CN114249786A - 含n,n-二酰基结构核苷中间体的制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含N,N‑二酰基结构核苷中间体的制备和应用，属于医药中间体技术领域。以鸟苷为原料，先与硅试剂或DMT选择性保护5'‑OH,再与过量苯甲酰氯，进行饱和性保护，得到2',3'‑OBz‑2‑胺基‑N,N‑二苯甲酰基核苷中间体，该中间体脱5'保护基，得到含N,N‑二酰基结构鸟苷中间体I。该含N,N‑二酰基结构鸟苷中间体I和常规2',3'‑OBz‑2‑NH2保护中间体II或2',3'‑OBz‑2‑NHBz保护中间体III比较，结构新颖，具有溶解性好和反应性能佳的优点，在核苷领域具有良好应用前景。

Description

含N,N-二酰基结构核苷中间体的制备和应用
技术领域
本发明涉及核苷类化合物的制备，尤其是含N,N-二酰基结构核苷中间体的制备和应用，属于医药中间体技术领域。
背景技术
核苷单体(鸟嘌呤核苷，腺嘌呤核苷等)是食品和医药产品重要中间体，用途十分广泛。比如用于合成食品增鲜剂5’-鸟苷酸二钠、呈味核苷酸二钠以及核苷类抗病毒药物如利巴韦林、阿昔洛韦等，也可用于制造核苷类药物，基因治疗药物中常用的原料单体。
该类化合物理化性质具有一个重要特点，就是在常规有机溶剂(如醇、醚、酯、二氯甲烷、氯仿和甲苯等溶剂)中溶解性很差，在大极性溶剂(如DMF、DMSO等)中溶解度也小。这将限制核苷单体在常规溶剂中进行化学反应或进行衍生化研究的应用，其衍生化反应一般具有反应温度高、反应时间长、收率低等特点。
从技术层面上，一般通过保护基衍生化来提高核苷单体的溶解能力，但是常规羟基(除5-羟基外)和氨基上保护，溶解性能改善有限。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供一种含N,N-二酰基结构核苷中间体，尤其是鸟苷类核苷。该中间体具有常规溶剂中溶解度好、反应性能佳，反应速度快、产品收率高等优点。
本发明提供了含N,N-二酰基结构鸟苷中间体，结构式如下：
Figure BDA0003443009700000011
其中：R1为氢、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对苯基苄基、二苯甲基、三苯甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基等大位阻苄基醚类保护基；三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苄基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基等位阻较大硅基团保护基；R2、R3为含有C1-C9酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、苯甲酰基等；R4为氢或含有C1-C9酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、苯甲酰基等。
进一步地，在上述结构中，含有C1-C9酰基选自苯甲酰基或取代苯甲酰基。该类保护基，除了保证反应性能外，还容易脱除，脱除副产物可回收苯甲酸或取代的苯甲酸，减少使用端生产工艺的三废治理成本。
本发明还提供了含N,N-二酰基结构鸟苷中间体的制备方法，包括如下步骤：以鸟苷为原料，先与硅试剂或苄基试剂选择性保护5'-OH,再与过量苯甲酰氯反应，进行饱和性保护，得到2',3'-OBz-2-胺基-N,N-二苯甲酰基核苷中间体，该中间体脱除硅试剂，得到含N,N-二酰基结构鸟苷中间体I。
Figure BDA0003443009700000021
进一步地，在上述技术方案中，所述硅试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、二甲基异丙基氯硅烷、二乙基异丙基氯硅烷、1,1,2-三甲基丙基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三苄基氯硅烷、三对甲苄基氯硅烷、三苯基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷、二叔丁基甲基氯硅烷等。
进一步地，在上述技术方案中，所述苄基试剂选自对甲氧基氯化苄、3,4-二甲氧基氯化苄、对苯基氯化苄、二苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、对甲氧基苯基二苯基氯甲烷、二(对甲氧基苯基)苯基氯烷烷、三(对甲氧基苯基)氯甲烷等。
进一步地，在上述技术方案中，所述硅试剂或苄基试剂与鸟苷摩尔比为1-2：1。
进一步地，在上述技术方案中，所述苯甲酰氯与鸟苷摩尔比为4-8：1。
进一步地，在上述技术方案中，所述脱硅试剂时采用四正丁基氟化铵、氟化氢、氢氟酸或氟化氢/吡啶溶液。
本发明还提供了含N,N-二酰基结构鸟苷中间体I在鸟苷磷酸化反应中的应用。
进一步地，在上述技术方案中，所述鸟苷磷酸化为鸟苷-5'-单磷酸和鸟苷尿苷磷酸酯(简称双苷磷脂)。
该含N,N-二酰基结构鸟苷中间体I和常规2',3'-OBz-2-NH2中间体II或2',3'-OBz-2-NHBz保护中间体III比较，结构新颖，具有溶解性好和反应性能佳优点，在核苷领域具有良好应用前景。
溶解性考察
化合物II和化合物III(R1＝R2＝R3＝Bz时)，在常规反应溶剂中(如THF、DCM、乙腈、乙酸乙酯等；醇类溶剂会和底物羟基产生冲突，不合适)，在溶剂量/底物体积/质量比例增加到100:1情况下，样品仍大量悬浮，溶解度依然很小。即上了2-3个Bz保护基的鸟苷化合物溶解性仍存在缺陷。在常规反应溶剂中，溶剂与底物在体积/质量比为10-20:1情况下，化合物II和化合物III(R1＝R2＝R3＝Bz时)溶解性差，导致与某些核苷单体偶联时，反应效果很差。
本申请中取代底物I，在上述常规反应溶剂中(如THF、DCM、乙腈、乙酸乙酯等)，特别是乙腈反应溶剂中，非常易溶，反应较为顺利。
具体实施例
实施例1
Figure BDA0003443009700000031
在三口反应瓶内，将化合物1(28.3g,0.1mol)悬浮在566mLDMF中，再依次加入三乙胺(10.1g,0.1mol)、DMAP(1.4g)和TBDMSCl(22.5g,0.15mol)，升温至70℃反应2-4h；将反应液倒到水中，析出大量固体，搅拌半小时后过滤，水洗，丙酮打浆纯化，干燥恒重，得类白色固体产品30.6g，收率77％。
实施例2
Figure BDA0003443009700000032
在三口反应瓶中，依次加入二氯甲烷200mL、化合物2(10g,25.2mmol)、三乙胺(20.34g,0.201mol,8.0eq)和DMAP(0.5g,5％wt)，控温15℃以下滴加苯甲酰氯(24.6g,0.17mol,7eq)，室温反应过夜；水洗得到化合物3的二氯甲烷溶液。
室温下向上述溶液中加入50mL乙腈和20mL氢氟酸，室温搅拌反应2-3小时，后处理纯化得到14.6g产物4，两步收率83％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.61(s,1H),8.33(s,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,2H),7.80(d,J＝7.5Hz,4H),7.75(d,J＝7.7Hz,2H),7.66(dd,J＝20.1,7.5Hz,2H),7.57-7.48(m,4H),7.43(t,J＝7.4Hz,6H),6.22(d,J＝6.1Hz,1H),5.92(m,1H),5.79(s,1H),5.51(s,1H),4.45(d,J＝3.2Hz,1H),3.69(dt,J＝11.7,7.0Hz,2H).MS:m/z[M+1]+:701.1
实施例3
在三口反应瓶中，依次加入二氯甲烷20mL、化合物2(2.0g,5.0mmol)、三乙胺(3.1g,30mmol,6.0eq)和DMAP(0.1g,5％wt)，控温15℃以下滴加苯甲酰氯(4.2g,30mmol,6.0eq)，室温反应过夜；水洗得到中间体3的二氯甲烷溶液。
室温下向上述溶液中加入10mL乙腈和2mL氢氟酸，室温搅拌反应2-3小时，硅保护基脱除。后处理纯化得到2.88g化合物4，两步收率82％。
实施例4
Figure BDA0003443009700000041
在三口反应瓶中，依次加入二氯甲烷120mL、化合物2(15g,37.7mmol)、三乙胺(19.12g,0.189mol,5.0eq)和DMAP(0.75g,5％wt)，控温15℃以下滴加苯甲酰氯(18.55g,0.132mol,3.5eq)，室温反应过夜；水洗得到化合物5的二氯甲烷溶液。
室温下向上述溶液中加入30mL乙腈和10mL氢氟酸，室温搅拌反应2-3小时，后处理纯化得到17.5g化合物6，两步收率78％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.34(s,1H),11.87(s,1H),8.46(s,1H),8.05-7.93(m,4H),7.84-7.77(m,2H),7.70(dd,J＝15.9,7.4Hz,2H),7.65-7.50(m,5H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.25-6.18(m,1H),5.91(dd,J＝5.5,2.8Hz,1H),5.49(t,J＝5.3Hz,1H),4.55(dd,J＝6.3,3.4Hz,1H),3.85(m,2H).MS:m/z[M]+:596.1
实施例5
Figure BDA0003443009700000051
在三口反应瓶中，依次加入二氯甲烷120mL、化合物2(9.9g,25.0mmol)、三乙胺(7.59g,75mmol,3.0eq)和DMAP(0.5g,5％wt)，控温15℃以下滴加苯甲酰氯(7.73g,55mmol,2.2eq)，室温反应过夜；水洗得到化合物7的二氯甲烷溶液。
室温下向上述溶液中加入30mL乙腈和15mL氢氟酸，室温搅拌反应2-3小时，后处理纯化得到9.0g化合物8，两步收率73.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):10.74(s,1H),8.10(d,J＝14.9Hz,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,2H),7.91-7.76(m,2H),7.73(t,J＝7.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.55(dd,J＝16.2,8.5Hz,2H),7.51-7.41(m,2H),6.55(s,2H),6.31(d,J＝6.7Hz,1H),6.23-6.11(m,1H),5.89(dd,J＝5.4,2.8Hz,1H),5.53(t,J＝5.4Hz,1H),4.53(d,J＝3.0Hz,1H),3.85(m,2H).MS:m/z[M]+:492.2
实施例6
Figure BDA0003443009700000052
氮气保护下，将化合物4(700mg,1.0mmol)和碘苷类似物9(942mg,1.1mmol)混合，加入干燥乙腈浓缩带水2次，再加入5.0mL干燥乙腈；控温25℃以下分批加入活化剂1H-四氮唑(140mg,2.0mmol)，室温反应1-2小时。
称取碘单质(381mg,1.5mmol)与5mL THF/H2O/Pyridine(66:33:1)混合溶剂配成溶液。控温25℃以下，将碘溶液滴加到反应体系中反应0.5小时。将反应液倒到冰硫代硫酸钠水溶液中，二氯甲烷萃取三次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃水浴减压浓缩。浓缩物用二氯甲烷/甲醇体系柱层析纯化，得到淡黄色固体泡沫10，收率85％。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.96-7.88(m,3H),7.85(d,J＝7.4Hz,4H),7.79(s,1H),7.64(s,1H),7.61-7.49(m,2H),7.38(m,8H),7.34-7.27(m,10H),7.25-7.13(m,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,4H),6.26(d,J＝5.6Hz,1H),6.09-5.99(m,1H),5.16(s,1H),4.61-4.47(m,1H),4.47-4.32(m,2H),4.27(d,J＝26.0Hz,1H),4.17(d,J＝5.2Hz,1H),4.09-3.98(m,1H),3.83-3.67(m,6H),3.40(d,J＝2.6Hz,2H),3.30(s,1H),2.64(dd,J＝11.9,6.2Hz,2H),2.54(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),2.36(d,J＝5.7Hz,1H).
实施例7
Figure BDA0003443009700000061
氮气保护下，将化合物4(700mg,1mmol)、双-氰乙基-N,N-二异丙基-亚磷酰胺(1.2eq)和活化剂1H-四氮唑(140mg,2mmol)混合，加入3.5mL无水乙腈，室温反应1-2小时，控温25℃以下滴加碘(381mg,1.5mmol)与THF/H2O/Pyridine(66:33:1；5mL)溶液，搅拌反应15min，将反应液倒到冰硫代硫酸钠水溶液中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，干燥浓缩，得到中间体11。
将中间体11溶于6倍体积甲醇中，加入3倍体积氨水，室温反应48h。反应液浓缩，浓缩物通过阳离子交换树脂得到目标化合物12，两步收率67％。核磁数据与文献[ScienceChina Chemistry,2020,63,244-253]一致；MS:m/z[M+Na]+:386.9.
对比例1
Figure BDA0003443009700000062
操作同实施例6，三个Bz保护鸟苷中间体6在100倍体积乙腈中仍不能溶清，向浑浊体系中，加入碘苷类似物9和1H-四氮唑，基本不反应。
原因分析：1)该反应要严格无水操作，物料用乙腈溶解再带水，达到除水目的，然而化合物6不溶，可能包裹微量水分；2)氧磷酰胺底物对水汽和空气敏感，长时间搅拌，也会慢慢变坏；3)原料溶解程度太小，反应接触不充分，反应效果差。
对比例2
Figure BDA0003443009700000071
操作同实施例7，乙腈用量改为100倍体积，原料6仍不能溶清，基本不反应。
对比例3
Figure BDA0003443009700000072
操作同实施例6，乙腈用量改为100倍体积，原料8仍不能溶清，基本不反应。
对比例4
Figure BDA0003443009700000073
操作同实施例7，乙腈用量改为100倍体积，原料8仍不能溶清，基本不反应。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种含N,N-二酰基结构鸟苷中间体，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003443009690000011
其中：R1为氢、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对苯基苄基、二苯甲基、三苯甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对甲苄基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基或二叔丁基甲基硅基；R2、R3为含有C1-C9酰基；R4为氢或含有C1-C9酰基。
2.根据权利要求1所述含N,N-二酰基结构鸟苷中间体，其特征在于：含有C1-C9酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基或苯甲酰基。
3.根据权利要求2所述含N,N-二酰基结构鸟苷中间体，其特征在于：含有C1-C9酰基选自苯甲酰基或取代苯甲酰基。
4.如权利要求3所述含N,N-二酰基结构鸟苷中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以鸟苷为原料，先与硅试剂或苄基试剂选择性保护5'-OH,再与过量苯甲酰氯反应，进行饱和性保护，得到2',3'-OBz-2-胺基-N,N-二苯甲酰基核苷中间体，该中间体脱除硅试剂，得到含N,N-二酰基结构鸟苷中间体I。
5.根据权利要求4所述含N,N-二酰基结构鸟苷中间体的制备方法，其特征在于：所述硅试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、二甲基异丙基氯硅烷、二乙基异丙基氯硅烷、1,1,2-三甲基丙基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三苄基氯硅烷、三对甲苄基氯硅烷、三苯基氯硅烷、二苯基甲基氯硅烷或二叔丁基甲基氯硅烷。
6.根据权利要求4所述含N,N-二酰基结构鸟苷中间体的制备方法，其特征在于：所述苄基试剂选自对甲氧基氯化苄、3,4-二甲氧基氯化苄、对苯基氯化苄、二苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、对甲氧基苯基二苯基氯甲烷、二(对甲氧基苯基)苯基氯烷烷或三(对甲氧基苯基)氯甲烷。
7.根据权利要求4所述含N,N-二酰基结构鸟苷中间体的制备方法，其特征在于：所述硅试剂或苄基试剂与鸟苷摩尔比为1-2：1。
8.根据权利要求4所述含N,N-二酰基结构鸟苷中间体的制备方法，其特征在于：所述苯甲酰氯与鸟苷摩尔比为4-8：1。
9.根据权利要求4所述含N,N-二酰基结构鸟苷中间体的制备方法，其特征在于：所述脱硅试剂时采用四正丁基氟化铵、氟化氢、氢氟酸或氟化氢/吡啶溶液。
10.如权利要求1-3任意一项所述含N,N-二酰基结构鸟苷中间体I在鸟苷磷酸化反应中的应用。
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