CN102126993A - 白藜芦醇衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种白藜芦醇衍生物，其特征是如以下结构式所示：
Description
技术领域
本发明涉及一类白藜芦醇衍生物及其在制备抗癌药物中的用途。
技术背景
癌症是一个严重危害人类健康的疾病，寻找高效，副作用小的药物是抗癌药物研发的主要方向。
二苯乙烯化合物对于肺癌、白血病、垂体腺瘤、肾癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、***、鼻咽癌等多种癌细胞都有抑制作用。但目前已发现的具有生理活性的二苯乙烯衍生物的缺点是生物活性较低，临床用药剂量大等。因此以这类化合物为先导，寻找与发现新的具有更高生理活性的二苯乙烯衍生物是近年来药物研究与开发的热点之一。
发明内容
本发明的目的是提供新的白藜芦衍生物，该类衍生物的合成及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明所述的白藜芦衍生物如以下结构式所示：
式I中的R1、R2、R3所代表的基团如下：
(1)R1＝R3＝H，R2＝SO2Ph；R1＝R2＝SO2Ph，R3＝H；R1＝R2＝R3＝SO2Ph
(2)R1＝(CH2)3Cl，R2＝R3＝H；R1＝R2＝(CH2)3Cl，R3＝H；R1＝R2＝R3＝(CH2)3Cl
(3)R1＝R2＝R3＝CH2Ph；R1＝R2＝CH2Ph，R3＝H；R1＝R3＝H，R2＝CH2Ph；R1＝CH2Ph，R2＝R3＝H
(4)R1＝H，R2＝R3＝CH3；R1＝R2＝R3＝CH3；R1＝R3＝H，R2＝CH3；R1＝CH3，R2＝R3＝H
(5)R1＝R2＝R3＝Ac；R1＝R2＝R3＝(CH2)3N3
(6)R1＝CH2Ph，R2＝R3＝CH3
(7)R1＝R2＝R3＝CH2COOCH3；R1＝R2＝R3＝CH2COOH
(8)R1＝R2＝R3＝CH2CONHCH2CH2OH；R1＝R2＝R3＝CH2CONHCH(CH3)CH2OH
R1＝R2＝R3＝CH2CONHCH(CH2OH)CH(CH3)2；
R1＝R2＝R3＝CH2CONHCH(CH2Ph)CH2OH
(9)OR1＝OR2＝OR3＝NHCH2CH2OH
本发明的白藜芦衍生物，由天然二苯乙烯类化合物经过化学修饰而得到的。
本发明所述的白藜芦衍生物制备如以下方程式所示：
通过体外癌细胞抑制试验表明，本发明的白藜芦醇衍生物对多种肿瘤细胞株如肺癌，肺腺癌，肝癌，子宫癌等有显著的抑制的作用，而对正常细胞毒性则显著降低。尤其对肺癌(A549)，子宫癌(Hela)，肺腺癌(LAC)等癌细胞具有很强的细胞毒性；其中化合物(1)对肺癌(A549)细胞的活性最好，它的IC50值是4.38umol/L，且接近于阿霉素的活性；化合物(2)对肺腺癌(LAC)细胞的活性最好，化合物(10)对子宫癌(Hela)的活性最好，它们它们的IC50值分别是5.55umol/L和1.41umol/L。因此本发明的白藜芦醇衍生物可用于制备治疗癌症的药物。
本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物，其含有上述本发明的白藜芦醇衍生物以及药学上可接受的辅助剂。该药物可制成注射剂、片剂胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1。3-苯磺酰氧基二苯乙烯(1)的制备
称取白藜芦醇1.14g(5mmol)，研磨后加入K2CO30.69g(5mmol)，加入丙酮100ml，搅拌下滴加ClSO2Ph0.6ml(5mmol)，加热回流9h，过滤，浓缩，用200～300目硅胶柱层析(氯仿∶乙酸乙酯＝90∶10为洗脱剂)纯化，得白色固体(1)0.39g，产率为21％。m.p.152-153℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.73(t，J＝3.3Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.74(d，J＝12.3Hz，1H)，6.82-6.84(m，3H)，6.88(t，J＝12.3Hz，1H)，7.35(d，J＝6.3Hz，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.69(t，J＝5.7Hz，1H)，7.88(d，J＝5.7Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3413，3059，3017，1600，1515，1449，1353，1298，1171，1090，986，959，847，808，570.ESI-MS m/z 369([M+H]+，100％).Anal.Calcd forC20H16O5S：C，65.12；H，4.49.Found：C，65.20；H，4.38。
实施例2。3，4’-二苯磺酰氧基二苯乙烯(2)的制备
称取白藜芦醇1.14g(5mmol)，研磨后加入K2CO31.38g(10mmol)，加入丙酮100ml，搅拌下滴加ClSO2Ph1.2ml(10mmol)，加热回流9h，过滤，浓缩，用200～300目硅胶柱层析(氯仿∶乙酸乙酯＝90∶10为洗脱剂)纯化，得白色固体(2)0.84g，产率为34％。m.p.94-95℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.42(s，1H)，6.66(s，1H)，6.76-6.86(m，3H)，6.95(d，J＝6.3Hz，2H)，7.32(d，J＝6.3Hz，2H)，7.54(t，J＝10.8Hz，2H)，7.66-7.69(m，2H)，7.83-7.88(m，4H).IR(KBr)：v(cm-1)3460，3066，2946，1615，1569，1501，1449，1370，1292，1192，1148，1091，984，972，874，750，581.ESI-MS m/z 531([M+Na]+，100％).Anal.Calcd for C26H20O7S2：C，61.58；H，3.89.Found：C，61.40；H，3.96.
实施例3。3，5，4’-三苯磺酰氧基二苯乙烯(3)的制备
称取白藜芦醇1.14g(5mmol)，研磨后加入K2CO32.1g(15mmol)，加入丙酮200ml，搅拌下滴加ClSO2Ph2.6ml(20mmol)，加热回流18h，过滤，浓缩，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体(3)3.1g，产率为96％。m.p.144-145℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.49(t，J＝2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝16.2Hz，1H)，6.84(d，J＝16.2Hz，1H)，6.97-6.98(m，2H)，7.04(d，J＝2.4Hz，2H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.53-7.57(m，6H)，7.69-7.71(m，3H)，7.80(t，J＝1.8Hz，4H)，7.82(d，J＝1.2Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3079，3029，1611，1578，1500，1449，1383，1350，1304，1191，1089，968，866，843，771，682，633，563.ESI-MS m/z 687([M+K]+，100％).Anal.Calcd for C32H24O9S3：C，59.06；H，3.69.Found：C，59.25；H，3.73。
实施例4。4’-氯丙氧基二苯乙烯(4)的制备
称取白藜芦醇1.14g(5mmol)，研磨后加入K2CO30.69g(5mmol)，加入DMF15ml，氮气保护下缓慢滴加1，3-溴氯丙烷0.5ml(5mmol)，常温下搅拌16h，过滤，滤液加入乙酸乙酯50ml，然后用3×30ml水萃取，无水Na2SO4干燥过夜，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶95为洗脱剂)纯化，得白色固体(4)0.47g，产率为31％。m.p.152-154℃；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.24-2.26(m，2H)，3.75(d，J＝6.3Hz，2H)，4.14(d，J＝6.3Hz，2H)，6.25(t，J＝2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝16.2Hz，1H)，6.89-6.90(m，2H)6.99(d，J＝16.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3395，3249，2959，2929，2872，1605，1511，1459，1350，1306，1258，1168，1148，1038，962，831，682.ESI-MS m/z 305([M+H]+，100％).Anal.Calcd for C17H17ClO3：C，68.84；H，5.81.Found：C，67.00；H，5.62.
实施例5。3，4’-二氯丙氧基二苯乙烯(5)的制备
称取白藜芦醇1.14g(5mmol)，研磨后加入K2CO31.38g(10mmol)，加入DMF15ml，氮气保护下缓慢滴加1，3-溴氯丙烷0.9ml(10mmol)，常温下搅拌14h，过滤，滤液加入乙酸乙酯50ml，然后用3×30ml水萃取，无水Na2SO4干燥过夜，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝90∶10为洗脱剂)纯化，得白色固体(5)0.9g，产率为47％。m.p.94-95℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.23-2.26(m，4H)，3.74-3.77(m，4H)，4.12-4.15(m，4H)6.31(t，J＝2.4Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.63(s，1H)，6.86(d，J＝16.2Hz 1H)，6.89(d，J＝4.8Hz，2H)，7.01(d，J＝16.2Hz，1H)，7.42(d，J＝4.8Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3340，3015，2964，2934，2860，1600，1511，1441，1341，1251，1230，1164，1064，957，832，676，656.ESI-MS m/z 381([M+H]+，100％).Anal.Calcd forC20H22Cl2O3：C，63.13；H，5.77.F ound：C，63.00；H，5.82。
实施例6。3，5，4’-三氯丙氧基二苯乙烯(6)的制备
称取白藜芦醇1.14g(5mmol)，研磨后加入K2CO32.1g(15mmol)，加入DMF15ml，氮气保护下缓慢滴加1，3-溴氯丙烷2.5ml(25mmol)，常温下搅拌10h，过滤，滤液加入乙酸乙酯50ml，然后用3×30ml水萃取，无水Na2SO4干燥过夜，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝90∶10为洗脱剂)纯化，得白色固体(6)1.2g，产率为53％。m.p.88℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.23-2.27(m，6H)，3.76(t，J＝12.0Hz，6H)，4.14(t，J＝12.0Hz，6H)，6.38(t，J＝2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝2.4Hz，2H)，6.90(t，J＝12.0Hz，3H)，7.02(d，J＝16.2Hz，2H)，7.43(d，J＝6.0Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)2955，2930，2876，1587，1512，1439，1257，1165，1062，955，833，677.ESI-MS m/z457([M+H]+，80％)，Anal.Calcd for C23H27Cl3O3：C，60.51H，6.01.Found：C，60.34；H，5.94。
实施例7。3，5，4’-三苄氧基二苯乙烯(7)的制备
称取白藜芦醇2.28g(10mmol)，研磨后加入K2CO35.5g(40mmol)，加入DMSO30ml，氮气保护下缓慢滴加入氯化苄6ml(50mmol)和KI0.8g，常温下搅拌12h，过滤，滤液加入乙酸乙酯80ml，然后用3×50ml水萃取，无水Na2SO4干燥过夜，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶80为洗脱剂)纯化，得白色固体(7)3.1g，产率为62％。m.p.138-140℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.06(s，4H)，5.08(s，2H)，6.53(t，J＝2.1Hz，1H)，6.74(s，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝16.2Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.34(m，3H)，7.38-7.40(m，6H)，7.41-7.45(m，8H).IR(KBr)：v(cm-1)3054，3030，2921，2859，1597，1512，1443，1371，1276，1155，1062，1014，956，833，736，684.ESI-MS m/z 499([M+H]+，100％).Anal.Calcdfor C35H30O3：C，84.17；H，5.97.Found：C，84.31；H，6.06.
实施例8。3，4’-二苄氧基二苯乙烯(8)的制备
称取白藜芦醇2.28g(10mmol)，研磨后加入K2CO32.8g(20mmol)，加入DMSO30ml，氮气保护下缓慢滴加入氯化苄2.7ml(20mmol)和KI0.3g，常温下搅拌8h，过滤，滤液加入水60ml，然后用3×50ml乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥过夜，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5为洗脱剂)纯化，得白色固体(8)1.7g，产率为44％.。m.p.142-143℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.07(s，H)，5.09(s，2H)，6.38(t，J＝2.4Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.71(s，1H)，6.89(d，J＝18.0Hz，1H)，6.96-6.97(m，2H)，7.01(d，J＝18.0Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.38-7.40(m，4H)，7.41-7.45(m，6H).IR(KBr)：(cm-1)3419，3083，3029，2868，1600，1512，1453，1383，1350，1265，1175，1147，1016，961，842，745，699.ESI-MS m/z409([M+H]+，100％).Anal.CalcdforC28H24O3：C，82.12；H，5.89.Found：C，82.33；H，5.92.
实施例9。3-苄氧基二苯乙烯(9)and 4’-苄氧基二苯乙烯(10)的制备
称取白藜芦醇2.28g(10mmol)，研磨后加入K2CO31.4g(10mmol)，加入DMSO30ml，氮气保护下缓慢滴加入氯化苄1.2ml(10mmol)KI0.17g，常温下搅拌12h，过滤，滤液加入水60ml，然后用3×50ml乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥过夜，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶80为洗脱剂)纯化，得白色固体(9)0.4g和(10)0.96g。化合物(9)：产率：14％。m.p.143℃；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：5.07(s，2H)，6.28(t，J＝6.0Hz，1H)，6.52(t，J＝6.0Hz，1H)，6.75-6.77(m，2H)，6.86(d，J＝18.0Hz，1H)，7.04(d，J＝18.0Hz，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.39-7.41(m，4H)，7.46(d，J＝6.0Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3563，3386，3029，2950，1632，1603，1509，1445，1334，1283，1253，1134，1050，970，847，749，735，696，632.ESI-MS m/z 319([M+H]+，100％).Anal.Calcd for C21H18O3：C，79.19；H，5.83.Found：C，79.22；H，5.70。
化合物(10)：率：30％.m.p.193℃.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：5.09(s，2H)，6.25(t，J＝2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，2H)，6.83(t，J＝16.2Hz，1H)，6.96-6.70(m，2H)，7.33-7.40(m，7H).IR(KBr)：v(cm-13393，3278，3029，2897，2886，1603，1511，1458，1382，1330，1263，1148，1038，1025，963，830，731，694，607.ESI-MS m/z 319([M+H]+，100％).Anal.Calcd for C21H18O3：C，79.15；H，5.88.Found：C，79.22；H，5.70.
实施例10。3，5，4’-三甲氧基二苯乙烯(11)的制备
称取1.14g(5mmol)白藜芦醇，研磨后的无水K2CO38g(28.6mmol)，加入丙酮200ml，Me2SO45ml(25mmol)，室温下搅拌6h，过滤，浓缩，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶40为洗脱剂)纯化，得白色固体(12)0.58g，产率43％。m.p 157-158℃；1H NMR(DMSO-d6)，δ：3.83(s，9H)，6.37(s，1H)，6.63(d，J＝16Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H).ESI-MS 271[M+H]+，100％).Anal.Calcd for C17H18O3：C，75.65；H，6.79.Found：C，75.53；H，6.79
实施例11。3，5-二甲氧基二苯乙烯(12)的制备
称取白藜芦醇1.14g(5mmol)，研磨后加入K2CO31.4g(10mmol)，加入丙酮100ml，Me2SO42ml(10mmol)，常温下搅拌5h，过滤，浓缩，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝90∶10为洗脱剂)纯化，得白色固体(11)0.29g，产率为23％。m.p.88-89℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.83(s，6H)，6.38(s，1H)，6.64(s，2H)，6.82(d，J＝6.3Hz，2H)，6.89(d，J＝12.3Hz，1H)，7.03(d，J＝12.3Hz，1H)，7.40(d，J＝6.3Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3381，3004，2946，2842，1590，1509，1432，1355，1270，1146，1058，953，827，678.ESI-MS m/z 256([M+H]+，100％).Anal.Calcd forC16H16O3：C，75.02；H，6.23.Found：C，74.98；H，6.29.
实施例12。3-甲氧基二苯乙烯(13)和4’-甲氧基二苯乙烯(14)的制备
称取1.14g(5mmol)白藜芦醇，研磨后的无水K2CO38g(28.6mmol)，加入丙酮200ml，Me2SO41ml(5mmol)，室温下搅拌4h，过滤，浓缩，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝90∶10为洗脱剂)纯化，得白色固体(13)0.17g和(14)0.14g.
化合物(13)：产率13％。m.p.115～117℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.83(s，6H)，4.87(s，1H)，6.31(s，1H)，6.60(d，J＝16Hz，2H)，6.84(s，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(d，J＝16Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3547，3444，3236，1608，1586，1512，1453，1296，1233，1148，1052，959，830，673.ESI-MS m/z 255([M-H]-，100％).Anal.Calcd for C15H14O3：C，74.47；H，5.90.Found：C，74.36；H，5.82
化合物(14)：产率11％。m.p.168～172℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.82(s，3H)，4.84(s，2H)，6.25(s，1H)，6.55(d，J＝1.6Hz，2H)，6.83(d，J＝16Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝16Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H).ESI-MS m/z 241([M-H]-，100％).IR(KBr)：v(cm-1)3358，3017，2951，1601，1511，1350，1261，1237，1170，1162，1009，967，830，675.Anal.Calcd for C15H14O3：C，74.45；H，5.86.Found：C，74.36；H，5.82
实施例13。3，5，4’-三乙酰氧基二苯乙烯(15)的制备
称取白藜芦醇1.14g(5mmol)，加入吡啶15ml，滴加醋酸酐2.4ml(25mmol)，常温搅拌6h，反应结束后向反应液加入1.0N HCl，调节PH＝2，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水Na2SO4干燥过夜，过滤，浓缩，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20为洗脱剂)纯化，得白色固体(15)1.5g，产率为85％。m.p.114℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(s，6H)，2.31(s，3H)，6.82(t，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝16.2Hz，1H)，7.06(d，J＝16.2Hz，1H)，7.08-7.09(m，2H)，7.12(d，J＝2.4Hz，2H)，7.48(d，＝9.0Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3448，3075，1758，1612，1589，1507，1370，1214，1127，1018，912.ESI-MS m/z 355([M+H]+，100％).Anal.Calcd forC20H18O6：C，67.83；H，5.01.Found：C，67.79；H，5.12。
实施例14。3，5，4’-三叠氮丙氧基二苯乙烯(16)的制备
称取DT-6 2.28g(5mmol)，加入DMSO溶解，加入NaN31.6g(25mmol)，常温下搅拌20h，浓缩，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20为洗脱剂)纯化，得白色固体(16)2.3g，产率为95％。m.p.41-43℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.03-2.09(m，6H)，3.53(t，J＝4.5Hz，6H)，4.07(t，J＝4.5Hz，6H)，6.37(s，1H)，6.65(s，2H)，6.86-6.90(m，3H)，7.03(d，J＝1.2Hz，1H)，7.43(d，J＝6.3Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3037，2933，2104，1598，1510，1452，1350，1291，1252，1169，1060，963，833，680.ESI-MS m/z478([M+H]+，49％).Anal.Calcd for C23H27N9O3：C，57.74；H，5.82；N，26.26.Found：C，57.85；H，5.70；N，26.40.
实施例15。3，5-di-O-Mehyl-4’-O-Benzyl-dihydroresveratrol(17)的制备
称取3.18g(10mmol)DT-12，无水K2CO31.4g(10mmol)，加入丙酮200ml，Me2SO42ml(10mmol)，室温下搅拌6h，过滤，浓缩，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20为洗脱剂)纯化，得白色固体3，5-二甲氧基-4’苄氧基白藜芦醇(2.6g，7.5mmol，产率75％)，加入乙酸乙酯溶解，加入钯炭(13mg)，常温下催化加氢，反应24h后，过滤，浓缩，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶40为洗脱剂)纯化，得白色固体(17)2.3g，产率90％。m.p.69-70℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.81-2.86(m，4H)，3.76(s，6H)，5.05(s，2H)，6.31(t，J＝2.1Hz，1H)，6.33(d，J＝1.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(t，＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，2H)，IR(KBr)：v(cm-1)3079，2980，1600，1511，1400，1300，1210，1162，1054，900.ESI-MS m/z 349([M+H]+，100％).Anal.Calcd forC23H24O3：C，79.32；H，7.01.Found：C，79.28；H，6.94
实施例16。白藜芦醇三氧代乙酸乙酯(18)的制备
在500ml的三口烧瓶中，加入11.4g(50mmol)白藜芦醇，300ml DMF，41.4g(300mmol)的无水K2CO3，N2气保护下，搅拌下滴加36.8g(300mmol)氯乙酸乙酯，加毕，升温至70℃，反应24h，反应结束，反应结束，停止加热，冷却后加入300ml水中，用二氯甲烷(5×100ml)萃取，有机相用水洗涤(3×150ml)，无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸出溶剂得黄色固体，硅胶柱纯化得白色固体(18)12.8g，产率为52.7％。m.p.83-84℃；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.33(m，9H)，4.26-4.31(m，6H)，4.62-4.64(m，6H)，6.40(s，1H)，6.67(s，2H)，6.90(t，J＝8.5Hz，3H)，6.97(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)2988，2909，1759，1595，1169.ESI-MS m/z 485([M-H]-，100％).Anal.Calcd for C26H30O9：C，64.38；H，6.12.Found：C，64.19；H，6.22
实施例17。白藜芦醇三氧代乙酸(19)的制备
向100ml三颈烧瓶中加入1.95g(4mmol)NC-1，50ml无水乙醇，加热溶解，再加入24ml水，有白色沉淀析出，向其中加入2.4g(60mmol)氢氧化钠，加热至50℃，反应5h，反应结束，减压蒸干溶剂，加入40ml水溶解，二氯甲烷及乙酸乙酯(3×40ml)洗涤水相，水相稀盐酸酸化，有白色沉淀析出，真空干燥得白色粉末(19)1.32g，产率82％。m.p.240-242℃；1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：4.68(s，6H)，6.36(s，1H)，6.74(s，2H)，6.92(d，J＝16Hz，2H)，7.01(d，J＝16Hz，1H)，7.20(d，J＝16Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3530，3408，3170，2922，1735，1595，1248，1178.ESI-MS m/z 401([M-H]-，100％).Anal.Calcd for C20H18O9：C，59.58；H，4.57.Found：C，59.70；H，4.51。
实施例18。β-酰胺醇的的制备(20)-(23)
通用方法：在25mL三颈烧瓶中加入三元羧酸(1.0mmol)与(R)-或(S)-氨基醇(4.2mmol)，N2保护下，室温搅拌0.5h，加热升温到130-140℃下搅拌20h-25h，冷至室温，得无色油状物。用200～300目硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝80∶10为洗脱剂)纯化，蒸除洗脱剂，得白色固体。
3，5，4′-三-[2-(1-羟乙基)]白藜芦醇三氧代乙酸三酰胺(20)
白色固体，产率73％。m.p.183-184℃；1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：3.43-3.46(m，6H)，3.64-3.68(m，6H)，4.57(s，6H)，6.59(s，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(t.J＝16Hz，3H)，7.18(d，J＝16Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H).IR(KBr)：v(cm-1)3386，3236，2943，2886，1674，1526，1250，1059.ESI-MS m/z 532([M+H]+，100％).Anal.Calcd forC26H33N3O9：C，58.79；H，6.32；N，8.09.Found：C，58.75；H，6.26；N，7.91.
(R)-(+)-3，5，4′-三-[2-(1-羟丙基)]白藜芦醇三氧代乙酸三酰胺[(R)-(21)]
白色固体，产率76％。mp.192-194℃；[α]D 20＝+129.(c 1.0，EtOH).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.05-1.08(m，9H)，3.85-3.92(m，3H)，4.43(s，6H)，4.85-4.80(m，3H)，5.49(s，1H)，6.80～6.81(m，2H)，6.99(t，J＝16Hz，2H)，7.04(s，1H)，7.20(d，J＝16Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝8.5Hz，3H).IR(KBr)：v(cm-1)3422，3316，2959，2871，1652，1551，1176，1078.ESI-MS m/z 596([M+Na]+，100％).Anal.Calcd forC29H39N3O9：C，60.81；H，6.87；N，7.28.Found：C，60.72；H，6.85；N，7.33.
(S)-(+)-3，5，4′-三-[2-(1-羟丙基)]白藜芦醇三氧代乙酸三酰胺[(S)-(21)]
白色固体，产率76％。m.p.192-194℃；[α]D 20＝-129(c 1.0，EtOH).1H NMR谱，IR，ESI-MS同(R)-NC-7.C29H39N3O9：C，60.90；H，6.94；N，7.42.Found：C，60.72；H，6.85；N，7.33.
(R)-(+)-3，5，4′-三-[2-(1-羟异戊基)]白藜芦醇三氧代乙酸三酰胺[(R)-(22)]
白色固体，产率65％。m.p.207-209℃；[α]D 20＝+64(c 1.0，EtOH).1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.79～0.86(m，18H)，1.83(s，3H)，3.63(s，3H)，4.53(s，6H)，4.64-4.68(m，3H)，6.48(s，1H)，6.79(s，2H)，7.01(d，J＝16Hz，2H)，7.18(d，J＝16Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，3H).IR(KBr)：v(cm-1)3416，3270，2963，2880，1654，1597，1546，1170，1066.ESI-MS m/z 680([M+Na]+，100％).Anal.Calcd forC35H51N3O9：C，64.02；H，7.73；N，6.44.Found：C，63.91；H，7.81；N，6.39.
(S)-(+)-3，5，4′-三-[2-(1-羟异戊基)]白藜芦醇三氧代乙酸三酰胺[(S)-(22)]
白色固体，产率65％。m.p.207-209℃；[α]D 20＝-64(c 1.0，EtOH).1H NMR谱，IR，ESI-MS同(R)-NC-8.Anal.Calcd for C35H51N3O9：C，63.97；H，7.69；N，6.42.Found：C，63.91；H，7.81；N，6.39.
(R)-(+)-3，5，4′-三-[2-(1-羟苯丙基)]白藜芦醇三氧代乙酸三酰胺[(R)-(23)]
白色固体，产率67％。m.p.224-227℃；[α]D 20＝+118(c 1.0，EtOH).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.75-2.81(m，3H)，2.90-2.95(m，3H)，4.08-4.09(m，3H)，4.51(s，6H)，4.95-4.99(m，3H)，6.51(s，1H)，6.85(s，2H)，7.20(t，J＝8.5Hz，2H)，7.24-7.32(m，14H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87-7.92(m，3H).IR(KBr)：v(cm-1)3392，3277，1662，1540，1167，1067.ESI-MS m/z 802([M+H]+，100％).Anal.Calcd for C47H51N3O9：C，70.31；H，6.38；N，5.27.Found：C，70.39；H，6.41；N，5.24.
(S)-(+)-3，5，4′-三-[2-(1-羟苯丙基)]白藜芦醇三氧代乙酸三酰胺[(S)-(23)]
白色固体，产率67％。m.p.224-227℃；[α]D 20＝-118(c 1.0，EtOH).1H NMR谱，IR，ESI-MS同(R)-NC-9.Anal.Calcd for C47H51N3O9：C，70.43；H，6.34；N，5.32.Found：C，70.39；H，6.41；N，5.24.
实施例19。3，5，4′-三-(羟乙基)氨基-白藜芦醇(24)的制备
称取3.24g(5mmol)DT-3，加入到10ml DMSO，加入氨基乙醇1ml(15m mol)，在N2保护下，130℃反应12h，冷却至室温，加入100ml水，乙酸乙酯萃取4次，乙酸乙酯层水洗一次，无水Na2SO4干燥过夜，用200～300目硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝90∶10为洗脱剂)，得到白色固体0.87g.产率为48.5％。m.p.198～200℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.43-3.46(m，6H)，3.64-3.68(m，6H)，6.59(s，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(t，J＝16Hz，3H)，7.18(d，J＝16Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，ESI-MS m/z 358([M+H]+，100％).IR(KB r)：(cm-1)3433，2973，2839，2075，1654，1637，1451，1384，1033，1015，960，850.Anal.Calcd for C20H27N3O3：C，67.33；H，7.58；N，11.81.Found：C，67.20；H，7.61；N，11.76
实施例20。白藜芦醇衍生物对肿瘤细胞株生长的抑制作用
选择部分本发明的白藜芦醇衍生物及阿霉素对肺癌(A549)，子宫癌(Hela)，肺腺癌(LAC)细胞株的细胞毒作用。采用MTT法，进行体外细胞毒测定。(1)收集对数期细胞，0.5～1×104接种于96孔板，置于37℃，5％CO2培养箱培养使细胞贴壁。(2)加入不同浓度的待测样品，实验组每个浓度做3个平行孔，37℃，5％CO2条件下培养72h。(3)加入20mL MTT溶液(5mg/ml)继续培养4h。(4)终止培养，吸去孔内培养液，每孔加入150ml DMSO，置于摇床上震荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪570nm处测量各孔的吸光值。实验同时设置本底孔(培养基，MTT，DMSO)调零对照孔(细胞，培养液，MTT，DMSO)。(5)计算细胞存活率的公式为：1-[(对照-本底)-(给药-本底)]/(对照-本底)×100％，测定值以IC50值表示，结果如表1所示。
表1：部分白藜芦醇衍生物和阿霉素对A549，Hela，LAC的细胞毒性IC50(umol/L)
Claims (5)
1.一种白藜芦醇衍生物，其特征是如以下结构式所示：
式中的R1、R2、R3所代表的基团如下：
(1)R1＝R3＝H，R2＝SO2Ph；R1＝R2＝SO2Ph，R3＝H；R1＝R2＝R3＝SO2Ph
(2)R1＝(CH2)3Cl，R2＝R3＝H；R1＝R2＝(CH2)3Cl，R3＝H；R1＝R2＝R3＝(CH2)3Cl
(3)R1＝R2＝R3＝CH2Ph；R1＝R2＝CH2Ph，R3＝H；R1＝R3＝H，R2＝CH2Ph；R1＝CH2Ph，R2＝R3＝H
(4)R1＝H，R2＝R3＝CH3；R1＝R2＝R3＝CH3；R1＝R3＝H，R2＝CH3；R1＝CH3，R2＝R3＝H
(5)R1＝R2＝R3＝Ac；R1＝R2＝R3＝(CH2)3N3
(6)R1＝CH2Ph，R2＝R3＝CH3
(7)R1＝R2＝R3＝CH2COOCH3；R1＝R2＝R3＝CH2COOH
(8)R1＝R2＝R3＝CH2CONHCH2CH2OH；R1＝R2＝R3＝CH2CONHCH(CH3)CH2OH
R1＝R2＝R3＝CH2CONHCH(CH2OH)CH(CH3)2；R1＝R2＝R3＝CH2CONHCH(CH2Ph)CH2OH
(9)OR1＝OR2＝OR3＝NHCH2CH2OH
2.根据权利要求1所述的白藜芦醇衍生物，其特征在于是由天然二苯乙烯类化合物经过化学修饰而得到的。
3.权利要求1或所述白藜芦醇衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
4.一种用于治疗癌症的药物，其含有权利要求1或2所述的白藜芦醇衍生物以及药学上可接受的辅助剂。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征是该药物为注射剂、片剂胶囊、悬浮剂或乳剂。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110720 |