CN110066301B - 一种克林霉素磷酸酯的合成方法 - Google Patents
一种克林霉素磷酸酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种克林霉素磷酸酯的合成方法,所述方法包括:将丙叉克林霉素加入到丙酮和有机溶剂A中,加入4‑二甲氨基吡啶、吡啶,然后滴加三氯氧磷进行磷酰化反应,反应至结束后再加入有机溶剂A,过滤,回收吡啶盐,加水洗涤滤液,减压蒸馏,得丙叉克林霉素磷酰化物;向丙叉克林霉素磷酰化物中加入乙醇和水的混合物,以浓盐酸作催化剂进行水解反应,降温结晶得克林霉素磷酸酯。该合成方法有利于反应生成的丙叉克林霉素磷酰化物的溶解和吡啶盐酸盐的析出,可回收吡啶,可除去部分未反应的三氯氧磷及生成的磷酸、氯化氢,减少了实时监控操作步骤,克服了现有工艺中存在的后处理步骤复杂且生成的吡啶盐不能回收的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化学合成技术领域,特别涉及一种克林霉素磷酸酯的合成方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)是林可霉素(洁霉素)的衍生物,化学名是7-氯-6,7,8-三脱氧-6-(1-甲基-反-4丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-L-苏式-a-D-吡喃半乳辛糖甲苷-2-二氢磷酸酯,分子式:C18H34ClN2O8PS,分子量:504.97,属于抗菌素类药物。克林霉素磷酸酯在体外无抗菌活性,进入机体能迅速水解为具抗菌活性的克林霉素,对各种革兰氏阳性菌均有较强的抗菌作用,是一种兼有抗厌氧、需氧菌作用的广谱抗生素。克林霉素磷酸酯的作用与克林霉素相比具有抗菌活性高、吸收迅速、脂溶性及渗透性强、副作用少等特点,因此,临床应用极为广泛。
克林霉素磷酸酯的现有合成工艺是以盐酸克林霉素醇化物为原料,与三氯氧磷在丙酮溶剂的作用下,进行缩酮保护反应后直接再与三氯氧磷进行酯化反应,再经水解、大孔树脂吸附、水洗、甲醇解析、浓缩、结晶步骤制得克林霉素磷酸酯。但是,该合成工艺的缺点包括:一、生产工艺较为复杂,反应水解结束需要进行上柱、水洗、解析、蒸馏、结晶过程;二、反应生成的吡啶盐酸盐直接排放,污染较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯的合成方法,以克服现有克林霉素磷酸酯合成工艺中存在的后处理步骤复杂且生成的吡啶盐不能回收的问题。
为实现上述目的,本发明提供了一种克林霉素磷酸酯的合成方法,包括下述步骤:
1)磷酰化反应:将式III的丙叉克林霉素加入到丙酮和有机溶剂A中,加入4-二甲氨基吡啶,缓慢滴加吡啶,然后滴加三氯氧磷,反应至结束后再加入有机溶剂A,搅拌后过滤,回收吡啶盐,加水洗涤滤液,减压蒸馏至干,得式II的丙叉克林霉素磷酰化物:
2)水解结晶:向步骤1)所得式II的丙叉克林霉素磷酰化物中加入乙醇和水的混合物作溶剂,并以浓盐酸作催化剂,进行水解反应,降温结晶得式I的克林霉素磷酸酯:
上述克林霉素磷酸酯的合成方法中,步骤1)中,丙酮和有机溶剂A用作反应溶剂,反应结束后加入有机溶剂A的作用是析出吡啶盐并溶解式II的丙叉克林霉素磷酰化物,4-二甲氨基吡啶用作催化剂,吡啶用作催化剂和缚酸剂用于吸收反应生成的HCl。
上述克林霉素磷酸酯的合成方法中,所述式III的丙叉克林霉素的制备方法是:将式IV的盐酸克林霉素醇化物加入到丙酮中,然后加入三氯氧磷进行缩酮保护反应,将反应液加入到碳酸钠水溶液中,搅拌结晶并烘干,得式III的丙叉克林霉素:
上述式III的丙叉克林霉素的制备方法中,丙酮用作溶剂的同时也用作反应物,三氯氧磷用作酸催化剂和脱水剂,碳酸钠水溶液用于中和反应生成的酸。
上述式III的丙叉克林霉素的制备方法中,所述盐酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷三者的重量比是1:3~6:0.3~0.7,控制缩酮保护反应时的温度为-5~5℃。
上述式III的丙叉克林霉素的制备方法中,所述碳酸钠水溶液质量百分比浓度是10~20%,其体积是盐酸克林霉素醇化物质量的10~20倍。
上述克林霉素磷酸酯的合成方法中,步骤1)中,所述其他有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯中的一种或多种。
上述克林霉素磷酸酯的合成方法中,步骤1)中,所述丙酮为无水丙酮,所述有机溶剂A的体积百分比浓度为99%以上,所述丙叉克林霉素、4-二甲氨基吡啶、丙酮、吡啶、三氯氧磷、其它其他有机溶剂的重量比是1:0.03~0.1:0.5~6:0.4~0.8:0.4~1.1:2~12。
上述克林霉素磷酸酯的合成方法中,步骤1)中,滴加吡啶时的反应体系的温度控制为-5~5℃,加水洗涤时的温度控制为0~15℃,水和有机溶剂A的重量比是1:0.6~2。
上述克林霉素磷酸酯的合成方法中,步骤1)中,所述减压蒸馏的温度控制为10~40℃,真空度控制为-0.08MPa~-1MPa。
上述克林霉素磷酸酯的合成方法中,步骤2)中,所述乙醇的体积百分比浓度为95%,所述浓盐酸的质量百分比浓度是25%~37%,所述丙叉克林霉素磷酰化物、乙醇、水和浓盐酸的重量比是1:4~10:1~9:0.01~0.05。
上述克林霉素磷酸酯的合成方法中,步骤2)中,所述水解反应的温度是20~50℃。
上述克林霉素磷酸酯的合成方法中,步骤2)中,所述结晶的温度是0~10℃。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
(1)本发明在磷酰酯化反应时采用丙酮和有机溶剂A作溶剂,同时反应结束后再加入有机溶剂A,有利于反应生成的丙叉克林霉素磷酰化物的溶解和吡啶盐酸盐的析出,过滤出的吡啶盐酸盐可用来回收吡啶,既降低了生成成本,又减少了废水中吡啶含量,减少了环境污染。
(2)由于已经除去了磷酰化反应后产生的吡啶盐,因此滤液在低温下仅通过水洗即可除去部分未反应的三氯氧磷及生成的磷酸、氯化氢,而无需大孔树脂的吸附、水洗、解析等复杂的后处理过程,减少了实时监控操作步骤。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述,但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1
一种克林霉素磷酸酯的合成方法,包括下述步骤:
1)将20g的盐酸克林霉素醇化物加入到80g的丙酮中,控温-5~5℃加入10g的三氯氧磷,反应完成后,将反应液加入到350g的质量百分比浓度为15%的碳酸钠水溶液中,搅拌结晶烘干得17g的丙叉克林霉素,收率为92.7%;
2)将10g的丙叉克林霉素加入到40g的丙酮和和20g的四氯化碳的混合物中,控温-5~5℃加入0.8g的4-二甲氨基吡啶,缓慢滴加7g的吡啶,然后滴加8.5g的三氯氧磷,反应结束后加入80g的四氯化碳,搅拌0.5小时,过滤出吡啶盐酸盐,10℃水洗滤液,在真空度是-0.080MPa、温度是40℃的条件下减压蒸馏至干;向所得丙叉克林霉素磷酰化物中加入80g的体积百分比浓度为95%的乙醇、12g的水,然后加入0.2g的质量百分比浓度为31%的浓盐酸,在40℃条件下反应6小时,降温至10℃搅拌6h,抽滤、烘干得8.7g的克林霉素磷酸酯,收率为80.2%。
实施例2
一种克林霉素磷酸酯的合成方法,包括下述步骤:
1)将20g的盐酸克林霉素醇化物加入到80g的丙酮中,控温-5~5℃加入10g的三氯氧磷,反应完全后将反应液加入到360g的质量百分比浓度为10%的碳酸钠水溶液中,搅拌结晶烘干得17.3g的丙叉克林霉素,收率为94.4%;
2)将10g的丙叉克林霉素加入到40g的丙酮和10g的二氯甲烷的混合物中,控温-5~5℃加入0.8g的4-二甲氨基吡啶,缓慢滴加7g的吡啶,然后滴加8.5g的三氯氧磷,反应结束后加入80g的二氯甲烷,搅拌0.5小时,过滤出吡啶盐酸盐,10℃水洗滤液,在真空度是-0.080MPa、温度是35℃的条件下减压蒸馏至干;向所得丙叉克林霉素磷酰化物中加入80g体积百分比浓度为95%的乙醇、12g的水,然后加入0.2g的质量百分比浓度为31%的浓盐酸,在40℃的条件下反应6小时,降温至10℃搅拌6h,抽滤、烘干得8.8g的克林霉素磷酸酯,收率为81.1%。
实施例3
一种克林霉素磷酸酯的合成方法,包括下述步骤:
1)将40g的盐酸克林霉素醇化物加入到160g的丙酮中,控温-5~5℃加入20g的三氯氧磷,将反应液加入到700g的质量百分比浓度为10%的碳酸钠水溶液中,搅拌结晶烘干得35g的丙叉克林霉素,收率为95.5%;
2)将10g的丙叉克林霉素加入到50g的丙酮和5g的二氯甲烷中,控温-5~5℃加入0.7g的4-二甲氨基吡啶,缓慢滴加7g的吡啶,然后滴加8.5g的三氯氧磷,反应结束后加入100g的二氯甲烷,搅拌0.5小时,过滤出吡啶盐酸盐,10℃水洗滤液,在真空度是-0.080MPa、温度是35℃的条件下减压蒸馏至干;向所得丙叉克林霉素磷酰化物中加入90g体积百分比浓度为95%的乙醇、15g的水,然后加入0.2g的质量百分比浓度为31%的浓盐酸,在40℃的条件下反应6小时,降温至10℃搅拌6h,抽滤、烘干得8.7g的克林霉素磷酸酯,收率为80.2%。
对比例
一种克林霉素磷酸酯的合成方法,包括下述步骤:
1)将40g的盐酸克林霉素醇化物加入到180g的丙酮中,控温-5~5℃加入20g的三氯氧磷,搅拌反应6小时,控温-5~5℃缓慢滴加30g的吡啶,然后滴加35g的三氯氧磷,保温反应6小时;
2)将上述反应液加入到2000g的水中,在20~25℃的条件下进行水解反应,反应6小时,在40℃的条件下减压蒸馏,降温至25℃以下,控速300~400g/h进大孔树脂柱吸附,然后用纯化水洗柱,速度是300~400g/h,废水直接排放,水洗液pH为6~7时停止洗涤,使用85%甲醇溶液进入大孔树脂柱解析料液,用5%磷钨酸进行监控,有料液时开始收集甲醇溶液,同样方法监控终点,解析结束后,在75℃的条件下减压蒸馏含料甲醇液,蒸干后加入280g的95%乙醇,升温回流,补水至溶清,降温结晶,抽滤烘干,得30.2g的克林霉素磷酸酯,收率为75.9%。
通过上述对比例可知,现有克林霉素磷酸酯的合成工艺中,在磷酰化反应时和磷酰化反应后均未加入除丙酮之外的有机溶剂,不利于吡啶盐酸盐的析出,磷酰化反应并水解后反应体系存在生成的吡啶盐酸盐、磷酸、氯化氢溶液等杂质,因此需要大孔树脂的吸附、水洗、解析等复杂的后处理步骤才能除去反应体系中的杂质,从而得到较纯的克林霉素磷酸酯。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式,并且很显然,根据上述教导,可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用,从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (6)
1.一种克林霉素磷酸酯的合成方法,包括下述步骤:
1)磷酰化反应:将式III的丙叉克林霉素加入到丙酮和有机溶剂A中,加入4-二甲氨基吡啶,缓慢滴加吡啶,然后滴加三氯氧磷,反应至结束后再加入有机溶剂A,搅拌后过滤,回收吡啶盐,加水洗涤滤液,减压蒸馏至干,得式II的丙叉克林霉素磷酰化物:
2)水解结晶:向步骤1)所得式II的丙叉克林霉素磷酰化物中加入乙醇和水的混合物作溶剂,并以浓盐酸作催化剂,进行水解反应,降温结晶得式I的克林霉素磷酸酯:
其中,步骤1)中,所述有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯中的一种或多种;
步骤1)中,所述丙酮为无水丙酮,所述有机溶剂A的体积百分比浓度为99%以上,所述丙叉克林霉素、4-二甲氨基吡啶、丙酮、吡啶、三氯氧磷、有机溶剂A的重量比是1:0.03~0.1:0.5~6:0.4~0.8:0.4~1.1:2~12;
步骤1)中,滴加吡啶时的反应体系的温度控制为-5~5℃,加水洗涤时的温度控制为0~15℃,水和有机溶剂A的重量比是1:0.6~2;
步骤1)中,所述减压蒸馏的温度控制为10~40℃,真空度控制为-0.08MPa~-1MPa。
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述盐酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷三者的重量比是1:3~6:0.3~0.7,控制缩酮保护反应时的温度为-5~5℃。
4.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述碳酸钠水溶液质量百分比浓度是10~20%,其体积是盐酸克林霉素醇化物质量的10~20倍。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤2)中,所述乙醇的体积百分比浓度为95%,所述浓盐酸的质量百分比浓度是25%~37%,所述丙叉克林霉素磷酰化物、乙醇、水和浓盐酸的重量比是1:4~10:1~9:0.01~0.05。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤2)中,所述水解反应的温度是20~50℃,所述结晶的温度是0~10℃。
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