CN103772397B - 一类哌嗪修饰的酞菁配合物及其制备方法 - Google Patents

一类哌嗪修饰的酞菁配合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类哌嗪修饰的酞菁配合物及其制备方法和应用，在金属酞菁大环周边引入哌嗪分子，以增加酞菁的两亲性、生物相容性和靶向性。哌嗪基团中含有两个N原子，当所合成的酞菁配合物进入组织后，如果是正常组织，在光照条件下，哌嗪基团N原子上的孤对电子能淬灭酞菁的单重激发态，从而无单线态氧产生；肿瘤组织中显弱酸性，N被质子化，因而不能淬灭酞菁的单重激发态，这样就能产生单线态氧，杀死肿瘤细胞。基于以上理论，哌嗪基团的引入将能提高酞菁光动力治疗的选择性，减少其对正常组织的损伤。哌嗪修饰酞菁配合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯，成本低，有利于工业化生产。

Description

一类哌嗪修饰的酞菁配合物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机和金属配位化合物合成领域，具体涉及一类哌嗪修饰的酞菁配合物及其制备方法和应用。
技术领域
本发明属于有机和金属配位化合物合成领域，具体涉及一类哌嗪修饰的酞菁配合物及其制备方法和应用。
背景技术
由于酞菁比较容易合成，稳定性又高，使酞菁在工业上的应用极其广泛。最近，把酞菁应用于高科技领域成为一个新兴热点，其中包括半导体器件、光伏特和太阳能电池、静电复印术、整流器、LB膜、低维导体材料、气体传感器、电催化、除臭剂、杀菌剂、光动力治疗用光敏剂等。酞菁的应用和发展正呈现蓬勃发展的态势。
酞菁化合物的多样性和结构上的可“裁剪”性，为人们合理设计所需要的酞菁化合物提供可能。将酞菁与其它功能性官能团相连接形成功能互补的新型功能材料是酞菁化合物的重要发展方向之一。但是，现有的取代酞菁金属配合物大多存在合成困难，副反应多，分离难度大等问题。
本发明在酞菁锌大环周边引入带有烷基或烷氧基的哌嗪基团，哌嗪基团中含有两个N原子，当所合成的酞菁配合物进入组织后，如果是正常组织，在光照条件下，哌嗪基团N原子上的孤对电子能淬灭酞菁的单重激发态，从而无单线态氧产生；肿瘤组织中显弱酸性，N被质子化，因而不能淬灭酞菁的单重激发态，这样就能产生单线态氧，杀死肿瘤细胞。基于以上理论，哌嗪基团的引入将能提高酞菁光动力治疗的选择性，减少其对正常组织的损伤。本专利主要报道了该类哌嗪取代酞菁配合物的制备方法及其体外抗癌活性。
背景技术
由于酞菁比较容易合成，稳定性又高，使酞菁在工业上的应用极其广泛。最近，把酞菁应用于高科技领域成为一个新兴热点，其中包括半导体器件、光伏特和太阳能电池、静电复印术、整流器、LB膜、低维导体材料、气体传感器、电催化、除臭剂、杀菌剂、光动力治疗用光敏剂等。酞菁的应用和发展正呈现蓬勃发展的态势。
酞菁化合物的多样性和结构上的可“裁剪”性，为人们合理设计所需要的酞菁化合物提供可能。将酞菁与其它功能性官能团相连接形成功能互补的新型功能材料是酞菁化合物的重要发展方向之一。但是，现有的取代酞菁金属配合物大多存在合成困难，副反应多，分离难度大等问题。
本发明在酞菁锌大环周边引入带有烷基或烷氧基的哌嗪基团，哌嗪基团中含有两个N原子，当所合成的酞菁配合物进入组织后，如果是正常组织，在光照条件下，哌嗪基团N原子上的孤对电子能淬灭酞菁的单重激发态，从而无单线态氧产生；肿瘤组织中显弱酸性，N被质子化，因而不能淬灭酞菁的单重激发态，这样就能产生单线态氧，杀死肿瘤细胞。基于以上理论，哌嗪基团的引入将能提高酞菁光动力治疗的选择性，减少其对正常组织的损伤。本专利主要报道了该类哌嗪取代酞菁配合物的制备方法及其体外抗癌活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一类哌嗪修饰的酞菁配合物及其制备方法和应用，该配合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的目的在于提供一类哌嗪修饰的酞菁配合物及其制备方法和应用，该配合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
酞菁配合物I的结构式为：，其中R为(CH2)nCH3或(CH2CH2O)nCH3，n=1-3；其制备方法可以分为两种：
第一种，包括以下步骤：
以化合物1：和化合物2：为起始物，在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物3：；然后以3为起始物，在LiAlH4和四氢呋喃条件下反应，过硅胶柱得到化合物4：；将化合物4和3-硝基邻苯二甲腈在K2CO3和N，N二甲基甲酰胺条件下反应，过氧化铝柱得到化合物5：；然后以化合物5和正戊醇、邻苯二甲腈为起始物，加入锌盐，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过氧化铝柱得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物I：，R为(CH2)nCH3，n=1-3。
具体步骤为：
将化合物1和化合物2按摩尔比为1:1加入乙腈中，待两者都溶解后，加入3-6当量的K2CO3，于85℃氮气保护下反应8-12h；待反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗产品，随后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物3；
将化合物3和LiAlH4按摩尔比为1:0.6加入到干燥四氢呋喃中，常温氮气保护下反应8-12h；反应结束后，加水淬灭剩余的LiAlH4，抽滤，用四氢呋喃洗涤，旋干四氢呋喃，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物4；
将化合物4和3-硝基邻苯二甲腈按摩尔比为1-2:1加入到N，N-二甲基甲酰胺中，待两者溶解后，加入3-6当量的K2CO3，于室温氮气保护下反应8-12h；反应结束后，旋干N，N-二甲基甲酰胺，后用二氯甲烷萃取粗产品，接着以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物5；
在反应容器中按摩尔比1:10依次加入化合物5和邻苯二甲腈，然后加入10-20ml正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入目标产物所需的锌盐，搅拌至溶解后加入0.5-1ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5-12h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱，得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物，二氯甲烷-甲醇的体积比为40-10:1；
所述的锌盐为醋酸锌。
第二种，包括以下步骤：
以化合物HO(CH2CH2O)nCH3和化合物：为起始物，在三乙胺和二氯甲烷条件下反应，过硅胶柱得到化合物：TsO(CH2CH2O)nCH3；然后以TsO(CH2CH2O)nCH3和化合物为起始物，在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物；将化合物和3-硝基邻苯二甲腈在K2CO3和N，N二甲基甲酰胺条件下反应，过氧化铝柱得到化合物：；然后以化合物和正戊醇、邻苯二甲腈为起始物，加入锌盐，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过氧化铝柱得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物I：，R为(CH2CH2O)nCH3，n=1-3。
具体包括：
将化合物HO(CH2CH2O)nCH3和化合物按摩尔比为1:1.2加入二氯甲烷中，待两者都溶解后，加入1.5当量的三乙胺，于室温氮气保护下反应8-12h；待反应结束后，用水萃取粗产品，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物TsO(CH2CH2O)nCH3；
将化合物TsO(CH2CH2O)nCH3和化合物按摩尔比为1:1加入乙腈中，待两者都溶解后，加入3-6当量的K2CO3，于85℃氮气保护下反应8-12h；待反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗产品，随后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物；
将化合物和3-硝基邻苯二甲腈按摩尔比为1-2:1加入到N，N-二甲基甲酰胺中，待两者溶解后，加入3-6当量的K2CO3，于室温氮气保护下反应8-12h；反应结束后，旋干N，N-二甲基甲酰胺，后用二氯甲烷萃取粗产品，接着以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物；
在反应容器中按摩尔比1:10依次加入化合物和邻苯二甲腈，然后加入10-20ml正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入目标产物所需的锌盐，搅拌至溶解后加入0.5-1ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5-12h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱，得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物，二氯甲烷-甲醇的体积比为40-10:1。
所述的锌盐为醋酸锌。
酞菁配合物II的结构式为：，其中R为(CH2)nCH3或(CH2CH2O)nCH3，n=1-3；其制备方法包括两种：
第一种，具体包括：
以化合物1：和化合物2：为起始物，在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物3：；然后以3为起始物，在LiAlH4和四氢呋喃条件下反应，过硅胶柱得到化合物4：；以化合物4和4-硝基邻苯二甲腈在K2CO3和N，N二甲基甲酰胺条件下反应，过氧化铝柱得到化合物5：；然后以化合物5和正戊醇、邻苯二甲腈为起始物，加入锌盐，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过氧化铝柱得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物II：，R为(CH2)nCH3，n=1-3；
具体步骤为：
将化合物1和化合物2按摩尔比为1:1加入乙腈中，待两者都溶解后，加入3-6当量的K2CO3，于85℃氮气保护下反应8-12h；待反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗产品，随后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物3；
将化合物3和LiAlH4按摩尔比为1:0.6加入到干燥四氢呋喃中，常温氮气保护下反应8-12h；反应结束后，加水淬灭剩余的LiAlH4，抽滤，用四氢呋喃洗涤，旋干四氢呋喃，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物4；
将化合物4和4-硝基邻苯二甲腈按摩尔比为1-2:1加入到N，N-二甲基甲酰胺中，等两者溶解后，加入3-6当量的K2CO3，于室温氮气保护下反应8-12h；反应结束后，旋干N，N-二甲基甲酰胺，后用二氯甲烷萃取粗产品，接着以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物5；
在反应容器中按摩尔比1:10依次加入化合物5和邻苯二甲腈，然后加入10-20ml正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入目标产物所需的锌盐，搅拌至溶解后加入0.5-1ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5-12h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱，得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物，二氯甲烷-甲醇的体积比为40-10:1；
所述的锌盐为醋酸锌。
第二种制备方法，包括以下步骤：
以化合物：HO(CH2CH2O)nCH3和化合物：为起始物，在三乙胺和二氯甲烷条件下反应，过硅胶柱得到化合物：TsO(CH2CH2O)nCH3；然后以TsO(CH2CH2O)nCH3和化合物为起始物，在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物；然后将化合物和4-硝基邻苯二甲腈为起始物，在K2CO3和N,N-二甲基甲酰胺条件下反应，过氧化铝柱得到化合物：；然后以化合物、正戊醇和邻苯二甲腈为起始物，加入锌盐，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过氧化铝柱得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物II：，R为(CH2CH2O)nCH3，n=1-3；
具体包括：
将化合物HO(CH2CH2O)nCH3和化合物按摩尔比为1:1.2加入二氯甲烷中，待两者都溶解后，加入1.5当量的三乙胺，于室温氮气保护下反应8-12h；待反应结束后，用水萃取粗产品，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物TsO(CH2CH2O)nCH3；
将化合物TsO(CH2CH2O)nCH3和化合物按摩尔比为1:1加入乙腈中，待两者都溶解后，加入3-6当量的K2CO3，于85℃氮气保护下反应8-12h；待反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗产品，随后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物；
将化合物和4-硝基邻苯二甲腈按摩尔比为1-2:1加入到N，N-二甲基甲酰胺中，等两者溶解后，加入3-6当量的K2CO3，于室温氮气保护下反应8-12h；反应结束后，旋干N，N-二甲基甲酰胺，后用二氯甲烷萃取粗产品，接着以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物；
在反应容器中按摩尔比1:10依次加入化合物和邻苯二甲腈，然后加入10-20ml正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入目标产物所需的锌盐，搅拌至溶解后加入0.5-1ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5-12h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱，得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物，二氯甲烷-甲醇的体积比为40-10:1；
所述的锌盐为醋酸锌。
如上所述的哌嗪修饰的酞菁配合物作为抗癌光敏剂在光动力治疗中的应用。
酞菁类化合物被认为是最具潜力的第二代光敏剂。但是由于其缺乏靶向性，在实际应用中仍存在缺陷。本发明中设计的哌嗪修饰的酞菁配合物是利用酞菁可化学剪裁和嫁接的特征，在酞菁环的周围键连上哌嗪基团，期望利用哌嗪N原子在不同pH环境下存在形式不同，间接提高酞菁光敏剂对肿瘤组织的选择性杀伤。
本发明的显著优点在于：
（1）明显增强了光敏剂的两亲性，并且保持了光敏剂的高光动力活性；
（2）目标化合物结构单一，不存在异构体，产物容易纯化；
（3）合成方法简单，副反应少，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
附图说明
图1：光照条件下实施例所制得的酞菁化合物对HepG2人体肝癌细胞的杀伤曲线。
具体实施方式
一类光动力治疗的抗癌光敏剂哌嗪修饰的酞菁配合物的具体制备过程包括：
1、当R=(CH2)nCH3(n=1-3)时，
步骤（1）：将化合物1和化合物2按摩尔比为1:1加入乙腈中，待两者都溶解后，加入3-6倍化合物1的K2CO3，于85℃氮气保护下反应8-12h。待反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷溶解样品，加水萃取，除去碳酸钾，随后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物3。产率为85-90%。
步骤（2）：将氢化铝锂（LiAlH4）在干燥的四氢呋喃中溶解，然后加入溶解于四氢呋喃中的化合物3，于常温氮气保护下反应8-12h，反应结束后，加水淬灭剩余的氢化铝锂，抽滤，用四氢呋喃洗涤，旋干，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱得到化合物4。产率为90-95%。
步骤（3）：将化合物4和3-硝基邻苯二甲腈（4-硝基邻苯二甲腈）按摩尔比为1-2:1加入到N，N二甲基甲酰胺中，等两者溶解后，加了3-6当量的K2CO3，于室温氮气保护下反应8-12h。反应结束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，后用二氯甲烷溶解样品，加水萃取，除去碳酸钾，接着以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物5或6，产率为50-60%。
步骤（4）：在装有回流冷凝及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入化合物5或6，邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入锌盐，搅拌至溶解后，加入0.5-1ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5-12h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发浓缩后，得到Ⅰ或Ⅱ，产率为10-20%。
2、当R=(CH2CH2O)nCH3(n=1-3)时：
步骤（1）：将化合物HO(CH2CH2O)nCH3和化合物按摩尔比为1:1.2加入二氯甲烷中，待两者都溶解后，加入1.5当量的三乙胺，于室温氮气保护下反应8-12h。待反应结束后，用水萃取粗产品，收集有机层，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物TsO(CH2CH2O)nCH3。产率为85-90%。
步骤（2）：将化合物TsO(CH2CH2O)nCH3和化合物按摩尔比为1:1加入乙腈中，待两者都溶解后，加入3-6当量的K2CO3，于85℃氮气保护下反应8-12h。待反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗产品，随后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物。产率为80-85%。
步骤（3）：将化合物和3-硝基邻苯二甲腈（4-硝基邻苯二甲腈）按摩尔比为1-2:1加入到N，N二甲基甲酰胺中，等两者溶解后，加了3-6当量的K2CO3，于室温氮气保护下反应8-12h。反应结束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，后用二氯甲烷溶解样品，加水萃取，除去碳酸钾，接着以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物5或6，产率为50-60%。
步骤（4）：在装有回流冷凝及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入化合物或，邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入锌盐，搅拌至溶解后，加入0.5-1ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5-12h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发浓缩后，得到Ⅰ
或Ⅱ，产率为10-20%。
本发明测试了所述化合物对肝癌细胞HepG2的离体光动力抗癌活性，实验结果表明这一类化合物对HepG2细胞展现了非常高的杀伤作用。
以下几个实施例进一步阐述本发明，但是本发明不仅限于此。
实施例1（Ⅰa，R=C2H5）
1）将化合物1(3.45g，0.03mol)和化合物2(5.04g，0.03mol)加入30ml乙腈中，待两者溶解后，加入K2CO3(20.70g，0.15mol)，于85℃氮气保护下反应12h；待反应结束后，旋干乙腈，加入100ml水，用二氯甲烷500ml萃取，收集有机层，旋干，随后以二氯甲烷：甲醇=30:1为洗脱剂，过胶柱分离得到化合物3(5.41g)，产率为90%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.00-1.10(m，3H，CH3)，1.20-1.30(m，3H，CH3)，2.38-2.46(m，2H，CH2)，2.46-2.66(brs，8H，CH2)，3.18-3.22(m，2H，CH2)，4.12-4.20(m，2H，CH2)。HRMS(ESI)：m/zC10H21N2O2[M+H]+，计算值201.1598；实测值201.1604。
2）将氢化铝锂(LiAlH4)(0.21g，0.006mol)加入装有20ml干燥四氢呋喃的圆底烧瓶中，后逐滴加入化合物3(2.00g，0.01mol)的四氢呋喃溶液，于常温氮气保护下反应12h，反应结束后，加水淬灭剩余的氢化铝锂，抽滤，用四氢呋喃洗涤，旋干，以二氯甲烷：甲醇=20:1为洗脱剂，过硅胶柱得到化合物4(1.50g)。产率为95%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.42(q，J=7.2Hz，2H，CH2)，2.47-2.66(m，10H，CH2)，2.77-2.98(brs，1H，OH)，3.62(t，J=5.6Hz，2H，CH2)。HRMS(ESI)：m/zC8H19N2O[M+H]+，计算值159.1492；实测值159.1497。
3）将化合物4(1.00g，0.006mol)和3-硝基邻苯二甲腈(1.60g，0.009mol)加入到10mlN，N二甲基甲酰胺中，等两者溶解后，加入K2CO3(4.36g，0.03mol)，于室温氮气保护下反应12h。反应结束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，加入100ml水，用二氯甲烷300ml萃取粗产品，接着以二氯甲烷：甲醇=20:1为洗脱剂，过氧化铝柱分离得到化合物5a(1.02g)。产率为60%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.41(q，J=7.4Hz，2H，CH2)，2.46-2.58(brs，4H，CH2)，2.62-2.74(brs，2H，CH2)，2.92(t，J=5.6Hz，2H，CH2)，4.27(t，J=5.6Hz，2H，CH2)，7.24(d，J=8.4Hz，1H，ArH)，7.35(d，J=7.6Hz，1H，ArH)，7.63(t，J=8.2Hz，1H，ArH)。HRMS(ESI)：m/zC16H21N4O[M+H]+，计算值285.171；实测值285.1725。
4）在装有回流冷凝及导气装置的100ml两颈圆底烧瓶中依次加入化合物5a(0.25g，0.88mmol)和邻苯二甲腈(1.01g，7.92mmol)以及10ml正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入醋酸锌(0.98g，4.46mmol)，搅拌至溶解后加入0.5ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为10:1的混合溶液作为洗脱剂，过氧化铝柱，经旋转蒸发浓缩后，得到Ⅰa，R为C2H5(0.09g)。产率为14%。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.96(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.29(q，J=7.2Hz，2H，CH2)，2.53-2.60(brs，2H，CH2)，2.63-2.85(brs，6H，CH2)，3.00(t，J=5.4Hz，2H，CH2)，4.58(t，J=5.4Hz，2H，CH2)，7.60(d，J=8.0Hz，1H，Pc-Hβ)，7.99(t，J=7.8Hz，1H，Pc-Hβ)，8.09-8.25(m，6H，Pc-Hβ)，8.78(d，J=6.8Hz，1H，Pc-Hα)，9.12-9.35(m，6H，Pc-Hα)。HRMS(ESI)：m/zC40H33N10OZn[M+H]+，计算值733.2125；实测值733.2168。
实施例2（Ⅱa，R=C2H5）
1）将化合物1(3.45g，0.03mol)和化合物2(5.04g，0.03mol)加入30ml乙腈中，待两者溶解后，加入K2CO3(20.70g，0.15mol)，于85℃氮气保护下反应12h；待反应结束后，旋干乙腈，加入100ml水，用二氯甲烷500ml萃取，收集有机层，旋干，随后以二氯甲烷：甲醇=30:1为洗脱剂，过胶柱分离得到化合物3(5.41g)，产率为90%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.00-1.10(m，3H，CH3)，1.20-1.30(m，3H，CH3)，2.38-2.46(m，2H，CH2)，2.46-2.66(brs，8H，CH2)，3.18-3.22(m，2H，CH2)，4.12-4.20(m，2H，CH2)。HRMS(ESI)：m/zC10H21N2O2[M+H]+，计算值201.1598；实测值201.1604。
2）将氢化铝锂(LiAlH4)(0.21g，0.006mol)加入装有20ml干燥四氢呋喃的圆底烧瓶中，后逐滴加入化合物3(2.00g，0.01mol)的四氢呋喃溶液，于常温氮气保护下反应12h，反应结束后，加水淬灭剩余的氢化铝锂，抽滤，用四氢呋喃洗涤，旋干，以二氯甲烷：甲醇=20:1为洗脱剂，过硅胶柱得到化合物4(1.50g)。产率为95%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.42(q，J=7.2Hz，2H，CH2)，2.47-2.66(m，10H，CH2)，2.77-2.98(brs，1H，OH)，3.62(t，J=5.6Hz，2H，CH2)。HRMS(ESI)：m/zC8H19N2O[M+H]+，计算值159.1492；实测值159.1497。
3）将化合物4(1.00g，0.006mol)和4-硝基邻苯二甲腈(1.60g，0.009mol)加入到10mlN，N二甲基甲酰胺中，等两者溶解后，加入K2CO3(4.36g，0.03mol)，于室温氮气保护下反应12h。反应结束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，加入100ml水，用二氯甲烷300ml萃取粗产品，接着以二氯甲烷：甲醇=20:1为洗脱剂，过氧化铝柱分离得到化合物6a(1.02g)。产率为60%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.44(q，J=7.2Hz，2H，CH2)，2.48-2.57(brs，4H，CH2)，2.57-2.70(brs，4H，CH2)，2.86(t，J=5.8Hz，2H，CH2)，4.18(t，J=5.6Hz，2H，CH2)，7.20(dd，J=6.4，2.4Hz，1H，ArH)，7.29(d，J=2.4Hz，1H，ArH)，7.71(d，J=8.8Hz，1H，ArH)。HRMS(ESI):m/zC16H21N4O[M+H]+，计算值285.171；实测值285.1725。
4）在装有回流冷凝及导气装置的100ml两颈圆底烧瓶中依次加入化合物6a(0.25g，0.88mmol)和邻苯二甲腈(1.01g，7.92mmol)以及10ml正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入醋酸锌(0.98g，4.46mmol)，搅拌至溶解后加入0.5ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为10:1的混合溶液作为洗脱剂，过氧化铝柱，经旋转蒸发浓缩后，得到Ⅱa，R为C2H5(0.08g)。产率为12%。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.05(t，J=7.2Hz，3H，CH3)，2.39(q，J=7.2Hz，2H，CH2)，2.53-2.60(brs，2H，CH2)，2.63-2.85(brs，6H，CH2)，3.00(t，J=5.4Hz，2H，CH2)，4.58(t，J=5.4Hz，2H，CH2)，7.56(d，J=8.0Hz，1H，Pc-Hβ)，8.10-8.23(m，6H，Pc-Hβ)，8.49(s，1H，Pc-Hβ)，8.88(d，J=8.4Hz，1H，Pc-Hα)，9.14-9.30(m，6H，Pc-Hα)。HRMS(ESI):m/zC40H33N10OZn[M+H]+，计算值733.2125；实测值733.2168。
实施例3（Ⅰf，R=(CH2CH2O)3CH3）
1）将化合物HO(CH2CH2O)3CH3(16.41g，0.1mol)和化合物(22.80g，0.12mol)加入二氯甲烷中，待两者都溶解后，加入三乙胺(15.18g，0.15mol)，于室温氮气保护下反应12h；待反应结束后，用水萃取粗产品，收集有机层，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物TsO(CH2CH2O)3CH3(27.04g)。产率为85%【1】。
2）将化合物TsO(CH2CH2O)3CH3(3.19g，0.01mol)和化合物(1.31g，0.01mol)按摩尔比为1:1加入20ml乙腈中，待两者都溶解后，加入K2CO3(6.90g，0.05mol)，于85℃氮气保护下反应8-12h；待反应结束后，旋干乙腈，加入100ml水，用二氯甲烷500ml萃取粗产品，收集有机层，旋干，随后以二氯甲烷：甲醇=20:1为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物4(2.26g)。产率为82%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.51-2.64(m，12H，CH2)，3.38(s，3H，CH3)，3.53-3.58(m，2H，CH2)，3.59-3.68(m，10H，CH2)。HRMS(ESI)：m/zC13H29N2O4[M+H]+，计算值277.2049；实测值277.2067。
3）将化合物4(1.40g，0.005mol)和3-硝基邻苯二甲腈(1.05g，0.006mol)加入到N，N二甲基甲酰胺中，等两者溶解后，加入K2CO3(3.50g，0.025mol)，于室温氮气保护下反应12h。反应结束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，加入10ml水，用二氯甲烷300ml萃取粗产品，接着以二氯甲烷：甲醇=20:1为洗脱剂，过氧化铝柱分离得到化合物5f(1.21g)。产率为60%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.48-2.63(m，6H，CH2)，2.63-2.72(brs，4H，CH2)，2.91(t，J=5.6Hz，2H，CH2)，3.38(s，3H，CH3)，3.50-3.58(m，2H，CH2)，3.58-3.68(m，8H，CH2)，4.26(t，J=5.6Hz，2H，CH2)，7.24(d，J=8.8Hz，1H，ArH)，7.36(d，J=7.6Hz，1H，ArH)，7.63(t，J=8.2Hz，1H，ArH)。HRMS(ESI)：m/zC21H31N4O4[M+H]+，计算值403.2267；实测值403.2286。
4）在装有回流冷凝及导气装置的100ml两颈圆底烧瓶中依次加入化合物5f(0.24g，0.59mmol)和邻苯二甲腈(0.68g，5.31mmol)以及10ml正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入醋酸锌(0.65g，2.97mmol)，搅拌至溶解后加入0.5ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为10:1的混合溶液作为洗脱剂，过氧化铝柱，经旋转蒸发浓缩后，得到Ⅰf，R为(CH2CH2O)3CH3，(0.07g)。产率为13%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.97-3.04(brs，4H，CH2)，3.09(q，J=7.2Hz，4H，CH2)，3.23(s，3H，CH3)，3.34-3.38(m，2H，CH2)，3.43-3.45(m，2H，CH2)，3.45-3.48(m，2H，CH2)，3.49-3.53(m，4H，CH2)，3.54-3.59(brs，2H，CH2)，3.81-3.86(brs，2H，CH2)，4.76-4.82(brs，2H，CH2)，7.21(d，J=8.0Hz，1H，Pc-Hβ)，7.23(t，J=7.4Hz，1H，Pc-Hβ)，8.05-8.15(m，6H，Pc-Hβ)，8.66(d，J=7.6Hz，1H，Pc-Hα)，8.95(s，1H，Pc-Hα)，9.17-9.23(m，1H，Pc-Hα)，9.24-9.34(m，4H，Pc-Hα)。HRMS(ESI)：m/zC45H43N10O4Zn[M+H]+，计算值851.2682；实测值851.2697。
实施例4（Ⅱf，R=(CH2CH2O)3CH3）
1）将化合物HO(CH2CH2O)3CH3(16.41g，0.1mol)和化合物(22.80g，0.12mol)加入二氯甲烷中，待两者都溶解后，加入三乙胺(15.18g，0.15mol)，于室温氮气保护下反应12h；待反应结束后，用水萃取粗产品，收集有机层，随后以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物TsO(CH2CH2O)3CH3(27.04g)。产率为85%【1】。
2）将化合物TsO(CH2CH2O)3CH3(3.19g，0.01mol)和化合物(1.31g，0.01mol)按摩尔比为1:1加入20ml乙腈中，待两者都溶解后，加入K2CO3(6.90g，0.05mol)，于85℃氮气保护下反应8-12h；待反应结束后，旋干乙腈，加入100ml水，用二氯甲烷500ml萃取粗产品，收集有机层，旋干，随后以二氯甲烷：甲醇=20:1为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物4(2.26g)。产率为82%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.51-2.64(m，12H，CH2)，3.38(s，3H，CH3)，3.53-3.58(m，2H，CH2)，3.59-3.68(m，10H，CH2)。HRMS(ESI)：m/zC13H29N2O4[M+H]+，计算值277.2049；实测值277.2067。
3）将化合物4(1.40g，0.005mol)和4-硝基邻苯二甲腈(1.05g，0.006mol)加入到N，N二甲基甲酰胺中，等两者溶解后，加入K2CO3(3.50g，0.025mol)，于室温氮气保护下反应12h。反应结束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，加入10ml水，用二氯甲烷300ml萃取粗产品，接着以二氯甲烷：甲醇=20:1为洗脱剂，过氧化铝柱分离得到化合物6f(1.21g)。产率为60%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.49-2.69(m，10H，CH2)，2.84(t，J=5.8Hz，2H，CH2)，3.38(s，3H，CH3)，3.53-3.57(m，2H，CH2)，3.60-3.68(m，8H，CH2)，4.17(t，J=5.6Hz，2H，CH2)，7.20(dd，J=6.0，2.8Hz，1H，ArH)，7.29(d，J=2.8Hz，1H，ArH)，7.71(d，J=8.8Hz，1H，ArH)。HRMS(ESI)：m/zC21H31N4O4[M+H]+，计算值403.2267；实测值403.2286。
4）在装有回流冷凝及导气装置的100ml两颈圆底烧瓶中依次加入化合物6f(0.24g，0.59mmol)和邻苯二甲腈(0.68g，5.31mmol)以及10ml正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入醋酸锌(0.65g，2.97mmol)，搅拌至溶解后加入0.5ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为10:1的混合溶液作为洗脱剂，过氧化铝柱，经旋转蒸发浓缩后，得到Ⅱf，R为(CH2CH2O)3CH3，(0.08g)。产率为16%。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.94(t，J=5.0Hz，2H，CH2)，3.04-3.16(m，8H，CH2)，3.23(t，J=5.2Hz，2H，CH2)，3.38(s，3H，CH3)，3.54-3.58(m，2H，CH2)，3.63-3.69(m，6H，CH2)，3.84(t，J=5.2Hz，2H，CH2)，4.54(t，J=5.2Hz，2H，CH2)，7.30(dd，J=6.0，2.0Hz，1H，Pc-Hβ)，7.93-8.08(m，6H，Pc-Hβ)，8.16(d，J=2.0Hz，1H，Pc-Hα)，8.66(d，J=8.0Hz，1H，Pc-Hα)，8.99(d，J=7.2Hz，1H，Pc-Hα)，9.02-9.06(m，1H，Pc-Hα)，9.11-9.21(m，4H，Pc-Hα)。HRMS(ESI)：m/zC45H43N10O4Zn[M+H]+，计算值851.2682；实测值851.2697。
应用实例1（上述4个实施例制得的产品）
对酞菁锌配合物（上述4个实施例制得的产品）的离体光动力抗癌活性进行了初步探索，能够为今后在体实验提供一定的参考价值。主要研究内容包括本发明中的酞菁的细胞光毒性。光敏剂的细胞光毒性采用MTT法(四氮唑盐还原法)测定，测定方法如下：
生长状态良好的贴壁细胞，胰酶消化传代后用RPMI1640培养基（含10%小牛血清）配制4×104cells/ml细胞悬液，将每孔180μl（约含8000个肿瘤细胞）接种于96孔培养板内，置37℃，5%CO2培养箱内培养贴壁过夜，贴壁后加药；实验设空白对照组(空白对照是指对照组除了不加酞菁外，其他条件与受试样品组一致)、溶剂对照组（溶剂对照是指对照组不加细胞，其他条件与受试样品组一致）以及受试样品组，酞菁预先配制为DMSO（含5%蓖麻油）储备液，所有药液配制后均经有机膜过滤（0.22μm），使用时酞菁用水稀释为不同浓度，终浓度中DMSO的含量为1%。每浓度设定6个平行孔，每孔加入20μl不同浓度的药后置于培养箱内孵育。24小时后，除去含药液的培养基，换上100μl新鲜培养基，然后用激光器对细胞进行照射，670nm波长激光，照射能量密度为1.5J/cm2。光照完毕，将96孔板重置于37℃，5%CO2的培养箱内，继续培养。24h后，每孔加入MTT的PBS溶液（4mg/ml）10μl，37℃孵育4小时，4小时后小心弃去上清，每孔加入200μlDMSO溶解甲瓒颗粒，轻度震荡使甲瓒完全溶解后，用酶标仪测定570nm波长下OD值。
采用MTT法测定了酞菁Ⅰa，Ⅱa，Ⅰf，Ⅱf在光照条件下对人体肝癌细胞HepG2的杀伤情况。光照波长为670nm，光照能量密度为1.5J/cm2。数据由三次独立的平行实验得到，以Mean±SEM方式处理(见图1)。由图可知Ⅰa，Ⅱa，Ⅰf，Ⅱf在一定的光照条件下（光照能量密度为1.5J/cm2）杀伤HepG2细胞的IC50值（半数抑制浓度）分别为0.0063μM，0.0085μM，0.0114μM，0.0029μM。四种酞菁配合物都表现出非常高的光动力抗癌活性，有望开发为高效的光敏药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
参考文献
[1]ShigeoKohmoto,EmikoMori,KeikiKishikawa.Room-TemperatureDiscoticNematicLiquidCrystalsoveraWideTemperatureRange:Alkali-Metal-Ion-InducedPhaseTransitionfromDiscoticNematictoColumnarPhases.J.Am.Chem.Soc2007;129:13364-13365。

Claims (7)

1.一类哌嗪修饰的酞菁配合物，其特征在于：所述的酞菁配合物结构式如下所示：（Ⅰ），其中R为(CH2)nCH3或(CH2CH2O)nCH3，n=1-3。
2.一类哌嗪修饰的酞菁配合物，其特征在于：所述的酞菁配合物结构式如下所示：
（Ⅱ），其中R为(CH2)nCH3或(CH2CH2O)nCH3，n=1-3。
3.一种制备如权利要求1所述的哌嗪修饰的酞菁配合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
以化合物：和化合物：为起始物，在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物：；然后以为起始物，在LiAlH4和四氢呋喃条件下反应，过硅胶柱得到化合物：；将化合物和3-硝基邻苯二甲腈在K2CO3和N，N二甲基甲酰胺条件下反应，过氧化铝柱得到化合物：；然后以化合物和正戊醇、邻苯二甲腈为起始物，加入锌盐，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过氧化铝柱得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物：，R为(CH2)nCH3，n=1-3。
4.一种制备如权利要求1所述的哌嗪修饰的酞菁配合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
以化合物HO(CH2CH2O)nCH3和化合物：为起始物，在三乙胺和二氯甲烷条件下反应，过硅胶柱得到化合物：TsO(CH2CH2O)nCH3；然后以TsO(CH2CH2O)nCH3和化合物为起始物，在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物；将化合物和3-硝基邻苯二甲腈在K2CO3和N，N二甲基甲酰胺条件下反应，过氧化铝柱得到化合物：；然后以化合物和正戊醇、邻苯二甲腈为起始物，加入锌盐，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过氧化铝柱得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物：，R为(CH2CH2O)nCH3，n=1-3。
5.一种制备如权利要求2所述的哌嗪修饰的酞菁配合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
以化合物：和化合物：为起始物，在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物：；然后以为起始物，在LiAlH4和四氢呋喃条件下反应，过硅胶柱得到化合物：；以化合物和4-硝基邻苯二甲腈在K2CO3和N，N二甲基甲酰胺条件下反应，过氧化铝柱得到化合物：；然后以化合物和正戊醇、邻苯二甲腈为起始物，加入锌盐，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过氧化铝柱得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物：，R为(CH2)nCH3，n=1-3。
6.一种制备如权利要求2所述的哌嗪修饰的酞菁配合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
以化合物：HO(CH2CH2O)nCH3和化合物：为起始物，在三乙胺和二氯甲烷条件下反应，过硅胶柱得到化合物：TsO(CH2CH2O)nCH3；然后以TsO(CH2CH2O)nCH3和化合物为起始物，在K2CO3和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物；然后将化合物和4-硝基邻苯二甲腈为起始物，在K2CO3和N,N-二甲基甲酰胺条件下反应，过氧化铝柱得到化合物：；然后以化合物、正戊醇和邻苯二甲腈为起始物，加入锌盐，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过氧化铝柱得到所述的哌嗪修饰的酞菁配合物：，R为(CH2CH2O)nCH3，n=1-3。
7.一类如权利要求1或2所述的哌嗪修饰的酞菁配合物作为抗癌光敏剂在光动力治疗中的应用。
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