CN102336800B - 一种20位接糖的原人参三醇类人参皂苷及类似物的合成方法 - Google Patents

一种20位接糖的原人参三醇类人参皂苷及类似物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种20位接糖的原人参三醇类人参皂苷的制备方法，其包含下列步骤：(1)原人参三醇12位羟基保护基的引入；(2)原人参三醇3，6位保护基的引入；(3)20位羟基糖基的引入；(4)保护基的脱除。此前尚无对20位接糖的原人参三醇类人参皂苷的合成报道，本发明提供了一种高效、适用的合成方法。

Description

一种20位接糖的原人参三醇类人参皂苷及类似物的合成方法
技术领域
本发明涉及20位接糖的原人参三醇类人参皂苷F1及类似物制备方法。
背景技术
人参为十四种五加科(Araliaceae)人参属(Panax)植物的总称，中药中所用人参为亚洲参(P.ginseng)，作为名贵中药在中国已有五千多年的使用历史，可以增强人的体质，延长寿命。不仅如此，人参在中枢神经***、心脑血管、内分泌及人体免疫***方面的功效也逐渐被人们认识。随着现代分离、鉴定手段的发展，使得确定人参中有效成分的目标成为可能。人们已经从人参中分离出了皂苷、多糖、肽、聚乙炔醇脂肪酸等(Lee，F.Facts aboutGinseng，the Elixir of Life.Hollyn International Corp.，Elizabeth，NJ，1992)。那么究竟是那一种成分在人参所表现出的生物活性中起到关键性作用呢？经过很长时间的争论，人们已经达成了广泛的共识，即人参所含的成分中人参皂苷对人参所表现的优异的生物活性起到决定性的作用。
到目前为止，从人参中分离鉴定出的人参皂苷已达200多种，其中绝大多数为达玛烷型三萜皂苷((a)Christensen，L.P.Adv.Food Nutri.Res.2009，55，1.(b)Qi，L.-W.；Wang，C.-Z.；Yuan，C.-S.Nat.Prod.Rep.2011，28，467.)。按甙元结构的不同，人参皂苷可分为两类即原人参二醇类人参皂苷(PPDS)和原人参三醇类人参皂苷(PPTS)(结构见如下)。
Figure GDA0000082792830000021
Figure GDA0000082792830000022
尽管通过现代生物技术人参皂甙已被确定在中枢神经、抗肿瘤、免疫调节及治疗糖尿病等方面表现出可喜的药用前景(Christensen，L.P.Adv.FoodNutri.Res.2009，55，1.)，但其具体的作用机理尚不清楚。这一现象主要是由于人参皂苷天然存在的高度不均一性，还有一些人参皂苷的天然含量非常低，使得获取高纯度、足量的用于作用机理研究的样品非常困难。为了克服样品供给的困难，首先想到的是化学合成。但由于受到缺乏有效糖苷化方法的限制，现有的合成方法对于获取大量人参皂苷仍显得不够高效。((a)Atopkina，L.N.；Denisenko，V.A.；Uvarova，N.I.；Elyakov，G.B.Carbohvdr.Res.1988，177，101.(b)Atopkina，L.N.；Uvarova，N.I.；Elyakov，G.B.Carbohydr.Res.1997，303，449.(c)Anufriev，V.P.；Malinovskaya，G.V.；Denisenko，V.A.；Uvarova，N.I.；Elyakov，G.B.；Kim，S.-II.；Beak，N.-I.Carbohydr.Res.1997，304，179.(d)Hui，Y.-Z.；Yang，Z.-Q.；Liu，J.-Y.；Teng，J.-J.；Xie，H.-Q.；Zhang，J.Chinese Patent，CN 1587273 A.)并且所有的化学合成方法仅限于从合成角度看相对比较简单的原人参二醇类人参皂甙的合成，而且所涉及到糖苷化的原人参二醇受体的羟基是活性较高的仲羟基。而对于合成难度更大的原人参三醇类人参皂苷特别是20位叔醇接糖的原人参三醇类人参皂苷的合成尚没有相关的文献报道。
另一种克服目前人参皂苷样品供给困难的途径是酶法合成，在这一方面也已经取得了一些进展。((a)Danieli，B.；Falcone，L.；Monti，D.；Riva，S.；Gebhardt，S.；Schubert-Zsilavecz，M.J.Org.Chem.2001，66，262.(b)Ko，S.-R.；Choi，K.-J.；Suzuki，K.；Suzuki，Y.Chem.Pharm.Bull.2003，51，404.)虽然该方法已被应用于原人参三醇类人参皂苷的制备，但是鉴于酶的价格高昂、不易获得等缺点使得该方法难以提供大量的可用于活性测试和机理研究的人参皂甙样品。
近来，随着新型糖苷化给体糖基炔酯给体的发展，该糖苷化方法在具有生物活性的天然糖缀合物合成中优势也变的越来越明显。((a)Li，Y.；Yang，Y.；Yu，B.Tetrahedron Lett.2008，49，3604.(b)Yang，Y.；Li，Y.；Yu，B.J.Am.Chem.Soc.2009，131，12076.(c)Yang，Y.；Li，Y.；Yu，B.Tetrahedron Lett.2010，51，1504.(d)Li，Y.；Yang，X.Y.；Liu，Y.P.；Zhu，C.S.；Yang，Y.；Yu，B.Chem.Eur.J.2010，16，1871.(e)Yang，W.；Sun，J.；Lu，W.；Li，Y.；Shan，L.；Han，W.；Zhang，W.-D.；Yu，B.J.Org.Chem.2010，75，6879.(f)Li，Y.；B.Yu，Chem.Commun.2010，46，6060.)特别是最近，我们已成功将糖基炔酯给体应用于原人参二醇类人参皂甙的高效合成。(Liao，J.；Sun，J.；Niu，Y.；Yu，B.Tetrahedron Lett.2011，52，3075.)不仅如此，应用糖基炔酯给体，我们也发展出了高效合成最具挑战性的20位接糖的原人参三醇类人参皂苷的合成方法。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种高效合成20位接糖的原人参三醇类人参皂苷的合成的新方法。
本专利提供了一种高效化学合成20位接糖的原人参三醇类人参皂苷及类似物合成的新方法，该方法包括如下步骤(3)～(4)、步骤(2)～(4)或者步骤(1)～(4)：
(1)原人参三醇12位羟基保护基的引入；(2)原人参三醇3，6位保护基的引入；(3)20位羟基糖基的引入；(4)保护基的脱除。
具体来说，推荐各步骤如下：
(1)原人参三醇12位羟基保护基的引入：原人参三醇和含保护基的试剂R2X(酰氯、硅基氯或卤代烷)在碱的作用下可以选择性的引入活性最强的12位羟基的保护基，得到12位R2保护的原人参三醇II
Figure GDA0000082792830000041
其中R2为苯甲酰基或对位取代的苯甲酰基、C3-C6烷基取代的酰基、三(C3-C9烷基)硅基、三(C9-C16芳基)硅基或C1-C10的烷基及C3-C10的环烷基；所述的对位取代的苯甲酰基的对位取代基指是指甲氧基、硝基、氯或溴；
所述的酰氯为苯甲酰氯、对位取代的苯甲酰氯、C2-C10烷基酰氯。硅基氯为C3-C16烷基取代或芳基取代的硅基氯。卤代烷为C1-C10的氯代烷、溴代烷或碘代烷。所述的步骤(1)的碱推荐选自吡啶、三乙胺、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、乙胺、咪唑、氢化钠、氢化钾、LDA或LiHMDS；所述的碱对于酰氯推荐为吡啶、三乙胺及DMAP；对硅基氯推荐为三乙胺、咪唑；对烷基氯推荐为氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂(LDA)及六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)。反应温度推荐为-10-25℃，而原人参三醇和含保护基的试剂的摩尔比推荐为：1∶(1.0-1.5)。
反应时间优选是0.5-12小时，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自C1-C4的卤代烷(例如C2-C4的氯代烷烃)、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种，进一步推荐为二氯甲烷，反应在碱的作用下进行。
(2)原人参三醇3，6位保护基的引入：原人参三醇II和与含保护基的反应物R1Y(有机酸酐、酰氯、硅基氯或卤代烷)在碱的作用下可以选择性的引入3，6位羟基上的保护基R1，得到如下所示仅20-OH裸露的原人参三醇受体III；
Figure GDA0000082792830000051
其中R1为为苯甲酰基或对位取代的苯甲酰基、C3-C6烷基取代的酰基、三(C3-C9烷基)硅基、三(C9-C16芳基)硅基或C1-C10的烷基及环烷基；所述的对位取代的苯甲酰基的对位取代基是指甲氧基、硝基、氯或溴；。
所述的有机酸酐优选C4～C10的有机酸酐如乙酸酐，所述的酰氯为苯甲酰氯、及对位取代的苯甲酰氯、C2-C10烷基酰氯。硅基氯为C3-C16烷基取代或芳基取代的硅基氯。卤代烷为C1-C10的氯代烷、溴代烷或碘代烷。所述的步骤(2)的碱推荐选自吡啶、三乙胺、DMAP、乙胺、咪唑、氢化钠、氢化钾、LDA或LiHMDS；所述的碱对于酰氯推荐为吡啶、三乙胺及DMAP；对硅基氯推荐为三乙胺、咪唑；对烷基氯推荐为氢化钠、氢化钾、LDA及LiHMDS。反应温度推荐室温，进一步推荐为0-25℃，而原人参三醇II和含保护基的试剂R1Y的摩尔比推荐为：1∶(2.0-30)，进一步推荐为1∶(2.0-10)。反应时间推荐为0.5-12小时，反应的有机溶剂选自C1-C4的卤代烷(例如C2-C4的氯代烷烃)、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺中至少一种，进一步推荐为二氯甲烷，Y选自卤素氯、溴或碘，或者R1Y为C4～C10的有机酸酐；
(3)20位羟基糖基的引入：糖基炔酯给体VI和仅有20叔羟基裸露的原人参三醇受体III在有机溶剂中和惰性气体保护下，在路易斯酸(金催化剂和分子筛)促进下发生糖苷化反应得到全保护的20位叔羟基接糖的原人参三醇类人参皂甙IV，
Figure GDA0000082792830000061
其中R1、R2如前所述，R3选自全保护的糖基，所述的全保护的糖基上的糖基选自：β-D-葡萄糖基、α-D-葡萄糖基、β-D-半乳糖基、α-D-半乳糖基、β-D-甘露糖基、α-D-甘露糖基、β-D-木糖基、α-D-木糖基、β-D-2-氨基葡萄糖基、α-D-2-氨基葡萄糖基、α-L-鼠李糖基、β-L-鼠李糖基、α-D-***糖基、β-D-***糖基、α-L-***糖基、β-L-***糖基、α-L-岩藻糖基、β-L-岩藻糖基、β-D-葡萄糖醛酸基、α-D-葡萄糖醛酸基、β-D-半乳糖醛酸基、α-D-半乳糖醛酸基，或者为上述单糖基组成的2-6寡糖糖链基；所述的全保护的糖基上的保护基选自如下至少一种：乙酰基、苯甲酰基、苄基、烯丙基或硅基；
所述的糖基炔酯给体为
Figure GDA0000082792830000071
R选自C1-C6的烷基、C3-C10环烷基或芳基，R3如前所述；
所述的原人参三醇受体III、糖基炔酯给体VI、路易斯酸的摩尔比推荐是1∶(2.0-5.0)∶(0.05-0.5)，所述的路易斯酸为催化量的，所述的路易斯酸推荐金催化剂，干燥剂为活化的分子筛，反应底物与分子筛的质量比为1∶(2.0-10)。反应温度推荐室温，进一步推荐为-10-25℃，反应时间是0.5-12小时，反应的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、***及乙腈中至少一种，进一步推荐为干燥的二氯甲烷。
其中作为保护气的惰性气体推荐为高纯的氮气、氦气或氩气，进一步推荐为高纯氩；糖苷化反应所用的分子筛推荐为
Figure GDA0000082792830000072
分子筛；作为促进剂的路易斯酸推荐为含金的络合物如：AuCl，AuBr，AuCl3，PPh3AuOTf或PPh3AuNTf2等，进一步推荐为便于操作的固体PPh3AuNTf，OTf为三氟甲磺酰基，NTf2为二(三氟甲磺酰基)氨基；分子筛推荐是
Figure GDA0000082792830000073
分子筛或者是酸洗的
Figure GDA0000082792830000074
分子筛。
促进剂的用量推荐为给体量的0.05-0.5当量，进一步推荐为0.1当量。
(4)保护基的脱除：脱除糖基甙元上的保护基后分离纯化即可得到目标分子20位接有糖链的原人参三醇类人参皂苷及类似物V
Figure GDA0000082792830000081
其中R4是β-D-葡萄糖基、α-D-葡萄糖基、β-D-半乳糖基、α-D-半乳糖基、β-D-甘露糖基、α-D-甘露糖基、β-D-木糖基、α-D-木糖基、β-D-2-氨基葡萄糖基、α-D-2-氨基葡萄糖基、α-L-鼠李糖基、β-L-鼠李糖基、α-D-***糖基、β-D-***糖基、α-L-***糖基、β-L-***糖基、α-L-岩藻糖基、β-L-岩藻糖基、β-D-葡萄糖醛酸基、α-D-葡萄糖醛酸基、β-D-半乳糖醛酸基、α-D-半乳糖醛酸基；或者为上述单糖组成的2-6寡糖糖链基。
脱除保护的方法为常规方法，如脱除酰基保护基时使用碱性条件(NaOMe，NaOH，KOH等)。纯化方式为柱层析纯化。
优选前述的R1及R2选自C2～C10的烷酰基、苯酰基、C3-C9烷基取代的硅基、C9-C16芳基取代的硅基、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、苯基取代的C1-C10的烷基及C3-C10的环烷基。进一步优选所述的R1及R2选自Ac、烯丙基。
进一步优选所述的糖基为糖基全保护的β-D-葡萄糖基、α-D-葡萄糖基、β-D-半乳糖基、α-D-半乳糖基、β-D-甘露糖基、α-D-甘露糖基、β-D-木糖基、α-D-木糖基、β-D-2-氨基葡萄糖基、α-D-2-氨基葡萄糖基、α-L-鼠李糖基、β-L-鼠李糖基、α-D-***糖基、β-D-***糖基、α-L-***糖基、β-L-***糖基、α-L-岩藻糖基、β-L-岩藻糖基、β-D-葡萄糖醛酸基、α-D-葡萄糖醛酸基、β-D-半乳糖醛酸基、α-D-半乳糖醛酸基，或者为上述单糖组成的2-6的寡糖糖链；其中糖上的保护基为乙酰基、苯甲酰基、苄基或硅基等。
优选前述R3为
Figure GDA0000082792830000091
其中Bz为苯甲酰基，TBDPS为二苯基叔丁基硅基。
优选前述R4为
Figure GDA0000082792830000093
优选所述步骤(3)的糖基炔酯给体的R为环丙基。
本发明提供了全保护的20位连接糖基R3的原人参三醇类人参皂苷新化合物IV，
其中R1选自Ac、苯甲酰基等；R2选自烯丙基及二甲基叔丁基硅基或；R3为
Figure GDA0000082792830000095
其中Bz为苯甲酰基，TBDPS为二苯基叔丁基硅基。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法是一种高效高效制备极具合成难度的20位接糖的原人参三醇类人参皂甙及其类似物的化学方法。该方法不仅能够高效实现含有多个羟基的原人参三醇20位羟基的区分，而且在构建大位阻20位羟基糖苷键时收率及立体选择性都很高。因此本发明的制备方法的发现必将大大推进人参皂甙类化合物药物开发的进程。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
原人参三醇12-OH用甲基选择性保护
Figure GDA0000082792830000101
试剂和条件：a)MeI(1.2equiv.)，LiHMDS(1.2equiv.)，THF，0℃.其中LiHMDS为六甲基二硅基氨基锂；THF为四氢呋喃；所用试剂当量是相对于原人参三醇的当量。
具体实验过程和数据：
将原人参三醇(477mg，1.0mmol)溶于干燥的THF(5mL)中，将反应体系冷却到0℃后向体系中缓慢滴加LiHMDS(1.2mmol)，0℃下搅拌10分钟后加入MeI(1.2mmol)，继续搅拌2小时。用饱和氯化铵淬灭反应，加入大量乙酸乙酯萃取，水洗(3*30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得化合物2a 417mg(85％)。
[α]D 25＝+10.2(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.32(sb，1H)，5.08(m，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.30(s，3H)，3.16-3.10(m，2H)，1.64(s，3H)，1.54(s，3H)，1.28(s，3H)，1.06(s，3H)，1.00(s，3H)，0.97(s，3H)，0.94(s，3H)，0.86(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ130.8，125.3，81.2，78.2，72.3，68.1，60.8，55.3，53.7，51.4，49.2，46.6，45.6，40.7，39.2，38.7，35.5，30.7，26.7，26.4，26.0，25.8，25.6，22.1，17.5，17.1，17.0，16.7，15.4；HRMS(MALDI)calcd forC31H54O4Na[M+Na]+：513.3914，实测值：513.3932.
实施例2
原人参三醇12-OH用苄基选择性保护
试剂和条件：a)BnBr(1.2equiv.)，LDA(1.2equiv.)，THF，0℃.其中BnBr为溴化苄；LDA为二异丙基氨基锂；THF为四氢呋喃；所用试剂当量是相对于原人参三醇的当量。
具体实验过程和数据：
将原人参三醇(477mg，1.0mmol)溶于干燥的THF(5mL)中，将反应体系冷却到0℃后向体系中缓慢滴加LDA(1.2mmol)，0℃下搅拌10分钟后加入BnBr(1.2mmol)，继续搅拌2小时。用饱和氯化铵淬灭反应，加入大量乙酸乙酯萃取，水洗(3*30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得化合物2b 510mg(90％)。
[α]D 25＝+15.0(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-7.28(m，5H)，5.16(sb，1H)，5.10(m，1H)，4.70(d，J＝11.1Hz，1H)，4.46(d，J＝11.4Hz，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.46(m，1H)，3.18(m，1H)，1.67(s，3H)，1.54(s，3H)，1.31(s，3H)，1.09(s，3H)，1.06(s，3H)，0.98(s，3H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ136.9，130.8，128.4，127.9，127.7，125.3，79.0，78.3，72.4，69.7，68.2，60.8，55.8，51.6，49.3，46.6，45.6，40.8，39.1(2C)，38.6，35.4，30.8，26.8，26.4，25.8，25.7，22.0，17.4，17.2，17.1，16.9，15.4；MS-ESI forC37H58O4Na[M+Na]+：589.8.
实施例3
原人参三醇12-OH用Piv(新戊酰基)基选择性保护
Figure GDA0000082792830000121
试剂和条件：a)PivCl(1.2equiv.)，Et3N，DCM，-5℃.其中PivCl为新戊酰基氯；DCM为二氯甲烷；所用试剂当量是相对于原人参三醇的当量。
具体实验过程和数据：
将原人参三醇(200mg，0.4mmol)溶于干燥的DCM(5mL)中，将反应体系冷却到-5℃后向体系中缓慢滴加干燥三乙胺(0.4mL)，然后在-5℃下向反应体系滴加PivCl(0.13Ml，1.2equiv.)，继续搅拌1.5小时。用饱和氯化铵淬灭反应，加入大量乙酸乙酯萃取，水洗(3*30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析得化合物2c 210mg(89％)。
[α]D 25＝+10.2(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.11(t，J＝7.2Hz，1H)，4.80(ddd，J＝5.2，10.8，15.2Hz，1H)，4.08(ddd，J＝2.8，4.8，10.0Hz，1H)，3.16(dd，J＝4.0，11.2Hz，1H)，2.22-0.84(m，53H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.5，131.07，131.06，124.9，78.2，77.3，77.0，76.7，76.4，73.2，68.3，60.9，53.4，52.5，49.1，46.5，43.9，40.6，39.2，39.1，38.4，35.7，30.85，30.76，37.5，27.1，26.7，25.8，25.7，22.1，17.6，17.1，17.0，15.4；HRMS(ESI)calcd forC35H60O5Na+：583.4350，Found：583.4333.
实施例4
原人参三醇3，6-OH用Ac(乙酰基)基选择性保护
Figure GDA0000082792830000131
试剂和条件：a)Ac2O，DMAP(0.1equiv.)，pyridine，0℃-rt.其中Ac2O为醋酐；pyridine为干燥吡啶；所用试剂当量是相对于12位羟基保护的原人参三醇的当量。
具体实验过程和数据：
氩气保护下，将化合物2b(567mg，1.0mmol)和DMAP(0.1mmol)溶于无水吡啶(3mL)中，冰浴下缓慢滴加乙酸酐(3mL)，半小时后用1mol/L盐酸淬灭反应，大量乙酸乙酯稀释后，先后用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得化合物3b 586mg(90％)。
[α]D 25＝+20.0(c 1.0，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-7.20(m，5H)，5.35-5.25(m，1H)，5.08-5.04(m，1H)，4.66(d，J＝11.1Hz，1H)，4.43(d，J＝11.4Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，2.02(s，3H)，2.00(s，3H)，1.64(s，3H)，1.49(s，3H)，1.09(s，3H)，1.04(s，3H)，0.99(s，3H)，0.98(s，3H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.8，170.0，136.8，130.7，128.3，127.9，127.7，125.3，79.9，78.8，72.2，70.2，69.8，58.5，53.8，51.5，49.2，45.6，42.1，40.5，39.2，38.0，37.5，35.4，30.7，30.1，26.7，26.3，25.7，25.6，23.0，22.0，21.1，17.4，17.0，16.8(2C)，16.6；HRMS(ESI)calcd for C41H62O6Na+：673.4439，Found：373.4468.
实施例5
原人参三醇3，6-OH用Piv(新戊酰基)基选择性保护
Figure GDA0000082792830000141
试剂和条件：a)PivCl，pyridine，0℃-rt.其中PivCl为新戊酰基氯；pyridine为干燥吡啶。
具体实验过程和数据：
在0℃下，将PivCl(0.78mL)缓慢加入到2c(560mg，1.0mmol)的干燥吡啶溶液中(5mL)。然后反应体系温度升至室温并搅拌24小时，常规后处理后柱层析纯化得3c 598mg(82％)。
[α]D 25＝13.7(c 1.0，CHCl3)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.38(ddd，J＝4.0，10.8，15.2Hz，1H)，5.14(t，J＝7.2Hz，1H)，4.85(ddd，J＝5.2，10.4，15.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝4.4，11.2Hz，1H)，2.75(br，1H)，2.19-0.85(m，71H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.1，177.9，177.4，131.2，125.0，79.6，77.3，77.0，76.7，76.2，73.3，70.8，58.5，53.5，52.3，49.1，44.0，40.6，39.5，39.1，39.0，38.8，37.9，35.8，30.9，30.7，29.7，27.5，27.2，27.1，26.7，25.9，25.8，22.8，22.2，17.6，17.1，17.0，16.83，16.79；MS-ESI for C45H76O7Na[M+Na]+：752.1.
实施例6
原人参三醇20-OH 2-O-benzoyl-3，4，6-tri-O-benzyl-β-D-葡萄糖基的引入
Figure GDA0000082792830000151
试剂和条件：4a，PPh3AuNTf2(0.15equiv.)，
Figure GDA0000082792830000152
MS，DCM，室温，78％.其中PPh3AuNTf2为三苯基膦基-二三氟甲磺酰氨基金；催化剂的当量为相对于给体的当量。
具体实验过程和数据：
氩气保护下，将受体3b(326mg，0.5mmol)、糖基炔酯给体4a(723mg，1.0mmol)及活化的MS(800mg)溶入无水二氯甲烷中(5mL)，室温搅拌半小时后加入催化剂PPh3AuNTf2(110mg，0.15mmol)，室温搅拌半个小时后，停止反应，硅藻土过滤掉分子筛，减压浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)得化合物5ab 950mg(80％)。
[α]D 25＝+38.0(c 1.8，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00-7.11(m，25H)，5.29-5.20(m，2H)，4.82-4.40(m，10H)，4.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.76-3.63(m，4H)，3.44(m，1H)，3.27(m，1H)，2.04(s，3H)，2.02(s，3H)，1.57(s，3H)，1.54(s，3H)，1.06(s，3H)，1.00(s，3H)，0.93(s，3H)，0.90(s，6H)，0.88(s，3H)，0.77(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.9，170.0，166.1，165.8，165.2，165.0，135.3，133.3，133.1，133.0，130.6，129.7(2C)，129.5，129.4，128.8(2C)，128.3，128.2(2C)，125.0，116.2，95.4，84.2，80.1，78.7，73.4，72.1，71.7，70.4，70.0，69.2，63.6，58.5，51.7，49.0，47.6，46.9，42.0，40.3，39.1，39.0，38.0，37.6，30.5，30.2，27.6，25.9，25.6，23.0，22.6，21.9，21.2，20.4，17.8(2C)，16.9，16.7，16.6；MS-ESI for C75H94O12Na[M+Na]+：1200.6.
实施例7
原人参三醇20-OH二糖链的引入
Figure GDA0000082792830000161
试剂和条件：4b，PPh3AuOTf(0.15equiv.)，
Figure GDA0000082792830000162
MS，DCM，室温，78％.其中PPh3AuOTf为三苯基膦基-三氟甲磺酰氨基金；催化剂的当量为相对于给体的当量。
具体实验过程和数据：
氩气保护下，将受体3(150mg，0.25mmol)、糖基炔酯给体4b(560mg，0.5mmol)及活化的
Figure GDA0000082792830000163
MS(800mg)溶入无水二氯甲烷中(5mL)，室温搅拌半小时后加入催化剂PPh3AuOTf(30mg，0.05mmol)，室温搅拌半个小时后，停止反应，硅藻土过滤掉分子筛，减压浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得化合物5ab 987mg(65％)。
[α]D 25＝+44.8(c 0.4，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(t，J＝7.8Hz，4H)，7.98-7.87(m，6H)，7.78(d，J＝7.5Hz，2H)，7.61-7.23(m，18H)，5.86-5.78(m，2H)，5.64-5.59(m，3H)，5.53(t，J＝9.6Hz，1H)，5.43(dd，J＝8.1，9.6Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.17-5.06(m，3H)，4.98(d，J＝7.5Hz，1H)，4.82(d，J＝4.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝4.5，10.8Hz，1H)，4.27(dd，J＝6.3，12.3Hz，1H)，4.08(d，J＝10.2Hz，1H)，3.96-3.90(m，2H)，3.81-3.70(m，3H)，3.14(m，1H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.63(s，3H)，1.59(s，3H)，1.26(s，3H)，1.08(s，3H)，1.00(s，3H)，0.90(s，6H)，0.73(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.0，170.0，165.8，165.5，165.4，165.1，164.9，135.4，133.4，133.3，133.2，133.0，132.9，130.5，129.9，129.8(2C)，129.6(2C)，129.3，129.2，129.0，128.9，128.6，128.4，128.3，128.2(2C)，125.3，116.3，99.6，95.5，84.1，80.2，78.7，77.2，73.6，72.3，70.4，69.7，69.6，69.4，67.5，58.6，51.7，49.1，47.5，46.9，42.1，40.3，39.2，39.1，38.0，37.6，30.7，30.2，29.6，27.7，26.0，25.6，23.1，22.7，22.0，21.3，20.3，17.9(2C)，16.9，16.7(2C)；HRMS(MALDI)calcd for C90H102O21Na[M+Na]+：1541.6806，实测值：1541.6811.
实施例8
人参皂甙F1的合成
合成路线如下所示：
试剂和条件：a)AllBr，NaH，中文命名DMF，0℃，80％.b)Ac2O，DMAP，pyridine，84％.c)4，PPh3AuNTf2(0.15equiv.)，
Figure GDA0000082792830000182
MS，DCM，室温，80％.d)PdCl(0.1equiv.)，CH2Cl2/MeOH，rt，73％.e)10％KOH/MeOH，86％。其中AllBr为烯丙基溴；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；Ac代表乙酰基；DMAP代表4-N，N-二甲基吡啶；pyridine代表吡啶；DCM代表二氯甲烷；equiv是相对于底物的摩尔用量比；PPh3AuNTf2为三苯基膦基-二(三氟甲磺酰)氨基金。
具体实验过程和数据：
12-O-Allyl-protopanaxatiol(2)
12位羟基烯丙基保护的原人参三醇(2)
氩气保护下，将人参三醇(1g，2.1mmol)和钠氢(60％)(420mg，10.5mmol)溶于6mL无水DMF中，冰浴下缓慢滴加烯丙基溴(216μL，2.5mmol)，10分钟后用饱和氯化铵淬灭反应，加入大量乙酸乙酯萃取，水洗(3*30mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得化合物2865mg(80％)。
[α]D 25＝+19.7(c 1.05，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.82-5.71(m，1H)，5.17-5.00(m，4H)，4.05-3.95(m，2H)，3.78(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.05-3.02(m，1H)，1.55(s，3H)，1.48(s，3H)，1.19(s，3H)，0.97(s，3H)，0.93(s，3H)，0.85(s，3H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ133.5，130.8，125.3，117.9，79.2，78.2，72.3，68.8，68.1，60.8，53.7，51.5，49.2，46.6，45.5，40.7，39.1，39.0，38.6，35.5，30.8，30.7，26.7，26.6，26.4，25.8，25.6，22.1，17.5，17.0，16.8，15.4；HRMS(MALDI)calcd for C33H56O4Na[M+Na]+：539.4071，实测值：539.4072.
3，6-Di-O-acetyl-12-O-Allyl-protopanaxatiol(3)
3，6-二乙酰基-12-烯丙基-原人参三醇(3)
氩气保护下，将化合物2(720mg，1.4mmol)和DMAP(17mg，0.14mmol)溶于无水吡啶(3mL)，冰浴下缓慢滴加乙酸酐(3mL)，半小时后用1mol/L盐酸淬灭反应，大量乙酸乙酯稀释后，先后用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得化合物3700mg(84％)。
[α]D 25＝+27.0(c 1.2，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.91-5.78(m，1H)，5.33-5.08(m，5H)，4.43(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.0，12.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.37(dt，J＝6.0，12.0Hz，1H)，2.00(s，3H)，1.98(s，3H)，1.63(s，3H)，1.55(s，3H)，1.07(s，3H)，1.04(s，3H)，0.97(s，3H)，0.96(s，3H)，0.86(s，3H)，0.85(s，3H)，0.78(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.8，170.0，133.4，130.8，125.3，118.0，79.9，79.1，72.2，70.2，68.9，58.5，53.7，51.5，49.1，45.5，42.1，40.5，39.2，38.1，37.5，35.5，30.8，30.1，26.6，26.4，25.8，25.6，23.0，22.1，21.8，21.1，17.5，17.0，16.8，16.6；HRMS(MALDI)calcd for C37H60O6Na[M+Na]+：623.4282，实测值：623.4271.
3，6-Di-O-acetyl-12-O-Allyl-20-O-[2，3，4，6-tetra-O-benzoyl-β-D-glucopyranosyl]-protopanaxatiol(5)
3，6-二乙酰基-12-烯丙基-20-[2，3，4，6-四苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-原人参三醇
氩气保护下，将受体3(50mg，0.083mmol)、糖基炔酯给体4(113mg，0.12mmol)及活化的MS(163mg)溶入无水二氯甲烷中(5mL)，室温搅拌半小时后加入催化剂PPh3AuNTf2(6mg，0.0083mmol)，室温搅拌半个小时后，停止反应，硅藻土过滤掉分子筛，减压浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)得化合物587mg(80％)。
[α]D 25＝+26.4(c 3.6，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(t，J＝9.0Hz，4H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.51-7.25(m，12H)，5.92(t，J＝9.0Hz，1H)，5.84-5.76(m，1H)，5.64(t，J＝9.0Hz，1H)，5.55(t，J＝6.0Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.18-5.05(m，3H)，5.96(bs，1H)，4.56(m，1H)，4.45-4.41(m，2H)，4.13(m，1H)，3.97(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.56(s，6H)，1.18(s，3H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.89(s，6H)，0.74(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.9，170.0，166.1，165.8，165.2，165.0，135.3，133.3，133.1，133.0，130.6，129.7(2C)，129.5，129.4，128.8(2C)，128.3，128.2(2C)，125.0，116.2，95.4，84.2，80.1，78.7，73.4，72.1，71.7，70.4，70.0，69.2，63.6，58.5，51.7，49.0，47.6，46.9，42.0，40.3，39.1，39.0，38.0，37.6，30.5，30.2，27.6，25.9，25.6，23.0，22.6，21.9，21.2，20.4，17.8(2C)，16.9，16.7，16.6；HRMS(MALDI)calcdfor C71H86O15Na[M+Na]+：1201.5859，实测值：1201.5824.
3，6-Di-O-acetyl-20-O-[2，3，4，6-tetra-O-benzoyl-β-D-glucopyranosyl]-protopanaxatiol(6)
3，6-二乙酰基-20-[2，3，4，6-四苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-原人参三醇
将化合物5(95mg，0.081mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(10mL，v/v＝1∶1)，让后向反应体系中加入PdCl2(6mg，0.036mmol)并于室温搅拌10h后TLC显示反应完全，硅藻土过滤后减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得化合物6  67mg(73％)。
[α]D 25＝+25.4(c 2.1，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(t，J＝9.0Hz，4H)，7.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55-7.24(m，12H)，5.99(t，J＝9.0Hz，1H)，5.64(t，J＝12.0Hz，1H)，5.52(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，5.25(m，2H)，5.03(m，1H)，5.96(bs，1H)，4.61(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.50-4.41(m，2H)，4.27(s，1H)，4.19-4.13(m，2H)，3.14(m，1H)，2.07(s，3H)，2.01(s，3H)，1.64(s，6H)，1.53(s，3H)，1.30(s，3H)，1.00(s，6H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H)，0.55(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.0，170.1，166.0，165.8，165.1，164.7，133.4，133.2，133.0，131.5，129.7(2C)，129.6，129.4，129.3，128.6(2C)，128.3，128.2(2C)，124.2，94.8，85.4，80.2，73.7，72.1，69.8，69.2，63.4，58.4，52.0，50.6，48.7，47.6，42.0，40.4，39.0，38.2，37.6，34.8，30.2，29.8，29.0，26.2，25.6，23.2，22.2，21.9，21.7，21.3，17.6，16.9，16.7，16.5；HRMS(MALDI)calcd for C68H82O15Na[M+Na]+：1161.5546，实测值：1161.5530.
20-O-β-D-glucopyranosyl-protopanaxatiol(Ginsenoside F17)
20-β-D-吡喃葡萄糖基-原人参三醇
配制10％KOH/MeOH溶液(0.2gKOH，2.5mL MeOH)，冷却至室温后，将化合物6(55mg，0.048mmol)加入到所得KOH/MeOH溶液中，室温搅拌12h后TLC显示反应完全，酸性树脂淬灭反应，调节PH为7～8，过滤掉酸性树脂，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得化合物7Ginsenoside F126mg(86％)。
[α]D 25＝+41.1(c 1.3，MeOH)；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ5.01(m，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，1H)，3.69(d，J＝12.0Hz，1H)，3.59-3.50(m，3H)，3.29-2.95(m，5H)，2.20(m，1H)，1.58(s，3H)，1.52(s，3H)，1.25(s，3H)，1.19(s，3H)，0.99(s，3H)，0.86(s，9H)；13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ132.3，125.9，98.3，84.9，79.5，78.2，77.9，75.4，71.8，71.2，68.9，62.5，62.1，53.1，52.4，47.3，41.8，40.4，40.0，36.4，31.5，31.3，30.8，27.6，27.0，25.8，24.1，22.7，17.8，17.5，17.1，17.0，16.0；HRMS(MALDI)calcd for C36H62O9Na[M+Na]+：661.4286，实测值：661.4288.
实施例9
人参皂甙F3的合成
合成路线如下所示：
试剂和条件：a)8，PPh3AuNTf2，
Figure GDA0000082792830000232
MS，室温，DCM，87％.b)TBAF/THF，CH3COOH，室温，70％.c)11，PPh3AuNTf2，
Figure GDA0000082792830000233
MS，DCM，室温，60％.d)PdCl2，MeOH/DCM，79％，室温。e)10％KOH/MeOH，室温，75％.其中TBAF为四丁基氟化铵；DCM为二氯甲烷。
具体实验过程和数据：
3，6-Di-O-acetyl-12-O-allyl-20-O-[2，3，4-tri-O-benzoyl-6-O-tert-butydiphenylsily-β-D-glucopyranosyl]-protopanaxatiol(9)
3，6-二乙酰基-12-烯丙基-20-[2，3，4-三苯甲酰基-6-二苯基叔丁基硅基-β-D-吡喃葡萄糖基]-原人参三醇
氩气保护下，将化合物3(140mg，0.23mmol)、糖基炔酯给体8(314mg，0.35mmol)和
Figure GDA0000082792830000241
MS(454mg)溶于无水二氯甲烷中(5mL)，室温搅拌半小时后加入催化剂PPh3AuNTf2(26mg，0.035mmol)，室温搅拌半个小时后，TLC显示反应完成。硅藻土过滤掉分子筛，减压浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)得化合物9265mg(87％)。
[α]D 25＝+11.3(c 0.8，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(d，J＝7.2Hz，2H)，7.84(d，J＝7.2Hz，4H)，7.65-7.16(m，19H)，5.85-5.76(m，2H)，5.60(t，J＝9.0Hz，1H)，5.50(dd，J＝7.8，9.6Hz，1H)，5.31(m，1H)，5.16-5.02(m，4H)，4.46(dd，J＝4.5，10.5Hz，1H)，3.96(dd，J＝5.7，12.3Hz，1H)，3.84-3.70(m，4H)，3.14(m，1H)，2.04(s，3H)，2.02(s，3H)，1.59(s，6H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.01(s，12H)，0.96(s，3H)，0.90(s，3H)，0.89(s，3H)，0.78(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ170.9，169.9，165.9，165.0(2C)，135.5，135.4(2C)，133.0，132.9，132.8(2C)，130.4，129.7(2C)，129.4，129.2，129.1，128.2，128.1，127.5，125.2，116.0，95.4，83.6，80.2，78.9，74.8，73.8，72.4，70.4，69.6，69.4，63.0，58.6，51.8，49.2，47.5，46.6，42.2，40.3，39.5，39.1，38.1，37.6，30.9，30.2，27.7，26.5，26.0，25.6，23.1，21.9，21.2，21.1，19.0，18.0，17.8，16.9，16.8，16.6；HRMS(MALDI)calcd for C80H100O14SiNa[M+Na]+：1335.6775，实测值：1335.6754.
3，6-Di-O-acetyl-12-O-allyl-20-O-[2，3，4-tri-O-benzoyl-β-D-glucopyranosyl]-protopanaxatiol(10)
3，6-二乙酰基-12-烯丙基-20-[2，3，4-三苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-原人参三醇
氩气保护下，将化合物9(170mg，0.13mmol)溶于2mL无水四氢呋喃中，然后向所得溶液中先后加入TBAF/THF(3.9mL，3.9mmol)和醋酸(300μL，5.2mmol)，室温搅拌10h后停止反应，大量乙酸乙酯稀释，水洗(3*20ml)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6；1)得化合物1098mg(70％)。
[α]D 25＝+2.2(c 0.4，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(d，J＝8.1Hz，4H)，7.84(d，J＝7.2Hz，2H)，7.54-7.25(m，9H)，5.92-5.79(m，2H)，5.52(dd，J＝7.8，9.9Hz，1H)，5.40(t，J＝9.6Hz，1H)，5.30-5.24(m，1H)，5.20-5.00(m，4H)，4.46(dd，J＝4.5，10.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝11.1，12.3Hz，1H)，3.80-3.69(m，4H)，3.23(m，1H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.69(s，3H)，1.67(s，3H)，1.14(s，3H)，1.00(s，3H)，0.92(s，3H)，0.90(s，6H)，0.81(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.9，170.1，165.8，165.7，164.9，135.2，133.4，133.0，132.0，129.8，129.7，129.6，129.4，128.9，128.7，128.4，128.3，128.2，125.1，116.2，95.1，84.4，80.2，78.7，74.8，73.2，71.9，70.4，69.6，69.2，62.2，58.5，51.7，49.0，47.0，46.5，42.0，40.3，39.2，39.1，38.0，37.6，30.4，30.2，27.5，25.7，25.6，23.0，22.5，21.9，21.2，20.2，18.0，17.8，16.9，16.7，16.6；HRMS(MALDI)calcd forC64H82O14Na[M+Na]+：1097.5597，实测值：1097.5616.
3，6-Di-O-acetyl-12-O-allyl-20-O-[2，3，4-tri-O-benzoyl-α-L-arabinopyranosyl-[1→6]-2，3，4-tri-O-benzoyl-β-D-glucopyranosyl]-protopanaxatiol(12)
3，6-二乙酰基-12-烯丙基-20-[2，3，4-三苯甲酰基-α-L-吡喃型***糖基-(1→6)-2，3，4-三苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-原人参三醇
氩气保护下，将化合物10(50mg，0.047mmol)、L-***糖基炔酯给体11(48mg，0.077mmol)和
Figure GDA0000082792830000251
MS(98mg)溶于干燥二氯甲烷中(5mL)，室温搅拌半小时后加入催化剂PPh3AuNTf2(3.4mg，0.0047mmol)。反应体系室温下继续搅拌半个小时后TLC显示反应完全，停止反应，硅藻土过滤掉分子筛，减压浓缩后柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得化合物1243mg(60％)。
[α]D 25＝+44.8(c 0.4，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(t，J＝7.8Hz，4H)，7.98-7.87(m，6H)，7.78(d，J＝7.5Hz，2H)，7.61-7.23(m，18H)，5.86-5.78(m，2H)，5.64-5.59(m，3H)，5.53(t，J＝9.6Hz，1H)，5.43(dd，J＝8.1，9.6Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.17-5.06(m，3H)，4.98(d，J＝7.5Hz，1H)，4.82(d，J＝4.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝4.5，10.8Hz，1H)，4.27(dd，J＝6.3，12.3Hz，1H)，4.08(d，J＝10.2Hz，1H)，3.96-3.90(m，2H)，3.81-3.70(m，3H)，3.14(m，1H)，2.05(s，3H)，2.02(s，3H)，1.63(s，3H)，1.59(s，3H)，1.26(s，3H)，1.08(s，3H)，1.00(s，3H)，0.90(s，6H)，0.73(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.0，170.0，165.8，165.5，165.4，165.1，164.9，135.4，133.4，133.3，133.2，133.0，132.9，130.5，129.9，129.8(2C)，129.6(2C)，129.3，129.2，129.0，128.9，128.6，128.4，128.3，128.2(2C)，125.3，116.3，99.6，95.5，84.1，80.2，78.7，77.2，73.6，72.3，70.4，69.7，69.6，69.4，67.5，58.6，51.7，49.1，47.5，46.9，42.1，40.3，39.2，39.1，38.0，37.6，30.7，30.2，29.6，27.7，26.0，25.6，23.1，22.7，22.0，21.3，20.3，17.9(2C)，16.9，16.7(2C)；HRMS(MALDI)calcd for C90H102O21Na[M+Na]+：1541.6806，实测值：1541.6807.
3，6-Di-O-acetyl-20-O-[2，3，4-tri-O-benzoyl-α-L-arabinopyranosyl-[1→6]-2，3，4-tri-O-benzoyl-β-D-glucopyranosyl]-protopanaxatiol(13)
3，6-二乙酰基-20-[2，3，4-三苯甲酰基-α-L-吡喃型***糖基-(1→6)-2，3，4-三苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-原人参三醇
将化合物12(42mg，0.028mmol)和PdCl2(2mg，0.012mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(4mL，v/v＝1∶1)，室温搅拌10h后TLC显示反应完全，硅藻土过滤后减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得化合物1332mg(79％)。
[α]D 25＝+32.9(c 0.3，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02-7.88(m，10H)，7.74(d，J＝7.2Hz，2H)，7.58-7.20(m，18H)，5.91(t，J＝9.6Hz，1H)，5.71-5.64(m，2H)，5.60(dd，J＝3.3，8.4Hz，1H)，5.41-5.33(m，2H)，5.26(m，1H)，5.12(d，J＝8.1Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.84(d，J＝5.7Hz，1H)，4.50(dd，J＝5.1，11.1Hz，1H)，4.29(dd，J＝4.5，12.9Hz，1H)，4.09-3.98(m，2H)，3.86-3.78(m，2H)，2.98(m，1H)，2.06(s，3H)，2.01(s，3H)，1.62(s，3H)，1.56(s，3H)，1.26(s，3H)，1.00(s，3H)，0.97(s，3H)，0.87(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ171.0，170.1，165.8，165.5，165.4，165.2，165.0，164.6，133.4，133.3，133.1，131.4，129.8，129.6，129.5，129.3，129.2，129.0，128.7，128.6，128.4，128.3，128.2，124.3，100.2，94.6，85.2，80.2，73.7，73.5，72.1，70.4，70.2，69.7，69.0，68.1，58.4，51.4，50.5，48.7，47.5，42.0，40.4，39.0，38.2，37.6，34.7，31.8，30.2，29.8，29.6，29.3，28.8，26.1，25.6，23.1，22.6，22.0，21.9，21.6，20.2，17.7，16.9，16.7，16.5，14.1；HRMS(MALDI)calcd for C87H98O21Na[M+Na]+：1501.6493，实测值：1501.6532.
20-O-[α-L-arabinopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranosyl]-protopanaxatiol(Ginsenoside F314)
20-[α-L-吡喃型***糖基-[1→6]-β-D-吡喃葡萄糖基]-原人参三醇
将化合物13(58mg，0.039mmol)溶于新配制的10％KOH/MeOH溶液(0.2g KOH，2.5mL MeOH)，然后室温下搅拌12h后，酸性树脂淬灭反应，调节PH为7～8，过滤掉酸性树脂，减压浓缩后柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得化合物14Ginsenoside F3 26mg(86％)。
[α]D 25＝+24.9(c 1.15，MeOH)；1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ5.56(s，1H)，5.34(m，1H)，5.15(d，J＝7.5Hz，1H)，5.02(d，J＝6.0Hz，1H)，4.73(d，J＝10.8Hz，1H)，4.49-4.06(m，8H)，3.98(t，J＝8.4Hz，1H)，3.82(d，J＝11.4Hz，1H)，3.55(dd，J＝4.8，10.5Hz，1H)，2.61(dd，J＝9.6，9.9Hz，2H)，2.42(m，2H)，1.99(s，3H)，1.63(s，3H)，1.59(s，6H)，1.46(s，3H)，1.10(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)；13C NMR(100MHz，MeOH-d4)δ131.2，126.0，104.7，98.2，83.5，79.3，78.6，76.8，75.0，74.2，72.2，71.9，70.3，69.3，68.7，67.8，65.7，61.8，51.7，51.4，50.0，49.2，47.6，41.3，40.4，39.4，36.2，32.1，30.9，30.8，28.2，25.9，23.3，22.4，18.0，17.7，17.5，16.6；HRMS(MALDI)calcd for C87H98O21Na[M+Na]+：793.47.9，实测值：793.4703.

Claims (9)

1.一种20位接有糖链的原人参三醇类人参皂苷及类似物的合成方法，以原人参三醇为原料，其特征包括如下步骤（1）～（4）：
（1）以原人参三醇为原料，引入R2选择性保护其12位OH，得到12位R2保护的原人参三醇II
Figure FDA0000372582650000011
其中R2为甲基、烯丙基、苄基、新戊酰基；
（2）12位R2保护的原人参三醇II的3,6位OH上选择性引入保护基R1，得到如下所示仅20-OH裸露的原人参三醇受体III；
Figure FDA0000372582650000012
其中R1为乙酰基、苯甲酰基或对位取代的苯甲酰基、C3-C6烷基取代的酰基、C2-C10的烯基、苯基取代的C1-C10的烷基、三（C3-C9烷基）硅基、三（C9-C16芳基）硅基或C1-C10的烷基及C3-C10的环烷基；所述的对位取代的苯甲酰基的对位取代基是指甲氧基、硝基、氯或溴；
（3）原人参三醇受体III的20位叔羟基发生糖苷化，连接全保护的糖基得到全保护的20位连接糖基R3的原人参三醇类人参皂苷IV，
Figure FDA0000372582650000021
其中R3选自全保护的糖基，所述的全保护的糖基上的糖基选自：β-D-葡萄糖基、α-D-葡萄糖基、β-D-半乳糖基、α-D-半乳糖基、β-D-甘露糖基、α-D-甘露糖基、β-D-木糖基、α-D-木糖基、β-D-2-氨基葡萄糖基、α-D-2-氨基葡萄糖基、α-L-鼠李糖基、β-L-鼠李糖基、α-D-***糖基、β-D-***糖基、α-L-***糖基、β-L-***糖基、α-L-岩藻糖基、β-L-岩藻糖基、β-D-葡萄糖醛酸基、α-D-葡萄糖醛酸基、β-D-半乳糖醛酸基、α-D-半乳糖醛酸基，或者为上述单糖基组成的2-6寡糖糖链基；所述的全保护的糖基上的保护基选自如下至少一种：乙酰基、苯甲酰基、苄基或烯丙基；
（4）原人参三醇类人参皂苷IV脱除保护基得到20位接有糖链的原人参三醇类人参皂苷及类似物V
Figure FDA0000372582650000022
其中R4是β-D-葡萄糖基、α-D-葡萄糖基、β-D-半乳糖基、α-D-半乳糖基、β-D-甘露糖基、α-D-甘露糖基、β-D-木糖基、α-D-木糖基、β-D-2-氨基葡萄糖基、α-D-2-氨基葡萄糖基、α-L-鼠李糖基、β-L-鼠李糖基、α-D-***糖基、β-D-***糖基、α-L-***糖基、β-L-***糖基、α-L-岩藻糖基、β-L-岩藻糖基、β-D-葡萄糖醛酸基、α-D-葡萄糖醛酸基、β-D-半乳糖醛酸基、α-D-半乳糖醛酸基；或者为上述单糖组成的2-6寡糖糖链基；
所述的步骤（3）原人参三醇20位叔羟基糖苷化中，原人参三醇受体III的20位叔羟基与糖基炔酯给体VI在有机溶剂中和惰性气体保护下，在金催化剂作用下发生糖苷化反应，
所述的糖基炔酯给体VI为
Figure FDA0000372582650000031
R选自C1-C6的烷基或C3-C10环烷基；
所述金催化剂为AuCl、AuCl3、PPh3AuOTf或PPh3AuNTf2，OTf为三氟甲磺酰基，NTf2为二三氟甲磺酰基氨基；
所述的原人参三醇受体III、糖基炔酯给体VI、金催化剂的摩尔比是1：(2.0-5.0)：(0.05-0.5)，反应温度是室温，反应时间是0.5-12小时，反应的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、***及乙腈中至少一种。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是各步骤如下：
所述的步骤（1）原人参三醇中12位羟基保护基R2的引入中，原人参三醇与含保护基的反应物R2X的摩尔比是1：(1.0-1.5)，反应温度是-10-25℃，反应时间是0.5-12小时，反应的有机溶剂选自C1-C4的卤代烷、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，反应在碱的作用下进行，X选自卤素；原人参三醇与碱的摩尔比1：(1.0-1.5)；所述的步骤（2）中原人参三醇中3,6位羟基保护基R1的引入中，12位R2保护的原人参三醇II与含保护基的反应物R1Y的摩尔比是1：(2.0-30)，反应温度是室温，反应时间是0.5-12小时，反应的有机溶剂选自C1-C4的卤代烷烃、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种，反应在碱的作用下进行，Y选自氯、溴或碘，或者R1Y为C4～C10的有机酸酐；12位R2保护的原人参三醇II与碱的摩尔比1：(2.0-30)；
其中R1、R2如权利要求1所述。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征是所述的R1选自C3～C6的烷基取代的酰基、苯甲酰基、三（C3-C9烷基）硅基、三（C9-C16芳基）硅基、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、苯基取代的C1-C10的烷基及C3-C10的环烷基。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征是所述的R1选自乙酰基、苯甲酰基、烯丙基或新戊酰基。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的步骤（1）或（2）的碱选自吡啶、三乙胺、4-N,N-二甲基吡啶、乙胺、咪唑、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂（LDA）或六甲基二硅基氨基锂（LiHMDS）；所述步骤（3）的惰性气体是高纯的氮气、氩气或氦气。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征是所述的R3为或
Figure FDA0000372582650000042
其中Bz为苯甲酰基。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征是所述的R4为
Figure FDA0000372582650000051
及
Figure FDA0000372582650000052
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述步骤（3）的糖基炔酯给体的R为环丙基。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的R1为烯丙基。
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