revankar,G.R.;Robins,R.K.J.Am.Chem.Soc.1984,106,6379.(b)Hilbert,G.E.;Johnson,T.B.J.Am.Chem.Soc.1930,52,4489.];Schmidt给体[(a)Chanteloup,L.;Thuong,N.T.Tetrahedron Lett.1994,35,877.(b)Shohda,K-I.;Wada,T.;Sekine,M.Nucleosides&Nucleotides1998,17,2199.(c)Stauffer,C.S.;Datta,A.J.Org.Chem.2008,73,4166.];磷酸酯给体[Hashimoto,S-I.;Inagaki,J.;Sakamoto,H.;Sano,A.;Nakajima,M.Heterocycles1997,46,215.];硫苷给体[Knapp,S.;Shieh,W-C.Tetrahedron Lett.1991,32,3627.];正戊烯基给体[Chapeau,M.C.;Marnett,L.J.J.Org.Chem.1993,58,7258.]及1,2环氧给体[Chow,K.;Danishefsky,S.J.Org.Chem.1990,55,4211.]等都曾被尝试用于核苷及类似物的合成,但为得到较高的合成产率,以上的给体均需要当量(1.0~3.0当量)促进剂以及苛刻的反应条件(加热回流等)。这显然与绿色化学及可持续发展要求相违背。
虽然我们近期将三氟乙酰亚胺酯给体应用于嘧啶类核苷类似物的合成,并取得了很好的效果:糖苷化反应可以在催化量的路易斯酸的催化下进行,并且反应的温度可以是室温。[(a)Liao,J.Sun,J.Yu,B.Tetrahedron Lett.2008,49,5036.(b)Liao,J.;Sun,J.;Yu,B.Carbohydr.Res.2009,344,1034.]但当我们将给类给体应用于嘌呤类核苷的合成时,糖苷化反应体系比较复杂,因此不能应用于嘌呤类核苷的合成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的核苷及其类似物的制备方法中,反应条件剧烈苛刻,适用核苷种类有限等缺陷,而提供了一种嘧啶类核苷化合物或嘌呤类核苷化合物的制备方法。本发明的制备方法可适用于制备多种类型的核苷化合物,且反应条件温和,绿色环保,产物的产率和纯度均较高。
因此本发明涉及一种式1所示的嘧啶类核苷化合物或式2所示的嘌呤类核苷化合物的制备方法,其包含下列步骤:
将化合物3和化合物4进行糖苷化反应,即可制得嘧啶类核苷化合物1;
或者,将化合物3和化合物5进行糖苷化反应,即可制得嘌呤类核苷化合物2;
其中,R1是全保护的β-D-葡萄糖基、全保护的α-D-葡萄糖基、全保护的β-D-半乳糖基、全保护的α-D-半乳糖基、全保护的β-D-甘露糖基、全保护的α-D-甘露糖基、全保护的β-D-木糖基、全保护的α-D-木糖基、全保护的β-D-2-氨基葡萄糖基、全保护的α-D-2-氨基葡萄糖基、全保护的α-L-鼠李糖基、全保护的β-L-鼠李糖基、全保护的α-D-核糖基、全保护的β-D-核糖基、全保护的α-L-核糖基、全保护的β-L-核糖基、全保护的α-D-***糖基、全保护的β-D-***糖基、全保护的α-L-***糖基、全保护的β-L-***糖基、全保护的α-L-岩藻糖基、全保护的β-L-岩藻糖基、全保护的β-D-葡萄糖醛酸基、全保护的α-D-葡萄糖醛酸基、全保护的β-D-半乳糖醛酸基、或者全保护的α-D-半乳糖醛酸基;其中糖上的保护基为乙酰基、苯甲酰基或苄基;
R2表示未取代、单取代或二取代,R2为H、F、Cl、Br、I、氨基、取代的氨基、N3、胍基、CN、C1-C8(优选C1-C3)的饱和烷基、C1-C8环烷基、C1-C8烯基和C1-C8炔基中的一种或多种;取代的氨基中的取代基为乙酰基、苯甲酰基、苄基、Boc、Cbz、三氟乙酰基和三氯乙酰基的一种或多种,取代形式为单取代或双取代;
R3为OH或-NR’R’’,其中R’和R’’独立的为H或本领域常用的氨基的保护基,所述的保护基较佳的为乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、叔丁氧羰基(Boc)、三氯乙氧基羰基(Troc)、苄基(Bn)或三苯甲基(Tr);
R4为嘌呤环上的6位取代基,R4为H、羟基(OH)、F、Cl、Br、I或-NRaRb;其中-NRaRb中,Ra和Rb独立的为H或本领域常用的氨基的保护基,所述的保护基较佳的为乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、叔丁氧羰基(Boc)、三氯乙氧基羰基(Troc)、苄基(Bn)或三苯甲基(Tr);
R5为嘌呤环上的2位取代基,R5为H、羟基(OH)、F、Cl、Br、I或-NRcRd。其中-NRcRd中,Rc和Rd独立的为H或本领域常用的氨基的保护基,所述的保护基较佳的为乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、叔丁氧羰基(Boc)、三氯乙氧基羰基(Troc)、苄基(Bn)或三苯甲基(Tr);
R6表示未取代、单取代、二取代、三取代或四取代,R6为H、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、二甲氨基、二乙氨基、N3、CN、NO2基、三氟甲基和三氯甲基中的一种或多种;
R7为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基或邻硝基苯基。
本发明中,R1优选由乙酰基或苯甲酰基全保护的β-D-核糖基或α-D-核糖基,或者乙酰基或苯甲酰基全保护的β-D-葡萄糖基或α-D-葡萄糖基。
本发明中,所述的“全保护的……糖基”是指糖基上的羟基均被本领域常规的羟基保护基(如乙酰基、苯甲酰基或苄基)保护起来的糖基,该糖基中与嘧啶或嘌呤类母体中的N原子相连的为异头碳。所述的“全保护的……糖醛酸基”是指糖醛酸基上的羟基均被羟基保护基保护起来的糖醛酸基,该糖醛酸基中与嘧啶或嘌呤类母体中的N原子相连的为异头碳。
本发明中,所述的制备嘧啶类核苷化合物1的糖苷化反应的方法和条件可为本领域类似的糖苷化反应的常规方法和条件,本发明特别优选下述方法和条件:有机溶剂中,惰性气体保护下,在硅基化试剂和亲炔基路易斯酸的作用下,将化合物3和4进行糖苷化反应,即可。更佳的,将化合物3和4溶于有机溶剂中,在惰性气体保护下,向体系中滴加硅基化试剂,搅拌直到体系变澄清后,迅速加入亲炔基路易斯酸,然后立刻将反应体系密封,搅拌直到反应完全为止。
其中,所述的有机溶剂可为本领域所用的常规溶剂,较佳的为干燥的有机溶剂,最好为新蒸溶剂,如二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的一种或多种,更佳的为干燥的二氯甲烷和/或乙腈。有机溶剂与化合物3的体积质量比较佳的为2~10ml/g,更佳为5ml/g。
所述的惰性气体较佳的为干燥的惰性气体,如高纯氩气和/或高纯氮气。
所述的硅基化试剂为活化嘧啶类碱基所用的试剂,较佳的为HMDS、BSA或BSTFA,结构如下所示;
硅基化试剂的用量较佳的为化合物4的摩尔量的2~6倍,更伟的为2.5倍。
所述的亲炔基路易斯酸较佳的为AuCl、AuCl3、AuLOTf、AuLNTf、HgOTf和PtCl2中的一种或多种,其中,L为本领域常规的膦配体,如三丁基膦、三乙基膦、三苯基膦或三金刚烷基膦,优选三苯基膦。所述的亲炔基路易斯酸的用量较佳的为化合物3的摩尔量的0.001~1倍,更佳的为0.2倍。
所述的制备嘧啶类核苷化合物1的糖苷化反应的温度较佳的为0~80℃,更佳的为30℃。所述的糖苷化反应的时间,一般为24~72小时,更佳的为60小时。
本发明中,所述的制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应的方法和条件可为本领域类似的糖苷化反应的常规方法和条件,本发明特别优选下述方法和条件:有机溶剂中,惰性气体保护下,在亲炔基的路易斯酸的作用下,将化合物3和5进行糖苷化反应,即可。
其中,所述的有机溶剂可为本领域所用的常规溶剂,较佳的为干燥的有机溶剂,如二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的一种或多种,更佳的为干燥的二氯甲烷。有机溶剂与化合物3的体积质量比较佳的为2~10ml/g,更佳为5ml/g。
所述的惰性气体较佳的为干燥的惰性气体,如高纯氩气和/或高纯氮气。
所述的亲炔基路易斯酸较佳的为AuCl、AuCl3、AuLOTf、AuLNTf2、HgOTf和PtCl2中的一种或多种,更佳的为AuLNTf2,其中,L为本领域常规的膦配体,如三丁基膦、三乙基膦、三苯基膦或三金刚烷基膦,优选三苯基膦。所述的亲炔基路易斯酸的用量较佳的为化合物3的摩尔量的0.001~1倍,更佳的为0.1~0.5倍。
所述的制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应的温度较佳的为0~80℃,更佳的为30℃。所述的糖苷化反应的时间一般为3~24小时,更佳的为12小时。
更佳的,制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应在干燥剂的存在下进行,所述的干燥剂较佳的为分子筛、分子筛、分子筛、酸洗的分子筛、酸洗的分子筛、酸洗的分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多种。干燥剂的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1.0~4.0倍,更佳的为2.0倍。
本发明中,所述的化合物3可由下列方法制得:将化合物R1OH和化合物6进行酯化反应,即可;
其中,各基团的定义均同前所述。
所述的酯化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件,例如,可参照文献(Li,Y.;Yang,Y.;Yu,B.Tetrahedron Lett.2008,49,3604)的方法进行。本发明特别优选下述方法和条件:有机溶剂中,在惰性气体的保护下,在碱和脱水剂的作用下,将化合物R1OH和化合物6进行酯化反应,即可。
其中,所述的有机溶剂可为本领域此类反应所用的常规溶剂,较佳的为干燥的有机溶剂,最好为新蒸溶剂,如二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的一种或多种,更佳的为二氯甲烷。有机溶剂与化合物R1OH的体积质量比较佳的为2~10ml/g,更佳为5ml/g。
所述的惰性气体较佳的为干燥的惰性气体,如高纯氩气和/或高纯氮气。
所述的碱可为本领域此类反应所用的常规碱,较佳的为DMAP和二异丙基乙基胺。其与化合物R1OH的摩尔比较佳的为0.1~3当量,更佳的为1.2当量。
所述的脱水剂可为本领域此类反应所用的常规脱水剂,较佳的为DCC和/或EDC。脱水剂的用量可为常规用量,其与化合物R1OH的摩尔比较佳的为1:1.5~5.0。
所述的化合物R1OH与化合物6的摩尔比较佳的为1:1.5~5.0,更佳的为2.0当量。
所述的酯化反应的温度较佳的为0~80℃,更佳的为30℃。所述的酯化反应的时间一般为2~6小时。
本发明的制备方法中,上述各优选技术特征可任意组合,即得本发明的各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于:
本发明的制备方法是一种高效、易于操作、绿色环保、底物适用范围广的合成嘧啶类和嘌呤类核苷化合物的化学方法。并且该方法在制备嘌呤类核苷及类似物时,具有很好的区域选择性,即将糖基选择性引入到9位,无7位糖苷化副反应发生。因此本发明的制备方法的发现将有利于核苷类化合物的开发利用。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明,但本发明并不受其限制。
下述各实施例中涉及到的室温为20~35℃。
实施例1
全Bz尿苷的合成:
试剂和条件:a)DCC/DMAP,CH2Cl2,rt;b)BSTFA,AuPPh3NTf2,CH3CN,rt.
具体实验过程和数据:
氩气保护下,将异头位裸露的全Bz保护的核糖(1g,2.3mmol)及邻炔基苯甲酸(697mg,3.5mmol)溶于干燥的CH2Cl2(2mL)中,然后向体系中加入DCC(950mg,4.6mmol)和催化量的DMAP并于室温下搅拌4h。减压蒸干溶剂得粗产品,然后柱层析得核糖炔酯给体(1.3g,90%)。
产物鉴定数据如下:[α]D 25=+37.6(c1.05,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,J=7.5Hz,2H),7.96(d,J=7.2Hz,2H),7.90(m,3H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.55(m,2H),7.48(m,4H),7.35(m,5H),6.68(s,1H),6.04(m,2H),4.88(m,1H),4.76(dd,J=12.6,5.7Hz,1H),4.60(dd,J=12.0,4.5Hz,1H),2.56(t,J=6.9Hz,2H),1.67(m,2H),1.53(m,2H),0.94(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(100MHz CDCl3)δ166.1,165.2,165.0,164.5,134.7,133.7,133.5,133.0,132.2,130.7,130.1,129.9,129.7,129.6,129.3,128.9,128.7,128.6,128.4,128.2,127.2,125.2,99.0,97.1,79.9,79.2,75.1,71.3,63.7,30.7,22.1,19.4,13.6.HRMS(MALDI)calcd for C39H34O9Na[M+Na]+:669.2101,found:669.2095.
将核糖炔酯给体(1.29g,2.0mmol)和尿嘧啶(269mg,2.4mmol)溶于干燥的乙腈(20mL)中,然后在氩气的保护下向体系中加入硅基化试剂BSTFA(2.62mL,9.6mmol)。反应体系在室温下搅拌30min,反应体系变澄清。氩气保护下再向反应体系中加入催化剂Ph3PAuNTf2(148mg,0.2mmol)并将体系密封,室温搅拌(72小时)直至反应完全。反应体系减压浓缩后得粗产品,柱层析纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=2:1)得白色全Bz保护的核苷1.01g(91%)。
产物鉴定数据如下:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.66-4.86(m,3H),5.62(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),5.76(t,J=5.6Hz,1H),5.90(dd,J=4.4,5.9Hz,1H),6.33(d,J=5.4Hz,1H),7.35-7.64(m,10H),7.93-8.12(m,6H),9.02(s,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ63.7,71.0,73.7,80.3,88.1,103.3,128.2-129.8(ovlp),133.5,133.6,133.7,150.2,163.2,165.17,165.21,165.9.
实施例2
葡萄糖胸腺嘧啶苷的合成:
试剂和条件:a)EDC/DIEPA,CH2Cl2,rt;b)BSTFA,AuPPh3NTf2,CH3CN,rt.
具体实验过程和数据:
将异头位裸露的全Bz葡萄糖(2160mg,4.0mmol),炔酸(970mg,4.8mmol,1.2eq),DMAP(488mg,4.0mmol,1.2eq),EDCI(955mg,5.0mmol,1.25eq)和DIPEA(1.3mL,7.2mmol,1.8eq)放入25mL蛋瓶,注入4mL干燥DCM,室温搅拌3h后以DCM稀释,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,快速柱层析(PE/EA=5:1),得产物(2815mg,97%,β/α=1:1.3)。
产物鉴定数据如下:α构型:[α]D 27=98.3(c4.1,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(m,24H),6.93(d,1H,J=3.3Hz),6.32(t,1H,J=10.2Hz),5.90(t,1H,J=9.9Hz),5.73(dd,1H,J=10.2,2.7Hz),(m,2H),4.52(dd,1H,J=12.3,3.9Hz),2.49(m,2H),1.58(m,2H),1.45(m,2H),0.91(t,1H,J=7.5Hz).13C NMR(300MHz,CDCl3):δ166.0,165.7,165.3,165.1,163.9,135.0,133.5,133.4,133.3,133.1,132.4,130.7,129.9,129.8,129.7,129.7,129.7,129.4,128.8,128.6,128.5,128.4,128.3,128.3,127.3,125.3,97.2,90.0,79.5,70.6,70.4,70.4,68.8,62.3,30.6,22.0,19.5,13.6.MALDI-HRMS:m/z C47H40O11[M+Na]+calcd803.2463,found803.2462.
β构型:[α]D 27=54.2(c4.5,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(m,24H),6.35(d,1H,J=7.8Hz),6.03(t,1H,J=9.3Hz),5.84(m,2H),4.69(dd,1H,J=12.3,2.1Hz),4.53(dd,1H,J=12.0,4.2Hz),4.44(m,1H),2.46(t,2H,J=6.6Hz),1.61(m,2H),1.49(m,2H),0.94(t,1H,J=7.2Hz).13C NMR(300MHz,CDCl3):δ166.0,165.6,165.0,165.0,163.3,134.5,133.4,133.4,133.2,133.5,133.0,132.4,130.8,129.7,129.7,129.4,129.0,128.6,128.5,128.3,128.3,128.2,127.1,125.8,97.3,92.4,78.9,73.0,72.8,70.8,68.9,62.6,30.5,22.0,19.4,13.6.MALDI-HRMS:m/z C47H40O11[M+Na]+calcd803.2463,found803.2479.
将上步所得葡萄糖炔酯给体(120mg,0.15mmol)和胸腺嘧啶(23mg,0.18mmol)溶于干燥的乙腈(5mL)中,然后在氩气的保护下向体系中加入硅基化试剂BSTFA(0.2mL,0.72mmol)。反应体系在室温下搅拌30min,反应体系变澄清。氩气保护下再向反应体系中加入催化剂Ph3PAuNTf2(11mg,0.015mmol)并将体系密封,室温搅拌(72小时)直至反应完全。反应体系减压浓缩后得粗产品,柱层析纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=2:1)得白色全Bz保护的核苷95mg(90%)。
产物鉴定数据如下:[α]D 25=+5.0(c1.0,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.05-7.74(m,8H),7.62-7.22(m,13H),6.27(d,J=9.3Hz,1H),6.11(dd,J=9.6,9.9Hz,1H),5.81(dd,J=9.6,10.2Hz,1H),5.71(dd,J=9.9,9.3Hz,1H),4.69(dd,J=2.4,12.6Hz,1H),4.51-4.39(m,2H),1.94(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.9,165.3,165.09,165.07,163.4,150.5,134.44,133.58,133.5,133.2,133.1,129.8,129.7,129.6,129.5,129.1,128.3,128.3,128.21,128.17,127.7,112.1,80.2,74.9,72.8,69.9,68.7,62.6,12.4;HRMS(ESI)calcd for C39H32N2O11Na+[M+Na]+:727.1898,Found:727.1907.
实施例3
葡萄糖胞嘧啶苷的合成:
试剂和条件:a)EDC/DIEPA,CH2Cl2,rt;b)BSTFA,AuPPh3NTf2,CH3CN,rt.
具体实验过程和数据:
全乙酰基保护葡萄糖炔酯给体的制备方法和全苯甲酰基保护葡萄糖的制备相同。
产物鉴定数据如下:α构型:[α]D 29=96.7(c2.5,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(d,1H,J=8.1Hz,),7.59(d,1H,J=7.8Hz),7.51(t,1H,J=7.5Hz),7.41(t,1H,J=7.5Hz),6.63(d,1H,J=3.6Hz),5.62(t,1H,J=9.6Hz),5.25(m,2H),4.33(d,1H,J=9.6Hz),4.12(d,1H,J=10.2Hz),4.26(m,1H),2.10(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H),(m,4H),0.96(t,1H,J=7.2Hz).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ170.5,170.0,169.6,169.2,163.9,135.0,132.3,130.6,129.6,127.2,125.1,97.0,89.7,79.5,70.1,69.9,69.2,67.8,61.2,30.6,21.9,20.5,20.4,20.3,19.4,19.0,13.5.HRMS(MALDI)m/z calcd C27H32O11Na[M+Na]+555.1837,found555.1843.
β构型:[α]D 29=-27.1(c2.8,CHCl3).1H NMR(75MHz,CDCl3):δ7.95(d,1H,J=8.1Hz),(m,2H),7.33(t,1H,J=7.5Hz),5.97(d,1H,J=6.6Hz),(m,2H),(m,2H),4.34(dd,1H,J=12.6,3.9Hz),4.13(d,1H,J=12.6Hz),3.94(d,1H,J=9.6Hz),2.51(t,2H,J=6.6Hz),2.08(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),(m,4H),0.96(t,J=7.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.5,169.9,169.3,169.2,163.2,134.6,132.5,130.7,129.0,127.2,125.8,97.3,92.0,78.9,72.7,72.6,70.1,67.8,61.4,30.5,21.9,20.5,20.43,20.39,19.4,13.5.HRMS(MALDI)m/z calcdC27H32O11Na[M+Na]+555.1837,found555.1843.
N-糖苷化所采用方法与实例1、2相同。
葡萄糖胞嘧啶苷:
产物鉴定数据如下:[α]D 25=+9.6(c1.1,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),7.92(d,J=7.5Hz,2H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.66-7.50(m,4H),6.16(d,J=9.6Hz,1H),5.48(t,J=9.3Hz,1H),5.24-5.16(m,2H),4.33(dd,J=4.8,12.6Hz,1H),4.16(d,J=12.9Hz,1H),4.01(dd,J=3.3,10.2Hz,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.99(s,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ170.5,169.8,169.6,169.5,162.4,144.1,133.3,129.0,127.6,97.6,81.1,75.0,72.5,70.4,67.8,61.6,20.7,20.5(2C),20.3;HRMS(MALDI-FTMS)calcd for C25H27N3O11Na[M+Na]+:568.1545;Found,568.1538.
实施例4
6-溴代嘌呤核苷的合成:
试剂和条件:a)Boc2O,DMAP,rt;b)NaOH,rt;c)AuPPh3NTf2,CH2Cl2,MS,rt.
实验操作和数据:
6-溴代三Boc嘌呤:
将6-Br-2-氨基-嘌呤(428mg,2.0mmol)和DMAP(22.4mg,0.2mmol)溶于干燥的THF(10mL)。在氩气的保护下向反应体系中加入Boc2O(2.18g,10mmol),然后在室温下搅拌8小时。减压蒸掉溶剂,柱层析分离纯化得tris-Boc-6-Br-2-aminopurine902mg(88%yield)。
产物鉴定数据如下:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),1.67(s,9H),1.44(s,18H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.3,150.4,150.3,145.3,144.4,143.6,133.1,87.8,83.7,27.8,27.7;HRMS(ESI)calcd forC20H28BrN5O6Na[M+Na]+:536.1109,Found:536.1115。
单Boc保护的6-溴代嘌呤
将Tris-Boc-6-Br-2-aminopurine(772mg,1.5mmol)溶于EtOH(15mL)中,然后向其中加入1N NaOH(13mL)。反应体系在室温下搅拌80小时后TLC显示原料完全消失并只有一个产物生成。减压蒸掉EtOH后,向体系中加入水(10mL),并用醋酸调节体系pH值到4-5。在用醋酸调节体系pH值的过程中有大量沉淀产生,将所产生沉淀收集、过滤、洗涤干燥得白色固体471mg(yield81%)。
产物鉴定数据如下:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.57(s,1H),8.46(s,1H),7.80(s,1H),1.58(s,9H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.9,151.4,150.9,145.4,143.3,130.9,82.4,28.2;HRMS(MALDI-FTMS)calcd forC10H12BrN5O2Na[M+Na]+:336.0056;Found,336.0067。
6-溴代嘌呤核苷
将核苷炔酯给体(155mg,0.24mmol)和单Boc保护的6-Br嘌呤(54mg,0.2mmol)溶于干燥的CH2Cl2(2mL)中,然后向体系中加入适量活化的MS。反应体系室温搅拌30min后,在氩气的保护下加入金催化剂Ph3PAuNTf2(18mg,0.024mmol),室温下搅拌(12小时)直至反应完成。反应完成后过滤除去分子筛,溶剂在减压条件下蒸干得粗产品。粗产品进一步经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)可得122mg(85%yield)白色固体的目标产物。
产物鉴定数据如下:[α]D 25=-35.2(c1.1,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.04-7.99(m,4H),7.94(d,J=7.2Hz,2H),7.71(s,1H),7.60-7.33(m,9H),6.66(t,J=6.0Hz,1H),6.33-6.27(m,2H),5.00(dd,J=3.9,11.4Hz,1H),4.93-4.88(m,1H),4.83(dd,J=5.1,11.7Hz,1H),1.47(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,165.2,165.1,152.3,150.6,149.5,143.6,142.8,133.7,133.5,133.2,130.9,129.8,129.7,129.5,129.3,128.8,128.4(2C),128.3,88.2,81.5,80.7,74.7,71.7,63.8,28.0;HRMS(MALDI-FTMS)calcd for C36H32N5O9BrNa[M+Na]+:780.1300;Found,780.1276。
实施例5
腺核苷的合成:
实验操作和数据:
将核苷炔酯给体(120mg,0.18mmol)和双Boc保护的腺嘌呤(50mg,0.15mmol)溶于干燥的CH2Cl2(2mL)中,然后向体系中加入适量活化的MS。反应体系室温搅拌30min后,在氩气的保护下加入金催化剂Ph3PAuNTf2(13mg,0.018mmol),室温下搅拌(12小时)直至反应完成。反应完成后过滤除去分子筛,溶剂在减压条件下蒸干得粗产品。粗产品进一步经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1)可得108mg(77%yield)白色固体的目标产物。
产物鉴定数据如下:[α]D 25=-82.8(c1.2,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J=7.2Hz,2H),8.03(d,J=7.5Hz,2H),7.93(d,J=7.8Hz,2H),7.62-7.53(m,3H),7.48-7.34(m,6H),6.51(d,J=4.8Hz,1H),6.41-6.38(m,1H),6.28-6.25(m,1H),4.90-4.74(m,3H),1.43(s,18H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.4,165.6,165.3,153.1,152.7,151.0,150.6,143.5,134.1,134.0,133.8,130.1,130.0,129.7,129.6,128.9,128.8(2C),128.6,87.2,84.2,81.1,74.1,71.7,63.8,28.0;HRMS(ESI)calcd forC41H42N5O11[M+H]+:780.2894,Found:780.2875.
Claims (10)
1.一种式1所示的嘧啶类核苷化合物或式2所示的嘌呤类核苷化合物的制备方法,其特征在于包含下列步骤:
制备嘧啶类核苷化合物1的糖苷化反应包含下列步骤:有机溶剂中,惰性气体保护下,在硅基化试剂和亲炔基路易斯酸的作用下,将化合物3和4进行糖苷化反应,即可;
制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应包含下列步骤:有机溶剂中,惰性气体保护下,在亲炔基的路易斯酸的作用下,将化合物3和5进行糖苷化反应,即可;
其中,R1是全保护的β-D-葡萄糖基、全保护的α-D-葡萄糖基、全保护的β-D-半乳糖基、全保护的α-D-半乳糖基、全保护的β-D-甘露糖基、全保护的α-D-甘露糖基、全保护的β-D-木糖基、全保护的α-D-木糖基、全保护的α-L-鼠李糖基、全保护的β-L-鼠李糖基、全保护的α-D-核糖基、全保护的β-D-核糖基、全保护的α-L-核糖基、全保护的β-L-核糖基、全保护的α-D-***糖基、全保护的β-D-***糖基、全保护的α-L-***糖基、全保护的β-L-***糖基、全保护的α-L-岩藻糖基、全保护的β-L-岩藻糖基、全保护的β-D-葡萄糖醛酸基、全保护的α-D-葡萄糖醛酸基、全保护的β-D-半乳糖醛酸基、或者全保护的α-D-半乳糖醛酸基;其中糖上的保护基为乙酰基、苯甲酰基或苄基;
R2表示未取代、单取代或二取代,R2为H、F、Cl、Br、I、N3、CN、C1-C8的饱和烷基、C1-C8环烷基和C1-C8烯基中的一种或多种;
R3为OH或-NR’R’’,其中R’和R’’独立的为H或氨基的保护基;当R’和R’’独立的为氨基的保护基时,所述的保护基为乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、苄基或三苯甲基;且R’和R’’不同时为H;
R4为嘌呤环上的6位取代基,R4为H、F、Cl、Br、I或-NRaRb;其中-NRaRb中,Ra和Rb独立的为氨基的保护基,所述的保护基为乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、苄基或三苯甲基;
R5为嘌呤环上的2位取代基,R5为H、F、Cl、Br、I或-NRcRd,其中-NRcRd中,Rc和Rd独立的为H或氨基的保护基;当Rc和Rd独立的为本领域常用的氨基的保护基时,所述的保护基为乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、苄基或三苯甲基;且Rc和Rd不同时为H;
R6表示未取代、单取代、二取代、三取代或四取代,R6为H、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、二甲氨基、二乙氨基、N3、CN、NO2、三氟甲基和三氯甲基中的一种或多种;
R7为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基;
所述的硅基化试剂为HMDS、BSA或BSTFA,结构如下所示;
所述的制备嘧啶类核苷化合物1或嘌呤类核苷化合物2的反应中的亲炔基路易斯酸为AuCl和AuLNTf2中的一种或多种,其中,L为三苯基膦;
所述的制备嘧啶类核苷化合物1或制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应中的有机溶剂为干燥的二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的制备嘧啶类核苷化合物1的糖苷化反应包含下列步骤:将化合物3和4溶于有机溶剂中,在惰性气体保护下,向体系中滴加硅基化试剂,搅拌直到体系变澄清后,迅速加入亲炔基路易斯酸,然后立刻将反应体系密封,搅拌直到反应完全为止。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的硅基化试剂的用量为化合物4的摩尔量的2~6倍。
4.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:在所述的制备嘧啶类核苷化合物1的糖苷化反应中,所述的亲炔基路易斯酸的用量为化合物3的摩尔量的0.1~0.2倍;
在所述的制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应中,所述的亲炔基路易斯酸的用量为化合物3的摩尔量的0.1~0.5倍。
5.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述的制备嘧啶类核苷化合物1或嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应的温度为0~80℃;所述的制备嘧啶类核苷化合物1的糖苷化反应的时间为24~72小时;所述的制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应的时间为3~24小时。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述的制备嘧啶类核苷化合物1或嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应的温度为30℃。
7.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述的制备嘌呤类核苷化合物2的糖苷化反应在干燥剂的存在下进行,干燥剂的用量为化合物3的摩尔量的1.0~4.0倍。
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CN102127135A (zh) | 2011-07-20 |
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