CN102329301B - 一种埃索美拉唑钠化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种纯化埃索美拉唑钠化合物及其制法,包括如下步骤:1)将埃索美拉唑钠粗品溶解于水中,充分搅拌,使埃索美拉唑钠溶解;将上述溶液过大孔吸附树脂,用流动相洗脱纯化,收集洗脱液;2)向上述溶液中通入氨气或加入氨水进行处理,处理数分钟至8小时,在处理过程中进行搅拌,将析出的沉淀过滤掉,滤液为含有埃索美拉唑钠的水溶液,任选加热除去剩余的氨气;3)向该水溶液中加入醇类溶剂,并控制温度进行重结晶,将析出的晶体离心洗涤,干燥,获得埃索美拉唑钠精品;4)任选将结晶母液返回步骤3),即与醇类溶剂一起加入步骤2)获得的水溶液中。采用本发明的方法,能够大幅度提高埃索美拉唑钠粗品的纯度,提高制剂产品的质量,减少毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及埃索美拉唑钠化合物以及对其进行纯化的方法,属于医药技术领域。
背景技术
埃索美拉唑钠(Esomeprazole sodium)是AstraZeneca公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂,其化学名称为:5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠,分子式:C17H19N3O3S·Na,分子量:369.41,Cas号:161796-78-7,结构式为:
盐酸是胃肠道分泌物的主要成分,是食物消化过程所必须的。然而,过多的盐酸的分泌将会损伤胃粘膜和粘膜下层,导致胃肠道溃疡,尤其是胃部溃疡和十二指肠溃疡,因此调节盐酸和酸中和粘液之间的平衡对于胃部***非常重要。有二类药物可用于中和胃肠道产生的过量的酸:第一类是抗酸盐,第二类药物是胃酸产生过程的抑制剂,后者优于前者,因为后者能产生更少的副作用。
质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。
奥美拉唑(Omeprazole)是第一个H+/K+-ATP酶抑制剂,即质子泵抑制剂,它通过抑制胃酸释放酸而起作用,作为第一种PPI药物,其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。
埃索美拉唑钠是消旋体奥美拉唑的(S)-构型对应体,比奥美拉唑有更好的药代动力学和药效学,在控制胃酸分泌方面具有更好的功效,具有更理想的治疗特征。由于具有代谢优势,埃索美拉唑钠较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学,使到达质子泵的药物增加,抑酸效果优于其他PPI。
埃索美拉唑钠与其他质子泵抑制剂一样,为胃壁细胞质子泵H+/K+-ATP酶的特异性抑制剂,在分泌胃酸的壁细胞或近酶区,被转化为次磺酰胺的活化形式,然后与壁细胞上的H+/K+-ATP酶亚单位半胱氨酸残基上的巯基通过二硫键结合,使酶被氧化失活,从而使壁细胞的H+不能转运到胃腔,进而发挥抑制胃酸的治疗作用。
埃索美拉唑钠的合成路线如下:
上述方法合成的埃索美拉唑钠产品纯度低,收率高,不适合于工业化大生产。
目前,埃索美拉唑钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得,中国也有厂家生产本品,但收率和产品纯度都较低。
发明内容
如何提高埃索美拉唑钠的纯度是目前亟待解决的问题,具有重大的社会效益和经济效益。为了克服现有技术制备的埃索美拉唑钠纯度低的缺陷,本发明提供了埃索美拉唑钠以及对其进行精制纯化的方法。
本发明提供的制法所针对的埃索美拉唑钠是目前已知的合成方法所制得的埃索美拉唑钠或者市售或进口的埃索美拉唑钠原料药,以下统称为本发明采用的埃索美拉唑钠粗品。
本发明人经过锐意研究发现,通过包括如下处理步骤的精制方法,能够大幅度提高埃索美拉唑钠粗品的纯度:
步骤1),将埃索美拉唑钠粗品溶解于水中,充分搅拌,使埃索美拉唑钠溶解;将上述溶液过大孔吸附树脂,用流动相洗脱纯化,收集洗脱液;
步骤2),向上述溶液中通入氨气或加入氨水进行处理,处理数分钟至8小时,在处理过程中进行搅拌,将析出的沉淀过滤掉,滤液为含有埃索美拉唑钠的水溶液,任选加热除去剩余的氨气;
步骤3),向该水溶液中加入醇类溶剂,并控制温度进行重结晶,将析出的晶体离心洗涤,干燥,获得埃索美拉唑钠精品;
步骤4),任选将结晶母液返回步骤3),即与醇类溶剂一起加入步骤2)获得的水溶液中。
具体实施方式
以下具体描述根据本发明的纯化埃索美拉唑钠的方法。
步骤1),将埃索美拉唑钠粗品溶解于水中,充分搅拌,使埃索美拉唑钠溶解;将上述溶液过大孔吸附树脂,用流动相洗脱纯化,收集洗脱液。
一般情况下,埃索美拉唑钠粗品中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物。另外,埃索美拉唑钠在制备和存放过程中,特别是在较高温度下,往往少量聚合生成微量聚合物。
本发明人注意到,这些物质是导致埃索美拉唑钠粗品纯度不高的主要原因,不但降低药物活性成分含量,而且因聚合物杂质导致色泽加深。但由于含量很低,这些杂质性物质仍以微量或痕量溶于埃索美拉唑钠水溶液中。
我们发现,这些杂质性物质一般为有机性物质,容易被大孔吸附树脂吸附。根据本发明,经过步骤1)的处理,通过大孔吸附树脂吸附,可以将这些杂质性物质与埃索美拉唑钠进行分离。
根据本发明一种优选的实施方式,在步骤1)中,将埃索美拉唑钠粗品溶解于3-20倍重量的水中,充分搅拌,使埃索美拉唑钠溶解。
根据本发明一种优选的实施方式,在步骤1)中,所述的大孔吸附树脂为D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂。所述的流动相为钠的氢氧化物或钠盐或碱式钠盐溶液,优选氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠或甲酸钠中的一种,优选为氢氧化钠或碳酸钠。所述的流动相的pH值为12-14,优选为12.5-13.5。
步骤2),向上述溶液中通入氨气或加入氨水进行处理,处理数分钟至8小时,在处理过程中进行搅拌,将析出的沉淀过滤掉,滤液为含有埃索美拉唑钠的水溶液,任选加热除去剩余的氨气。
不受任何原理的束缚,本发明步骤2)采用氨气或加入氨水进行处理之所以能够达到提纯的效果,是基于以下原因:埃索美拉唑钠粗品中一般还含有制备过程中引入的微量催化剂、各种盐类和重金属等无机性物质以及存在过程中产生的细菌内毒素。这些物质通常以痕量溶于埃索美拉唑钠水溶液中。通过向埃索美拉唑钠水溶液中通入氨气或加入氨水,这些无机性物质能够以碱式盐形式沉淀析出,过滤除去,从而有效减少了杂质。
根据本发明一种优选的实施方式,向步骤1)获得的含水洗脱溶液中连续通入氨气或加入浓度为15-25%的氨水,处理时间优选为30分钟-6小时,更优选1-5小时,最优选2-3小时。为了充分混合,在处理过程中进行搅拌,将析出的沉淀过滤掉。
根据本发明一种优选的实施方式,在过滤沉淀后,将水溶液加热至40-90℃,优选50-80℃,更优选60-70℃,一方面可以除去水溶液中剩余的氨气成分,另一方面也有利于后续的结晶步骤。
步骤3),向该水溶液中加入醇类溶剂,并控制温度进行重结晶,将析出的晶体离心洗涤,干燥,获得埃索美拉唑钠精品。
我们研究发现,对于埃索美拉唑钠,采用除醇溶剂外的其它常用溶剂中回流重结晶或悬浮于其它常用溶剂中回流搅拌的方法,都难以很好地结晶。而直接用良性-不良溶剂析出法处理埃索美拉唑钠粗品也不能达到预期的纯度。
埃索美拉唑钠在水中的溶解度很大而在醇类溶剂特别是乙醇中溶解度很小,因此选择醇类溶剂特别是乙醇作为溶剂,对埃索美拉唑钠进行重结晶。
令人惊讶地,经过本发明上述步骤1)和2)处理之后,用醇类溶剂特别是乙醇或乙醇水溶液为溶剂对埃索美拉唑钠进行重结晶时,获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤1)和2)已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质,而且经氨气或氨水处理过的埃索美拉唑钠水溶液更适合于从醇类溶剂中重结晶析出埃索美拉唑钠。
根据本发明一种优选的实施方式,进行重结晶时,先在升高的温度下,如40-90℃,优选50-80℃,更优选60-70℃下,将步骤2)获得的埃索美拉唑钠水溶液进行浓缩,从而使含水量降低,然后将浓为75%的乙醇直至无水乙醇按占埃索美拉唑钠水溶液体积50%-70%的比例加入该水溶液中。慢慢降温,直至最低10℃,优选最低12℃,更优选最低15℃,在此过程中有晶体慢慢析出。
通常而言,温度降得越低,就有更多的埃索美拉唑钠析出,但本发明人发现,若温度低于10℃,埃索美拉唑钠更多以粉末而非晶体析出,而且容易裹杂更多溶剂或杂质性物质。
在降温过程中任选投入埃索美拉唑钠晶种。
经放置2-24小时后,结晶完全,然后进行干燥,可以采用空气晾干或烘干。
根据本发明一种优选的实施方式,对埃索美拉唑钠水溶液进行浓缩可以在步骤2)中加热除去水溶液中剩余的氨气成分的同时进行,也就是说,步骤2)中最后加热水溶液时,一方面除去了剩余的氨气成分。另一方面也利于对埃索美拉唑钠水溶液进行浓缩,不需降温即可直接进行步骤3)的结晶过程。
步骤4),任选将结晶母液返回步骤3),即与醇类溶剂一起加入步骤2)获得的水溶液中。
由于该结晶母液是在步骤3)中降温直至最低10℃,优选最低12℃,更优选最低15℃时析出晶体或获得的,其中含有一定量未析出的埃索美拉唑钠,将其返回步骤3),即与醇类溶剂一起加入步骤2)获得的水溶液中,继续进行结晶,大大提高了埃索美拉唑钠的收率。
上述实施方案所得的埃索美拉唑钠精制品,按照高效液相色谱法测定,其纯度大于99.4%,一般大于99.6%。颜色为白色。
鉴于埃索美拉唑钠的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大,而纯度得到大幅提高的埃索美拉唑钠在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。
本发明从根本上改变了国内外埃索美拉唑钠原料纯度较低的现状,解决了粗制埃索美拉唑钠和埃索美拉唑钠原料药面临的难题,改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应,提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
HPLC测定埃索美拉唑钠的纯度:
色谱条件与***适用性试验:
溶液配制:溶液A:将0.725g磷酸二氢钠和4.472g无水磷酸氢二钠溶解于300ml水中,定容至1000ml;取上述溶液250ml用水稀释至1000ml,调节PH至7.6;溶液B将11ml0.25M的磷酸钠和22ml0.5M的磷酸氢二钠混合,加水定容至100ml。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈和溶液A(7∶13)为流动相;检测波长为280nm;理论塔板数按埃索美拉唑钠峰计算,应不低于2000。
测定法:取本品1mg,精密称定,溶解于1ml甲醇中,加入1ml溶液B,然后定容至10ml。取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取埃索美拉唑钠对照品适量同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中埃索美拉唑钠的含量。
实施例1
取10g待纯化的埃索美拉唑钠粗品,高效液相色谱法测得埃索美拉唑钠的含量为92%。将该埃索美拉唑钠粗品溶于100ml水中,充分搅拌,使埃索美拉唑钠溶解,过D1300型大孔吸附树脂,用pH为12.5的1M氢氧化钠溶液洗脱纯化,收集含有埃索美拉唑钠的洗脱液。
向上述含水洗脱溶液中加入50ml的15%氨水进行处理,处理时间为2小时,在处理过程中进行搅拌,将析出的沉淀过滤掉。
将所获得的埃索美拉唑钠水溶液升高至60-70℃,除去溶液中剩余的氨,同时进行浓缩,获得溶液体积为120ml。然后向该水溶液中加入浓度75%的乙醇,其体积占水溶液体积65%,慢慢降温至12℃。在降温过程中任选投入埃索美拉唑钠晶种。慢慢析出晶体,放置10小时直至不再有晶体析出,离心机离心,过滤,空气晾干,得白色埃索美拉唑钠9.1g。
高效液相色谱测得埃索美拉唑钠纯度为99.5%。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液,溶液澄清无色。
实施例2
取10g埃索美拉唑钠粗品,高效液相色谱法测得埃索美拉唑钠的含量为93%。将该埃索美拉唑钠粗品溶于120ml水中充分搅拌后,使埃索美拉唑钠溶解,过BS-55型大孔吸附树脂,用pH为11.5的2M碳酸钠溶液洗脱纯化,收集含有埃索美拉唑钠的洗脱液。
向上述含水洗脱溶液中连续通入氨气进行处理,处理时间为2.5小时,在处理过程中进行搅拌,将析出的沉淀过滤掉。
将所获得的埃索美拉唑钠水溶液升高至55-65℃,除去溶液中剩余的氨,同时进行浓缩,获得溶液体积为90ml,然后向该水溶液中加入无水乙醇,其体积占水溶液体积55%,慢慢降温至15℃,进行重结晶,析出晶体,放置8小时直至不再有晶体析出,离心机离心,过滤。将母液与新鲜的无水乙醇一起加入氨气处理后获得的水溶液中,继续进行结晶。经过滤获得的晶体用无水乙醇洗涤,适当温度烘干,得白色埃索美拉唑钠9.1g。
高效液相色谱测得埃索美拉唑钠纯度为99.6%。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液,溶液澄清无色。
实施例3
取10g生产日期较长的埃索美拉唑钠原料药(AstraZenecaAB,批号:20080503),高效液相色谱法测得埃索美拉唑钠的含量为91%。将该埃索美拉唑钠粗品溶于150ml水中,充分搅拌后,使埃索美拉唑钠溶解,过BS-55型大孔吸附树脂,用pH为10的碳酸氢钠溶液洗脱纯化,收集含有埃索美拉唑钠的洗脱液。
向上述含水洗脱溶液中连续通入氨气进行处理,处理时间为3小时,在处理过程中进行搅拌,将析出的沉淀过滤掉。
将所获得的埃索美拉唑钠水溶液升高至70-80℃,除去溶液中剩余的氨,同时进行浓缩,获得溶液体积为150ml,然后向该水溶液中加入90%乙醇,其体积占水溶液体积60%,慢慢降温至15℃,进行重结晶,析出晶体,放置8小时直至不再有晶体析出。离心机离心,将过滤后的滤液与新加入的90%乙醇一起加入步骤2)获得的水溶液中,继续进行结晶。对过滤获得的晶体进行空气晾干,得白色埃索美拉唑钠9.0g。
高效液相色谱测得埃索美拉唑钠纯度为99.7%。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液,溶液澄清无色。
实施例4
取10g过期的埃索美拉唑钠原料药,高效液相色谱法测得埃索美拉唑钠的含量为89%。将该埃索美拉唑钠粗品溶于180ml水中,充分搅拌,使埃索美拉唑钠溶解,过D1300型大孔吸附树脂,用pH为13.5的2M氢氧化钠溶液洗脱纯化,收集含有埃索美拉唑钠的洗脱液。
向上述含水洗脱溶液中加入50ml的20%氨水进行处理,处理时间为5小时,在处理过程中进行搅拌,将析出的沉淀过滤掉。
将所获得的埃索美拉唑钠水溶液升高至80-90℃,除去溶液中剩余的氨,同时进行浓缩,获得溶液体积为180ml。然后向该水溶液中加入浓度95%的乙醇,其体积占水溶液体积55%,慢慢降温至13℃。在降温过程中任选投入埃索美拉唑钠晶种。慢慢析出晶体,放置10小时直至不再有晶体析出,离心机离心,过滤。将母液与新鲜的95%乙醇一起加入氨处理后获得的水溶液中,继续进行结晶。经过滤获得的晶体用95%乙醇洗涤,在50℃下烘干,得白色埃索美拉唑钠8.8g。
高效液相色谱测得埃索美拉唑钠纯度为99.6%。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液,溶液澄清无色。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是,以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下,本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案,其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种纯化如下所示的埃索美拉唑钠化合物,
其特征在于,包括以下步骤:
步骤1),将埃索美拉唑钠粗品溶解于水中,充分搅拌,使埃索美拉唑钠溶解;将上述所得溶液过大孔吸附树脂,用流动相洗脱纯化,收集洗脱液;
步骤2),向上述步骤1)获得的含水洗脱液中连续通入氨气或加入浓度为15-25%的氨水,处理时间为30分钟-6小时,在处理过程中进行搅拌,将析出的沉淀过滤掉,滤液为含有埃索美拉唑钠的水溶液,任选加热除去剩余的氨气;
步骤3),向该水溶液中加入醇类溶剂,并控制温度进行重结晶,将析出的晶体离心洗涤,干燥,获得埃索美拉唑钠精品;
步骤4),任选将结晶母液返回步骤3),即与醇类溶剂一起加入步骤2)获得的水溶液中,
其中,在步骤1)中,所述的大孔吸附树脂为D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂,
在步骤1)中,所述的流动相为钠的氢氧化物或钠盐或碱式钠盐溶液。
2.根据权利要求1的埃索美拉唑钠的制法,其特征在于,在步骤1)中,将埃索美拉唑钠粗品溶解于3-20倍重量的水中,充分搅拌,使埃索美拉唑钠溶解。
3.根据权利要求1或2的埃索美拉唑钠的制法,其特征在于,在步骤1)中,所述的流动相为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠或甲酸钠中的一种。
4.根据权利要求3所述的埃索美拉唑钠的制法,其特征在于,在步骤1)中,所述的流动相为氢氧化钠或碳酸钠,所述的流动相的pH值为12-14。
5.根据权利要求1至4之一的埃索美拉唑钠的制法,其特征在于,向步骤1)中获得的溶液中连续通入氨气或加入浓度为15-25%的氨水,为了充分混合,在处理过程中进行搅拌,将析出的沉淀过滤掉。
6.根据权利要求5的埃索美拉唑钠的制法,其特征在于,在步骤2)中,在过滤沉淀后,将水溶液加热至40-90℃。
7.根据权利要求1至6之一的埃索美拉唑钠的制法,其特征在于,在步骤3)中,进行重结晶时,先在40-90℃下,将步骤2)获得的埃索美拉唑钠水溶液进行浓缩,然后将浓度75%的乙醇直至无水乙醇按占水溶液体积50%-70%的比例加入该水溶液中,慢慢降温,直至最低10℃,在此过程中有晶体慢慢析出。
8.根据权利要求7的埃索美拉唑钠的制法,其特征在于,在步骤3)中,在降温过程中任选投入埃索美拉唑钠晶种。
9.根据权利要求7或8的埃索美拉唑钠的制法,其特征在于,在步骤3)中对埃索美拉唑钠水溶液进行浓缩可以在步骤2)中加热除去水溶液中剩余的氨气成分的同时进行。
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