CN107652332A - 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 - Google Patents
一种克林霉素磷酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107652332A CN107652332A CN201710942328.9A CN201710942328A CN107652332A CN 107652332 A CN107652332 A CN 107652332A CN 201710942328 A CN201710942328 A CN 201710942328A CN 107652332 A CN107652332 A CN 107652332A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- clindamycin
- isopropylidene
- preparation
- acid
- alkali
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于化学合成技术领域,涉及一种克林霉素磷酸酯的制备方法。本发明的方法以盐酸克林霉素醇化物为原料制备克林霉素异丙叉碱,再以三氯氧磷为磷酯化剂、1,2,4‑三氮唑作缚酸剂,发生磷酯化反应,得异丙叉克林霉素磷酸酯,最后经混合酸水解脱保护得克林霉素磷酸酯。本发明的方法通过有机酸水解一步法制备克林霉素磷酸酯,该方法节能环保,所得克林霉素磷酸酯的收率高、纯度好、成本低,能直接得到成品,无须后续再对产品进行精制,使得克林霉素磷酸酯的摩尔收率可达96.15%,且产品晶型好(堆密度、流动性),非常有利于无菌分装。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,涉及一种克林霉素磷酸酯的制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯(Clindamycin Phosphate),化学名为6(1-甲基-反-4-丙基-L-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(s)-氯-6、7、8-三脱氧-L-苏式-a-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯,白色结晶性粉末,有吸湿性,在水中易溶,在甲醇中微溶,在乙醇、丙酮中几乎不溶。其结构式为:
克林霉素磷酸酯在临床上应用极为广泛,它是盐酸林可霉素的衍生物,属于抗生素药物,作用机制为抑制细菌蛋白合成。它的抗菌谱与林可霉素相同,对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌,草绿色链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等革兰氏阳性菌以及消化球菌,消化链球菌、脆弱类杆菌、梭杆菌属、真杆菌、丙酸杆菌等厌氧菌有抗菌作用。以高效、广谱、低毒的抗菌特性,副作用少而被国内外广泛采用。我国是生产克林霉素磷酸酯通过工艺优化,不但会改进克林霉素磷酸酯的合成工艺,也会使盐酸克林霉素的原辅料成本下降,劳动强度降低,缩短生产周期,降低生产成本,创造良好的经济效益。因此,开展工艺优化工作将带来很好的社会价值和市场前景,具有较重要的现实意义。
申请号为200710071197.8的专利中公开了一种克林霉素磷酸酯的制备方法:盐酸克林霉素与固光在氯仿溶剂中在50~80℃条件下进行氯化反应,再经醇化、酮化,而后在吡啶和三乙胺共同催化作用下,在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化。该方法通过固体光气氯代工艺制备克林霉素磷酸酯,存在安全的隐患。
目前,合成克林霉素磷酸酯的路线主要为以下三种:
1.三苯基膦或Rydon试剂法:是以盐酸林可霉素为原料,经环化、氯化、水解、开环、醇和,得到克林霉素醇化物,在经酮化、酯化、水解、吸附、结晶后得到克林霉素磷酸酯。但是此工艺因使用三苯基膦、乙腈、甲醇等原料,导致污染严重,劳保要求高,且三苯基膦和副产物三苯氧膦在工艺过程中很难彻底去除;在一定程度上影响了产品质量。20世纪80年代后期人们已经不再使用此工艺。
2.三氯氧磷氯代工艺:进入80年代中后期,国内外出现了一些合成克林霉素磷酸酯的新工艺,该工艺先由DMF和三氯氧磷生成Vilsmeier试剂,再直接和盐酸林可霉素加合,使氯取代羟基,加合物经碱水解得到克林霉素游离碱,进一步浓缩加盐酸乙醇结晶得到盐酸克林霉素醇化物,再酮化然后在吡啶的催化作用下,在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化,经水解、吸附、结晶后得到克林霉素磷酸酯。
该工艺产品质量稳定,环境影响也较三苯基膦法下降,但是三氯氧磷不稳定,在进行氯化反应时会出现氯化液外观颜色呈现黑红色甚或黑色等颜色偏重,收率偏低的现象。且在碱水解后产生大量的磷酸钠盐,从而导致在废液中含磷过高,环保处理压力大;同时,由于反应温度高,使成品含表克林过高,难以满足高端客户的需要。
3.固体光气氯代工艺:文献报道,用固体光气代替三氯氧磷参与氯化反应的可明显减少三氯氧磷工艺引发的环境影响。固体光气为固态物,避光保存即可,在不接触水与醇类物质的情况下,不具有危险性,且在整个生产、运输、储存等过程中性质稳定。但是固体光气在DMF的分解下所生成的光气为剧毒品,我国发生了多起使用固体光气企业产生光气泄漏致人死亡的恶性事故。所泄露的原因就在于制备固体光气溶液的流程,生产企业所使用的工艺是在野外空地上先将固体光气溶于三氯甲烷中,充分溶解后,将溶有固体光气的三氯甲烷溶液用溶剂管转入到溶剂桶中运至生产车间,然后再将溶有固体光气的三氯甲烷溶液真空抽滤到高位槽中,通过管道将溶有固体光气的三氯甲烷溶液滴加到盛有DMF反应釜中形成氯化试剂,整个过程的转料和滴加比较多且频繁,并且溶有固体光气的三氯甲烷溶液在转运的过程中在受热、遇湿等状态下易分解产生光气,容易造成泄漏引起光气挥发引发中毒事件,在操作上存在很大的安全隐患。
因此,需要开发一种更稳定、安全环保、杂质少,纯度高的克林霉素磷酸酯的制备方法。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯的制备方法。本发明发方法通过有机酸水解一步法制备克林霉素磷酸酯,该方法节能环保,所得克林霉素磷酸酯的收率高、纯度好,能直接得到成品,无须后续再对产品进行精制。
为实现上述目的,本发明的技术方案为:
克林霉素磷酸酯的制备方法,包括以下步骤:
1)克林霉素异丙叉碱的制备:以盐酸克林霉素醇化物为原料,经酮化反应羟基保护,得到盐酸异丙叉克林霉素,将盐酸异丙叉克林霉素在碱性溶液中游离,得克林霉素异丙叉碱;
2)磷酯化反应:以步骤1)得到的克林霉素异丙叉碱为原料,以三氯氧磷为磷酯化剂、1,2,4-三氮唑作缚酸剂,发生磷酯化反应,得异丙叉克林霉素磷酸酯;
3)水解脱保护:将步骤2)得到的异丙叉克林霉素磷酸酯经混合酸水解脱保护,得克林霉素磷酸酯。
合成路线如下:
进一步,步骤1)中克林霉素异丙叉碱的制备具体为:将盐酸克林霉素醇化物与原甲酸三乙酯加入到丙酮中,再加入对甲苯磺酸,在30~50℃反应2~4小时后,得到盐酸异丙叉克林霉素;盐酸异丙叉克林霉素使用含碳酸钠的溶液中游离成克林霉素异丙叉碱。
具体的克林霉素异丙叉碱的制备具体为:将盐酸克林霉素醇化物与原甲酸三乙酯加入到丙酮中,再加入对甲苯磺酸,在30~50℃反应2~4小时后,反应完毕之后,得到含盐酸异丙叉克林霉素的混合液,降温至0℃,养晶1~3小时,过滤、丙酮洗涤;所得湿品加入到含碳酸钠及丙酮的水溶液,于45~55℃溶液,然后降温至10~30℃养晶1~3小时,再经过滤,干燥得克林霉素异丙叉碱。
将盐酸异丙叉克林霉素使用碳酸钠游离成克林霉素异丙叉碱,这不仅解决了后续酯化反应原料的溶解性,同时通过游离提高了克林霉素异丙叉碱的纯度,更加有利于后续反应的杂质控制。
进一步,盐酸克林霉素醇化物与原甲酸三乙酯、丙酮、对甲苯磺酸的摩尔比为1.5~3:3~5:50~100:0.05~0.15。
作为一种优选,盐酸克林霉素醇化物与原甲酸三乙酯、丙酮、对甲苯磺酸的摩尔比为2~3:4~5:80~100:0.1~0.15。
作为一种优选,盐酸克林霉素醇化物与原甲酸三乙酯、丙酮、对甲苯磺酸的摩尔比为2.36:4.05:82.6:0.1。
进一步,盐酸克林霉素醇化物与碳酸钠的摩尔比为1:1.1~1.5。
作为一种优选,盐酸克林霉素醇化物与碳酸钠的摩尔比为1:1.2。
进一步,步骤2)中磷酯化反应具体为:将1,2,4-三氮唑加入二氯甲烷中,降温至0℃,加入含三氯氧磷的二氯甲烷溶液,再加入含克林霉素异丙叉碱的二氯甲烷溶液,反应2~5h。
进一步,步骤2)中克林霉素异丙叉碱与三氯氧磷、1,2,4-三氮唑的摩尔比为1~2.5:1~3:4~5.5。
作为一种优选,步骤2)中克林霉素异丙叉碱与三氯氧磷、1,2,4-三氮唑的摩尔比为1~2:2~3:4~5。
作为一种优选,步骤2)中克林霉素异丙叉碱与三氯氧磷、1,2,4-三氮唑的摩尔比为1.72:2:4.7。
进一步,步骤2)中发生磷酯化反应后得酯化复合物,再经乙酸水溶液水解,得异丙叉克林霉素磷酸酯。
具体的磷酯化反应为:将1,2,4-三氮唑加入二氯甲烷中,降温至0℃,加入含三氯氧磷的二氯甲烷溶液,再加入含克林霉素异丙叉碱的二氯甲烷溶液,反应2~5h,得含有酯化复合物的混合液,再加入碳酸钠水溶液经静置、分液,有机相使用无水硫酸钠干燥,浓缩后得酯化复合物;酯化复合物再经含乙酸的水溶液水解,得异丙叉克林霉素磷酸酯。作为一种优选,所述克林霉素异丙叉碱与乙酸的摩尔比为1:1.02~1.2。优选,所述克林霉素异丙叉碱与乙酸的摩尔比为1.72:1.76。
使用1,2,4-三氮唑代替吡啶、无水碳酸钾等其他缚酸剂,同时改变投料顺序,使酯化反应更高效、节能环保,同时所得异丙叉克林霉素磷酸酯的收率高、纯度好,避免了后续使用离子交换树脂或柱层析除杂。
进一步,步骤3)中混合酸为冰乙酸与盐酸的混合酸溶液;混合酸溶液中冰乙酸、盐酸与水介质的重量百分比为55~70:2~7:45~55。
作为一种优选,混合酸溶液中冰乙酸、盐酸与水介质的重量百分比为60~70:4~7:50~55。
作为一种优选,混合酸溶液中冰乙酸、盐酸与水介质的重量百分比为62:4:50。
作为一种优选,步骤2)得到的异丙叉克林霉素磷酸酯与混合酸溶液的重量比为1:6~15。
进一步,所述的制备方法还包括步骤:
4)步骤3)中水解脱保护后,再经减压浓缩、溶解、脱色、过滤、析晶和干燥得克林霉素磷酸酯成品。
具体的水解脱保护:将得到的异丙叉克林霉素磷酸酯加入到含有冰乙酸和盐酸的水溶液中,45~55℃反应7~12小时后减压浓缩,再加入纯化水溶解,溶清后加入活性炭脱色,趁热过滤;滤液控温25~35℃,滴加无水乙醇析晶,然后降温至0℃养晶2小时;抽滤,得克林霉素磷酸酯湿品,控制温度45~55℃减压干燥10~15小时;得克林霉素磷酸酯。
使用混合酸水解,水解条件温和,产品破换小,转化率高,杂质少;因此可一步得到成品,无须后续再对产品进行精制。
本发明的目的之二在于提供一种上述的制备方法得到的克林霉素磷酸酯。本发明的制备方法可一步得到成品,无须后续再对产品进行精制,所有该方案收率高,成本低;得到的克林霉素磷酸酯。产品晶型好(堆密度、流动性),非常有利于无菌分装。
本发明的有益效果在于:
1)本发明提供了一种通过有机酸水解一步法制备克林霉素磷酸酯的方法,该方法节能环保,所得克林霉素磷酸酯的收率高、纯度好、成本低,能直接得到成品,无须后续再对产品进行精制。同时产品晶型好(堆密度、流动性),非常有利于无菌分装。
2)本发明的方法在制备克林霉素异丙叉碱的过程中,将盐酸异丙叉克林霉素使用碳酸钠游离成克林霉素异丙叉碱,这不仅解决了后续酯化反应原料的溶解性,同时通过游离提高了克林霉素异丙叉碱的纯度,更加有利于后续反应的杂质控制。
3)本发明的方法在磷酯化反应中使用1,2,4-三氮唑代替吡啶、无水碳酸钾等其他缚酸剂,同时改变投料顺序,使酯化反应更高效、节能环保,同时所得异丙叉克林霉素磷酸酯的收率高、纯度好,避免了后续使用离子交换树脂或柱层析除杂。
4)本发明的方法在水解脱保护中使用有冰乙酸和盐酸的混合酸水解,水解条件温和,产品破换小,转化率高,杂质少;因此可一步得到成品,无须后续再对产品进行精制。
5)本发明的方法通过改变加料顺序、步骤、缚酸剂和水解剂,使得克林霉素磷酸酯的摩尔收率可达96.15%。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明,但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整,仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1)克林霉素异丙叉碱的制备
将120g(0.2364mol)盐酸克林霉素醇化物,60g(0.405mol)原甲酸三乙酯加入到480g的丙酮中,然后加入1.8g(0.01mol)对甲苯磺酸,在40℃保温反应3小时;点板监控反应完毕之后,降温至0℃,养晶2小时,过滤、丙酮洗涤;所得湿品加入到含26.5g碳酸钠(0.25mol)200g纯化水以及200g丙酮中,于50℃搅拌30min,然后降温至20℃养晶2h,过滤,然后在70℃下干燥得105g克林霉素异丙叉碱,收率95.0%,纯度≥99.2%。
2)异丙叉克林霉素磷酸酯的制备
将32.5g(0.47mol)1,2,4-三氮唑加入520g二氯甲烷中,降温至0℃,再缓慢滴加含30.6g(0.2mol)三氯氧磷的二氯甲烷溶液,滴加完毕之后,再缓慢滴加含80g(0.172mol)克林霉素异丙叉碱的二氯甲烷溶液,然后保温反应3h;TLC监控反应完全,加入含26.4g(0.248mol)碳酸钠的碳酸钠水溶液,搅拌30min;静置、分液,有机相使用无水硫酸钠干燥,浓缩;浓缩完毕之后,加入纯化水,室温下滴加10.57g(0.176mol)乙酸,然后养晶3h,抽滤,纯化水洗涤,得135g~145g酯化物湿品,折干约100g,收率97.5%,纯度≥98.5%。
3)克林霉素磷酸酯的制备
将100g(0.168mol)酯化物加入到620g冰乙酸、40g盐酸以及500g纯化水中,升温至50~55℃保温反应10小时,HPLC监控至酯化物≤0.3%止;反应完毕之后,减压浓缩,浓缩完毕之后,再加入480g纯化水升温溶解,溶清后加入2g活性炭脱色,趁热过滤;滤液控温30℃,滴加1000g无水乙醇析晶,然后降温至0℃养晶2小时;抽滤,得克林霉素磷酸酯湿品约98.02g,控制温度50℃减压干燥12小时;得克林霉素磷酸酯81.46g,摩尔收率96.15%,纯度为99.0%。
实施例2
1)克林霉素异丙叉碱的制备
将79g(0.15mol)盐酸克林霉素醇化物,44g(0.3mol)原甲酸三乙酯加入到290.4g的丙酮中,然后加入0.86g(0.005mol)对甲苯磺酸,在45℃保温反应3小时;点板监控反应完毕之后,降温至0℃,养晶2小时,过滤、丙酮洗涤;所得湿品加入到含19.1g碳酸钠(0.18mol)130g纯化水以及130g丙酮中,于48℃搅拌30min,然后降温至20℃养晶2h,过滤,然后在70℃下干燥得69g克林霉素异丙叉碱,收率94.3%,纯度≥99.0%。
2)异丙叉克林霉素磷酸酯的制备
将27.6g(0.4mol)1,2,4-三氮唑加入420g二氯甲烷中,降温至0℃,再缓慢滴加含15.3g(0.1mol)三氯氧磷的二氯甲烷溶液,滴加完毕之后,再缓慢滴加含46.5g(0.1mol)克林霉素异丙叉碱的二氯甲烷溶液,然后保温反应3h;TLC监控反应完全,加入含15.2g(0.144mol)碳酸钠的碳酸钠水溶液,搅拌30min;静置、分液,有机相使用无水硫酸钠干燥,浓缩;浓缩完毕之后,加入纯化水,室温下滴加6.5g(0.108mol)乙酸,然后养晶3h,抽滤,纯化水洗涤,得115g~125g酯化物湿品,折干约80g,收率97.1%,纯度≥98.2%。
3)克林霉素磷酸酯的制备
将80g(0.134mol)酯化物加入到496g冰乙酸、32g盐酸以及400g纯化水中,升温至50~55℃保温反应10小时,HPLC监控至酯化物≤0.3%止;反应完毕之后,减压浓缩,浓缩完毕之后,再加入380g纯化水升温溶解,溶清后加入1.6g活性炭脱色,趁热过滤;滤液控温30℃,滴加800g无水乙醇析晶,然后降温至0℃养晶2小时;抽滤,得克林霉素磷酸酯湿品约78.42g,控制温度50℃减压干燥12小时;得克林霉素磷酸酯65.05g,摩尔收率95.54%,纯度为98.5%。
实施例3
1)克林霉素异丙叉碱的制备
将152g(0.3mol)盐酸克林霉素醇化物,74g(0.5mol)原甲酸三乙酯加入到580g的丙酮中,然后加入2.6g(0.015mol)对甲苯磺酸,在40℃保温反应3小时;点板监控反应完毕之后,降温至0℃,养晶2小时,过滤、丙酮洗涤;所得湿品加入到含41.3g碳酸钠(0.39mol)253g纯化水以及253g丙酮中,于50℃搅拌30min,然后降温至20℃养晶2h,过滤,然后在70℃下干燥得132g克林霉素异丙叉碱,收率95.0%,纯度≥99.2%。
2)异丙叉克林霉素磷酸酯的制备
将38g(0.55mol)1,2,4-三氮唑加入600g二氯甲烷中,降温至0℃,再缓慢滴加含38.3g(0.25mol)三氯氧磷的二氯甲烷溶液,滴加完毕之后,再缓慢滴加含116g(0.25mol)克林霉素异丙叉碱的二氯甲烷溶液,然后保温反应3h;TLC监控反应完全,加入含27.8g(0.361mol)碳酸钠的碳酸钠水溶液,搅拌30min;静置、分液,有机相使用无水硫酸钠干燥,浓缩;浓缩完毕之后,加入纯化水,室温下滴加15.73g(0.262mol)乙酸,然后养晶3h,抽滤,纯化水洗涤,得155g~165g酯化物湿品,折干约120g,收率97.4%,纯度≥98.2%。
3)克林霉素磷酸酯的制备
将120g(0.201mol)酯化物加入到745g冰乙酸、48g盐酸以及600g纯化水中,升温至50~55℃保温反应10小时,HPLC监控至酯化物≤0.3%止;反应完毕之后,减压浓缩,浓缩完毕之后,再加入570g纯化水升温溶解,溶清后加入2.4g活性炭脱色,趁热过滤;滤液控温30℃,滴加1200g无水乙醇析晶,然后降温至0℃养晶2小时;抽滤,得克林霉素磷酸酯湿品约116.5g,控制温度50℃减压干燥12小时;得克林霉素磷酸酯97.63g,摩尔收率96.01%,纯度为98.7%。
对比例1
步骤2异丙叉克林霉素磷酸酯的制备中缚酸剂用吡啶,其他与实施例1相同。结果得克林霉素磷酸酯摩尔收率79.02%,纯度为75.9%。
对比例2
步骤2异丙叉克林霉素磷酸酯的制备中缚酸剂用无水碳酸钾,其他与实施例1相同。结果得克林霉素磷酸酯摩尔收率80.4%,纯度为79.6%。
对比例3
步骤3克林霉素磷酸酯的制备中用冰乙酸水解代替冰乙酸与盐酸的混合酸水解,其他与其他与实施例1相同。结果得克林霉素磷酸酯摩尔收率79.8%,纯度为81.7%。
对比例4
步骤3克林霉素磷酸酯的制备中用盐酸水解代替冰乙酸与盐酸的混合酸水解,其他与其他与实施例1相同。结果得克林霉素磷酸酯摩尔收率82.3%,纯度为82.2%。
对比例5
步骤2中投料顺序为向克林霉素异丙叉碱的二氯甲烷溶液中加入二氯甲烷、三氯氧磷、1,2,4-三氮唑,其他与其他与实施例1相同。结果得克林霉素磷酸酯摩尔收率79.5%,纯度为78.2%。
测试例
将实施例1~3及对比例1~5得到的克林霉素磷酸酯产品性能进行比较,测试结果见下表。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.克林霉素磷酸酯的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)克林霉素异丙叉碱的制备:以盐酸克林霉素醇化物为原料,经酮化反应羟基保护,得到盐酸异丙叉克林霉素,将盐酸异丙叉克林霉素在碱性溶液中游离,得克林霉素异丙叉碱;
2)磷酯化反应:以步骤1)得到的克林霉素异丙叉碱为原料,以三氯氧磷为磷酯化剂、1,2,4-三氮唑作缚酸剂,发生磷酯化反应,得异丙叉克林霉素磷酸酯;
3)水解脱保护:将步骤2)得到的异丙叉克林霉素磷酸酯经混合酸水解脱保护,得克林霉素磷酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中克林霉素异丙叉碱的制备具体为:将盐酸克林霉素醇化物与原甲酸三乙酯加入到丙酮中,再加入对甲苯磺酸,在30~50℃反应2~4小时后,得到盐酸异丙叉克林霉素;盐酸异丙叉克林霉素使用含碳酸钠的溶液中游离成克林霉素异丙叉碱。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,盐酸克林霉素醇化物与原甲酸三乙酯、丙酮、对甲苯磺酸的摩尔比为1.5~3:3~5:50~100:0.05~0.15。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,盐酸克林霉素醇化物与碳酸钠的摩尔比为1:1.1~1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中磷酯化反应具体为:将1,2,4-三氮唑加入二氯甲烷中,降温至0℃,加入含三氯氧磷的二氯甲烷溶液,再加入含克林霉素异丙叉碱的二氯甲烷溶液,反应2~5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中克林霉素异丙叉碱与三氯氧磷、1,2,4-三氮唑的摩尔比为1~2.5:1~3:4~5.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2)中发生磷酯化反应后得酯化复合物,再经乙酸水溶液水解,得异丙叉克林霉素磷酸酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤3)中混合酸为冰乙酸与盐酸的混合酸溶液;混合酸溶液中冰乙酸、盐酸与水介质的重量百分比为55~70:2~7:45~55。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,还包括步骤:
4)步骤3)中水解脱保护后,再经减压浓缩、溶解、脱色、过滤、析晶和干燥得克林霉素磷酸酯成品。
10.权利要求1-9任一项所述的制备方法得到的克林霉素磷酸酯。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710942328.9A CN107652332B (zh) | 2017-10-11 | 2017-10-11 | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710942328.9A CN107652332B (zh) | 2017-10-11 | 2017-10-11 | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107652332A true CN107652332A (zh) | 2018-02-02 |
CN107652332B CN107652332B (zh) | 2021-02-19 |
Family
ID=61117073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710942328.9A Active CN107652332B (zh) | 2017-10-11 | 2017-10-11 | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107652332B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111825729A (zh) * | 2020-07-14 | 2020-10-27 | 天方药业有限公司 | 克林霉素磷酸酯的纯化方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101298463A (zh) * | 2007-09-19 | 2008-11-05 | 浙江天台药业有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 |
CN101891779A (zh) * | 2010-06-17 | 2010-11-24 | 张家港市信谊化工有限公司 | 克林霉素磷酸酯的合成工艺 |
CN101704852B (zh) * | 2009-11-17 | 2011-07-06 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种新路线的克林霉素磷酸酯化合物 |
CN102702278A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-03 | 浙江工业大学 | 一种丙叉克林霉素的合成方法 |
CN103483399A (zh) * | 2013-08-27 | 2014-01-01 | 河南天方药业股份有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的合成方法 |
CN105037457A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-11-11 | 天方药业有限公司 | 三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用 |
-
2017
- 2017-10-11 CN CN201710942328.9A patent/CN107652332B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101298463A (zh) * | 2007-09-19 | 2008-11-05 | 浙江天台药业有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 |
CN101704852B (zh) * | 2009-11-17 | 2011-07-06 | 海南美兰史克制药有限公司 | 一种新路线的克林霉素磷酸酯化合物 |
CN101891779A (zh) * | 2010-06-17 | 2010-11-24 | 张家港市信谊化工有限公司 | 克林霉素磷酸酯的合成工艺 |
CN102702278A (zh) * | 2012-05-25 | 2012-10-03 | 浙江工业大学 | 一种丙叉克林霉素的合成方法 |
CN103483399A (zh) * | 2013-08-27 | 2014-01-01 | 河南天方药业股份有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的合成方法 |
CN105037457A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-11-11 | 天方药业有限公司 | 三氮唑在合成克林霉素磷酸酯中的应用 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111825729A (zh) * | 2020-07-14 | 2020-10-27 | 天方药业有限公司 | 克林霉素磷酸酯的纯化方法 |
CN111825729B (zh) * | 2020-07-14 | 2023-08-29 | 天方药业有限公司 | 克林霉素磷酸酯的纯化方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107652332B (zh) | 2021-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6017441B2 (ja) | 新規なセルロ−スアセテ−トの製造方法 | |
CN109796314A (zh) | 一种环境友好的低成本制备八溴醚的方法 | |
CN107652332A (zh) | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 | |
DE3229674C2 (zh) | ||
CN107602651A (zh) | 一种去氢表雄酮中间体及去氢表雄酮的制备方法 | |
CN105110357B (zh) | 一种镁盐制备氢氧化镁阻燃剂的方法 | |
DE2519063A1 (de) | Verfahren zur herstellung von adeninderivaten | |
CN101778824A (zh) | 制备甲苯胺化合物的方法 | |
US4255332A (en) | Process for the preparation of potassium clavulanate from lithium clavulanate | |
EP0608693A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Folsäure | |
DD209835A5 (de) | Verbessertes verfahren zur herstellung von penicillansaeureestern | |
CN1113887C (zh) | 甲基锡硫醇酯混合物的制备方法 | |
US4128726A (en) | Process for the preparation of aryl esters of 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoic acid | |
CN102942575A (zh) | 一种头孢地嗪钠的制备方法 | |
DE2523280A1 (de) | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2233535C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-C↓1↓- bis C↓3↓-alkylestern | |
GB1597088A (en) | Trisodium carboxymethyloxysuccinate | |
CN114874457B (zh) | 一种木质素颜色的调控方法 | |
CN1079726A (zh) | N-磷酰化物及其合成新法 | |
EP0135604B1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Oxytetracyclin-Calciumsilikat-Komplexsalzes aus Fermentbrühe | |
DE2229591C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 3-Acetoxymethyl-7-(4-carboxybutanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure | |
DE2844777A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha -l-aspartyl-l-phenylalanin mittels hydrolyse von estern | |
US3078300A (en) | Processes of production of new compositions and derivatives of chloramphenicols withreduced toxicity and products thereof | |
KR960016859B1 (ko) | 3-n,n-디에틸아미노-4-메톡시아세트아닐리드의 제조방법 | |
EP0442385A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |