CN102229538B - 一种达泊西汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种达泊西汀的合成方法:在75~85℃条件下,以乙醇为溶剂,加入苯甲醛,丙二酸,乙酸胺,冷凝回流,反应完成后,冷却至室温,过滤,干燥,得白色固体3-氨基-3-苯基丙酸;将其溶解在无水四氢呋喃中,在2~2℃下,加入四氢铝锂,反应完成后,加NaOH溶液萃灭反应,萃取,蒸馏,提纯,得淡黄色固体3-氨基-3-苯基丙醇;将其溶解在甲酸溶液中,慢慢加入甲醛,回流温度95~102℃,反应完成后,萃取,蒸馏,得到淡黄色液体3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇;将其溶解在无水四氢呋喃中,在0℃,氮气保护下,加入1-萘酚和三苯基磷,小心加入偶氮二甲酸二乙酯,反应完成后,蒸馏,提纯,得淡黄色液体N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺;再用公知的方法用L-(+)-酒石酸处理,最后用盐酸处理即得。
Description
技术领域:
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及达泊西汀的改进合成方法。
背景技术:
达泊西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂,结构上类似于氟西汀并同样具有抗抑郁作用,临床研究用其盐酸盐。在早期临床试验中,达泊西汀作为一种抗抑郁药并没有得到人们的一致认可,但研究者们发现了这种药物的新用途,它可以有效控制年轻男性的早泄症状。达泊西汀先后经过了美国礼来制药公司,PPD制药公司和强生公司分别对其进行了临床试验。最终,2005年5月,强生公司在100届全美泌尿协会科学会议期间公布了达泊西汀有关治疗早泄的3期临床试验数据,同时也公布了其药物为治疗早泄药物,其半衰期短,不良反应小,效果显著。分析家预测,达泊西汀的销售额可以达到5亿美元。达泊西汀化学名为(+)-S-(N,N-二甲氨基)-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙烷,结构式
关于达泊西汀的制备,已有方法报道如下:
1.W.J and P.D.B文摘
合成路线:
2.美国专利:5292962
合成路线:
3.中国专利CN88102018A
合成路线:
4.中国专利CN1821212A
合成路线
在上述方法中制备的起始原料虽然各不相同,但存在反应条件苛刻,原料不易采购,反应步骤繁琐。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处,研究设计更为有利工业化生产的达泊西汀制备方法。
本发明提供了一种达泊西汀新的改进合成方法,该方法选用苯甲醛、丙二酸和乙酸铵为原料,从起始原料到成品共需5步反应,经醇化,胺甲基化,醚化反应,再参阅CN88102018A消旋的方法,转化为酒石酸盐,最后用盐酸转化为达泊西汀。
本发明技术方案是:包括以下步骤:
在75~85℃(优选80℃)条件下,以乙醇为溶剂,加入苯甲醛,丙二酸,乙酸胺,冷凝回流,反应完成后,冷却至室温,过滤,干燥,得到白色固体3-氨基-3-苯基丙酸;
将3-氨基-3-苯基丙酸溶解在无水四氢呋喃中,在-2~2℃(优选0℃)条件下,小心加入四氢铝锂,反应完成后,加NaOH萃灭反应,萃取,蒸馏,提纯,得到淡黄色固体3-氨基-3-苯基丙醇;
将3-氨基-3-苯基丙醇溶解在甲酸溶液中,慢慢加入甲醛,回流温度95~102℃(优选100℃),反应完成后,萃取,蒸馏,得到淡黄色液体3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇;
将3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇溶解在无水四氢呋喃中,在-2~2℃(优选0℃)条件下,氮气保护下,加入1-萘酚和三苯基磷,小心加入偶氮二甲酸二乙酯,反应完成后,蒸馏,提纯,得到淡黄色液体N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺;
N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于乙醇中,将L+酒石酸水液,室温下慢慢滴加到乙醇溶液中,反应液透明,继续搅拌,有小量白色固体析出,此时停止搅拌,冷藏12~20小时,有大量白色固体析出,过滤得到酒石酸盐白色固体,干燥,将得到的酒石酸盐溶于水中,再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止,然后用乙酸乙酯萃取,过滤,蒸馏,然后加入残余物无水***,溶解后,滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止,减压蒸馏,残余物中加入异丙醇,热溶后再冷藏12~20小时,无结晶析出后,加入无水***振摇后放置,析出白色固体,过滤,干燥得到产物达泊西汀。
步骤(1)中所述苯甲醛、丙二酸和乙酸胺摩尔用量比例为1∶11~1.3∶11~1.3。
步骤(2)中四氢铝锂与3-氨基-3-苯基丙酸摩尔用量比例为0.5~1∶1。
步骤(3)中甲酸、甲醛和3-氨基-3-苯基丙醇摩尔用量比例为1.5~1.7∶1.3~1.5∶1。
步骤(4)3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇、1-萘酚、三苯基磷、偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量比例为1∶1.5~2∶1.5~2∶1.5~2。
步骤(5)中L+酒石酸与N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺的摩尔用量比为1∶1.5。
本发明具体步骤包括:
(1)以乙醇为溶剂,加入苯甲醛,丙二酸,乙酸胺,苯甲醛∶丙二酸∶乙酸胺摩尔比为1∶11~1.3∶11~1.3,控制温度为80℃,冷凝回流,反应完成后,冷却至室温,过滤,乙醇和***洗涤,得到白色固体3-氨基-3-苯基丙酸;
(2)将3-氨基-3-苯基丙酸固体,溶入THF(无水)中,在0℃下,分批小心加入LiAlH4,反应物反应完后,用恒压滴液漏斗慢慢滴加0.5mol/L的NaOH以破坏LiAlH4的结构,直到没有气泡产生为止,再加10ml的水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取,收集有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,除掉溶剂乙酸乙酯,得到淡黄色粗产品3-氨基-3-苯基丙醇;
(3)加入3-氨基-3-苯基丙醇,90%的甲酸,30%的甲醛反应,3-氨基-3-苯基丙醇∶甲酸∶甲醛的摩尔比为1∶1.5~1.7∶1.3~1.5,反应回流8h,回流温度100℃,反应完成后,冰浴下用NaOH调节PH=13,恢复室温搅拌4h,再加10ml的水稀释,混合物用***萃取,收集有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,除掉溶剂***,得到淡黄色粗产品3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇;
(4)在氮气保护下加入无水四氢呋喃,3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇,萘酚,然后冷却0℃,加入三苯基磷,再慢慢加入偶氮二甲酸二乙酯,3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇∶萘酚∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1∶1.5~2∶1.5~2∶1.5~2,升高反应温度至室温,反应15h,反应完成后,减压蒸馏,粗产品提纯,得到N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺;
(5)用N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于乙醇中;将L+酒石酸溶于水,N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺∶L+酒石酸的摩尔比为1∶1.5,室温下慢慢滴加到乙醇溶液中,反应液透明,继续搅拌,有小量白色固体析出,此时停止搅拌,(放入冰箱中)冷藏过夜,有大量白色固体析出,过滤得到白色固体,干燥,将得到的酒石酸盐溶于水中,再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止,然后用乙酸乙酯萃取,过滤,蒸馏,然后把残余物加入无水***,溶解后,滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止,减压蒸馏,把残余物加入异丙醇中,热溶后置冰箱放置过夜,无结晶析出后,加入无水***振摇后放置,析出白色固体,过滤,干燥得到产物达泊西汀。
右旋酒石酸盐∶乙醇∶水∶乙酸乙酯∶***∶氯化氢∶异丙醇为1∶1~5∶1~2.5∶0.5~1∶0.8~1.2∶1~1.6∶0.5~1。
本发明的反应式为:
以下,通过实例说明本发明的实际工艺,需说明的是:如下所述实例只是其中一部分实验,并不包含本发明的全部实验。
本发明的优点:
(1)本发明采用便宜易得的苯甲醛和丙二酸为原料,大大降低了成本,而本发明在中国发明CN88102018A的基础上,简化反应步骤,把3-苯基-3-氨基丙酸直接采用LiAlH4或用NaBH4-I2体系还原为3-苯基-3-氨基丙醇,但LiAlH4比NaBH4-I2体系还原性能高,进一步降底反应成本,从工业角度考虑建议使用NaBH4-I2体系。
(2)本发明采用Knoevenagel缩合反应,直接接上氨基,从而避免使用手性物作原料或使用易爆和剧毒物品,从而大大提高的合成过程的可行性和安全性。
(3)本发明利用Mitsunobu反应,完成萘酚与醇的醚化反应,得到3-N,N-二甲基铵-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙铵。
附图说明
图13-氨基-3-苯基丙酸的氢谱图;
图23-氨基-3-苯基丙醇的氢谱图;
图33-(N,N-二甲基铵)-3-苯基丙醇的氢谱图;
图43-N,N-二甲基铵-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙铵的氢谱图;
图53-N,N-二甲基铵-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙铵的碳谱图。
具体实施方式
实例1:
在250ml三口瓶中以100ml乙醇为溶剂,加入10g苯甲醛,10g丙二酸,13g乙酸胺,控制温度为80℃,冷凝回流,反应12h,经TLC(***和正己烷比例为1∶5)显示已经无原料,反应完成后,冷却至室温,过滤,乙醇和***洗涤,得到5.2g白色固体3-氨基-3-苯基丙酸。
H NMR(D2O/Na2CO3,300MHz):7.31-7.40(5H,Ar)4.21(1H,CH),2.56-2.60(2H,CH2)
在250ml三口瓶内加入5.2g3-氨基-3-苯基丙酸固体,溶入THF(无水)中,然后置入三口瓶中,在0℃下,分匹加入2.5gLiAlH4,反应2h后,经TLC(乙酸乙酯和正己烷比例为10∶1)显示已经无原料,用恒压滴液漏斗慢慢滴加0.5mol/L的NaOH以破坏LiAlH4的结构,直到没有气泡产生为止,再加10ml的水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取,收集有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,除掉溶剂乙酸乙酯,得到4.9g淡黄色粗产品3-氨基-3-苯基丙醇。
HNMR(CDCl3,300MHz):7.19-7.31(5H,Ar),4.10(1H,CH),3.74(2H,CH2),3.22(3H,NH2和OH),1.78-1.90(2H,CH2)
在250ml三口瓶内加入4.9g3-氨基-3-苯基丙醇,8.2ml90%的甲酸,6.2ml30%的甲醛,反应回流8h,回流温度100℃,经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶2)显示已经无原料,冰浴下用NaOH调节PH=13,恢复室温搅拌4h,再加10ml的水稀释,混合物用***萃取,收集有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,除掉溶剂***,得到4.9g淡黄色粗产品3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇。
H NMR(CDCl3,300MHz):7.18-7.36(5H,Ar),3.84-3.87(2H,CH2),3.77(1H,CH),2.35-2.47(1H,OH),2.18(6H,CH3和CH3),1.64-1.70(2H,CH2)
在氮气保护下250ml三口瓶内加入50ml无水四氢呋喃,2.9g3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇,5g萘酚,然后冷却0℃,加入9g三苯基磷,再慢慢加入8g偶氮二甲酸二乙酯,升高反应温度至室温,反应15h,经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶4)显示已经无原料,减压蒸馏,粗产品提纯,得到3.46gN,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺。
H NMR(CDCl3,500MHz):7.92-7.92(1H,Ar),7.56-7.54(1H,Ar),7.43-7.41(2H,Ar),7.33-6.98(7H,Ar),6.87-6.67(1H,Ar),4.29-4.22(1H,CH2),3.98-3.96(1H,CH2),3.56-3.54(1H,CH),2.97-2.96(1H,CH2),2.79-2.74(1H,CH2),2.31(6H,CH3)
C NMR(CDCl3,500MHz):166.60,165.12,147.52,146.52,137.63,136.72,134.54,126.80,121.73,119.77,118.59,111.83,108.46,107.44,105.24,101.39(16C,Ar),56.05(1C,C3),53.82(1C,C1),40.00(2C,C4+C4’),23.96(1C,C2)
把2gN,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于50ml乙醇中,将2.5gL+酒石酸溶于25ml水中,室温下慢慢滴加到乙醇溶液中,反应液透明,继续搅拌,有小量白色固体析出,此时停止搅拌,放入冰箱中冷藏过夜,有大量白色固体析出,过滤得到4g白色固体,干燥,将得到的酒石酸盐溶于50ml水中,再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止,然后用乙酸乙酯萃取,过滤,蒸馏,然后把残余物加入25ml无水***中,溶解后,滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止,减压蒸馏,把残余物中入25ml异丙醇,热溶后置冰箱放置过夜,无结晶析出后,加入25ml无水***振摇后放置,析出白色固体,过滤,干燥得到产物0.7g达泊西汀。
实例2:
在250ml三口瓶中以100ml乙醇为溶剂,加入10g苯甲醛,10g丙二酸,13g乙酸胺,控制温度为80℃,冷凝回流,反应12h,经TLC(***和正己烷比例为1∶5)显示已经无原料,反应完成后,冷却至室温,过滤,乙醇和***洗涤,得到5.2g白色固体3-氨基-3-苯基丙酸。
H NMR(D2O/Na2CO3,300MHz):7.31-7.40(5H,Ar)4.21(1H,CH),2.56-2.60(2H,CH2)
先把2.3gNaBH4溶于50mlTHF,再加入5.2g3-氨基-3-苯基丙酸固体,然后置入三口瓶中,搅拌10min后,置于在0℃下,用恒压滴液漏斗,慢慢滴加溶于25mlTHF的6gI2,反应过程中放出大量气体,约30min滴毕,气体放出速度减慢后升温50℃至回流反应18h,冷至室温,冰浴下慢慢加入无水甲醇至反应液澄清,室温搅拌30min,减压除溶剂,加入50ml20%NaOH,室温搅拌4h,用乙酸乙酯萃取,干燥,过滤,减压蒸馏,剩余物用正己烷重结晶,得到3.9g淡黄色粗产品3-氨基-3-苯基丙醇。
HNMR(CDCl3,300MHz):7.19-7.31(5H,Ar),4.10(1H,CH),3.74(2H,CH2),3.22(3H,NH2和OH),1.78-1.90(2H,CH2)
在250ml三口瓶内加入3.9g3-氨基-3-苯基丙醇,6.5ml90%的甲酸,4.9ml30%的甲醛,反应回流8h,回流温度100℃,经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶2)显示已经无原料,冰浴下用NaOH调节PH=13,恢复室温搅拌4h,再加10ml的水稀释,混合物用***萃取,收集有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,除掉溶剂***,得到3.9g淡黄色粗产品3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇。
H NMR(CDCl3,300MHz):7.18-7.36(5H,Ar),3.84-3.87(2H,CH2),3.77(1H,CH),2.35-2.47(1H,OH),2.18(6H,CH3和CH3),1.64-1.70(2H,CH2)
在氮气保护下250ml三口瓶内加入50ml无水四氢呋喃,2.3g3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇,4g萘酚,然后冷却0℃,加入4.1g三苯基磷,再慢慢加入6.3g偶氮二甲酸二乙酯,升高反应温度至室温,反应15h,经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶4)显示已经无原料,减压蒸馏,粗产品提纯,得到3.46gN,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺。
H NMR(CDCl3,500MHz):7.92-7.92(1H,Ar),7.56-7.54(1H,Ar),7.43-7.41(2H,Ar),7.33-6.98(7H,Ar),6.87-6.67(1H,Ar),4.29-4.22(1H,CH2),3.98-3.96(1H,CH2),3.56-3.54(1H,CH),2.97-2.96(1H,CH2),2.79-2.74(1H,CH2),2.31(6H,CH3)
C NMR(CDCl3,500MHz):166.60,165.12,147.52,146.52,137.63,136.72,134.54,126.80,121.73,119.77,118.59,111.83,108.46,107.44,105.24,101.39(16C,Ar),56.05(1C,C3),53.82(1C,C1),40.00(2C,C4+C4’),23.96(1C,C2)
把1.6gN,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于50ml乙醇中,将2gL+酒石酸溶于25ml水中,室温下慢慢滴加到乙醇溶液中,反应液透明,继续搅拌,有小量白色固体析出,此时停止搅拌,放入冰箱中冷藏过夜,有大量白色固体析出,过滤得到3.2g白色固体,干燥,将得到的酒石酸盐溶于50ml水中,再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止,然后用乙酸乙酯萃取,过滤,蒸馏,然后把残余物加入25ml无水***中,溶解后,滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止,减压蒸馏,把残余物中入25ml异丙醇,热溶后置冰箱放置过夜,无结晶析出后,加入25ml无水***振摇后放置,析出白色固体,过滤,干燥得到产物0.52g达泊西汀。
实例3
在250ml三口瓶中以100ml乙醇为溶剂,加入10g苯甲醛,10g丙二酸,13g乙酸胺,控制温度为80℃,冷凝回流,反应12h,经TLC(***和正己烷比例为1∶5)显示已经无原料,反应完成后,冷却至室温,过滤,乙醇和***洗涤,得到5.2g白色固体3-氨基-3-苯基丙酸。
H NMR(D2O/Na2CO3,300MHz):7.31-7.40(5H,Ar)4.21(1H,CH),2.56-2.60(2H,CH2)
在250ml三口瓶内加入5.2g3-氨基-3-苯基丙酸固体,溶入THF(无水)中,然后置入三口瓶中,在0℃下,分匹加入2.5gLiAlH4,反应2h后,经TLC(乙酸乙酯和正己烷比例为10∶1)显示已经无原料,用恒压滴液漏斗慢慢滴加0.5mol/L的NaOH以破坏LiAlH4的结构,直到没有气泡产生为止,再加10ml的水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取,收集有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,除掉溶剂乙酸乙酯,得到4.9g淡黄色粗产品3-氨基-3-苯基丙醇。
HNMR(CDCl3,300MHz):7.19-7.31(5H,Ar),4.10(1H,CH),3.74(2H,CH2),3.22(3H,NH2和OH),1.78-1.90(2H,CH2)
在250ml三口瓶内加入4.9g3-氨基-3-苯基丙醇,8.2ml90%的甲酸,6.2ml30%的甲醛,反应回流8h,回流温度100℃,经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶2)显示已经无原料,冰浴下用NaOH调节PH=13,恢复室温搅拌4h,再加10ml的水稀释,混合物用***萃取,收集有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,除掉溶剂***,得到4.9g淡黄色粗产品3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇。
H NMR(CDCl3,300MHz):7.18-7.36(5H,Ar),3.84-3.87(2H,CH2),3.77(1H,CH),2.35-2.47(1H,OH),2.18(6H,CH3和CH3),1.64-1.70(2H,CH2)
在氮气保护下250ml三口瓶内加入50ml无水四氢呋喃,2.9g3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇,5g萘酚,然后冷却0℃,加入9g三苯基磷,再慢慢加入7g偶氮二甲酸二乙酯,升高反应温度至室温,反应15h,经TLC(乙醇和乙酸乙酯比例为1∶4)显示已经无原料,减压蒸馏,粗产品提纯,得到3.46gN,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺。
H NMR(CDCl3,500MHz):7.92-7.92(1H,Ar),7.56-7.54(1H,Ar),7.43-7.41(2H,Ar),7.33-6.98(7H,Ar),6.87-6.67(1H,Ar),4.29-4.22(1H,CH2),3.98-3.96(1H,CH2),3.56-3.54(1H,CH),2.97-2.96(1H,CH2),2.79-2.74(1H,CH2),2.31(6H,CH3)
C NMR(CDCl3,500MHz):166.60,165.12,147.52,146.52,137.63,136.72,134.54,126.80,121.73,119.77,118.59,111.83,108.46,107.44,105.24,101.39(16C,Ar),56.05(1C,C3),53.82(1C,C1),40.00(2C,C4+C4’),23.96(1C,C2)
把1.6gN,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于50ml乙醇中,将2gL+酒石酸溶于25ml水中,室温下慢慢滴加到乙醇溶液中,反应液透明,继续搅拌,有小量白色固体析出,此时停止搅拌,放入冰箱中冷藏过夜,有大量白色固体析出,过滤得到3.2g白色固体,干燥,将得到的酒石酸盐溶于50ml水中,再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止,然后用乙酸乙酯萃取,过滤,蒸馏,然后把残余物加入25ml无水***中,溶解后,滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止,减压蒸馏,把残余物中入25ml异丙醇,热溶后置冰箱放置过夜,无结晶析出后,加入25ml无水***振摇后放置,析出白色固体,过滤,干燥得到产物0.52g达泊西汀。
Claims (2)
1.一种达泊西汀的合成方法,包括以下步骤:
(1)在75~85℃条件下,以乙醇为溶剂,加入苯甲醛,丙二酸,乙酸胺,冷凝回流,反应完成后,冷却至室温,过滤,干燥,得到白色固体3-氨基-3-苯基丙酸;所述苯甲醛、丙二酸和乙酸胺摩尔用量比例为1:1.1~1.3:1.1~1.3;
(2)将3-氨基-3-苯基丙酸溶解在无水四氢呋喃中,在-2~2℃条件下,小心加入四氢铝锂,反应完成后,加NaOH萃灭反应,萃取,蒸馏,提纯,得到淡黄色固体3-氨基-3-苯基丙醇;四氢铝锂与3-氨基-3-苯基丙酸摩尔用量比例为0.5~1:1;
(3)将3-氨基-3-苯基丙醇溶解在甲酸溶液中,慢慢加入甲醛,回流温度95~102℃,反应完成后,萃取,蒸馏,得到淡黄色液体3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇;甲酸、甲醛和3-氨基-3-苯基丙醇摩尔用量比例为1.5~1.7:1.3~1.5:1;
(4)将3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇溶解在无水四氢呋喃中,在-2~2℃条件下,氮气保护下,加入1-萘酚和三苯基磷,小心加入偶氮二甲酸二乙酯,反应完成后,蒸馏,提纯,得到淡黄色液体N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺;3-(N,N-二甲基胺)-3苯基丙醇、1-萘酚、三苯基磷、偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量比例为1:1.5~2:1.5~2:1.5~2;
(5)N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于乙醇中,将L+酒石酸水液,室温下慢慢滴加到乙醇溶液中,反应液透明,继续搅拌,有小量白色固体析出,此时停止搅拌,冷藏12~20小时,有大量白色固体析出,过滤得到酒石酸盐白色固体,干燥,将得到的酒石酸盐溶于水中,再用1MNaOH中和至无白色沉淀为止,然后用乙酸乙酯萃取,过滤,蒸馏,然后加入残余物无水***,溶解后,滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止,减压蒸馏,残余物中加入异丙醇,热溶后再冷藏12~20小时,无结晶析出后,加入无水***振摇后放置,析出白色固体,过滤,干燥得到产物达泊西汀。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(5)L+酒石酸与N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺的摩尔用量比为1:1.5。
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R.M.Kellogg等.Dutch Resolution: Separation of Enantiomers with Families of Resolving Agents. A Status Report.《Synthesis》.2003,(第10期),第1626-1638页. |
任新锋等.《Mitsunobu反应研究进展》.《有机化学》.2006,第26卷(第4期),第454~461页. |
廖祥伟等.3-二甲胺基-3-苯基丙醇的制备.《中国医药工业杂》.2006,第37卷(第3期),1-6. |
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CN102229538A (zh) | 2011-11-02 |
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