CN105884846B - 一种2’-脱氧腺苷的合成方法 - Google Patents

一种2’-脱氧腺苷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2’‑脱氧腺苷的合成方法，将腺苷经酯化，酰化剂和缚酸剂的酰化作用，得到酰化物；所得酰化物再经过还原和纯化处理得到2’‑脱氧腺苷；其中，酯化过程中采用的酯化剂为二烷基氧化锡。本发明方法的反应选择性高、无需色谱分离、成本低、产率高，适用于工业化生产。

Description

一种2’-脱氧腺苷的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成及中间体制备技术领域，具体涉及一种2’-脱氧腺苷的合成方法。
背景技术
2’-脱氧腺苷也叫2’-脱氧腺嘌呤核糖核苷(2’-deoxyadenosine，也称β-D-2’-脱氧腺苷)，是一种天然的脱氧核糖核苷，是脱氧核糖核酸DNA的结构片段，与其他的天然核苷一样几乎参与所有生物细胞的遗传信息的传递，影响着蛋白质的合成以及多糖的代谢，并对生物体内细胞的生长、增殖、分化和抑制等具有十分重要的调控作用。它不但是基因药物与基因工程研究的重要原材料，而且它还自身具有很好的生理活性，2’-脱氧腺苷可抑制由糖诱导的胰岛素释放，并且能够降低特异性磷酸二脂酶抑制剂或腺苷环化酶激活剂促进胰岛素分泌的作用。此外，2’-脱氧腺苷还可作为抗病毒、抗癌、抗艾滋病药物的重要中间体，例如，2’-氟-2’-脱氧腺苷、克拉屈滨(2’-氯-2’-脱氧腺苷)具有优异的抗肿瘤效果，双脱氧腺苷(ddA)对HIV和HBV病毒具有较高的活性、阿昔洛韦对HSV-1和HSV-2病毒的抑制作用极强。这些均是国际上用量很大的重要药物。
由于2’-脱氧腺苷在生物技术及制药领域有着非常广泛的应用，人们越来越认识到核苷化合物重要性，故对核苷类物质的需求量也日益增加。多数产品来自于DNA降解，但是这种传统生产脱氧核苷类物质的方法会越来越局限于有限的天然资源，并且分离提取纯品困难，目前化学合成制备2’-脱氧腺苷仍然是主流方法。
如，1、Morris J.Robins等人采用熔融法，利用酸性催化剂的催化作用加热缩合制备多种核苷化合物(J Am Soc Chem.1964，86，125)，用氯乙酸催化1，3，5-三乙酰基-2-脱氧核糖和6-氯嘌呤，在加热条件下缩合成苷，再与氨甲醇反应脱去乙酰基得到了2’-脱氧腺苷。该合成线路见方程式1：
方程式1
该方法操作简便，但是糖基化的立体选择性差，得到的2’-脱氧腺苷产物为α、β-核苷的混合物，同时该反应的区域选择性不高，故得到的合成产物复杂，即使采用柱层析分离也很难得到单一构型的产物，造成了分离纯化的困难。
2、Robert.K.Ness等人采用了碱基重金属盐的新方法合成2’-脱氧腺苷，用1-氯-3，5-二(对硝基苯甲酰基)-2-脱氧核糖和6-苯甲酰胺嘌呤氯化汞缩合，而后在甲醇钡-甲醇的溶液中脱保护得到2’-脱氧腺苷(J Am Chem Soc.1960，82，3434)。该合成线路见方程式2(方程式2中的R＝对硝基苯甲酰基)：
方程式2
该方法的缺点是其原料难得，反应过程使用了汞盐，毒性大，且在纯化的过程中难以除去残留的汞盐，目前该方法已不常使用。
3、Zygmunt kazimierczuk等人用6-氯嘌呤和氢化钠反应生成钠盐，再与1-氯-3，5-二(对硝基苯甲酰基)-2-脱氧核糖缩合后，经氨解得到2’-脱氧腺苷(J Am ChemSoc.1984，106(21)，6379)。该合成线路见方程式3(方程式3中的R＝对硝基苯甲酰基)：
方程式3
该方法的缺点是原料难得，操作困难，反应过程中使用了氢化钠，导致反应不易控制，且收率低(第一步反应仅有32％，反应总收率27.2％)，不易实现工业化生产。
综上，现有合成2’-脱氧腺苷的方法有许多，但大多方法中有的成本太高，有的原料难得且有毒，有的收率低下，有的操作困难、均不可避免柱色谱等缺点，因此都无法应用于大批量的工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应选择性高、收率高、成本低，且较适用于工业化生产的2’-脱氧腺苷的合成方法。
一种2’-脱氧腺苷的合成方法，将腺苷经酯化，酰化剂和缚酸剂的酰化作用，得到酰化物；所得酰化物再经过还原和纯化处理得到2’-脱氧腺苷；其中，酯化过程中采用的酯化剂为二烷基氧化锡。
本发明采用腺苷作为起始物料，经过酯化、酰化、还原过程(步骤)制得2’-脱氧腺苷；其中，酯化过程采用二烷基氧化锡作为酯化剂，可有效提高目的产物的选择性，提高其产率及纯度，此外，本发明路线各步骤中间体无需纯化处理，目的产物(2’-脱氧腺苷)也无需采用色谱分离方法纯化，操作简便，可有效降低成本，适合工业放大生产。
本发明较前面所介绍的方法的改进，主要针对以前方法中的反应选择性差和操作复杂等问题，如本发明中的酰化反应，无论对酰化剂(例如甲苯磺酰氯)的投料量多少，其只对腺苷的2′位羟基进行酰化而不对3′或5′位的羟基进行酰化，而后再对2′位的酰酯键(例如对甲苯磺酸酯基)进行还原，从而解决了反应选择性差的问题。此外，对2′-脱氧腺苷的整个合成过程后处理不繁琐，无需柱色谱分离，简化了整个合成的操作。
本发明的合成线路见方程式4：
方程式4
将腺苷(结构式见方程式4的(I))、酯化剂(结构式见方程式4的(a))和溶剂混合，升温反应，得酯化物(结构式见方程式4的(b))。
作为优选，二烷基氧化锡的烷基选自C1-6的烷基。
所述二烷基氧化锡的分子式为R1R2SnO，其中，R1和R2独立选自C1-6的烷基。R1和R2可选自相同烷基，也可选自不同烷基。
进一步优选，酯化剂为二甲基氧化锡、二正丁基氧化锡、二正辛基氧化锡中的至少一种。
酯化反应过程中，酯化剂的投加摩尔量稍比腺苷过量，作为优选，腺苷和酯化剂的投料摩尔比为1∶1.1～1.2。
酯化反应温度对酯化反应具有影响，
酯化反应温度为60～80℃。
作为优选，酯化反应温度为75～80℃。
作为优选，酯化反应的溶剂为甲醇或二氯甲烷。在所述优选溶剂及反应温度下回流反应，可增大反应物在溶剂中的溶解度，更利于反应的进行。
在所述物料、温度及溶剂下进行酯化反应，酯化反应时间优选为2-3h。
酯化反应结束后，无需进一步浓缩、中间体纯化处理，直接将所述的酯化反应液进行酰化反应，制得酰化物(结构式见方程式4的(c)。结构式(c)中，-O-X指酰化剂与2’-羟基酰化反应形成的酰酯健。
酯化反应液中含有酯化物，该酯化物与酰化剂在缚酸剂催化下进行酰化反应。
作为优选，酰化剂为酰氯、酰溴或酸酐。结构式例如为X-Cl；X-Br；X-O-X。进一步优选，酰化剂为酰氯。酰化剂为磺酰氯。
更为优选，酰化剂为对甲苯磺酰氯。
作为优选，酰化剂的投料摩尔量为投加的腺苷的2-3倍。
本发明采用有机碱作为缚酸剂。
作为优选，缚酸剂为脂肪或芳香胺。
进一步优选，缚酸剂为脂肪或芳香叔胺。
最优选，所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
作为优选，所述缚酸剂的投料摩尔量为投加的腺苷的2-3倍。
酰化反应在室温或低于室温的温度下搅拌反应，例如在室温下进行所述的酰化反应，反应时间为3-5h；酰化反应结束后，室温静置一段时间(例如1h)，随后进行固液分离。固液分离技术采用现有常规技术，如过滤、离心等。固液分离后，用溶剂洗涤固液分离收集的固体部分，该溶剂优选为酰化反应溶剂，也即是酯化反应所采用的溶剂。洗涤完成后，固体部分脱溶干燥，制得酰化物。
将酰化物溶解后投加还原剂在惰性气体保护氛围下进行还原反应，以脱除酰化物中的2’位上的酰酯基(结构式c中，2’位的-O-X)。
作为优选，还原反应在二甲基亚砜、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中进行。该优选的还原反应溶剂需采用无水溶剂。
作为优选，所述还原剂为氢负离子转移还原剂。
本发明采用硼氢化锂、或C1-5的烷基取代硼氢化锂中1-3个氢的化合物作为催化剂。
所述还原剂分子式为R3R4R5HB-LI+；其中，R3、R4、R5独立选自H、C1-5的烷基。
所述还原剂的结构式为
更进一步优选，所述的还原剂为硼氢化锂、三乙基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化锂。
酰化物与还原剂的投加比例对还原反应的产物收率具有一定影响，作为优选，酰化物与还原剂的投料摩尔比为1∶5～1∶7。
还原剂稀释液在较低温度下(例如0～5℃)投加，投加时间为0.5-1.5h。还原剂投加完成后，继续搅拌一段时间(例如2h)，随后升温至室温下继续搅拌反应。
还原反应结束后，用醇(例如甲醇)或水熄灭反应，随后浓缩回收、脱除反应液中的溶剂，得到的浓缩物为2’-脱氧腺苷粗品，对2’-脱氧腺苷粗品进行纯化处理，所述的纯化处理包括重结晶，重结晶后制得2’-脱氧腺苷(纯品)。
本发明中，重结晶所采用的结晶溶剂为乙醇。
重结晶过程中，结晶溶剂的投加固/液比为1g/2-6mL。也即是，2’-脱氧腺苷粗品和结晶溶剂的固/液比为1g/2-6mL。
本发明中，一种优选的实施方案，包括如下步骤：
步骤(1)：将腺苷(I)和二正丁基氧化锡在甲醇中回流制备含2’，3’-二正丁基甲锡亚烷基腺苷(II)的反应液；其中，腺苷和二正丁基氧化锡的投料摩尔比为1∶1.1～1.2；反应温度为75～80℃；
步骤(2)：向步骤(1)得到的反应液中投加对甲苯磺酰氯反应，三乙胺作为缚酸剂，制得2’-O-对甲苯磺酰基腺苷(III)；
步骤(3)：2’-O-对甲苯磺酰基腺苷(III)用THF溶解，随后滴加三乙基硼氢化锂的THF稀释液，在惰性气体氛围下反应；反应结束后、浓缩、回收THF，向浓缩物中投加乙醇进行重结晶，制得2’-脱氧腺苷(IV)。
该优选方案的反应方程式见方程式5：
方程式5
本发明方案具有以下特点：
(1)、各种原料易得、成本低；
(2)、反应选择性高，反应用量少(原料投入5mmol即可反应)，产品质量稳定、收率高(总收率77.3％)
(3)、合成路线合理，反应步骤少，无需色谱分离，简化了操作，适用于工业化生产。
附图说明
图1为2’-O-对甲苯磺酰基腺苷(III)的核磁共振氢谱图；
图2为2’-脱氧腺苷(IV)的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下实施例按上述操作方法实施：
下面结合实例，进一步说明本发明。此处实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
(1)由腺苷(I)合成2’-O-对甲苯磺酰基腺苷(III)
称取腺苷1.34g，二正丁基氧化锡1.37g，甲醇35ml，将上述原料置于100ml圆底烧瓶中，加热回流2h，生成的2’，3’-二正丁基甲锡亚烷基腺苷(II)直接进行下一步反应，向反应混合物加入对甲苯磺酰氯3.10g，三乙胺2ml，室温下搅拌反应3-5h，反应后室温静置1h，抽滤，滤渣用甲醇洗涤，然后滤渣置于真空干燥箱内干燥，最终得白色粉末状固体2’-O-对甲苯磺酰基腺苷1.71g，收率81.2％。HPLC纯度为98.1％。
(2)由2’-O-对甲苯磺酰基腺苷(III)合成2’-脱氧腺苷(IV)
称取2’-O-对甲苯磺酰基腺苷1.69g，无水二甲基亚砜10ml，将上述原料置于50ml圆底烧瓶中，氮气保护，0～5℃下缓慢滴加1mol/L三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液20ml，1h滴完继续搅拌1h，而后转移至室温下搅拌4～6h，反应后用5～6ml甲醇熄灭反应，先旋转蒸发除去四氢呋喃，然后减压蒸去二甲基亚砜，最后用乙醇重结晶可得白色晶状产物0.85g，收率为84.6％。HPLC检测纯度＞99.0％。
实施例2
(1)由腺苷(I)合成2’-O-对甲苯磺酰基腺苷(III)
称取腺苷2.67g，二正丁基氧化锡2.99g，甲醇50ml，将上述原料置于100ml圆底烧瓶中，加热回流3h，反应后旋转蒸发除去甲醇，生成的2’，3’-二正丁基甲锡亚烷基腺苷(II)直接进行下一步反应，向反应混合物加入对甲苯磺酰氯3.10g，三乙胺2ml，二氯甲烷50ml，室温下搅拌反应5～7h，反应后旋蒸浓缩，加入15ml甲醇，室温静置1h，抽滤，滤渣用甲醇洗涤，然后滤渣置于真空干燥箱内干燥，最终得白色粉末状固体2’-O-对甲苯磺酰基腺苷3.76g，收率89.2％。HPLC纯度为98.6％。
(2)由2’-O-对甲苯磺酰基腺苷(III)合成2’-脱氧腺苷(IV)
称取2’-O-对甲苯磺酰基腺苷1.69g，无水四氢呋喃30ml，将上述原料置于100ml圆底烧瓶中，氮气保护，0～5℃下缓慢滴加1mol/L三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液25ml，1h滴完继续搅拌2h，而后转移至室温下搅拌6～8h，反应后用6～8ml甲醇熄灭反应，先旋转蒸发除去四氢呋喃，然后减压蒸去二甲基亚砜，最后用乙醇重结晶可得白色晶状产物0.89g，收率为86.7％。HPLC检测纯度为＞99.0％。

Claims (8)

1.一种2’-脱氧腺苷的合成方法，其特征在于，将腺苷经酯化，酰化剂和缚酸剂在室温下的酰化作用，得到酰化物；所得酰化物再经过还原和纯化处理得到2’-脱氧腺苷；
其中，酯化过程中采用的酯化剂为二烷基氧化锡；
还原反应采用的还原剂分子式为R3R4R5HB-Li+；其中，R3、R4、R5独立选自H、C1-5的烷基；
酰化物与还原剂的投料摩尔比为1:5～1:7；还原剂在0～5℃下投加，投加时间为0.5-1.5h；还原剂投加完成一段时间后，随后升温至室温下继续搅拌反应。
2.如权利要求1所述的2’-脱氧腺苷的合成方法，其特征在于，所述二烷基氧化锡的分子式为R1R2SnO，其中，R1和R2独立选自C1-6的烷基。
3.如权利要求2所述的2’-脱氧腺苷的合成方法，其特征在于，酯化剂为二甲基氧化锡、二正丁基氧化锡、二正辛基氧化锡中的至少一种。
4.如权利要求1所述的2’-脱氧腺苷的合成方法，其特征在于，腺苷和酯化剂的投料摩尔比为1:1.1～1.2。
5.如权利要求1所述的2’-脱氧腺苷的合成方法，其特征在于，酯化反应温度为75～80℃。
6.如权利要求1所述的2’-脱氧腺苷的合成方法，其特征在于，酰化剂为磺酰氯；缚酸剂为脂肪或芳香胺。
7.如权利要求1所述的2’-脱氧腺苷的合成方法，其特征在于，所述的纯化处理包括重结晶，所采用的结晶溶剂为乙醇。
8.如权利要求7所述的2’-脱氧腺苷的合成方法，其特征在于，重结晶过程中，结晶溶剂的投加固/液比为1g/2-6mL。
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