CN102964402A - 一种不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素及其制备方法与应用，它主要应用在医药工业制药企业。它公开了把含有去氢克林霉素的盐酸克林霉素为原料溶解于水或含水的醇溶液中，加入原料量的1/10～1/200的钯碳，并通入氢气反应1～48小时，使其中的去氢克林霉素均反应生成克林霉素，然后结晶处理。本发明能够降低或去除去氢克林霉素，减少盐酸克林霉素的杂质，提高了医药产品的质量。

Description

一种不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素及其制备方法与应用。

背景技术

盐酸克林霉素，化学名6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-7（S）-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐，结构见式1：

式1  盐酸克林霉素

克林霉素最早由Magerlein等人于1966年合成，美国普强公司首先试制成功，并于1969年取得美国专利权。我国于1975年由华北制药厂、北京制药工业研究所联合开发研制成功，之后国内很多厂家投入生产。目前已有克林霉素粉针剂、注射剂、溶液剂、胶囊剂等多个剂型上市。

    盐酸克林霉素属林可霉素类抗生素，为林可霉素的衍生物，抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性较林可霉素强4～8倍。盐酸克林霉素作用迅速，无首过效应，药物含量不易损失，疗效可靠。对革兰阳性菌如葡萄球菌属（包括耐青霉素株）、链球菌属、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较高抗菌活性。对革兰阴性厌氧菌也有良好抗菌活性，拟杆菌属包括脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化球菌、消化链球菌、产气荚膜杆菌等大多对本品高度敏感。革兰阴性需氧菌包括流感嗜血杆菌、奈瑟菌属及支原体属均对本品耐药。本品与青霉素、氯霉素、头孢菌素类和四环素类之间无交叉耐药，与大环内酯类有部分交叉耐药，与林可霉素有完全交叉耐药性。本品的作用机制是与细菌核糖体50S亚基结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。本品系抑菌药，但在高浓度时，对某些细菌也具有杀菌作用。

盐酸克林霉素中主要含有杂质克林霉素B，表克林霉素，去氢克林霉素。

在我国的专利中：盐酸林可霉素的合成工艺（申请号201010200802.9）中，提供了一种工艺简单的盐酸克林霉素的合成方法，该方法主要有步骤有：以盐酸林可霉素为原料，以低碳卤烷烃为溶剂进行氯代反应，并将所得产物在水相中完成氢氧化钠的水解反应，分层可得克林霉素游离碱，再将该游离碱与盐酸进行成盐反应并结晶即可。此工艺的优势在于方法简单，减少了物料的使用及反应的步骤，提高了产品的质量，使杂质表克林的含量下降80%以上，≤2.0%，产率约提高了5%。但其中并无有关降低或去除去氢克林霉素的内容。

去氢克林霉素在原料中的含量为0.2%～0.4%，由于它的结构跟克林霉素十分接近，在制备或纯化的过程中很难除去，结构式见式2。

式2  去氢盐酸克林霉素

    经查阅，目前有关盐酸克林霉素的专利及文献均是有关工艺合成及如何提高收率、改善晶型，就如何纯化及除去杂质的报道很少，且没有关于降低或去除去氢克林霉素的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供了一种不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素及其制备方法与应用。本发明能够降低或去除去氢克林霉素，减少盐酸克林霉素的杂质，提高了医药产品的质量。

本发明的技术解决方案是，把含有去氢克林霉素的盐酸克林霉素溶解于水或含水的醇溶液中，加入原料量1/10~1/200的钯碳，并通入氢气反应1~48小时，使其中的去氢克林霉素均反应生成克林霉素，然后结晶处理。

以上所述加入钯碳的量为原料量的1/10~1/20。

本发明所述通氢气反应的时间为1~5小时。

本发明的制得不含去氢克林霉素的克林霉素的反应方程式见式3，

式3  去氢克林霉素转化为克林霉素的反应方程式

按本发明制备的盐酸克林霉素可用于制备不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素制剂，也可用于制备不含去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯原料和制剂。

本发明的优点是能够完全去除盐酸克林霉素中的去氢克林霉素，减少盐酸克林霉素的杂质，提高了医药产品的质量。

附图说明

图1经本发明方法制备前的盐酸克林霉素图谱（含有去氢克林霉素）

图2经本发明方法制备后的盐酸克林霉素图谱（不含去氢克林霉素）

图3盐酸克林霉素注射液检验谱图（不含去氢克林霉素）

图4克林霉素磷酸酯原料检验谱图（不含去氢克林霉素磷酸酯）

图5克林霉素磷酸酯原料检验谱图（含去氢克林霉素磷酸酯）

图6克林霉素磷酸酯注射液检验谱图（不含去氢克林霉素磷酸酯）

具体实施方式

实施例1

将30g含有去氢克林霉素的盐酸克林霉素溶解于60ml水中，加入催化剂钯碳0.3g，通氢气0.2Mpa，反应23小时，使其中的去氢克林霉素均反应生成克林霉素，过滤除碳，在滤液中加入100mlCH₂Cl₂，滴加10%NaOH调节pH≈10，萃取分层，分液后于水相中加25ml CH₂Cl₂萃取，重复2次，合并CH₂Cl₂层，于35℃旋转蒸发，旋干后加入300ml乙醇溶解。滴加浓HCl 7ml，3至5分钟后析出。过滤后用无水乙醇洗，于60℃真空干燥即得。

图1、图2是应用本发明制备方法制备前后的盐酸克林霉素原料的检验图谱，可见应用本发明制备方法可制备不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素原料。

实施例2

把20g含有去氢克林霉素的盐酸克林霉素溶解于80ml水和20ml甲醇中，加入催化剂钯碳2.0g，通氢气0.4MPa搅拌反应1小时，使其中的去氢克林霉素均反应生成克林霉素，过滤除碳，于滤液中加入60ml CH₂Cl₂，滴加10%NaOH17.5ml，萃取分层，分液后于水层中加入20ml CH₂Cl₂萃取，重复两次，合并CH₂Cl₂层，于45℃旋转蒸发，旋干后加无水乙醇200ml溶解。滴加浓HCl 5ml后逐渐析出。降温析晶一段时间后过滤，于60℃真空干燥。

实施例3

把20g含有去氢克林霉素的盐酸克林霉素溶解于80ml水和30ml乙醇中，加入催化剂钯碳0.1g，持续缓慢通氢气并搅拌反应48小时，使其中的去氢克林霉素均反应生成克林霉素，过滤除碳，于滤液中加入60ml CH₂Cl₂，滴加10%NaOH17.5ml，萃取分层，分液后于水层中加入20ml CH₂Cl₂萃取，重复两次，合并CH₂Cl₂层，于45℃旋转蒸发，旋干后加无水乙醇200ml溶解。滴加浓HCl 5ml后逐渐析出。降温析晶一段时间后过滤，于60℃真空干燥。

实施例4

把20g含有去氢克林霉素的盐酸克林霉素溶解于80ml水和40ml异丙醇中，加入催化剂钯碳1.0g，通氢气0.4MPa搅拌反应5小时，使其中的去氢克林霉素均反应生成克林霉素，过滤除碳，于滤液中加入60ml CH₂Cl₂，滴加10%NaOH17.5ml，萃取分层，分液后于水层中加入20ml CH₂Cl₂萃取，重复两次，合并CH₂Cl₂层，于45℃旋转蒸发，旋干后加无水乙醇200ml溶解。滴加浓HCl 5ml后逐渐析出。降温析晶一段时间后过滤，于60℃真空干燥。

实施例5  盐酸克林霉素注射液的制备

取配制总量的70%注射用水，加入枸橼酸及枸橼酸钠，调节pH4.5~4.8，加入按实施例1制备的盐酸克林霉素，溶解完全后，控制pH4.3~4.7。加入活性炭搅拌均匀，过滤除碳并经0.22μm过滤器过滤，滤液进行灌封并经100℃灭菌15min，急冷即得。

实施例6  克林霉素磷酸酯原料的制备

参考专利-——一种克林霉素磷酸酯的制备方法（专利申请号：200710071197.8），图4是以实施例2制备的盐酸克林霉素为原料；图5是以含有去氢克林霉素的盐酸克林霉素为原料，依据上述专利的方法制备克林霉素磷酸酯。可见，应用本发明制备的盐酸克林霉素可用于制备不含去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯原料。

实施例7  制备克林霉素磷酸酯注射液

往新沸放冷的注射用水中加入EDTA.2Na，搅拌溶解后，交替加入氢氧化钠溶液及按实施例6中图4制备的克林霉素磷酸酯，溶解完全后补水至全量，加入亚硫酸氢钠，搅拌溶清后调节pH6.3~6.5。加入活性炭搅拌均匀，过滤除碳并经0.22μm过滤器过滤，滤液进行灌封即得。

图3：以实施例1制备的盐酸克林霉素为原料，按实施例5的方法制备盐酸克林霉素注射液，所得的注射液中不含去氢克林霉素。可见，应用本发明制备的盐酸克林霉素可用于制备不含去氢克林霉素的盐酸酯克林霉素制剂。

图6可见，应用本发明制备的盐酸克林霉素可用于制备不含去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯制剂。

Claims (4)

1.一种不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素制备方法，其特征是把含有去氢克林霉素的盐酸克林霉素为原料溶解于水或含水的醇溶液中，加入原料量的1/10～1/200的钯碳，并通入氢气反应1～48小时，使其中的去氢克林霉素均反应生成克林霉素，然后结晶处理。

2.根据权利要求1所述的一种不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素制备方法，其特征是加入钯碳的量为原料量的1/10～1/20。

3.根据权利要求1所述的一种不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素制备方法，其特征是所述通氢气反应的时间为1～5小时。

4.一种不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素的应用，其特征是可用于制备不含去氢克林霉素的盐酸克林霉素制剂，也可用于制备不含去氢克林霉素磷酸酯的克林霉素磷酸酯原料及制剂。

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