CN115141234A - 一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体化学合成领域，具体公开了一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，相比现有的三氯氧磷氯代工艺，直接合成克林霉素游离碱，取消游离碱先成盐再干燥处理的操作步骤，具体的包括以下步骤：(1)克林霉素游离碱的合成：先将DMF溶解于二氯甲烷中，滴加三氯氧磷形成氯化试剂后，分批加入盐酸林可霉素，加碱水解，干燥得到克林霉素游离碱；(2)丙叉化反应：克林霉素游离碱溶于丙酮，滴加三氯氧磷，得到丙叉游离碱的丙酮溶液；(3)磷酰化反应：向步骤(2)所得丙叉游离碱的丙酮溶液中加入三乙胺、三氯氧磷、吡啶进行反应,得到磷酰化反应液；(4)后处理得克林霉素磷酸酯成品；本发明所述工艺更加稳定，安全，环保，操作简单。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体化学合成领域，具体公开了一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺。
背景技术
克林霉素磷酸酯(Clindamycin pHospHate)为化学半合成的克林霉素衍生物。体外无抗菌活性，进人机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但脂溶性及渗透性优于克林霉素，可口服，也可肌注和静滴给药。主要对G+球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性。与林可霉素相比其抗菌作用强4～8倍，吸收好、骨浓度高且对厌氧菌感染具有良好的疗效。本品进入机体后，在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素。主要在肝内代谢并经胆汁和粪便***，部分经尿***。
克林霉素磷酸酯的合成，文献报道的路线主要有以下三种：
1、三苯基麟或Rydon试剂法：是以盐酸林可霉素为原料，经环化、氯化、水解、开环、醇和,得到克林霉素醇化物，克林霉素醇化物经酮化、酯化、水解、吸附、结晶后得到克林霉素磷酸酯。但是此工艺到使用三苯基麟、乙睛等原料，对环境污染严重，对三废的要求比较高，且三苯基麟和副产物三苯氧麟在工艺过程中很难彻底去除；对产品的纯度和收率造成一定的影响。所以20世纪80年代后期人们已经不再使用此工艺。
2、三氯氧磷氯代工艺：进入80年代中后期，国内外出现了一些合成克林霉素磷酸酯的新工艺，该工艺先由DMF和三氯氧磷生成Vilsmeier试剂，再直接加入盐酸林可霉素,高温进行氯化反应，得到的产物经碱水水解得到克林霉素游离碱，然后浓缩加至今干，加盐酸乙醇结晶得到盐酸克林霉素醇化物，后用丙酮保护3、4位的羟基，然后在吡啶的催化作用下，在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化,经水解、去保护、结晶后得到克林霉素磷酸酯。该工艺产品质量稳定，环境影响也较三苯基麟法下降,但是三氯氧磷不稳定，而且酯化反应时对水分要求比较高。且在碱水解后产生大量的磷酸钠盐，从而导致在废液中含磷过高，环保处理压力大。
3、固体光气氯代工艺：文献报道，用固体光气代替三氯氧磷参与氯化反应的可明显减少三氯氧磷工艺引发的环境影响。固体光气为固态物,避光保存即可，在不接触水与醇类物质的情况下，不具有危险性,且在整个生产、运输、储存等过程中性质稳定。但是固体光气在DMF的分解下所生成的光气为剧毒品，并且反应过程中，瞬间大量的光气产出，造成大量的光气泄露到空气中，污染环境，容易造成操作人员光气中毒。
因此，需要找到一个更加稳定，安全，环保，操作简单的克林霉素磷酸酯的合成方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明公开了一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺。以盐酸林可霉素为起始原料，经过氯化，保护，磷酰化，脱保护，最终得到克林霉素磷酸酯。
本发明的技术方案如下：
一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，相比三氯氧磷氯代工艺，直接合成克林霉素游离碱，取消游离碱先成盐再干燥处理的操作步骤。
进一步的，上述一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，至少包含以下步骤：
(1)克林霉素游离碱的合成：先将DMF溶解于二氯甲烷中，滴加三氯氧磷形成氯化试剂后，分批加入盐酸林可霉素，加碱水解，干燥得到克林霉素游离碱；
(2)丙叉化反应：克林霉素游离碱溶于丙酮，滴加三氯氧磷，得到丙叉游离碱的丙酮溶液；
(3)磷酰化反应：向步骤(2)所得丙叉游离碱的丙酮溶液中加入三乙胺、三氯氧磷、吡啶进行反应,得到磷酰化反应液；
(4)后处理得克林霉素磷酸酯成品。
进一步的，上述一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，包括以下步骤：
(1)克林霉素游离碱的合成：先将DMF溶解于二氯甲烷中，在-5℃以下滴加三氯氧磷形成氯化试剂后，分批加入盐酸林可霉素，缓慢升温到回流，保温反应10～12h,降温至0～5℃，加碱水解，抽滤，母液加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至近干，加少量二氯甲烷带水旋干,得到克林霉素游离碱；
(2)丙叉化反应：将步骤(1)所得的克林霉素游离碱溶于丙酮，降温到0～5℃，滴加三氯氧磷，滴加完成，升温到20～30℃，保温反应1～2h,反应结束后,得到丙叉游离碱的丙酮溶液；
(3)磷酰化反应：向步骤(2)所得丙叉游离碱的丙酮溶液中加入三乙胺、三氯氧磷、吡啶，在20～25℃反应1～5h,得到磷酰化反应液；
(4)后处理得克林霉素磷酸酯成品。
进一步的，上述一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，步骤(1)克林霉素游离碱的合成中，所述DMF与盐酸林可霉素的重量比是1～2：1。
进一步的，上述一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，步骤(1)克林霉素游离碱的合成中的加碱水解中，所述碱为10％～30％的强无机碱。
进一步的，上述一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，所述强无机碱为氢氧化钠。
进一步的，上述一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，步骤(2)丙叉化反应中，丙酮用量为克林霉素游离碱的5～10倍。
进一步的，上述一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，步骤(3)磷酰化反应中，所述三氯氧磷为新蒸馏出来的三氯氧磷。
进一步的，由上述克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺制备获得的克林霉素磷酸酯。
本发明具有如下有益效果:本发明公开了一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，①反应优化了克林霉素成盐比较繁琐的操作，一步得到丙叉克林霉素；②在成丙叉克林霉素的反应中，加入缚酸剂，大大提高了反应的收率，减少了杂质的产生；③最后反应中通过乙醇-水的混合溶液精制的方法，提高了产品的收率和产品的含量。相比现有的三氯氧磷氯代工艺，直接合成克林霉素游离碱，取消游离碱先成盐再干燥处理的操作步骤，节省了时间，减少了溶剂的使用，原料损耗，三废排放，提高了产品的收率。且本发明以三氯氧磷作为反应的催化剂，减少了新的物料引进，反应速率更加快速；本发明中三步反应的收率可以超过80％。
附图说明
附图1本发明所述工艺的反应流程图；
附图2本发明所得产物的质谱图；
附图3本发明所得产物的液相分析图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中使用的试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
反应流程见附图1
1.克林霉素游离碱的合成
往反应瓶中加入二氯甲烷200ml，三氯氧磷40ml，冷却至-5℃，缓慢滴加DMF40g，搅拌0.5h。加入盐酸林可霉素40g，升温至回流，保温反应10～12h。反应完全。降温至-5℃以下。用20％的氢氧化钠溶液调节pH＝8～9，后抽滤，得到的母液分出水相，水相用等体积的二氯甲烷萃取。合并有机相，加入无水硫酸钠干燥。旋蒸至近干。加入二氯甲烷50g，旋干。得到黄褐色油状物(中间体1)36.5g,收率95.05％。
2.丙叉克林霉素的合成
在上一步得到的中间体1的油状物中加入丙酮200ml，冷却到-5℃，加入三乙胺40ml，缓慢滴加三氯氧磷40ml。后升温至室温，保温反应1～2h。TLC监控反应完全。往反应液中加水400g，冷却析晶。抽滤，干燥。得到类白色固体(中间体2)38.09g,收率95.51％。
3.克林霉素磷酸酯的合成
在通入氮气的反应瓶中加入干燥过的200ml二氯甲烷，30ml三乙胺，70ml吡啶，丙叉克林霉素20g，冷却到-5℃。滴加三氯氧磷30ml。滴加完，0～10度保温反应0.5h,，后自然升温到室温，保温反应2h，TLC监控原料反应完全。往反应液中加水200ml，用盐酸调节pH＝4～5，升温到40～45℃，保温3h，TLC监控原料反应完全。分层，分出水相；水相用等体积二氯甲烷萃取两次，合并有机相。有机相浓缩至呈糊状。加入50ml无水乙醇，升温至回流，保温搅拌0.5h，后缓慢滴加纯化水100ml，有白色固体析出。缓慢冷却至室温，析晶2h，抽滤，50～55℃，-0.05～0.95Mpa干燥。得到白色固体产物19.5g，收率89.86％。
实施例2
反应流程见附图1
1.克林霉素游离碱的合成
往反应瓶中加入二氯甲烷200ml，三氯氧磷40ml，冷却至-5℃，缓慢滴加DMF60ml，搅拌0.5h。加入盐酸林可霉素40g，升温至回流，保温反应10～12h。反应完全。降温至-5℃以下。用20％的氢氧化钠溶液调节pH＝8～9，后抽滤，得到的母液分出水相，水相用等体积的二氯甲烷萃取。合并有机相，加入无水硫酸钠干燥。旋蒸至近干。得到黄褐色油状物(中间体1)36.3g,收率94.53％。
2.丙叉克林霉素的合成
在上一步得到的中间体1的油状物中加入丙酮400ml，冷却到0℃，加入三乙胺40ml，缓慢滴加三氯氧磷40ml。后升温至室温，保温反应2h。TLC监控反应完全。往反应液中加水400g，冷却析晶。抽滤，干燥。得到类白色固体(中间体2)37.3g,收率94％。
3.克林霉素磷酸酯的合成
在通入氮气的反应瓶中加入干燥过的200ml二氯甲烷，30ml三乙胺，70ml吡啶，丙叉克林霉素20g，冷却到-5℃。滴加三氯氧磷30ml。滴加完，0～10度保温反应0.5h，后自然升温到室温，保温反应2h，TLC监控原料反应完全。往反应液中加水200ml，用盐酸调节pH＝4～5，升温到40～45℃，保温3h，TLC监控原料反应完全。分层，分出水相；水相用等体积二氯甲烷萃取两次，合并有机相。有机相浓缩至呈糊状。加入50ml无水乙醇，升温至回流，保温搅拌0.5h，后缓慢滴加纯化水150ml，有白色固体析出。缓慢冷却至室温，析晶2h，抽滤，50～55℃，-0.05～0.95Mpa干燥。得到白色固体产物19.8g，收率91.24％。所述产物的质谱分析图如附图2所示(质谱型号：Waters2695-2998-QDA)，所述产物的液相分析图见附图3所示。可见经过本工艺路线可获得高纯度的克林霉素磷酸酯。
实施例3
反应流程见附图1
1.克林霉素游离碱的合成
往反应瓶中加入二氯甲烷200ml，三氯氧磷40ml，冷却至-5℃，缓慢滴加DMF40ml，搅拌0.5h。加入盐酸林可霉素40g，升温至回流，保温反应10～12h。反应完全，降温至-5℃以下。用15％的氢氧化钠溶液调节pH＝8～9，后抽滤，得到的母液分出水相，水相用等体积的二氯甲烷萃取。合并有机相，加入无水硫酸钠干燥。旋蒸至近干。得到黄褐色油状物(中间体1)36.0g,收率93.75％。
2.丙叉克林霉素的合成
在上一步得到的中间体1的油状物中加入丙酮400mL，冷却到0℃，加入三乙胺40mL，缓慢滴加三氯氧磷40mL。后升温至室温，保温反应2h。TLC监控反应完全。往反应液中加水400g，冷却析晶。抽滤，干燥。得到类白色固体(中间体2)37.1g,收率93.5％。
3.克林霉素磷酸酯的合成
在通入氮气的反应瓶中加入干燥过的200ml二氯甲烷，30ml三乙胺，70ml吡啶，丙叉克林霉素20g，冷却到-5℃。滴加三氯氧磷30ml。滴加完，0～10℃保温反应0.5h，后自然升温到室温，保温反应2h，TLC监控原料反应完全。往反应液中加水200ml，用盐酸调节pH＝4～5，升温到40～45℃，保温3h，TLC监控原料反应完全。分层，分出水相；水相用等体积二氯甲烷萃取两次，合并有机相。有机相浓缩至呈糊状。加入50ml无水乙醇，升温至回流，保温搅拌0.5h，后缓慢滴加纯化水100ml，有白色固体析出。缓慢冷却至室温，析晶2h，抽滤，50～55度，-0.05～0.95Mpa干燥。得到白色固体产物19.7g，收率90.78％。
根据实施例1-3的实验数据可知，反应以盐酸林可霉素为起始原料，经过氯化，保护，磷酰化，脱保护，最终得到克林霉素磷酸酯，总收率达到80.3％。反应优化了克林霉素成盐比较繁琐的操作，一步得到丙叉克林霉素。在成丙叉克林霉素的反应中，加入缚酸剂，大大提高了反应的收率，减少了杂质的产生。最后反应中，通过乙醇-水的混合溶液精制的方法，提高了产品的收率和产品的含量。
以上所述实施例仅表达了本发明的有限几种优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，其特征在于，相比三氯氧磷氯代工艺，直接合成克林霉素游离碱，取消游离碱先成盐再干燥处理的操作步骤。
2.根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，其特征在于，至少包含以下步骤：
(1)克林霉素游离碱的合成：先将DMF溶解于二氯甲烷中，滴加三氯氧磷形成氯化试剂后，分批加入盐酸林可霉素，加碱水解，干燥得到克林霉素游离碱；
(2)丙叉化反应：克林霉素游离碱溶于丙酮，滴加三氯氧磷，得到丙叉游离碱的丙酮溶液；
(3)磷酰化反应：向步骤(2)所得丙叉游离碱的丙酮溶液中加入三乙胺、三氯氧磷、吡啶进行反应,得到磷酰化反应液；
(4)后处理得克林霉素磷酸酯成品。
3.根据权利要求2所述的一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)克林霉素游离碱的合成：先将DMF溶解于二氯甲烷中，在-5℃以下滴加三氯氧磷形成氯化试剂后，分批加入盐酸林可霉素，缓慢升温到回流，保温反应10～12h,降温至0～5℃，加碱水解，抽滤，母液加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至近干，加少量二氯甲烷带水旋干,得到克林霉素游离碱；
(2)丙叉化反应：将步骤(1)所得的克林霉素游离碱溶于丙酮，降温到0～5℃，滴加三氯氧磷，滴加完成，升温到20～30℃，保温反应1～2h,反应结束后,得到丙叉游离碱的丙酮溶液；
(3)磷酰化反应：向步骤(2)所得丙叉游离碱的丙酮溶液中加入三乙胺、三氯氧磷、吡啶，在20～25℃反应1～5h,得到磷酰化反应液；
(4)后处理得克林霉素磷酸酯成品。
4.根据权利要求3所述的一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，其特征在于，步骤(1)克林霉素游离碱的合成中，所述DMF与盐酸林可霉素的重量比是1～2：1。
5.根据权利要求3所述的一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，其特征在于，步骤(1)克林霉素游离碱的合成中的加碱水解中，所述碱为10％～30％的强无机碱。
6.根据权利要求5所述的一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，其特征在于，所述强无机碱为氢氧化钠。
7.根据权利要求3所述的一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，其特征在于，步骤(2)丙叉化反应中，丙酮用量为克林霉素游离碱的5～10倍。
8.根据权利要求3所述的一种克林霉素磷酸酯原料药的合成工艺，其特征在于，步骤(3)磷酰化反应中，所述三氯氧磷为新蒸馏出来的三氯氧磷。
9.一种克林霉素磷酸酯原料药，其特征在于，由权利要求1-8任一项所述的合成工艺制备获得。
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