CN102079721B - 一种托拉塞米化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供托拉塞米化合物及其新制法，该方法包括：(1)在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在碱性条件下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料托拉塞米；(2)用合适的酸调节pH值；(3)用强碱性离子交换树脂对托拉塞米进行吸附，然后洗脱；(4)用合适的酸调节pH值，获得三级提纯的托拉塞米。本方法制备的托拉噻米提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，简单，易于操作，适于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种托拉塞米化合物及其新制法，属于医药技术领域。
背景技术
托拉塞米(英文名：Torasemide)，其化学名称为：N-〔〔(1-甲基乙基)氨基〕羰基〕-4-〔(3-甲基苯基)氨基〕-3-吡啶磺酰胺，分子式：C16H20N4O3S，分子量：348.43，结构式为：
托拉塞米是新一代高效髓袢利尿剂，于1993年在德国上市，次年在美国上市，2004年我国SFDA批准生产国内第一个托拉塞米水针制剂(特苏尼)。托拉塞米为磺酰脲吡啶类利尿药，其作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na+/K+/2Cl-载体***，使尿中Na+、Cl-和水的***增加，但对肾小球滤过率，肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。临床上主要用于治疗充血性心力衰竭、高血压、肾功能不全、肾性水肿、肝硬化腹水和脑水肿等疾病。
目中国药物化学杂志，2002，12(4)期，报道了一种托拉塞米的合成方法，以4-羟基吡啶为原料，通过磺化、氯代、氯磺酰胺化、吡啶环4号位的氯原子被3-甲基苯胺取代、与异丙基异氰酸酯缩合等5步反应制备了托拉塞米。合成路线为：
该合成方法成本高，收率低，制得的托拉塞米纯度较低。
此外，托拉塞米原料质量的好坏直接关系着生产的制剂质量，质量差的托拉塞米原料在生产过程中影响了生产的收率，增加成本。
获得高纯度、高收率、高含量的托拉塞米化合物的方法成为当今研究的热点。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的托拉塞米纯度低的缺陷，本发明提供了一种托拉塞米的新制法，其通过托拉塞米进行精制，以高收率获得高纯度托拉塞米，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了原料的质量，提高了生产收率。
本发明提供的精制方法所针对的托拉塞米是目前已知的合成方法所制得的托拉塞米粗品或者市售的托拉塞米原料药，以下统称为本发明采用的原料托拉塞米或托拉塞米粗品。
本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料托拉塞米的纯度：
(1)在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在碱性条件下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料托拉塞米；
(2)用合适的酸调节pH值，降温，析出托拉塞米沉淀，获得初级提纯的托拉塞米；
(3)用强碱性离子交换树脂对托拉塞米进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得二级提纯的托拉塞米；
(4)用合适的酸调节pH值，进行结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的托拉塞米。
通过上述方法，能够从托拉塞米粗品出发，以高收率获得高纯度的托拉塞米。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。
步骤(1)
在本发明提供的托拉塞米化合物的精制方法的步骤(1)中，在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在碱性条件下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料托拉塞米，然后用合适的酸调节pH值，降温，析出托拉塞米沉淀，获得初级提纯的托拉塞米。
在该步骤(1)中，可选的溶剂或溶剂混合物可以是能够溶解托拉塞米的溶剂，也可以是托拉塞米在其中混悬的溶剂。
在该步骤(1)中，用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料托拉塞米在碱性条件下进行，优选PH值为10以上的碱性条件，更优选PH值为11-13的碱性条件。
为了调价体系的碱性，可以使用氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
在该步骤(1)中，所述溶剂选自能够使反应混合物均匀化的低级醇。所述低级醇溶剂包括具有1至6个碳原子的伯醇、仲醇或叔醇，优选甲醇、乙醇或其混合物。也可以使用两种或更多种低级醇的混合物。
作为优选方案，使用与碱金属或碱土金属烷氧化物阴离子部分相同的溶剂，如醇类溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
原则上可以使用任何碱金属或碱土金属烷氧化物(即醇化物)，优选碱金属烷氧化物，更优选钠或钾的烷氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
碱金属或碱土金属烷氧化物一般首先溶于醇类溶剂中，优选溶于与其阴离子部分相同的溶剂中。例如甲醇钠或甲醇钾溶于甲醇中，乙醇钠或乙醇钾溶于乙醇中。
碱金属或碱土金属烷氧化物对托拉塞米的处理可以在80-98℃，优选89-95℃范围内进行。
不受任何原理的束缚，本发明步骤(1)采用碱金属或碱土金属烷氧化物对托拉塞米进行处理之所以能够达到提纯的效果，可能基于以下原因：
在碱性条件下，在碱金属或碱土金属烷氧化物这样的碱性物质存在下，有助于作为杂质的酯类物质水解，有效减少了杂质，另外，一些杂质性物质也能够溶于碱金属或碱土金属烷氧化物所在的醇类溶剂中，从而与托拉塞米分离。
步骤(2)
在本发明提供的托拉塞米化合物的精制方法的步骤(2)中，用合适的酸调节pH值，降温，析出托拉塞米沉淀，获得初级提纯的托拉塞米；
经上述步骤(1)的处理后，用合适的酸调节pH，随着温度降低，析出托拉塞米沉淀。
根据本发明，在该步骤中可以采用的合适的酸为盐酸、柠檬酸、硝酸、乙酸、醋酸、硼酸、磷酸中的一种或几种，优选盐酸、磷酸或醋酸。
根据本发明，在该步骤中用酸将pH值调节到6.0～10，优选为6.0～8.0，最优选为6.0。
步骤(3)
在本发明提供的托拉塞米化合物的精制方法的步骤(3)中，用强碱性离子交换树脂对托拉塞米进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得二级提纯的托拉塞米。
在步骤(3)中，用水溶解托拉塞米，再用强碱性离子交换树脂进行吸附。
一般将以季胺基为交换基团的离子交换树脂称为强碱性离子交换树脂，通过解离出氢氧根离子而显示碱性。常用的强碱性离子交换树脂是用苯乙烯-二乙烯苯共聚球粒经氯甲基化和叔胺化而得。当用三甲胺胺化时，得到I型强碱性阴离子树脂；用二甲基乙醇胺胺化时，得到II型强碱性阴离子树脂。
一般情况下，原料托拉塞米中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响原料托拉塞米的纯度。本发明所使用的强碱性树脂具有离子交换树脂的一般功能。当与含有托拉塞米的溶液接触时，除了起到离子交换作用外，还有从溶液中吸附非电解质类物质的功能，因此能够吸附上述残存的杂质性物质；另外，树脂本身具有脱色作用，能够脱除显色的杂质，其效果优于活性炭。
本发明所使用的强碱性树脂本身又是大孔型离子交换树脂，具有类似活性炭、沸石样物理孔结构，大孔的孔径比分子间距离大得多，孔径也在数十埃至上万埃。大孔不是树脂的高分子凝胶形态的一部分，它的存在使高分子凝胶呈两相结构，即大孔和高分子凝胶骨架，大孔在树脂球体中占有一定空间。而凝胶骨架也有凝胶孔的存在。大孔型离子交换树脂的这种结构特点是其发挥上述功能的物理基础。
本发明可以使用常见的大孔型强碱性离子交换树脂，例如Amberlite IRA-900和IRA-904的聚苯乙烯系I型强碱性阴离子树脂，IRA-911的II型强碱性阴离子树脂，D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，D-235的大孔型强碱性阴离子树脂，201X7的强碱性阴离子交换树脂，等等。上述这些强碱性阴离子树脂都是商品化产品，当然也可以使用其他商品名称的大孔型强碱性离子交换树脂。
根据本发明，含有托拉塞米的溶液通过强碱性阴离子树脂可以采用连续式或不连续式的工艺。具体而言，包括间歇式工艺、固定床工艺和连续式工艺。
间歇式操作是在反应罐中进行，交换溶液从底部进入罐中，而后连续通入气体使树脂流态化或加搅拌以加速离子交换平衡过程，达到平衡后交换过程就停止，然后从底部放出溶液。
固定床工艺是把离子交换树脂填放在交换塔中形成树脂床，然后通入溶液进行处理。固定床操作中溶液常常是从上向下的顺流方式进行，也可以与交换溶液的流动方向相反，从下向上通入的逆流再生方式，另外还可以采用对流型逆流方式。
当达到平衡后，通过采用碱金属氢氧化物(树脂的再生)，将吸附的托拉塞米洗脱下来，优选使用氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液。收集洗脱液，减压浓缩，形成洗脱母液。
步骤(4)
在本发明提供的托拉塞米化合物的精制方法的步骤(4)中，用合适的酸调节pH值，进行结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的托拉塞米。
根据本发明，在该步骤中在该步骤中可以采用的合适的酸为盐酸、柠檬酸、硝酸、乙酸、醋酸、硼酸、磷酸中的一种或几种，优选盐酸、磷酸或醋酸。
根据本发明，在该步骤中pH值被调节到6.0～10，优选为6.0～8.0，最优选为6.0。
对于通过本发明精制方法制得的托拉塞米，其纯度非常高，收率也较高。通过本发明方法获得的托拉塞米的纯度可高达99.8％以上，而且收率超过90％。
托拉塞米的纯度对其粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及所配制的制剂品质的影响明显，纯度得到提高的托拉塞米在这些方面也相应地得到改善，从而提高制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全。本方法可以保障产品的质量，简单，易于操作，适于大规模工业化生产。
在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、适度及其他条件都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据申请的描述结合现有技术可以获得的。
实施例
以下通过实施例进一步说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
以下实施例中使用的D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、
IRA-900阴离子交换树脂的是工业上广泛采用的树脂，可由市售购得。
实施例1托拉塞米的精制
将100g粗品托拉塞米粗品分散于1000ml水中形成水分散体，然后向水分散体中滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液至pH值为11，95℃加热搅拌至澄清，然后加1mol/L乙醇钠的乙醇溶液200ml，搅拌下处理2小时。
然后用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.0，析出固体，过滤。
将沉淀溶于800ml水中，加入填有D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的固定床中，持续交换2.5小时，然后用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。
用0.5mol/L的醋酸溶液调节pH值为6.0，析出固体，过滤，用水洗涤3次，50℃减压真空干燥6小时，得高纯度的托拉塞米93.2g，收率93.2％，HPLC法检测纯度为99.91％。
实施例2托拉塞米的精制
将100g粗品托拉塞米粗品分散于1000ml水中形成水分散体，然后向水分散体中滴加0.2mol/L氢氧化钠溶液至pH值为13，89℃加热搅拌至澄清，然后加1mol/L乙醇钠的乙醇溶液200ml，搅拌下处理2小时。
然后用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.0，析出固体，过滤。
将沉淀溶于800ml水中，加入填有D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的固定床中，持续交换2.5小时，然后用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。
用0.5mol/L的磷酸溶液调节pH值为6.0，析出固体，过滤，用水洗涤3次，45℃减压真空干燥10小时，得高纯度的托拉塞米92.7g，收率92.7％，HPLC法检测纯度为99.93％。
实施例3托拉塞米的精制
将100g粗品托拉塞米粗品分散于2000ml水中形成水分散体，然后向水分散体中滴加1mol/L氢氧化钠溶液至pH值为12，90℃加热搅拌至澄清，然后加入1mol/L乙醇钠的乙醇溶液200ml，搅拌下处理2小时。
然后用0.5mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.0，析出固体，过滤。
将沉淀溶于800ml水中，加入填有D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的固定床中，持续交换2.5小时，然后用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。
用0.5mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.0，析出固体，过滤，用水洗涤3次，50℃减压真空干燥8小时，得高纯度的托拉塞米93.4g，收率93.4％，HPLC法检测纯度为99.97％。
实施例4托拉塞米的精制
将100g粗品托拉塞米粗品分散于2000ml水中形成水分散体，然后向水分散体中滴加1mol/L氢氧化钠溶液至pH值为11.5，98℃加热搅拌至澄清，然后加入1mol/L乙醇钠的乙醇溶液200ml，搅拌下处理2小时。
然后用0.5mol/L的醋酸溶液调节pH值为6.0，析出固体，过滤。
将沉淀溶于800ml水中，加入填有D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的固定床中，持续交换2.5小时，然后用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。
用0.5mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.0，析出固体，过滤，用水洗涤3次，50℃减压真空干燥6小时，得高纯度的托拉塞米92.4g，收率92.4％，HPLC法检测纯度为99.92％。
实施例5托拉塞米的精制
将100g粗品托拉塞米粗品分散于1000ml水中形成水分散体，然后向水分散体中滴加0.6mol/L氢氧化钠溶液至pH值为11，98℃加热搅拌至澄清，然后加入1mol/L乙醇钠的乙醇溶液200ml，搅拌下处理2小时。
然后用0.5mol/L的硼酸溶液调节pH值为6.0，析出固体，过滤。
将沉淀溶于800ml水中，加入填有D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的固定床中，持续交换2.5小时，然后用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩。
用0.5mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.0，析出固体，过滤，用水洗涤3次，，55℃减压真空干燥6小时，得高纯度的托拉塞米91.9g，收率91.9％，HPLC法检测纯度为99.91％。
Claims (20)
1.一种式(I)所示结构的托拉塞米化合物的制法，
其特征在于包括如下步骤：
(1)在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在碱性条件下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料托拉塞米；
(2)用合适的酸调节pH值，降温，析出托拉塞米沉淀，获得初级提纯的托拉塞米；
(3)用强碱性离子交换树脂对托拉塞米进行吸附，然后洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，获得二级提纯的托拉塞米；
(4)用合适的酸调节pH值，进行结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的托拉塞米。
2.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，所述溶剂或溶剂混合物选自具有1至6个碳原子的伯醇、仲醇或叔醇中的一种或其混合物。
3.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，所述溶剂或溶剂混合物为甲醇、乙醇或其混合物。
4.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，所述碱性条件是pH值为10以上的碱性条件。
5.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，所述碱性条件是pH值为11-13的碱性条件。
6.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，在80-98℃范围内的温度下，用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料托拉塞米。
7.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，在89-95℃范围内的温度下，用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料托拉塞米。
8.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，所述碱金属烷氧化物为钠或钾的烷氧化物。
9.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，所述碱金属烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
10.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，所述酸为盐酸、柠檬酸、硝酸、乙酸、醋酸、硼酸、磷酸中的一种或几种。
11.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，所述酸为盐酸、磷酸或醋酸。
12.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，用酸将pH值调节到6.0～10。
13.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，用酸将pH值调节到6.0～8.0。
14.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，用酸将pH值调节到6.0。
15.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(3)中，所述强碱性离子交换树脂为D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或IRA-900阴离子交换树脂。
16.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(4)中，所述酸为盐酸、柠檬酸、硝酸、乙酸、醋酸、硼酸、磷酸中的一种或几种。
17.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(4)中，所述酸为盐酸、磷酸或醋酸。
18.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(4)中，用酸将pH值调节到6.0～10。
19.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(4)中，用酸将pH值调节到6.0～8.0。
20.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(4)中，用酸将pH值调节到6.0。
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