CN101891779A - 克林霉素磷酸酯的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种克林霉素磷酸酯的合成工艺,包括有如下步骤:1)缩酮化反应:以盐酸克林霉素醇化物为基本原料,通过选择性羟基保护,得到3.4-克林霉素缩合物;2)磷酯化反应:以3.4-克林霉素缩合物为原料,用三氯氧磷作磷酯化剂,无水碳酸钾作缚酸剂,在酯化催化剂二甲氨基吡啶及相转移催化剂苄基三乙基氯化铵的双重作用下,完成磷酯化反应,再经水解脱保护,得到目标化合物:克林霉素磷酸酯。本发明的有益效果在于:1.工艺方法简单,具有实际应用性;2.控制了磷酯化反应工艺废水中吡啶/三乙胺的含量,大大减轻高COD废水排放的压力;3.重量收率达到95%以上,产品质量达到WS1-(X-322)-2003Z之要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的克林霉素磷酸酯的合成工艺。
背景技术
克林霉素磷酸酯作为广谱性抗生素原料药,在临床上应用极为广泛,它为林可霉素的半合成衍生物,作用机制为抑制细菌蛋白质合成。本品抗菌谱与林可霉素相同,对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等革兰氏阳性菌以及消化球菌、消化链球菌、脆弱类杆菌、梭杆菌属、真杆菌、丙酸杆菌等厌氧菌有抗菌作用。目前克林霉素磷酸酯常用的合成工艺是:以3.4-克林霉素缩合物(保护物)为原料,用三氯氧磷作磷酯化剂,以单一吡啶(或吡啶与三乙胺的组合)作缚酸剂,完成磷酯化反应,再经水解脱保护,得到目标化合物-克林霉素磷酸酯。
上述工艺方案存在以下缺点:(1)使用大量的吡啶(或吡啶与三乙胺),由于吡啶价格昂贵,因此生产成本很高;(2)由于吡啶(或吡啶与三乙胺)暂不能回收,全部进入磷酯化工艺废水,给废水处理造成很大的压力。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有合成工艺的缺点和不足,提供一种环保、低生产成本的克林霉素磷酸酯的合成工艺。
本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为:克林霉素磷酸酯的合成工艺,其特征在于包括有如下步骤:1)缩酮化反应:以盐酸克林霉素醇化物为基本原料,通过选择性羟基保护,得到3.4-克林霉素缩合物;2)磷酯化反应:以3.4-克林霉素缩合物为原料,用三氯氧磷作磷酯化剂,无水碳酸钾作缚酸剂,在酯化催化剂二甲氨基吡啶及相转移催化剂苄基三乙基氯化铵的双重作用下,完成磷酯化反应,再经水解脱保护,得到目标化合物:克林霉素磷酸酯。
按上述方案,步骤1)的缩酮化反应具体操作方法是:①按盐酸克林霉素醇化物∶丙酮∶三氯氧磷=1∶3~4∶0.6~0.8,重量比计,取上述三种物质进行混合,在-10~20℃下,保温反应4~6小时;②按盐酸克林霉素醇化物∶碳酸钠∶水=1∶1~1.5∶10~15,重量比计,取碳酸钠、水进行混合,然后将其加到步骤①所得的产物中,搅拌结晶,得到3.4-克林霉素缩合物。
按上述方案,步骤2)的磷酯化反应具体操作方法是:①按3.4-克林霉素缩合物∶丙酮∶三氯氧磷∶碳酸钾∶二甲氨基吡啶∶苄基三乙基氯化铵=1∶5~6∶1.2~1.8∶0.8~1.2∶0.1~0.15∶0.1~0.15,重量比计,取上述物质进行混合,在-10~20℃下,保温反应8~12小时,得到反应产物;②在所得反应产物中,按重量比加入40~50倍于3.4-克林霉素缩合物的水,在-10~20℃下,保温反应4~8小时;3)吸附、结晶:按常规方法将所得的产物进行吸附、结晶,即得到目标化合物:克林霉素磷酸酯。
本发明的有益效果在于:
1.本发明主要在于磷酯化反应环节,以无机碱(碳酸钾)替代有机碱(吡啶/三乙胺),在酯化催化剂DMAP(二甲氨基吡啶)及相转移催化剂TEBA-C1(苄基三乙基氯化铵)的双重作用下,完成磷酯化反应,工艺方法简单,具有实际应用性;
2.本发明由于磷酯化反应工艺体系不使用吡啶/三乙胺,只使用碳酸钾,从源头上控制了磷酯化反应工艺废水中吡啶/三乙胺的含量,大大减轻高COD废水排放的压力;
3.工艺技术具有高产率,产品对3.4-克林霉素缩合物(保护物)的重量收率达到95%以上,产品质量达到WS1-(X-322)-2003Z之要求。
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合试验例进一步阐述本发明的内容,但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
3.4-克林霉素缩合物(保护物)的合成
(1)分别取盐酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷各40Kg、150Kg、25Kg,将上述三种物质进行混合,在-10~20℃下,保温搅拌反应4小时;
(2)分别取碳酸钠、水各60Kg、500Kg,进行混合溶解,然后将其加到步骤(1)所得的产物中,搅拌结晶,离心得到3.4-克林霉素缩合物(保护物)湿品;
(3)烘干得干品:35.5Kg,重量收率88.75%。
实施例2
3.4-克林霉素缩合物(保护物)的合成
(1)分别取盐酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷各80Kg、250Kg、50Kg,将上述三种物质进行混合,在-10~20℃下,保温搅拌反应6小时;
(2)分别取碳酸钠、水各100Kg、1000Kg,进行混合溶解,然后将其加到步骤(1)所得的产物中,搅拌结晶,离心得到3.4-克林霉素缩合物(保护物)湿品。
(3)烘干得干品:72.5Kg,重量收率90.63%。
实施例3
克林霉素磷酸酯的合成
(1)分别取实施例1得到的3.4-克林霉素缩合物(保护物)及丙酮、三氯氧磷、碳酸钾、DMAP、TEBA-C1各40Kg、240Kg、50Kg、30Kg、5Kg、5Kg,将上述物质进行混合,在-10~20℃下,保温反应8小时;
(2)在步骤(1)所得产物中,加入2000Kg的水,在-10~20℃下,保温反应4小时;
(3)吸附、结晶:按常规方法对步骤(2)所得的产物,进行吸附、结晶,离心得到克林霉素磷酸酯湿品。
(4)烘干得干品:39.1Kg,重量收率97.75%。
实施例4
克林霉素磷酸酯的合成
(1)分别取实施例1得到的3.4-克林霉素缩合物(保护物)及丙酮、三氯氧磷、碳酸钾、DMAP、TEBA-C1各80Kg、440Kg、100Kg、60Kg、10Kg、10Kg,将上述五种物质进行混合,在-10~20℃下,保温反应10小时;
(2)在步骤(1)的产物中,加入3500Kg的水,在-10~20℃下,保温反应6小时;
(3)吸附、结晶;按常规方法对步骤(4)的产物,进行吸附、结晶,离心得到克林霉素磷酸酯湿品。
(4)烘干得干品:76.5Kg,重量收率95.63%。
实施例5
克林霉素磷酸酯的合成
(1)分别取实施例2得到的3.4-克林霉素缩合物(保护物)、丙酮、三氯氧磷、碳酸钾、DMAP、TEBA-Cl各120Kg、600Kg、150Kg、120Kg、12Kg、12Kg,将上述五种物质进行混合,在-10~20℃下,保温反应12小时。
(2)在步骤(1)的产物中,加入5000Kg的水,在-10~20℃下,保温反应8小时。
(3)吸附、结晶;按常规方法对步骤(4)的产物,进行吸附、结晶,离心得到克林霉素磷酸酯湿品。
(4)烘干得干品:114.3Kg,重量收率95.25%。
实施例6
克林霉素磷酸酯的合成(现行工艺)
(1)分别取盐酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷各40Kg、200L、15L,将上述三种物质进行混合,在-10~20℃下,搅拌反应6小时;
(2)在步骤(1)的产物中,加入30L的三氯氧磷、60L的吡啶在-10~20℃下,保温反应6小时。
(3)在步骤(2)的产物中,加入2000Kg的水,在-10~20℃下,保温反应8小时。
(4)吸附、结晶;按常规方法对步骤(3)的产物,进行吸附、结晶,离心得到克林霉素磷酸酯湿品。
(5)烘干得干品:32.4Kg,重量收率81.0%。
实施例7
克林霉素磷酸酯的合成(现行工艺)
(1)分别取盐酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷各80Kg、400L、30L,将上述三种物质进行混合,在-10~20℃下,搅拌反应6小时;
(2)在步骤(1)的产物中,加入60L的三氯氧磷、60L的吡啶、60L的三乙胺,在-10~20℃下,保温反应6小时。
(3)在步骤(2)的产物中,加入4000Kg的水,在-10~20℃下,保温反应8小时。
(4)吸附、结晶;按常规方法对步骤(3)的产物,进行吸附、结晶,离心得到克林霉素磷酸酯湿品。
(5)烘干得干品:63.6Kg,重量收率79.5%。
Claims (3)
1.克林霉素磷酸酯的合成工艺,其特征在于:包括有如下步骤:1)缩酮化反应:以盐酸克林霉素醇化物为基本原料,通过选择性羟基保护,得到3.4-克林霉素缩合物;2)磷酯化反应:以3.4-克林霉素缩合物为原料,用三氯氧磷作磷酯化剂,无水碳酸钾作缚酸剂,在酯化催化剂二甲氨基吡啶及相转移催化剂苄基三乙基氯化铵的双重作用下,完成磷酯化反应,再经水解脱保护,得到目标化合物:克林霉素磷酸酯。
2.按权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的合成工艺,其特征在于:步骤1)的缩酮化反应具体操作方法是:①按盐酸克林霉素醇化物∶丙酮∶三氯氧磷=1∶3~4∶0.6~0.8,重量比计,取上述三种物质进行混合,在-10~20℃下,保温反应4~6小时;②按盐酸克林霉素醇化物∶碳酸钠∶水=1∶1~1.5∶10~15,重量比计,取碳酸钠、水进行混合,然后将其加到步骤①所得的产物中,搅拌结晶,得到3.4-克林霉素缩合物。
3.按权利要求1所述的克林霉素磷酸酯的合成工艺,其特征在于:步骤2)的磷酯化反应具体操作方法是:①按3.4-克林霉素缩合物∶丙酮∶三氯氧磷∶碳酸钾∶二甲氨基吡啶∶苄基三乙基氯化铵=1∶5~6∶1.2~1.8∶0.8~1.2∶0.1~0.15∶0.1~0.15,重量比计,取上述物质进行混合,在-10~20℃下,保温反应8~12小时,得到反应产物;②在所得反应产物中,按重量比加入40~50倍于3.4-克林霉素缩合物的水,在-10~20℃下,保温反应4~8小时;③吸附、结晶:按常规方法将所得的产物进行吸附、结晶,即得到目标化合物:克林霉素磷酸酯。
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