CN104230948A - 一种氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其用途 - Google Patents

一种氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104230948A
CN104230948A CN201410493223.6A CN201410493223A CN104230948A CN 104230948 A CN104230948 A CN 104230948A CN 201410493223 A CN201410493223 A CN 201410493223A CN 104230948 A CN104230948 A CN 104230948A
Authority
CN
China
Prior art keywords
heptene
ester
oxo bridge
sulfonic acid
hydroxy phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410493223.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104230948B (zh
Inventor
周海兵
黄健
唐初
李长浩
董春娥
张思龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan University WHU
Original Assignee
Wuhan University WHU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan University WHU filed Critical Wuhan University WHU
Priority to CN201410493223.6A priority Critical patent/CN104230948B/zh
Publication of CN104230948A publication Critical patent/CN104230948A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104230948B publication Critical patent/CN104230948B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种具有抗乳腺癌活性的含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基(SAHA)或其类似结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物。以3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃和乙烯磺酸酯衍生物为原料，无需溶剂和催化剂，在90oC反应3小时一步制备得到含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，该化合物再和盐酸羟肟反应得到含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物。体外实验表明，这类新型氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物与现有抗乳腺癌药物他莫昔芬比较，对MCF-7细胞具有更强的抑制活性。

Description

一种氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一类具有抗乳腺癌活性的含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基(SAHA)或其类似结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的制备与应用。 
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，据资料统计，全球每年120万妇女罹患乳腺癌，且有50万死于该病，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10％。一方面，研究表明乳腺癌与***和***受体(Estrogen Receptor,ER)有着十分密切的关系。***通过ER调控乳腺的生长、分化以及功能化，ER信号转导***对乳腺组织的发育、成熟、退缩等正常生理功能以及癌发生过程都起着十分重要的作用。选择性***受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)是一类典型的通过内分泌疗法来阻止***的合成的抗乳腺癌的药物。目前广泛用于乳腺癌治疗的药物是他莫昔芬(Tamoxifen，TAM，式1所示)，它主要是用于治疗激素依赖型即***受体呈阳性(ER+)乳腺癌。但是，TAM治疗效果并不理想：在***受体呈阴性(ER-)的病人中(约占乳腺癌病人总数的1/3)，仅有5％的人受益于内分泌治疗；即使***受体呈阳性(ER+)的病人(约占乳腺癌病人总数的2/3)，也仅有50％的人受益于内分泌治疗(参考文献：A.M.Brzozowski,A.C.Pike,Z.Dauter,R.E.Hubbarde,T.Bonn,O.Engstrom,L.Ohman,G.L.Greene,J.A.Gustafsson,M.Carquist,Molecular basis of agonism and antagonism in the estrogen receptor,Nature,389(1997)753-758.)。另外，患者对SERMs的耐药性问题是目前乳腺癌内分泌疗法存在的一个严重不足。所以，开发新的抗肿瘤药物是迫在眉睫的科学任务，增加药物靶向，减少患者对药物的耐药性和降低对机体正常细胞的损伤将是研究的重点所在。 
另一方面，乳腺癌细胞中除了含有ER以外，还含有组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases,HDAC)，它与肿瘤的发生和转移密切相关,对肿瘤细胞的生长调控具有普遍生物学意义，因此有可能成为广谱低毒抗肿瘤药物的作用靶点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC inhibitors,HDACis)被用于血液***肿瘤和一些实体肿瘤的研究中，显示出对肿瘤生长的抑制作用(参考文献：P.Marks,R.A.Rifkind,V.M.Richon,R.Breslow,T.Miller,W.K.Kelly,Histone deacetylases and  cancer:causes and therapies,Natuer Rev.Cancer.1(2001)194-202.)。SAHA(式2所示)是最有代表性的HDACi，SAHA作为一类新的抗肿瘤药物，它可引起肿瘤细胞的生长停滞和凋亡，而且对其他药物产生耐药性的肿瘤细胞仍然有较好的反应性，其抑制作用有一定的肿瘤特异性，对一些正常细胞并无影响。并且在体外实验发现，SAHA对乳腺癌细胞增殖有较强的抑制效应(参考文献：P.N.Munster,M.Lacevic,S.Thomas,R.Ismail-Khan,H.Rugo,M.Melisko,S.E.Minton,Clinical phase II study of vorinostat,a hydroxamic type histone deacetylae inhibitor,in combination with tamoxifen to reverse acpuired hormone resistance in breast cancer patients who progressed on hormone therapy,Cancer Res,69(2009)856S-856S.)。 
2005年我们成功设计并合成出了一类基于氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类结构的化合物(式3所示)，由于分子结构具有特殊三维结构，可以更好地与***受体上的结合位点作用，所以这类化合物显示出了很好的受体结合力和选择性，生物活性也表明这类化合物具有良好的潜在的抗乳腺癌活性。(参考文献：H.B.Zhou,J.S.Comninos,F.Stossi,B.S.Katzenllenbogen,J.A.Katzenllenbogen,Synthesis and evaluation of estrogen receptor ligands with bridged oxabicyclic cores containing a diarylethylene motif:estrogen antagonists of unusual structure,J.Med.Chem,48(2005)7261-7274.)我们欲将氧桥双庚烯类结构的化合物和SAHA相结合，得到既具有三维立体结构、又具有双重靶标的新型高效抗肿瘤药物，合成的目标化合物在测试其生物活性中，表现了良好的潜在的抗乳腺癌活性。这类目标化合物是由两种底物：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃或5,6-二(4-羟基苯基)-呋喃和乙烯磺酸酯衍生物通过Diels-Alder反应制备得含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯类化合物,该化合物再和盐酸羟肟反应得到含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基团的氧桥双庚烯类化合物。该Diels-Alder反应无需溶剂，也无需贵重金属的催化，反应条件温和。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供前述的含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的合成方法。 
本发明所提供的含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基(SAHA)或辛二酸单酰苯胺基基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，具有以下通式所示的结构： 
其中， 
R1为Me、OH、NHOH； 
本发明通过体外乳腺癌细胞抑制活性实验，发现上述含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物可进一步用于抗乳腺癌药物研究。优选的，尤其是下列化合物： 
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-4-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-酯(1)、 
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-酯(2)、 
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲氧基苯基)-酯(3)、 
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-萘基)-酯(4)、 
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(1-萘基)-酯(5)、 
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氟苯基)-酯(6)、 
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲基苯基)-酯(7)、 
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-三氟甲基苯基)-酯(8) 
本发明还提供前面结构式所表示的含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的制备方法。 
通过下面所示反应合成5,6-二(4-羟基苯基)-呋喃、3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃和乙烯磺酸酯衍生物。具体操作步骤可以为： 
5,6-二(4-羟基苯基)-呋喃: 
对甲氧基溴代苯乙酮化合物2的合成 
称取对甲氧基苯乙酮1(3.469g,23.13mmol)、对甲苯磺酸(878.8mg,4.62mmol)和N-溴代琥珀酰亚(NBS,4.94g,27.72mmol)于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL的CH3Cl，室温反应9h后，TLC监测反应完全，减压脱溶，加入50mL乙酸乙酯溶解，用2N HCl(30mL)、饱和NaHCO3(2×30mL)溶液和饱和NaCl(30mL)洗涤，有机层无水NaSO4干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得4.825g 白色固体化合物2，产率为91.5％。 
2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯化合物4的合成 
称取化合物2(1.5896g,6.94mmol)和对甲氧基苯乙酸3(1.1532g,6.94mmol)于50mL的圆底烧瓶中，加入25mL的无水乙腈，缓慢滴加无水三乙胺(702.3g,6.94mmol)后，室温继续反应2h后，TLC监测反应完全，反应结束之后蒸除乙腈和三乙胺，加入乙酸乙酯溶解，先后用稀盐酸(2N，30mL)，饱和碳酸氢钠(2×30mL)和饱和氯化钠(30mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得黄色固体化合物4，产率为88％。 
3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃-2-酮化合物5的合成 
将25mL的两口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物4(786.2mg,2.5mmol)其中，加入10mL的无水DMSO，缓慢滴加80％NaH(150.1mg,5.0mmol)后，25℃反应2h后，TLC监测反应完全，加入5mL 2N HCl淬灭反应，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到475.9mg(64.3％)化合物5。 
3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃-2-酮化合物6的合成 
将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物5(1.345g,4.56mmol)，其中，加入25mL DCM,-20℃下加入BBr3(2.6mL,27.33mmol)反应12h后，加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和NaHCO3(15mL)溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7:3)得到1.06g(86.7％)化合物6。 
3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7的合成 
将50mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物11(560mg,1.98mmol)其中，-78℃下加入二异丁基氢化铝(DIBAl-H,8mL,7.93mmol)反应12h后，加入4％H2SO4淬灭反应，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，饱和NaCl(30mL)溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:4)得到203.1mg(40.7％)化合物7。(参考文献：H.B.Zhou,J.S.Comninos,F.Stossi,B.S.Katzenllenbogen,J.A.Katzenllenbogen,Synthesis and evaluation of estrogen  receptor ligands with bridged oxabicyclic cores containing a diarylethylene motif:estrogen antagonists of unusual structure,J.Med.Chem,48(2005)7261-7274.)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(2H,s),6.94(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),6.87(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H)。 
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃: 
2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-氨基苯基)乙酸酯化合物9的合成 
称取对氨基苯乙酸(662mg,4.36mmol)溶于25mL无水乙腈，加入α-溴代对甲氧基苯乙酮(1.001g,4.36mmol),后滴加入无水三乙胺(442g,4.36mmol)，室温下搅拌12小时。反应结束之后蒸除乙腈和三乙胺得粗品，经柱层析纯化后得黄色固体。产率为61.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),5.12(s,2H),3.76(s,3H),3.72(s,2H). 
3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮化合物10的合成 
称取2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-氨基苯基)乙酸酯(3.143g,10.5mmol溶于无水DMSO，缓慢加入NaH(含量为60％,840.6mg,21.0mmol)，在25℃下搅拌2个小时后用水萃灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机层，水洗后，用无水硫酸钠干燥。旋干后用柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得到化合物1.808g，产率为64.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),5.10(s,2H),3.81(s,3H). 
3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃化合物11的合成 
称取3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮(1.001g,3.56mmol)溶于无水 四氢呋喃15mL，在-78℃下缓慢加入DIBAL-H(14.2mL,14.24mmol)，此温度下反应12个小时。缓慢加入4％的稀硫酸淬灭反应，***萃取，合并有机层，先后用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得白色固体，产率为62.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,2H),3.69(s,3H). 
3-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃化合物12的合成 
称取3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃(560mg,2.11mmol)溶于无水二氯甲烷，-20℃下加入三溴化硼(1.570g,6.34mmol)，继续反应12h后，加入水萃灭反应，用饱和碳酸氢钠洗涤，用乙酸乙酯萃取(3×45mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚:乙酸乙酯＝4:6，产率为45.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(d,J＝8.4Hz,2H). 
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃化合物13的合成 
称取3-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃(440mg,1.75mmol)和辛二酸酐(410.5mg,2.63mmol)溶于四氢呋喃，室温反应2h，过滤后蒸干有机相得到粗品，粗品用硅胶柱层析分离，洗脱剂比例为二氯甲烷:甲醇＝60:1,产率51.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(1H,s,-COOH),9.90(1H,s,-NH-),9.56(1H,s,-OH),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(t,J＝7.6Hz,2H),1.59(m,2H),1.52(m,2H),1.31(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.74,174.65,157.79,141.71,141.46,138.75,130.86,129.86,129.56,126.77,124.62,121.16,116.28,37.94,34.92,30.02,29.95,26.78,25.96. 
乙烯磺酸酯衍生物: 
化合物15的合成 
称取辛二酸(5g,28.7mmol)于10mL的单口瓶中，加入5mL乙酸酐，加热回流1h后冷却至室温，减压脱溶得到4.26g粗产物2(95.1％)。 
化合物16的合成 
将250mL的两口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装上，无水无氧处理并保持通Ar。称取2.001g(12.8mmol)化合物2于其中，加入60mL THF，搅拌溶解后加入对甲氧基苯胺(1.5876g,12.9mmol)，室温下继续反应30min，TCL监测反应完全后，减压过滤，滤液减压脱溶后得到的粗产物用硅胶柱纯化(DCM/MeOH，60:1)，得到7.003g(98.0％)白色粉末[39]。 
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.98(1H,s,-COOH),9.70(1H,s,-NH),7.51(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),6.87(2H,d,J＝9.2Hz,Ar-H),3.37(3H,s,-OCH3),2.28(4H,m,2×CH2),1.56(4H,m,2×CH2),1.49(4H,m,2×CH2). 
化合物17的合成 
将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物3(1g,1.79mol)于其中，加入25mL DCM,-20℃下加入BBr3(0.52mL,5.37mmol)反应12h后，加入1mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，饱和NaHCO3(25mL)溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(DCM/MeOH,20:1)得到389.2mg(82.0％)化合物4。 
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.96(1H,s,-COOH),9.59(1H,s,-NH),9.16(1H,s,-OH),7.37(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),6.69(2H,d,J＝9.2Hz,Ar-H),2.25(4H,m,2×CH2),1.54(4H,m,2×CH2),1.29(4H,m,2×CH2). 
13C NMR(125M Hz,CDCl3):δ174.46,170.44,153.03,131.00,120.81,114.92,36.16,33.59,28.39,28.30,25.08,24.36. 
化合物18的合成 
将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物4(301mg,1.13mol)于其中，加入25mL THF,0℃下加入氯乙磺酰氯(219.9mg,1.36mmol)和无水三乙胺(171.4mg,1.70mmol)反应24h后，减压脱溶，用乙酸乙酯(50mL)溶解，加入30mL 2N HCl洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶后得到的粗产物用硅胶柱纯化(DCM/MeOH，50:1)，得到160.5mg(40.0％)淡黄色粉末。 
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08(1H,s,-NH),7.55(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),7.11(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),6.66(1H,m,＝CH-),6.32(2H,d,J＝16.4Hz,＝CH2),6.16(2H,d,J＝9.6Hz,＝CH2),3.63(3H,s,-OCH3),2.27(4H,m,2×CH2),1.68(4H,m,2×CH2),1.32(4H,m,2×CH2). 
乙烯磺酸酯衍生物: 
将50mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取相应的酚(1mol)于其中，加入25mL DCM,0℃下加入氯乙磺酰氯(219.9mg,1.36mmol)和无水三乙胺(171.4mg,1.70mmol)反应24h后，减压脱溶，用乙酸乙酯(50mL)溶解，加入30mL 2N HCl洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶后得到的粗产物用硅胶柱纯化(DCM/MeOH，50:1)，得到相应的乙烯磺酸酯衍生物。 
通过合成得到的3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7或3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃化合物13和乙烯磺酸酯衍生物溶解在四氢呋喃中，在90℃反应3小时一步制备得含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物,该化合物再和盐酸羟肟反应得到含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺(SAHA)基团的氧桥双庚烯类化合物，反应式如下面i、ii所示： 
其中， 
具体实施方式
实施例1：5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-4-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-酯(1)的制备 
称取3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃(200mg,0.793mmol)和乙烯磺酸-4-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-酯(351.4mg,0.952mmol)置于50mL的两口瓶圆底瓶然后缓慢升温至90℃，反应3个小时后旋干，直接柱层析分离纯化，洗脱剂比例为二氯甲烷:甲醇＝60:1，得到413.6mg白色的固体，产率90.1％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.53(d,J＝9.2Hz,2H),7.12(m,6H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),5.57(s,1H),5.34(d,J＝4.0Hz,1H),4.09(m,2H),3.66(m,1H),3.60(m,3H),2.31(m,4H),1.65(m,2H),1.58(m,2H),1.34(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.98,174.63,158.91,158.77,146.51,142.52,139.02,138.02,130.33,129.73,125.13,124.40,123.69,122.25,116.81,116.56,85.82,84.18,61.58,52.03,37.86,34.73,31.63,29.95,29.89,25.87,20.93；HRMS(ESI)calcd for C33H36NO9S,622.2107(M+H+)；found 622.2105. 
实施例2：5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-酯(2)的制备 
制备方法如实施例1，产物为白色固体，产率为65.3％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.30(s,1H,-CONH-),8.63(s,2H,-OH),7.79(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(m,4H),5.64(s,1H),5.45(d,J＝4.0Hz,1H),3.83(m,1H),3.60(s,-OMe),2.45(m, 1H),2.40(t,J＝7.6Hz,2H),2.30(m,3H),1.65(m,2H),1.55(m,2H),1.35(m,4H). 13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ174.18,172.38,158.36,158.32,150.65,142.32,141.86,137.98,130.71,129.96,129.62,125.03,124.30,118.33,117.35,116.57,116.42,113.89,85.20,83.71,61.79,51.53,37.62,34.27,31.54,29.57,29.32,25.92,25.51；HRMS(ESI)calcd for C33H36NO9S,622.2128(M+H+)；found 622.2105. 
实施例3：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲氧基苯基)-酯(3)的制备 
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为67.6％。1H NMR(400MHz,MeO-d4)δ7.54(t,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(m,4H),5.61(s,1H),5.39(t,J＝4.8Hz,1H),3.73(s,3H,-OMe),3.62(m,1H),2.38(m,3H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(m,1H),1.69(m,2H),1.61(m,2H),1.38(m,4H).13C NMR(101MHz,MeO-d4)δ174.75,174.72,159.84,159.29,159.05,144.03,142.00,139.93,137.48,130.65,129.93,129.39,128.68,124.28,123.86,121.45,121.17,116.96,116.71,115.85,115.82,85.85,84.16,61.28,56.20,38.22,35.86,31.65,30.08,27.15,26.80；HRMS(ESI)calcd for C33H36NO9S,622.2101(M+H+)；found 622.2105. 
实施例4：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-萘基)-酯(4)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为81.7％。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.85(m,2H),7.69(t,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(m, 4H),7.34(m,1H),7.26(t,J＝8.4Hz,2H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.70(s,1H),5.39(t,J＝4.0Hz,1H),3.80(m,1H),2.48(m,1H),2.40(m,2H),2.23(m,2H),1.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.60(m,2H),1.38(m,4H).13C NMR(101MHz,MeOH-d4)δ173.30,173.26,157.86,147.00,142.77,140.65,138.57,138.36,136.05,133.48,131.90,129.74,129.20,128.35,127.99,127.14,126.67,126.16,123.26,122.47,120.72,120.00,119.66,119.10,115.52,115.16,84.44,82.72,60.08,36.54,34.94,29.92,28.68,28.63,25.39,25.07；HRMS(ESI)calcd for C36H34NO8S,640.2021(M-H+)；found 640.2011. 
实施例5：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(1-萘基)-酯(5)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为81.4％。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.99(m,1H),7.89(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(m,3H),7.45(m,3H),7.33(m,3H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.71(s,1H),5.35(s,1H),4.49(m,1H),2.63(m,1H),2.37(t,J＝6.0Hz,2H),2.30(t,J＝6.4Hz,2H),2.06(m,1H),1.69(m,2H),1.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.38(m,4H).13C NMR(101MHz,MeOH-d4)δ176.20,173.35,157.55,144.63,142.76,140.45,138.27,137.79,135.43,134.83,129.46,129.07,128.25,127.89,127.19,126.80,126.61,126.53,124.94,123.62,121.39,119.75,119.13,118.28,115.17,114.57,84.27,82.93,60.11,36.48,33.42,29.41,28.55,28.50,25.34,24.49；HRMS(ESI)calcd for C36H34NO8S,640.2023(M-H+)；found 640.2011. 
实施例6：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氟苯基)-酯(6)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为36.4％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.56(t,J＝9.6Hz,2H),7.21(m,4H),7.11(t,J＝8.4Hz,2H),7.05(m,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.55(s,1H),5.34(t,J＝3.2Hz,1H),3.71(m,1H),2.28(m,3H),2.22(t,J＝7.6Hz,2H),1.95(m,1H),1.55(t,J＝6.8Hz,2H),1.47(t,J＝7.6Hz,2H),1.23(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ174.17,172.38,162.98,158.51,146.41,143.49,141.91,140.28,139.18,137.54,130.26,129.65,129.05,128.45,125.15,120.20,119.95,117.46,117.22,116.58,116.40,85.26,83.69,61.67,51.52,37.62,34.28,31.54,31.34,26.06,25.52；HRMS(ESI)calcd for C32H31FNO8S,608.1762(M-H+)；found 608.1760. 
实施例7：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲基苯基)-酯(7)的制备 
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为65.9％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.33(s,1H),7.67(t,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(t,J＝8.0Hz,2H),7.16(m,4H),5.67(s,1H),5.46(t,J＝3.2Hz,1H),3.80(m,1H),2.39(m,3H),2.30(s,3H),2.28(m,2H),1.69(m,2H),1.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.04,172.49,158.60,158.41,148.45,143.48,141.82,139.34,137.83,131.21,130.20,129.61,129.07,128.43,124.68,123.88,122.58,120.40,116.64,116.45,85.29,83.63,61.21,37.79,34.34,31.53,31.34,29.65,26.27,25.62,20.69；HRMS(ESI)calcd for C33H34NO8S,604.2015(M-H+)；found 604.2011. 
实施例8：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-三氟甲基苯基)-酯(8)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为45.9％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.35(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(m,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,2H),6.87(m,2H),5.75(s,1H),5.53(t,J＝3.2Hz,1H),4.00(m,1H),2.49(m,1H),2.46(t,J＝6.8Hz,2H),2.31(t,J＝7.6Hz,2H),2.06(m,1H),1.71(t,J＝6.4Hz,2H),1.61(t,J＝6.8Hz,2H),1.38(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.37,172.74,158.60,153.09,143.62,141.97,140.19,139.17,137.44,130.56,130.27,129.54,129.04,128.51,128.23,126.22,124.59,124.01,120.46,120.28,116.70,116.55,85.26,83.76,62.13,37.76,34.26,31.56,29.66,26.18,25.53,20.68；HRMS(ESI)calcd for C33H31FNO8S,658.1753(M-H+)；found 658.1728. 
实施例9：5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(N-羟基-N’-苯基辛二酸酐)-酯(9)的制备 
称取5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(7-苯胺基甲酰基庚酸)-酯(100mg,0.16mmol)置于50mL圆底瓶然中，加入KOH(18.4mg,0.32mmol)和25mL甲醇，冰浴下搅拌10min。另去50mL的圆底瓶，加入盐酸羟肟(220mg,3.2mmol),KOH(184mg,3.2mmol)和15mL甲醇,40℃下搅拌15min后冷却至室温，过滤，上滤液倒入上述的反应液中，室温反应3个小时后，用10％HCl调节 Ph 6，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，洗脱剂比例为二氯甲烷:甲醇＝10:1，得到70.9mg白色的固体，产率为71.2％。 
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(m,6H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),5.58(s,1H),5.38(d,J＝3.6Hz,1H),3.64(m,1H),2.37(m,3H),2.18(m,1H),2.08(t,J＝7.6Hz,2H),1.66(m,2H),1.62(m,2H),1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,MeOH-d4)δ173.21,171.91,158.12,157.51,145.09,141.02,137.57,136.36,130.70,128.85,128.19,123.43,122.19,120.81,115.59,115.56,115.26,115.23,84.40,82.72,60.09,36.36,32.24,30.18,28.45,28.37,25.19,25.16；HRMS(ESI)calcd for C32H34NNaO9S,645.1897(M+H+)；found645.1877. 
实施例10:5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(7-苯胺基甲酰基庚酸)-酯(10)的制备 
称取5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-酯(60mg,0.097mmol)置于50mL圆底瓶然中，加入20％的NaOH水溶液，回流反应3个小时后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，洗脱剂比例为二氯甲烷:甲醇＝40:1，得到40.6mg白色的固体，产率为68.9％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(m,6H),6.77(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),5.59(s,1H),5.38(d,J＝4.4Hz,1H),3.67(m,1H),2.41(m,3H),2.26(m,2H),2.16(m,1H),1.69(m,2H),1.61(m,2H),1.40(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.28,173.23,157.47,157.32,145.09,141.11,137.57,136.59,128.85,128.24,123,68,122.95,122.18,120.84,115.35,115.09,84.39,82.73,60.15,36.4,33.47,30.17,28.54,28.48,25.22,24.50；HRMS(ESI)calcd for C32H34NO9S,608.1953(M+H+)；found 608.1949. 
实施例11：5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-苯胺基甲酰基庚酸)-酯(11)的制备 
制备方法如实施例10，产物为白色固体，产率为55.96％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.30(s,1H,-CONH-),7.79(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(m,4H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(m,4H),5.64(s,1H),5.44(d,J＝4.0Hz,1H),3.85(m,1H),2.44(m,1H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(m,3H),1.71(m,2H),1.61(m,2H),1.39(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ174.72,172.32,158.36,158.32,150.66,142.35,141.90,137.99,130.69,129.95,129.61,125.04,124.30,118.28,117.30,116.56,116.40,113.85,85.19,83.70,61.77,37.62,34.12,31.54,29.63,29.57,25.94,25.50；HRMS(ESI)calcd for C32H34NO9S,608.1958(M+H+)；found 608.1949. 
实施例12：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(苯基)-酯(12)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色的油状物，产率为64.8％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.42(s,1H,-CONH-),7.68(t,J＝8.8Hz,2H),7.41(m,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,7H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.69(s,1H),5.46(t,J＝3.2Hz,1H),3.60(s,1H),3.34(s,1H),2.42(m,2H),2.27(m,2H),1.69(m,2H),1.59(m,2H),1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ174.40,172.61,158.84158.60, 150.53,141.85,139.25,137.47,131.04,130.13,129.66,129.03,128.41,128.13,124.52,123.17,123.15,120.34,120.13,116.83,116.47,85.28,83.81,61.63,51.84,37.69,34.33,31.43,31.33,26.17,25.53；HRMS(ESI)calcd for C32H32NO8S,590.1862(M-H+)；found 590.1854. 
实施例13：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲氧基苯基)-酯(13)的制备 
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为70.6％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.36(s,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.28(m,3H),6.88(m,5H),5.73(s,1H),5.47(t,J＝3.6Hz,1H),3.89(m,1H),3.75(s,3H,-OMe),2.49(m,1H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(t,J＝7.6Hz,2H),2.07(m,1H),1.71(m,2H),1.62(m,2H),1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.65,172.99,161.72,158.63,151.32,143.67,141.95,139.31,137.51,131.25,130.27,129.74,129.04,125.52,124.68,123.85,120.47,116.73,116.56,114.98,113.72,109.09,85.26,83.69,61.25,56.12,37.81,34.33,29.68,29.59,26.24,25.55,20.68；HRMS(ESI)calcd for C33H34NO9S,620.1970(M-H+)；found 620.1960. 
实施例14：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-甲氧基苯基)-酯(14)的制备 
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为68.6％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.31(s,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,2H),7.33(m,6H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(t,J＝8.0Hz,2H),5.69(s,1H),5.44(t,J＝3.2Hz, 1H),3.74(m,1H),3.71(s,3H,-OMe),2.51(m,1H),2.41(t,J＝7.6Hz,2H),2.31(t,J＝7.6Hz,2H),2.07(m,1H),1.71(t,J＝6.8Hz,2H),1.61(t,J＝6.8Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.03,172.51,158.62,158.56,152.72,143.73,142.14,139.31,137.69,130.12,139.78,128.95,128.88,128.56,124.74,124.70,121.61,120.35,120.17,116.68,116.53,114.15,85.32,83.66,62.60,56.25,37.72,34.23,31.72,30.70,29.76,26.14,25.54；HRMS(ESI)calcd for C33H34NO9S,620.1985(M-H+)；found 620.1960. 
实施例15：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-甲基苯基)-酯(15)的制备 
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为76.8％。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(m,4H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(t,J＝8.4Hz,1H),6.93(m,1H),6.76(t,J＝8.4Hz,2H),5.65(s,1H),5.38(t,J＝4.4Hz,1H),3.85(m,1H),3.62(d,J＝11.2Hz,3H),2.48(m,1H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(m,3H),1.71(t,J＝6.8Hz,2H),1.61(t,J＝6.8Hz,2H),1.39(m,4H).13C NMR(101MHz,MeOH-d4)δ173.98,173.36,157.52,151.79,142.47,140.42,142.90,138.38,136.23,128.89,128.56,127.88,127.65,127.34,123.51,120.44,119.99,119.75,115.41,115.21,112.91,112.88,84.31,82.72,61.37,54.90,36.51,34.99,30.35,28.59,28.37,25.32,25.06；HRMS(ESI)calcd for C33H34NO8S,604.2012(M-H+)；found 606.2011. 
实施例16：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-甲基苯基)-酯(16)的制备 
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为74.6％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.32(s,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,2H),7.35(m,6H),7.26(m,2H),6.82(t,J＝8.4Hz,2H),5.72(s,1H),5.50(t,J＝3.6Hz,1H),3.91(m,1H),2.56(m,1H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(d,J＝2.8Hz,3H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.06(m,1H),1.71(t,J＝6.8Hz,2H),1.58(t,J＝6.8Hz,2H),1.38(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.58,172.51,158.66,148.88,143.62,141.99,140.23,139.32,137.63,132.64,130.17,129.79,128.93,128.56,128.09,127.88,124.68,123.94,123.08,120.35,116.69,116.53,85.31,83.26,62.43,37.74,34.26,31.62,30.16,29.66,26.16,25.55,16.92；HRMS(ESI)calcd for C33H35NO8S,606.2174(M+H+)；found606.2156. 
实施例17：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-羟基苯基)-酯(17)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为47.9％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.36(s,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,2H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(t,J＝8.4Hz,2H),7.11(t,J＝9.2Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(m,3H),5.69(s,1H),5.46(s,1H),3.81(m,1H),2.40(m,3H),2.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.70(t,J＝6.4Hz,2H),1.61(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.44,172.91,158.58,157.08,143.57,143.00,141.87,139.91,139.37,137.57,130.37,129.68,129.13,128.46,124.71,124.23,120.29,116.95,116.68,116.49, 85.32,83.68,61.14,37.74,34.27,31.53,30.80,29.67,26.20,25.53；HRMS(ESI)calcd for C32H32NO9S,606.1796(M-H+)；found 606.1803. 
实施例18：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-羟基苯基)-酯(18)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为47.9％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.38(s,1H),7.67(t,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(m,1H),6.87(t,J＝8.0Hz,4H),6.75(t,J＝8.4Hz,1H),5.71(s,1H),5.46(t,J＝3.6Hz,1H),3.88(m,1H),2.49(m,1H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.08(m,1H),1.72(t,J＝6.8Hz,2H),1.61(t,J＝6.8Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.80,173.23,159.49,158.61,151.28,143.69,141.90,139.90,139.38,137.56,131.25,130.20,129.79,128.97,128.57,124.62,123.86,120.51,116.74,115.23,113.78,110.47,85.25,83.69,61.52,37.81,34.35,31.60,29.65,26.25,25.54,20.84；HRMS(ESI)calcd for C32H32NO9S,606.1805(M-H+)；found 606.1803. 
实施例19：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-羟基苯基)-酯(19)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为55.7％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.36(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(m,5H),7.13(t,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(m,3H),5.76(s,1H),5.48(t,J＝4.0Hz,1H),4.02(m,1H),2.51(m,1H),2.40(t,J＝7.6Hz,2H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.24(m, 1H),1.71(t,J＝6.8Hz,2H),1.61(t,J＝6.8Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.56,173.04,158.55,150.15,143.67,141.90,139.91,139.38,138.26,137.60,130.03,129.88,128.86,128.66,124.81,124.59,123.96,120.87,118.45,116.66,116.57,85.79,83.75,62.55,37.77,34.30,31.71,29.48,26.22,25.53,20.76；HRMS(ESI)calcd for C32H32NO9S,606.1804(M-H+)；found 606.1803. 
实施例20：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-三氟甲基苯基)-酯(20)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为50.9％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(t,J＝7.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(m,1H),7.19(m,2H),7.14(m,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),5.63(s,1H),5.38(t,J＝3.6Hz,1H),3.91(m,1H),2.41(m,1H),2.26(m,3H),2.16(t,J＝7.6Hz,2H),1.57(t,J＝6.8Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,2H),1.23(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.12,172.52,158.54,147.63,143.74,142.19,140.20,139.20,137.44,135.13,131.68,129.88,128.73,128.62,127.83,124.52,123.74,120.17,116.54,85.08,83.70,63.14,37.68,34.19,31.20,30.13,26.14,25.51,20.59；HRMS(ESI)calcd for C33H31FNO8S,658.1738(M-H+)；found 658.1728. 
实施例21：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氯苯基)-酯(21)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为71.2％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.32(s,1H),7.65(t,J＝9.2Hz,2H),7.42(d,J＝9.6Hz,2H),7.35(m, 4H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.70(s,1H),5.52(t,J＝3.2Hz,1H),3.94(m,1H),2.39(m,3H),2.31(t,J＝7.6Hz,2H),2.09(m,1H),1.69(m,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,2H),1.38(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.13,172.52,158.47,149.10,143.53,141.95,140.03,139.18,137.49,133.03,130.78,130.29,129.69,129.07,128.48,124.92,120.32,120.11,116.62,85.21,83.67,61.96,37.70,34.20,31.56,31.53,26.15,25.52,20.63；HRMS(ESI)calcd for C32H31ClNO8S,624.1490(M-H+)；found 624.1464. 
实施例22：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-溴苯基)-酯(22)的制备 
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为68.3％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.32(s,1H),7.67(t,J＝9.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.26(m,4H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.69(s,1H),5.47(t,J＝2.8Hz,1H),3.86(m,1H),2.45(m,3H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.06(m,1H),1.70(m,2H),1.60(t,J＝6.8Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.13,172.42,158.61,149.67,143.50,141.96,139.16,137.50,133.83,130.27,129.67,129.07,128.47,125.29,124.55,123.95,120.81,120.24,120.01,116.60,116.42,85.21,83.70,61.87,37.67,34.18,31.55,31.35,29.65,26.13,25.52；HRMS(ESI)calcd for C32H31BrNO8S,668.0981(M-H+)；found 668.0959. 
实施例23：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2,6-二甲基苯基)-酯(23)的制备 
制备方法如实施例1，产物为白色粉末，产率为76.7％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.33(s,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(t,J＝8.4Hz,2H),7.10(m,3H),6.86(t,J＝8.4Hz,2H),5.81(s,1H),5.51(t,J＝3.6Hz,1H),4.01(m,1H),2.64(m,1H),2.44(t,J＝7.6Hz,2H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(m,1H),1.69(m,2H),1.61(t,J＝6.0Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ175.30,172.57,158.88,147.45,143.68,142.04,140.23,139.37,137.68,133.25,130.18,129.80,128.71,128.56,127.71,124.70,123.97,120.34,120.21,116.69,116.54,85.44,83.79,62.91,37.74,34.28,31.71,31.49,29.66,26.16,25.54,17.90,17.88；HRMS(ESI)calcd for C34H36NO8S,618.2176(M-H+)；found 618.2167. 
实施例24：3-(4-羟基苯基)-4-(N-羟基-N’-苯基辛二酰胺)-7-氧桥双环-[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-萘基)-酯(24)的制备 
制备方法如实施例3，产物为红棕色油状物，产率为26.9％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.80(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(m,4H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(m,3H),6.87(m,2H),5.75(s,1H),5.47(s,1H),3.97(m,1H),3.18(m,1H),2.44(m,4H),2.15(m,1H),1.65(m,4H),1.31(m,4H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ172.84,171.62,158.96,148.11,143.54,141.91,139.20,137.44,134.50,132.84,131.01,130.29,129.53,129.11,128.81,128.69,128.33,127.99,127.41,124.49,123.67,122.25,120.45,120.42,116.83,116.59,85.29,83.67,61.54,46.94,37.64,33.29,31.59,31.35,26.11,9.10；HRMS(ESI)calcd for C36H36ClN2O8S,691.1919(M+Cl+)；found691.1886. 
实施例24：N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基团或其类似结构的的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物的抗肿瘤活性实验 
MCF-7细胞在含10％胎牛血清的有酚红DMEM液体培养基中培养。细胞密度至80％～90％时，消化细胞，并用含10％胎牛血清的无酚红DMEM培养基将细胞悬浮液铺至96孔细胞培养板中。待细胞完全贴壁后，弃去原培养液，每孔加入100μl新鲜的用含10％胎牛血清的DMEM培养基配制的化合物溶液，化合物浓度梯度为：1×10-7M,1×10-6M,1×10-5M,5×10-5M,1×10-4M。药物处理培养3至5天后，取出培养板，每孔加入20μl 5mg/mL MTT工作液，置于37℃、5％CO2培养箱中孵育4小时。之后吸去每孔液体，然后每孔加入100μL二甲亚砜(DMSO)，放在微量搅拌器上震荡10～15分钟使结晶物充分溶解。在酶标仪上读板，选取490nm处波长为主波长，630nm处波长为参照波长，分析实验结果，并计算出IC50。 
这类新型N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基团或其类似结构的的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物体外实验表明，化合物1-8对MCF-7细胞的抑制活性强于同类型的其它化合物，其抑制活性见表1。 
表1本发明合成的代表性目标化合物1-8的MCF-7细胞抑制活性结果 
Compounds Effect on the growth of MCF-7cells(IC50[μM])
1 25.5
2 19.5
3 20.8
4 21.4
5 8.8
6 45.4
7 41.6
8 31.1
TAM 19.0
上述实验结果表明：合成的化合物大多数都具有很好抗乳腺癌活性，例如化合物7(IC50＝8.8μM)的抗乳腺癌活性是上市药物他莫昔芬的2倍。 

Claims (5)

1.一种含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基或其类似结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，结构式如下：
其中，
R1为Me、OH、NHOH；
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-4-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-酯、
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-酯、3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲氧基苯基)-酯、
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-萘基)-酯、
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(1-萘基)-酯、
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氟苯基)-酯、
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲基苯基)-酯或
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-三氟甲基苯基)-酯。
3.权利要求1所述的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物为：
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-4-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-酯、
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(3-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-酯、3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲氧基苯基)-酯、
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(2-萘基)-酯、
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(1-萘基)-酯、
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-氟苯基)-酯、
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-甲基苯基)-酯或
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酸-(4-三氟甲基苯基)-酯。
5.一种抗乳腺癌药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和一种或多种药学上可接受的助剂。
CN201410493223.6A 2014-09-24 2014-09-24 一种氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其用途 Active CN104230948B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410493223.6A CN104230948B (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410493223.6A CN104230948B (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104230948A true CN104230948A (zh) 2014-12-24
CN104230948B CN104230948B (zh) 2016-05-11

Family

ID=52219942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410493223.6A Active CN104230948B (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104230948B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105111244A (zh) * 2015-08-17 2015-12-02 铱诺(武汉)药业有限公司 二茂铁氧桥双环-[2．2．1]-庚烯类化合物
CN106414396A (zh) * 2014-04-10 2017-02-15 武田药品工业株式会社 制备杂环化合物的方法
CN107056799A (zh) * 2017-05-19 2017-08-18 武汉宏兹生物技术有限公司 辛二酸单酰苯胺基团氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方法、应用和抗乳腺癌药物组合物
CN107188896A (zh) * 2017-07-17 2017-09-22 苏州楚凯药业有限公司 一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物及其制备和使用方法
CN108794519A (zh) * 2018-07-06 2018-11-13 武汉大学 一种含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物、其合成方法及应用
CN113582949A (zh) * 2021-08-19 2021-11-02 武汉大学 一种含有不同共价弹头结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其制备与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102295662A (zh) * 2011-05-23 2011-12-28 武汉大学 含有二茂铁基团的氧桥双环庚烯类化合物的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102295662A (zh) * 2011-05-23 2011-12-28 武汉大学 含有二茂铁基团的氧桥双环庚烯类化合物的合成方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAI-BING ZHOU ET AL.: ""Synthesis and Evaluation of Estrogen Receptor Ligands with Bridged Oxabicyclic Cores Containing a Diarylethylene Motif: Estrogen Antagonists of Unusual Structure"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 48, no. 23, 18 October 2005 (2005-10-18), pages 7261 - 7274 *
HITISHA K. PATEL ET AL.: ""A Chimeric SERM–Histone Deacetylase Inhibitor Approach to Breast Cancer Therapy"", 《CHEMMEDCHEM》, vol. 9, 16 August 2013 (2013-08-16), pages 602 - 613 *
RAJESH DEVRAJ ET AL.: ""Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Ellipticine-Estradiol Conjugates"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 39, no. 17, 31 December 1996 (1996-12-31), pages 3367 - 3374, XP002187198, DOI: doi:10.1021/jm9602930 *
YANGFAN ZHENG ET AL.: ""Development of Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM)-Like Activity Through an Indirect Mechanism of Estrogen Receptor Antagonism: Defining the Binding Mode of 7-Oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ene Scaffold Core Ligands"", 《CHEMMEDCHEM》, vol. 7, 19 April 2012 (2012-04-19), pages 1094 - 1100 *
YANGFAN ZHENG ET AL.: ""Discovery of novel SERMs with a ferrocenyl entity based on the oxabicyclo[2.2.1]heptene scaffold and evaluation of their antiproliferative effects in breast cancer cells"", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》, vol. 10, 24 October 2012 (2012-10-24), pages 9689 - 9699 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106414396A (zh) * 2014-04-10 2017-02-15 武田药品工业株式会社 制备杂环化合物的方法
CN105111244A (zh) * 2015-08-17 2015-12-02 铱诺(武汉)药业有限公司 二茂铁氧桥双环-[2．2．1]-庚烯类化合物
CN105111244B (zh) * 2015-08-17 2018-02-09 铱诺(武汉)药业有限公司 二茂铁氧桥双环‑[2．2．1]‑庚烯类化合物
CN107056799A (zh) * 2017-05-19 2017-08-18 武汉宏兹生物技术有限公司 辛二酸单酰苯胺基团氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方法、应用和抗乳腺癌药物组合物
CN107188896A (zh) * 2017-07-17 2017-09-22 苏州楚凯药业有限公司 一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物及其制备和使用方法
CN107188896B (zh) * 2017-07-17 2020-04-03 苏州楚凯药业有限公司 一种含有白藜芦醇基团的氧桥双环庚烯类化合物及其制备和使用方法
CN108794519A (zh) * 2018-07-06 2018-11-13 武汉大学 一种含有硼酸衍生基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物、其合成方法及应用
CN113582949A (zh) * 2021-08-19 2021-11-02 武汉大学 一种含有不同共价弹头结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其制备与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104230948B (zh) 2016-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104230948A (zh) 一种氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其用途
CA2758894C (en) Novel thyroid hormone .beta. receptor agonist
JP2021531325A (ja) 甲状腺ホルモン受容体アゴニスト及びその用途
CN101362718B (zh) 4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途
CA2646430A1 (en) Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
KR102041154B1 (ko) 칼슘 감지 수용체 조절자로서의 치환 크로만 화합물
CN103086935B (zh) 二苯硒醚、二苯硒亚砜、二苯硒砜类化合物及其用途
CA2838703C (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
WO2018081047A1 (en) Cyclohexyl gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
JP2022529324A (ja) Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の阻害剤及びがんの治療におけるその使用
JPH06321879A (ja) 治療用化合物
JP2023535453A (ja) キナゾリノンｈｓｄ１７ｂ１３阻害剤とその使用
CN108864127A (zh) 一种含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物及其制备方法与应用
JP2016500080A (ja) ビスβ−カルボリン系化合物、その製造方法、医薬組成物および用途
CN105111244A (zh) 二茂铁氧桥双环-[2．2．1]-庚烯类化合物
CN101735229A (zh) 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN102126993A (zh) 白藜芦醇衍生物及其在制备抗癌药物中的应用
JP4975641B2 (ja) ベンゾチオフェン−２−カルボニルグアニジン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含む薬学的組成物
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
JP4762917B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
WO2023284159A1 (zh) 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
CN102516066B (zh) Ostopanic acid类似物及制备方法及用途
RU2712624C2 (ru) Композиции для лечения заболевания почек и/или печени
JP2005538155A (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
CN109705133A (zh) 一类含有苯硒基团的选择性***受体调节剂类化合物及其在抗乳腺癌药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant