CN101868458B - 异*唑并-哒嗪衍生物 - Google Patents
异*唑并-哒嗪衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101868458B CN101868458B CN2008801172173A CN200880117217A CN101868458B CN 101868458 B CN101868458 B CN 101868458B CN 2008801172173 A CN2008801172173 A CN 2008801172173A CN 200880117217 A CN200880117217 A CN 200880117217A CN 101868458 B CN101868458 B CN 101868458B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- pyridazine
- phenyl
- ylmethoxy
- different azoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及式I化合物或其可药用盐，在式I中，X为O或NH；R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个任选被1、2或3个卤素所取代；R2为C1-4烷基、H或C1-4卤代烷基；R3、R4和R5各自独立为：H，任选取代的C1-7烷基，任选取代的C1-7烷氧基，CN，卤素，NO2，-C(O)-Ra，-NRbRc，任选取代的3-7元杂环基，任选取代的5-或6-元杂芳基，-C(O)-NRdRe，或者R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有两个其它环氮原子的5-元捏合的芳族环。所述化合物对GABAAα5受体结合位点具有亲和性和选择性，本发明还涉及它们的生产、含有它们的药用组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物用作认知增强剂或用于治疗认知性疾病如阿尔茨海默病。
Description
本发明涉及对GABA Aα5受体结合位点具有亲和性和选择性的异噁唑并-哒嗪衍生物、它们的生产方法、含有它们的药用组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可以用作认知增强剂或用于治疗认知性疾病如阿尔茨海默病。
特别的是，本发明涉及式I的异噁唑并-哒嗪衍生物：
其中R1-R5和X如权利要求1所定义。
起主要抑制神经递质作用的受体γ-氨基丁酸(GABA)可以分为两个主要类别：(1)GABA A受体，它们是配体-门控离子通道超家族成员；和(2)GABA B受体，它们是G-蛋白结合受体家族成员。GABA A受体复合物是膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，主要由α、β和γ亚基组成。
目前，总共有21个亚基的GABA A受体已经被克隆并定序。构建重组体GABAA受体需要三种类型的亚基(α、β和γ)，所述受体与获自哺乳动物脑细胞的天然GABAA受体在生物化学、电生理学和药理学功能方面最为相似。强有力的证据表明，苯并二氮杂
结合位点位于α和γ亚基之间。在重组体GABA A受体中，α1β2γ2能够模拟常规I型BzR亚型的多种作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中报道，苯并二氮杂
受体反相激动剂β-CCM能够提高在Morris水迷宫中的三维空间学习能力。然而，β-CCM和其它传统苯并二氮杂受体反相激动剂是促惊厥剂或惊厥剂，这使其无法用作提高人类认知力的成分。另外，这些化合物在GABA A受体亚基中是非选择性的，而GABA Aα5受体部分或完全反相激动剂(它对GABAAα1和/或α2和/或α3受体结合位点基本上没有活性)可以用作提高认知能力的药物，它没有促惊厥性或者促惊厥性降低。也可以采用对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点没有活性但是对含有α5的亚基具有功能选择性的GABAAα5反相激动剂。然而，优选对GABAAα5亚基具有些选择性并且对GABA Aα1、α2和α3受体结合位点基本无活性的反相激动剂。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐、上述化合物的制备、含有它们的药物和它们的生产以及上述化合物在控制或预防疾病(特别是上述类型的疾病和病症)中的用途或者在生产相应的药物中的用途。
本发明的最优选的适应症为阿尔茨海默病。
采用本说明书中使用的通用术语的下列定义，无论所述术语是单独出现还是组合出现。
本文中使用的术语“烷基”是指含有1-7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基等。优选的烷基为具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤代-C1-7-烷基”、“C1-7-卤代烷基”或“任选被卤素取代的C1-7-烷基”是指如上文所定义的C1-7-烷基，其中烷基中至少一个氢原子被卤素原子代替，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。卤代-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基，特别是被1、2或3个氟或氯取代，还包括那些下文实施例所特别说明的那些基团。优选的卤代-C1-7-烷基为二氟-或三氟-甲基或-乙基。
术语“羟基-C1-7-烷基”、“C1-7-羟基烷基”或“任选被羟基取代的C1-7-烷基”是指如上文所定义的C1-7-烷基，其中烷基中至少一个氢原子被羟基代替。羟基-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一或多个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基，特别是被1、2或3个羟基取代，还包括那些下文实施例所特别说明的那些基团。
术语“氰基-C1-7-烷基”、“C1-7-氰基烷基”或“任选被氰基取代的C1-7-烷基”是指如上文所定义的C1-7-烷基，其中烷基中至少一个氢原子被氰基代替。氰基-C1-7-烷基包括但不限于被一或多个氰基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基，优选被1、2或3个(更优选被1个)氰基取代，还包括那些下文实施例所特别说明的那些基团。
术语“烷氧基”是指基团-O-R，其中R为如上文所定义的烷基。
术语“芳基”是指单价芳族碳环环系，优选苯基或萘基，更优选苯基。芳基任选如本文所述被取代。
术语“芳族”是指根据Hückel规则确定的芳族。当其π-电子等于4n+2(其中n为0或任何正整数)时，环分子符合Hückel规则。
术语“卤代”或“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“C1-7-卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”是指如上文所定义的C1-7-烷氧基，其中烷氧基中至少一个氢原子被卤素原子代替，优选被氟或氯代替，最优选氟。卤代-C1-7-烷氧基的实例包括但不限于被一或多个Cl、F、Br或I取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基，特别是被1、2或3个氟或氯取代，还包括那些下文实施例所特别说明的那些基团。优选的卤代-C1-7-烷氧基为所述取代的二氟-或三氟-甲氧基或-乙氧基，优选-OCF3。
术语“环烷基”是指3-7个环碳原子(优选3-6个碳原子)的单价饱和的环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指单价3-7元饱和单环环，它含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子。优选1或2个环杂原子。优选4-6元杂环烷基或5-6元杂环烷基，它们每一个都可以含有1或2个选自N、O或S的环杂原子。因此，“杂环烷基”为下文所定义的“杂环基”的子集。杂环烷基的实例为四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基。优选的杂环烷基为四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基。杂环烷基任选如本文所定义被取代。
术语“杂芳基”是指单价芳族5-或6-元单环环，它含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C。优选的5-或6-元杂芳基环含有1或2个环杂原子。优选6-元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基。优选的杂芳基为呋喃基、吡唑基或异噁唑基。
术语“杂环基”是指单价饱和的或部分饱和的3-7元单环或9-10-元双环环系，其中1、2、3或4个环碳原子被N、O或S代替，并且连接点在所述环系的饱和的或部分不饱和的环上。因此，此类双环杂环基包括与饱和环捏合的(annelated)芳族环。如果适当的话，“杂环基”还包括其中两个基团R’和R”与它们所结合的氮一起形成此类杂环基的情况。杂环基的实例包括但不限于四氢吡啶基、氧杂环丁基、异噁唑烷基、二氢哒嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基。优选的杂环基为四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基或1，1-二氧代-硫代吗啉基。杂环基任选如本文所述被取代。取代的杂环基的实例包括但不限于吡咯烷酮基或二氧代硫代吗啉基。
当涉及杂环烷基、杂环基或杂环上的取代基时，术语“氧代”是指与环连接的氧。因此，“氧代”可以是碳原子上的两个氢原子被代替，或者它可以简单地与硫连接，从而使得硫以氧化的形式存在，即携有1或2个氧。
当说明取代基的数目时，术语“一或多个”是指从一个取代基直到最多可能数目的取代基，即一个氢直至所有的氢被取代基所代替。因此，优选1、2或3个取代基。
术语“可药用盐”或“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸等、
详细而言，本发明涉及通式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X为O或NH；
R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个任选被1、2或3个卤素所取代；
R2为C1-4烷基、H或C1-4卤代烷基；
R3、R4和R5各自独立选自：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，任选被一或多个卤素取代，
CN，
卤素，
NO2，
-C(O)-Ra，其中Ra为羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立为：
氢，
C1-7烷基，
-C(O)C1-7烷基，任选被一或多个卤素取代，
-C(O)(CH2)m-O-C1-7烷基，其中m为0、1、2、3、4、5或6，
-C(O)C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)CH2C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)Ri，其中Ri为苯基或5-6元杂芳基，它们每一个均任选被一或多个E取代，
-C(O)-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，
-C(O)-Rii，其中Rii为3-7元杂环基，任选被一或多个A取代，
3-7元杂环基，任选被一或多个A取代，
5-或6-元杂芳基，任选被一或多个E取代，
-C(O)-NRdRe，其中Rd和Re各自彼此独立为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素、羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，且t为0、1、2、3或4，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u为2、3、4、5或6，
-(CH2)x-杂环基，其中x为0、1、2、3或4，其中杂环基任选被一或多个A取代，
Rd和Re与它们结合的氮一起形成杂环基，任选被一或多个A取代，或者
R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有另外两个环氮原子的捏合的5-元芳族环，该捏合的环任选被Rf取代，其中Rf为C1-7-烷基、
-C(O)OC1-7烷基、-C(O)C1-7烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，它们每一个任选被一或多个E取代，
A为羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN，
B为卤素、羟基、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
E为卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。
在式I化合物的某些实施方案中，X为O或NH。这些供选方案中的每一个可以与本文所公开的任何其他实施方案组合。
另外，应当理解，与本文所公开的特定基团R1-R5有关的各个实施方案可以与本文所公开的其他R1-R5基团的任何其他实施方案组合。
在式I化合物的某些实施方案中，R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个任选被1、2或3个卤素所取代。优选的卤素取代基为氯和氟。优选苯基任选被1、2或3个(更优选1或2个，特别是1个)选自氯或氟(优选氟)的卤素取代基取代。因此，卤素取代基可以位于与异噁唑连接的苯环的邻、间或对位(优选间或对位)。
在式I化合物的某些实施方案中，R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基。优选R2为甲基或三氟甲基，更优选甲基。
在式I化合物的某些实施方案中，R3如上文所定义。
在式I化合物的某些实施方案中，R4为H或C1-7烷基。优选R4为H或C1-4烷基。更优选R4为H或甲基。
在式I化合物的某些实施方案中，R5为H或C1-7烷基。优选R5为H或C1-4烷基。更优选R5为H或甲基。
在式I化合物的某些实施方案中，R4和R5各自彼此独立为H或C1-7烷基，优选H或甲基，R3如上文所定义。
在式I化合物的某些实施方案中，R3为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，任选被一或多个卤素取代，
卤素，
-C(O)-Ra，其中Ra为羟基或C1-7烷氧基、C1-7烷基，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自彼此独立为：
氢，
C1-7烷基，
-C(O)C1-7烷基，任选被一或多个卤素取代，
-C(O)(CH2)m-O-C1-7烷基，其中m为0、1、2、3、4、5或6，优选0或1，
-C(O)C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)CH2C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)Ri，其中Ri为苯基或5-6元杂芳基，每一个任选被一或多个E取代，
-C(O)-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，
-C(O)-Rii，其中Rii为3-7元杂环基，任选被一或多个A取代，3-7元杂环基，任选被一或多个A取代，
5-或6-元杂芳基，任选被一或多个E取代，
-C(O)-NRdRe，其中Rd和Re各自彼此独立为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素、羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，t为0、1、2、3或4，优选0或1，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u为2、3、4、5或6，优选2，
-(CH2)x-杂环基，其中x为0、1、2、3或4，优选0，并且其中杂环基任选被一或多个A取代，
Rd和Re与它们结合的氮一起形成杂环基，任选被一或多个A取代，或者
R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有两个其它环氮原子的5-元捏合的芳族环，所述捏合环任选被Rf取代，其中Rf为C1-7-烷基、-C(O)OC1-7烷基或5-元杂芳基，
A为羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN，
B为卤素、羟基、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
E为卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。
在式I化合物的某些实施方案中，R3为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，任选被一或多个卤素取代，
卤素，
-C(O)-Ra，其中Ra为羟基或C1-7烷氧基、C1-7烷基，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自彼此独立为：
氢，
C1-7烷基，
-C(O)C1-7烷基，任选被一或多个卤素取代，
-C(O)(CH2)m-O-C1-7烷基，其中m为0或1，
-C(O)C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)CH2C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)Ri，其中Ri为苯基、呋喃基、异噁唑基，每一个任选被一或多个E取代，
-C(O)-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，
-C(O)-Rii，其中Rii为四氢吡喃基，任选被一或多个A取代，吡咯烷基或吗啉基，每一个任选被一或多个A取代，吡唑基，任选被一或多个E取代，
-C(O)-NRdRe，其中Rd和Re各自彼此独立为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素或羟基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，t为0或1，
-(CH2)2-O-C1-7烷基，
四氢吡喃基，任选被一或多个A取代，
Rd和Re与它们结合的氮一起形成吗啉基、硫代吗啉基，每一个任选被一或多个A取代，或者
R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有两个其它环氮原子的5-元捏合的芳族环，所述捏合的环任选被Rf取代，其中Rf为C1-7-烷基、-C(O)OC1-7烷基或呋喃基，
A为羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN，
B为卤素、羟基、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
E为卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。
在本发明的某些实施方案中，R3、R4和R5不同时为氢。
本发明的某些实施方案包括上述组合之一，也就是通式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X为O或NH；
R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个任选被1或2个氯或氟取代；
R2为甲基、H或三氟甲基，优选甲基；
R3为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，任选被一或多个卤素取代，
卤素，
-C(O)-Ra，其中Ra为羟基或C1-7烷氧基、C1-7烷基，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自彼此独立为：
氢，
C1-7烷基，
-C(O)C1-7烷基，任选被一或多个卤素取代，
-C(O)(CH2)m-O-C1-7烷基，其中m为0、1、2、3、4、5或6，
优选0或1，
-C(O)C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)CH2C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)Ri，其中Ri为苯基或5-6元杂芳基，每一个任选被一或多个E取代，
-C(O)-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，
-C(O)-Rii，其中Rii为3-7元杂环基，任选被一或多个A取代，
3-7元杂环基，任选被一或多个A取代，
5-或6-元杂芳基，任选被一或多个E取代，
-C(O)-NRdRe，其中Rd和Re各自彼此独立为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素、羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，t为0、1、2、3或4，优选0或1，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u为2、3、4、5或6，优选2，
-(CH2)x-杂环基，其中x为0、1、2、3或4，优选0，其中杂环基任选被一或多个A取代，
Rd和Re与它们结合的氮一起形成杂环基，任选被一或多个A取代，或者
R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有两个其它环氮原子的5-元捏合的芳族环，所述捏合的环任选被Rf取代，其中Rf为C1-7-烷基、-C(O)OC1-7烷基或5-元杂芳基，
R4和R5各自彼此独立为H或C1-7烷基，
A为羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN，
B为卤素、羟基、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
E为卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。
应当理解，本文所定义的上述R1-R5、X、A、B和E的每一个其它组合均同此公开。
本发明优选的实施方案包括式I化合物或其可药用盐：
其中：
X为O或NH；
R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个任选被1个卤素取代；
R2为H或C1-4烷基；
R4为H或C1-7烷基；
R5为H或C1-7烷基；
R3为：
H，
C1-7烷基，
C1-7烷氧基，
卤素，
-C(O)-Ra，其中Ra为羟基、C1-7烷氧基，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自彼此独立为：
氢，
C1-7烷基，
-C(O)C1-7烷基，任选被一或多个卤素取代，
-C(O)(CH2)m-O-C1-7烷基，其中m为0或1；
-C(O)C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)CH2C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)Ri，其中Ri为苯基或5-6元杂芳基，每一个任选被1个E取代，
-C(O)-C3-7环烷基，
-C(O)-Rii，其中Rii为3-7元杂环基，
3-7元杂环基，任选被1个A取代，
5-或6-元杂芳基，
-C(O)-NRdRe，其中Rd和Re各自彼此独立为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素或羟基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，t为0、1，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u为2，
-杂环基，
Rd和Re与它们结合的氮一起形成杂环基，或者
R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有两个其它环氮原子的5-元捏合的芳族环，所述捏合的环任选被Rf取代，其中Rf为C1-7-烷基、-C(O)OC1-7烷基或5-或6-元杂芳基；
A为氧代；
E为C1-7烷基。
本发明优选的化合物为那些在下文实施例中所列示的化合物。特别优选下列化合物：
3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
3-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
3-甲氧基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺，
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-乙酰胺，
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-异丁酰胺，
环丙烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，
环丁烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，
四氢-吡喃-4-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，
1-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吡咯烷-2-酮，
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-草酸(oxalamicacid)甲酯，
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺，
呋喃-2-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，
异噁唑-5-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-氨基甲酸乙酯，
4-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吗啉，
甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-胺，
二甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-胺，
3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯，
3-氯-4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯，
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸甲基酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
3-氯-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-基}-甲酮，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪，
3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-甲酮，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸甲基酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺，
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸甲基酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺，
3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸，
6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺，
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
6-{[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，或
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺。
本发明的式I化合物(X＝O)及其可药用盐可以根据下列方法制备，该方法包括下列步骤：
a)在适当的溶剂(例如乙醇和水)中，在碱(例如氢氧化钠水溶液)存在下，使式II化合物：
与羟基胺盐酸盐反应，获得式III化合物：
b)使式III化合物与卤化试剂例如N-氯代琥珀酰亚胺在适当的溶剂(例如DMF)中反应，获得式IV化合物：
c1)在适当的碱(例如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(例如氯仿)中，使式IV与式V化合物反应：
或者
c2)在适当的碱(例如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(例如***)中，使式IV化合物与式VI化合物反应：
获得式VII化合物：
d)使式VII化合物与还原剂(氢化铝锂)在适当的溶剂(例如THF)中反应，获得式VIII化合物：
e1)在适当的碱(例如氢化钠)存在下，在适当的溶剂(例如THF)中，使式VIII化合物与式IX化合物反应：
或者
e2)在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，在适当的溶剂(例如THF)在，使式VIII化合物与式X化合物反应：
获得式I-a化合物：
其中R1-R5如上文式I所定义，
如果需要，可以将式I化合物转化为可药用盐。
本发明的式I化合物(X＝NH)及其可药用盐可以根据下列方法制备，该方法包括下列步骤：
f)在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，在适当的溶剂(例如THF)中，使式VIII化合物：
与苯邻二甲酰亚胺反应，获得式XI化合物：
g)使式XI化合物与肼反应，获得式XII化合物：
h)在适当的碱(例如氢化钠或N，N-二异丙基乙基胺)存在下，在适当的溶剂(例如THF或DMSO)中，在传统加热或微波照射升高温度(例如160℃)的情况下，使式XII化合物与式IX反应：
获得式I-b化合物：
本发明的式I-c化合物(X＝O)及其可药用盐可以根据下列方法制备，该方法包括下列步骤：
i)在适当的碱(例如氢化钠)存在下，在适当的溶剂(例如THF)中，使式VIII化合物：
与式XIII化合物反应：
获得式I-c化合物：
根据流程1-5，式I化合物可以根据下列标准方法制备。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
on＝过夜
rt＝室温
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
TBTU＝O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基鎓四氟硼酸盐
如前所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现，本发明化合物为含有α5亚基的GABA A受体的配体，因此，可以用于其中需要提高认知力的治疗。
根据下文中给出的实验对本发明化合物进行研究：
膜制备和结合实验
通过与[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)竞争与表达大鼠(稳定转染的)或人类(瞬时转染的)受体组合α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的HEK293细胞的结合，测定化合物对GABA A受体亚型的亲和性。
将细胞沉淀悬浮于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH7.5；结合分析缓冲液)，在冰上通过匀浆机(polytron)匀化约20秒，于4℃离心60分钟(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀再悬浮于Krebs-tirs缓冲液中，在冰上通过匀浆机匀化约15秒。测定蛋白(Bradford法，Bio-Rad)，制备1mL的等份溶液，于-80℃储备待用。
放射性配体结合实验在200μL(96-孔板)的体积中进行，其中含有100μL细胞膜、[3H]氟马西尼(对于α1、α2、α3亚基而言采用浓度为1nM，对于α5亚基而言采用浓度为0.5nM)和实验化合物(浓度范围为10-10-3×10-6M)。通过10-5M***确定非特异性结合，通常小于5％的总结合。将实验物于4℃温育平衡1小时，采用Packard俘获器通过过滤在GF/C单向过滤器(uni-filters)(Packard)收集，采用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数测定过滤器上保留的放射活性。采用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值，为两次测定的平均值。
在上述实验中测定实施例化合物，发现优选化合物自大鼠GABA A受体的α5亚基置换[3H]氟马西尼的Ki值为100nM或更小。最优选化合物的Ki(nM)＜35。在优选的实施方案中，相对于α1、α2和α3亚基而言，本发明化合物对α5亚基具有选择性。
具有代表性的实验结果列示于下表：
表1：
| Ex. | hKi[nM] | Ex. | hKi[nM] | Ex. | hKi[nM] | Ex. | hKi[nM] | Ex. | hKi[nM] |
| 1 | 9.6 | 25 | 8.7 | 46 | 3.6 | 91 | 7.5 | 107 | 23.3 |
| 2 | 7.6 | 27 | 4 | 49 | 9.6 | 92 | 3.8 | 108 | 9 |
| 4 | 6.2 | 28 | 5.1 | 50 | 4.1 | 93 | 2.9 | 109 | 14.2 |
| 5 | 5.5 | 30 | 13.7 | 51 | 6.1 | 94 | 2.9 | 110 | 1.6 |
| 6 | 5.4 | 32 | 6.9 | 52 | 6.6 | 95 | 2.7 | 111 | 1.2 |
| 7 | 5.9 | 33 | 5.4 | 54 | 8.4 | 96 | 25.9 | 112 | 1.5 |
| 8 | 3.5 | 34 | 8.6 | 55 | 6.7 | 97 | 1.6 | 113 | 2.1 |
| 9 | 4.8 | 36 | 9.4 | 57 | 4.6 | 98 | 2.8 | 114 | 4.7 |
| 12 | 3.4 | 37 | 6.3 | 58 | 3.3 | 99 | 18.1 | 115 | 14.8 |
| 13 | 7.7 | 38 | 8.4 | 59 | 4.6 | 100 | 4.1 | 118 | 28.9 |
| 14 | 12.3 | 39 | 5.1 | 60 | 3.5 | 101 | 1.4 | 119 | 7.3 |
| 15 | 4.1 | 40 | 2.2 | 61 | 3.4 | 102 | 0.9 | 121 | 27.6 |
| 17 | 3.9 | 41 | 2.3 | 62 | 1.7 | 103 | 1.5 | 122 | 34.7 |
| 20 | 7.9 | 42 | 1.9 | 63 | 2.4 | 104 | 27.8 | 124 | 31.5 |
| 21 | 5.3 | 44 | 3.4 | 66 | 11.7 | 105 | 4.0 | ||
| 22 | 10.1 | 45 | 1.4 | 86 | 6.6 | 106 | 1.6 |
式I化合物及其可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式应用。药物制剂可以以口服的形式给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液剂的形式。然而，给药也可以通过直肠(例如栓剂形式)或肠胃外(例如注射溶液形式)进行。
式I化合物及其可药用的酸加成盐可以与可药用的惰性、无机或有机赋形剂一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊。片剂、锭剂和硬明胶胶囊可以采用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为此类赋形剂。软明胶胶囊的适当的赋形剂可以为例如植物油类、蜡类、半固体和液体多元醇类等。
用于生产溶液剂和糖浆的适当的赋形剂为例如水、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的适当的赋形剂为例如水、醇类、多元醇类、甘油、植物油类等。
用于栓剂的适当的赋形剂为例如天然或固化油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇类等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其他具有治疗价值的物质。
剂量可以在较宽的范围内变动，当然要符合每一个特定病例的具体要求。通常，在口服给药的情况下，对于每个人而言，式I化合物的日剂量为约0.1-1000mg是合适的，如果需要，也可以超过该上限。
下列实施例对本发明进行了说明而非限定。所有的温度均为摄氏度。
实施例A
下列组成的片剂根据常规方法生产：
mg/片剂
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
总重量 100
实施例B
生产具有下列组分的胶囊：
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充量 200
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物移至混合机中，向其中加入滑石粉，充分混合。通过机械将混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
生产具有下列组分的栓剂：
mg/每个栓剂.
活性物质 15
栓剂基质 1285
总重 1300
将栓剂基质在玻璃或钢容器中熔融，充分混合并冷却至45℃。随后向其中加入微粉化的活性物质，搅拌直到它分散均匀。将混合物倒入大小合适的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂自模具中取出，在蜡纸或金属箔中单独包装。
采用下列实施例1-127阐述本发明。它们不应当理解为限定本发明的范围，仅仅是用于说明的目的。
实施例1
3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(5.0g，26.4mmol)的THF(50mL)溶液中加入氢化钠(55％矿物油分散液，1.27g，29.1mmol)。将混合物于室温下搅拌30min。加入3，6-二氯哒嗪(4.33g，29.1mmol)后，将混合物于室温下再搅拌5h。然后蒸发混合物，萃取(乙酸乙酯/水)，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-70∶30)获得目标化合物(6.62g，83％)，为白色固体。MS：m/e＝302.0[M+H]+。
实施例2
3-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
根据实施例1所述方法，采用3，6-二溴哒嗪代替3，6-二氯代哒嗪，将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(2.46g，13mmol)转化为目标化合物(3.99g，89％)，为白色固体。MS：m/e＝348.0/346.1[M+H]+。
实施例3
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
将甲酸铵(0.20g，3.2mmol)加至3-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(0.54g，1.6mmol)的乙醇(8mL)溶液中。反应烧瓶用氩气冲洗。加入钯碳(10％，0.05g)，将混合物加热至40℃。16h后，加入另一份甲酸铵(0.20g，3.2mmol)和钯碳(10％，0.05g)，将混合物加热至40℃再进行24h。将混合物过滤、浓缩并萃取(乙酸乙酯/碳酸氢钠溶液)。有机层经硫酸钠干燥，浓缩并色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)获得目标化合物(160mg，38％)，为无色油状物。MS：m/e＝268.1[M+H]+。
实施例4
3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
于0℃，向(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲醇(0.50g，2.64mmol)的THF(8mL)溶液中加入氢化钠(55％矿物油分散液，0.16g，3.17mmol)。将反应混合物搅拌30min，同时将其温热至室温。加入3-氯-6-甲基哒嗪(0.36g，2.77mmol)，继续搅拌2h。加入水(10mL)，混合物采用乙酸乙酯萃取(40mL)。合并的有机层采用盐水洗涤(10mL)，硫酸钠干燥。浓缩，残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)获得目标化合物(220mg，30％)，为黄色油状物。MS：m/e＝282.3[M+H]+。
实施例5
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯
向3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(200mg，0.66mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入碳酸钠(70mg，0.66mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(37mg，0.06mmol)和乙酸钯(II)(15mg，0.06mmol)。将获得的混合物在一氧化碳环境中于50℃搅拌1h。冷却至室温后，将其通过过滤并浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)获得目标化合物(196mg，87％)，为浅黄色油状物。MS：m/e＝340.2[M+H]+。
实施例6
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
向3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(200mg，0.66mmol)的THF(5mL)溶液中加入2-甲氧基乙基胺(0.29mL，3.30mmol)、碳酸钠(70mg，0.66mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(37mg，0.06mmol)和乙酸钯(II)(15mg，0.06mmol)。将获得的混合物在一氧化碳环境中于50℃搅拌18h，然后通过
过滤，浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)获得目标化合物(61mg，25％)，为浅黄色油状物。MS：m/e＝369.0[M+H]+。
实施例7
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
根据实施例6所述方法，采用异丙胺代替2-甲氧基乙胺，将3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(200mg，0.66mmol)转化为目标化合物(50mg，21％)，为白色固体。MS：m/e＝353.2[M+H]+。
实施例8
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
根据实施例6所述方法，采用环丙基胺代替2-甲氧基乙基胺，将3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(200mg，0.66mmol)转化为目标化合物(31mg，13％)，为白色固体。MS：m/e＝351.3[M+H]+。
实施例9
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
根据实施例6所述方法，用4-氨基四氢吡喃代替2-甲氧基乙基胺，将3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(200mg，0.66mmol)转化为目标化合物(50mg，19％)，，为灰白色固体。MS：m/e＝395.2[M+H]+。
实施例10
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
根据实施例6所述方法，采用吗啉代替2-甲氧基乙基胺，将3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(200mg，0.66mmol)转化为目标化合物(16mg，6％)，为无色结晶固体。MS：m/e＝381.3[M+H]+。
实施例11
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-甲酮
a)6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(3.1g，9.0mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1N，27.5mL)。于60℃加热30min后，将其冷却至室温，加入碳酸钠水溶液(2M，50mL)。加入氢氧化钠水溶液(1M，50mL)后，采用叔-丁基甲基醚萃取。水相采用盐酸水溶液(25％)酸化至pH＝2，采用叔-丁基甲基醚和乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，采用叔-丁基甲基醚研磨后获得目标化合物(2.8g，100％)，为白色固体。MS：m/e＝309.3[M-H]-。
b)(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-甲酮
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(200mg，0.64mmol)的DMF(8mL)溶液中加入2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓四氟硼酸盐(227mg，0.70mmol)、N，N-二异丙基乙胺(550μL，3.2mmol)和硫代吗啉1，1-二氧化物(0.104g，0.77mmol)。将获得的反应混合物于室温下搅拌30min，用水稀释。然后将混合物采用乙酸乙酯萃取，合并的有机层采用碳酸钠水溶液(饱和的)洗涤，硫酸钠干燥。浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-6∶4)获得目标化合物(176mg，63％)，为白色固体。MS：m/e＝429.2[M+H]+。
实施例12
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(200mg，0.64mmol)的DMF(8mL)溶液中加入1，1-羰基-二咪唑(135mg，0.83mmol)，将混合物于室温下搅拌4h。加入乙醇胺(0.27mL，4.50mmol)，继续搅拌1h。加入水(20mL)，混合物采用乙酸乙酯萃取(90mL)。合并的有机层采用水(60mL)洗涤，硫酸钠干燥。浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶-30∶70)获得目标化合物(215mg，94％)，为白色泡沫状物。MS：m/e＝355.2[M+H]+。
实施例13
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
根据实施例12所述方法，采用2-氨基-2-甲基-丙醇代替乙醇胺，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(200mg，0.64mmol)转化为目标化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-50∶50，202mg，82％)，为白色泡沫状物。MS：m/e＝383.3[M+H]+。
实施例14
3-甲氧基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
向3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(200mg，0.66mmol)在甲醇(3mL)和THF(1mL)混合物的溶液中滴加甲醇钠(5.4M的MeOH溶液，0.16mL，0.86mmol)，反应混合物于回流下加热24h。采用叔-丁基甲基醚(4mL)和水(2mL)稀释后，将其采用叔-丁基甲基醚(15mL)萃取，硫酸钠干燥。浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)获得目标化合物(56mg，27％)，为无色油状物。MS：m/e＝298.3[M+H]+。
实施例15
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺
a)3-碘-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
根据实施例1所述方法，采用3-氯-6-碘代哒嗪(Goodman，A.J.；Stanforth，S.P.；Tarbit，B.Tetrahedron 1999，55，15067)代替3，6-二氯哒嗪，将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(10.0g，53mmol)转化为目标化合物(16.9g，81％)，它混杂有约20％的3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪。获得为灰白色固体的产物。MS：m/e＝394.0[M+H]+。
b)6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺
将3-碘-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(实施例15a)(200mg，0.5mmol)溶于氨的甲醇溶液(7M，3mL)。加入溴化铜(I)(88mg，0.6mmol)后，将混合物于室温下搅拌16h。过滤沉淀物，将有机相吸附在硅胶上。色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-95∶5)，获得目标化合物(66mg，46％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝283.1[M+H]+。
实施例16
N-乙酰基-N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-乙酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(200mg，0.7mmol)的THF(4mL)溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.85mmol)。将混合物在冰浴中冷却，滴加乙酰氯(0.067ml，0.85mmol)的THF(1ml)溶液。于室温下搅拌1h后，过滤沉淀物，蒸发有机相。色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-98∶2)获得目标化合物(160mg，62％)，为浅黄色油状物。MS：m/e＝367.4[M+H]+。
实施例17
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-乙酰胺
将N-乙酰基-N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-乙酰胺(70mg，0.19mmol)的甲醇(2mL)溶液采用碳酸氢钠(1刮铲)处理，于室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将残留物萃取(二氯甲烷/水)。有机相经硫酸钠干燥并浓缩。残留物在二异丙基醚中结晶获得目标化合物，为浅棕色固体(40mg，65％)。MS：m/e＝325.4[M+H]+。
实施例18
2-甲氧基-N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-乙酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(200mg，0.7mmol)的THF(4mL)溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.85mmol)。将混合物在冰浴中冷却，滴加甲氧基乙酰氯(0.092mL，0.85mmol)的THF(1mL)溶液。于室温下搅拌1h后，过滤沉淀物，蒸发有机相。将残留物溶于甲醇(5mL)，加入碳酸氢钠(1刮铲)，将混合物于室温下搅拌2h。蒸发溶剂，将残留物萃取(二氯甲烷/水)。然后有机相经硫酸钠干燥并浓缩。色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-98∶2)获得目标化合物(180mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝355.3[M+H]+。
实施例19
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-丁酰胺
根据实施例18所述方法，采用丁酰氯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(200mg，0.7mmol)转化为目标化合物(155mg，62％)，为白色固体。MS：m/e＝353.3[M+H]+。
实施例20
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-异丁酰胺
根据实施例18所述方法，采用异丁酰氯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(200mg，0.7mmol)转化为目标化合物(180mg，72％)，为白色固体。MS：m/e＝353.2[M+H]+。
实施例21
环丙烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺
根据实施例18所述方法，采用环丙烷碳酰氯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(200mg，0.7mmol)转化为目标化合物(185mg，75％)，为白色固体。MS：m/e＝351.3[M+H]+。
实施例22
环丁烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺
根据实施例18所述方法，采用环丁烷碳酰氯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(200mg，0.7mmol)转化为目标化合物(165mg，64％)，为白色固体。MS：m/e＝365.4[M+H]+。
实施例23
2，2-二甲基-N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-丙酰胺
根据实施例18所述方法，采用新戊酰基代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(280mg，1mmol)转化为目标化合物(320mg，87％)，为白色固体。MS：m/e＝367.1[M+H]+。
实施例24
环戊烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺
根据实施例18所述方法，采用环戊烷碳酰氯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(280mg，1mmol)转化为目标化合物(295mg，78％)，为白色固体。MS：m/e＝379.4[M+H]+。
实施例25
四氢-吡喃-4-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺
根据实施例18所述方法，采用四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(280mg，1mmol)转化为目标化合物(360mg，91％)，为白色固体。MS：m/e＝395.1[M+H]+。
实施例26
4-氯-N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-丁酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(1.0g，3.5mmol)的THF(15ml)溶液中加入三乙胺(0.59mL，4.3mmol)。将混合物在冰浴中冷却，滴加4-氯代丁酰氯(0.48mL，4.3mmol)的THF(5mL)溶液。于室温下搅拌1h后，过滤沉淀物，蒸发有机相。残留物溶于甲醇(20mL)，加入碳酸氢钠(1刮铲)，将混合物于室温下搅拌1h。蒸发溶剂，将残留物萃取(二氯甲烷/水)。然后有机相经硫酸钠干燥并浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)获得目标化合物(740mg，54％)(反应中形成的两种极性最小的成分)，为白色固体。MS：m/e＝387.3[M+H]+。
实施例27
1-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吡咯烷-2-酮
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(1.0g，3.5mmol)的THF(15ml)溶液中加入三乙胺(0.59mL，4.3mmol)。将混合物在冰浴中冷却，滴加4-氯代丁酰氯(0.48mL，4.3mmol)的THF(5mL)溶液。于室温下搅拌1h后，过滤沉淀物，蒸发有机相。残留物溶于甲醇(20mL)，加入碳酸氢钠(1刮铲)，将混合物于室温下搅拌1h。蒸发溶剂，将残留物萃取(二氯甲烷/水)。然后有机相经硫酸钠干燥并浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)获得目标化合物(250mg，20％)(反应中形成的两种极性最大的成分)，为白色固体。MS：m/e＝351.4[M+H]+。
实施例28
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-草酸甲酯
根据实施例18所述方法，采用氯-氧代-乙酸甲酯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(200mg，0.7mmol)转化为目标化合物(88mg，44％)，为白色固体。MS：m/e＝369.0[M+H]+。
实施例29
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-丙酰胺酸(malonamic acid)甲酯
根据实施例18所述方法，采用氯代羰基-乙酸甲酯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(200mg，0.7mmol)转化为目标化合物(88mg，32％)，为白色固体。MS：m/e＝383.3[M+H]+。
实施例30
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺
根据实施例18所述方法，采用苯甲酰氯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(280mg，1mmol)转化为目标化合物(250mg，65％)，为白色固体。MS：m/e＝387.4[M+H]+。
实施例31
4-甲基-N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺
根据实施例18所述方法，采用对甲基苯甲酰氯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(280mg，1mmol)转化为目标化合物(320mg，80％)，为白色固体。MS：m/e＝401.3[M+H]+。
实施例32
呋喃-2-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺
根据实施例18所述方法，采用2-呋喃甲酰氯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(280mg，1mmol)转化为目标化合物(330mg，86％)，为白色固体。MS：m/e＝377.2[M+H]+。
实施例33
异噁唑-5-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺
根据实施例18所述方法，采用异噁唑-5-碳酰氯代替甲氧基乙酰氯，将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(280mg，1mmol)转化为目标化合物(290mg，77％)，为白色固体。MS：m/e＝378.2[M+H]+。
实施例34
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-氨基甲酸乙酯
于室温下，向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺(280mg，1mmol)和对-N，N-二甲基氨基吡啶(61mg，0.5mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入氯代甲酸乙酯(0.11mL，1.2mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌5h。蒸发后，将残留物采用乙酸乙酯/水萃取，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0-70∶30)获得目标化合物(260mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝355.0[M+H]+。
实施例35
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-6-吡咯烷-1-基-哒嗪
向3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(300mg，1.0mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入吡咯烷(0.10mL，1.2mmol)、叔丁醇钠(115mg，1.2mmol)、(+/-)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1-联萘(binaphtalene)(19mg，0.03mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(10mg，0.01mmol)。将获得的混合物采用微波加热于110℃加热55min。然后将反应混合物浓缩并萃取(乙酸乙酯/盐水)。有机相经硫酸钠干燥，浓缩并经色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-99∶1)获得目标化合物，为浅黄色油状物(80mg，24％)。MS：m/e＝337.5[M+H]+。
实施例36
4-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吗啉
将3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(150mg，0.5mmol)和吗啉(0.17mL，2mmol)的混合物于116℃搅拌4h。采用乙酸乙酯/水萃取后，有机相浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0-70∶30)获得目标化合物，为白色固体。(40mg，23％)。MS：m/e＝353.3[M+H]+。
实施例37
甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-胺HCl
将3-碘-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(500mg，1.3mmol)溶于甲基胺的醇制溶液(7.5mL的33％溶液，过量)。加入碘化铜(I)(291mg，1.5mmol)后，将混合物于50℃搅拌3h。然后蒸发溶剂，将残留物与乙酸乙酯和饱和Seignette盐的水溶液一起搅拌。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0-0∶100)，获得目标化合物的游离碱，为浅黄色油状物。将其自甲醇/***中结晶，为白色盐酸盐(220mg，53％)。MS：m/e＝297.1[M+H]+。
实施例38
二甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-胺
将3-碘-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(500mg，1.3mmol)溶于二甲基胺的乙醇溶液(7.5mL的33％溶液，过量)。加入溴化铜(I)(219mg，1.5mmol)后，将混合物于室温下搅拌72h，随后加热至50℃3h。然后蒸发溶剂，残留物与乙酸乙酯和饱和的Seignette盐的水溶液一起搅拌。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝100∶0-10∶90)获得目标化合物，为浅黄色油状物(30mg，8％)。MS：m/e＝311.1[M+H]+。
实施例39
3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
向冷却至0℃的(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(76mg，0.40mmol)的DMF(0.8mL)溶液中加入氢化钠(55％矿物油分散液，19.2g，0.44mmol)。将混合物于室温下搅拌1h。加入3-氯-6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-哒嗪(91.8mg，0.44mmol)后，将混合物于室温下搅拌过夜。然后蒸发混合物，萃取(乙酸乙酯/水)，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙醇＝100∶0-95∶5)获得目标化合物(5.0mg，3％)，为白色固体。MS：m/e＝362.4[M+H]+。
实施例40
5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例5所述方法，采用3-氯-5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪和3-氯-4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(3：2，347mg，1.10mmol)混合物代替3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，转化为目标化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40，106mg，46％)，为浅黄色油状物。MS：m/e＝354.2[M+H]+。
实施例41
3-氯-4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
根据实施例4所述方法，采用3，6-二氯-4-甲基哒嗪代替3-氯-6-甲基哒嗪，将(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)甲醇(5.00g，26.4mmol)转化为目标化合物(4.59g，55％)，为黄色油状物。MS：m/e＝316.1[M]+。
实施例42
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例5所述方法，采用3-氯-5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪和3-氯-4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(3：2，347mg，1.10mmol)代替3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，转化为目标化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40，114mg，49％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝354.2[M+H]+。
实施例43
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸
根据实施例11a所述方法，采用4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(2.30g，6.52mmol)代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯，将其转化为目标化合物(1.73g，82％)，为灰白色固体。MS：m/e＝324.4[M-H]-。
实施例44
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
根据实施例11b所述方法，采用4-氨基-四氢吡喃代替硫代吗啉1，1-二氧化物，采用4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(200mg，0.61mmol)代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸，将其转化为目标化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40，156mg，62％)，为白色固体。MS：m/e＝409.3[M+H]+。
实施例45
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
根据实施例44所述方法，采用环丙基胺代替4-氨基-四氢吡喃，将4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(200mg，0.61mmol)转化为目标化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40，122mg，54％)，为白色固体。MS：m/e＝365.3[M+H]+。
实施例46
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
根据实施例44所述方法，采用异丙基胺代替4-氨基-四氢吡喃，将4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(200mg，0.61mmol)转化为目标化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40，90mg，40％)，为白色固体。MS：m/e＝367.2[M+H]+。
实施例47
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-甲酮
根据实施例44所述方法，采用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4-氨基-四氢吡喃，将4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(200mg，0.61mmol)转化为目标化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40，195mg，72％)，为无色结晶固体。MS：m/e＝443.2[M+H]+。
实施例48
3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪
a)(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟
向3-氟苯甲醛(6.75g，54mmol)和羟胺盐酸盐(4.16g，60mmol)的乙醇(4.3mL)和水(13mL)悬浮液中加入冰(25g)。然后在10分钟内滴加氢氧化钠(5.5g，138mmol)的水(6.5mL)溶液(温度自-8℃升高至+7℃)，此时大多数固体溶解。于室温下搅拌30min后，白色固体沉淀出现，然后将获得的混合物用水稀释，采用HCl(4N)酸化。然后过滤移出白色沉淀物，用水洗涤，高真空干燥，获得目标化合物(7.0g，93％)，为白色固体。MSm/e(EI)：139.1[M]。
b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯亚胺甲酰氯(carboximidoylchloride)
1小时内，向(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟(6.9g，50mmol)的DMF(50mL)溶液中分次加入N-氯代琥珀酰亚胺(6.6g，50mmol)，保持温度低于35℃。将反应混合物于室温下搅拌1h。然后将混合物倒入冰水中，采用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发获得目标化合物(6.3g，73％)，为灰白色固体。MSm/e(EI)：173.1[M]。
c)3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
于0℃，向(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯亚胺甲酰氯(11.1g，64mmol)的***(151mL)溶液中加入2-丁炔酸乙酯(7.2g，7.5mL，64mmol)，随后滴加三乙胺(7.8g，10.7mL，77mmol)，将获得的混合物温热至室温过夜。然后将混合物倒入冰水中，用***萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标化合物(6.3g，39％)，为白色固体。MS：m/e＝250.1[M+H]+。
d)[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
于0℃，向3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(6.18g，25mmol)的THF(320mL)溶液中分次加入氢化铝锂(528mg，14mmol)，将反应混合物于室温下搅拌3h。然后将混合物冷却至0℃，加入水(518μL)，随后加入氢氧化钠(15％溶液，518μL)，再加入水(1.5mL)，然后将混合物搅拌过夜。过滤沉淀物，采用THF洗涤。然后蒸发合并的洗涤液和滤液。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标化合物(3.9g，75％)，为黄色固体。MS：m/e＝208.3[M+H]+。
e)3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪
于0℃，向氢化钠(55％矿物油分散液，632mg，14mmol)的THF(21mL)悬浮液中加入[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(3.0g，14mmol)的THF(42mL)溶液，30分钟内反应混合物温热至室温。然后于0℃滴加3，6-二氯哒嗪(2.2g，14mmol)的THF(42mL)溶液，将反应混合物于室温下搅拌3h。然后将反应混合物倒入氯化钠水溶液(饱和的)中，混合物采用乙酸乙酯萃取。然后合并的有机层采用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标化合物(4.3g，92％)，为灰白色固体。MS：m/e＝320.0[M+H]+。
实施例49
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯
向3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪(4.1g，13mmol)的乙醇(65mL)溶液中加入碳酸钠(1.37g，13mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(716mg，1.3mmol)和乙酸钯(II)(290mg，1.3mmol)。将获得的混合物在一氧化碳环境中于50℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物用乙醇(100mL)稀释，通过过滤并浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标化合物(3.2g，70％)，为灰白色固体。MS：m/e＝358.0[M+H]+.
实施例50
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸甲基酰胺
将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，800μL，1.6mmol)滴加至(放热)甲基胺(2M的THF溶液，800μL，1.6mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)的二氧六环(5mL)溶液。获得的混合物于85-95℃加热18h，冷却至室温，倒入酒石酸钾钠溶液，采用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标化合物(122mg，99％)，为白色固体。MS：m/e＝343.3[M+H]+。
实施例51
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺
根据实施例50所述方法，采用乙基胺代替甲基胺，将6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)转化为目标化合物(87mg，61％)，为白色固体。MS：m/e＝357.3[M+H]+。
实施例52
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
将三甲基铝(2M的甲苯溶液，800μL，1.6mmol)滴加至(放热)乙醇胺(96μL，1.6mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)的二氧六环(5mL)溶液。然后将获得的混合物于85-95℃加热2h，冷却至室温，倒入酒石酸钾钠溶液中用乙酸乙酯萃取，将其用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-0∶100)获得目标化合物(36mg，24％)，为白色固体。MS：m/e＝373.1[M+H]+。
实施例53
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
根据实施例52所述方法，采用2，2，2-三氟乙基胺代替乙醇胺，将6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)转化为目标化合物(127mg，77％)，为灰白色固体。MS：m/e＝411.1[M+H]+。
实施例54
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
根据实施例52所述方法，采用异丙基胺代替乙醇胺，将6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)转化为目标化合物(58mg，39％)，自庚烷：乙酸乙酯中重结晶，获得白色固体。MS：m/e＝371.0[M+H]+。
实施例55
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
根据实施例52所述方法，采用环丙基胺代替乙醇胺，将6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)转化为目标化合物(122mg，83％)，为灰白色固体。MS：m/e＝369.0[M+H]+。
实施例56
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，800μL，1.6mmol)滴加至(放热)4-氨基四氢呋喃(162mg，1.6mmol)的二氧六环(10mL)溶液，将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)的二氧六环(5mL)溶液。将获得的混合物于85-95℃加热4h，冷却至室温，倒入酒石酸钾钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，将其用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-0∶100)获得目标化合物(146mg，89％)，为灰白色固体。MS：m/e＝413.1[M+H]+。
实施例57
3-氯-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪
a)(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟
根据实施例48a所述方法，采用4-氟苯甲醛(24.8g，200mmol)代替3-氟苯甲醛，将其转化为目标化合物(23.3g，84％)，为白色固体。MS：m/e＝139.1[M]+。
b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯亚胺甲酰氯
根据实施例48b所述方法，采用(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟4-氟苯甲醛(23.3g，167mmol)代替(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟，将其转化为目标化合物(25.9g，89％)，为灰白色固体。MS：m/e＝173.0[M]+。
c)3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
根据实施例48c所述方法，采用(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯亚胺甲酰氯(15.4g，89mmol)代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯亚胺甲酰氯，将其转化为目标化合物(9.8g，44％)，为灰白色固体。MS：m/e＝250.1[M+H]+。
d)[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
根据实施例48d所述方法，采用3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(3.0g，12mmol)代替3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯，将其转化为目标化合物(1.8g，71％)，为白色固体。MS：m/e＝208.1[M+H]+。
e)3-氯-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪
根据实施例48e所述方法，采用[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(2.8g，14mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，将其转化为目标化合物(3.2g，74％)，为白色固体。MS：m/e＝319.9[M+H]+。
实施例58
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例49所述方法，采用3-氯-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪(308mg，9.6mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(281mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝358.0[M+H]+。
实施例59
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺
根据实施例50所述方法，采用氨基甲基环丙烷代替甲基胺，采用6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，将其转化为目标化合物(39mg，26％)，为白色固体。MS：m/e＝383.1[M+H]+。
实施例60
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
根据实施例59所述方法，采用2，2，2-三氟乙基胺代替氨基甲基环丙烷，将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)转化为目标化合物(119mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝411.1[M+H]+。
实施例61
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，800μL，1.6mmol)滴加至(放热)异丙基胺(95mg，137μL，1.6mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)的二氧六环(5mL)溶液。然后将获得的混合物于85-95℃加热6h，冷却至室温，倒入酒石酸钾钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，将其用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-0∶100)获得目标化合物(105mg，71％)，为白色固体。MS：m/e＝371.3[M+H]+。
实施例62
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
根据实施例59所述方法，采用环丙基胺代替氨基甲基环丙烷，将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)转化为目标化合物(118mg，80％)，为白色固体。MS：m/e＝369.1[M+H]+。
实施例63
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
根据实施例59所述方法，采用4-氨基四氢吡喃代替氨基甲基环丙烷，将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)转化为目标化合物(120mg，73％)，自庚烷∶乙酸乙酯中重结晶获得白色固体。MS：m/e＝413.3[M+H]+。
实施例64
{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-基}-吗啉-4-基-甲酮
根据实施例59所述方法，采用吗啉代替氨基甲基环丙烷，将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)转化为目标化合物(132mg，83％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝399.1[M+H]+。
实施例65
{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-基}-硫代吗啉-4-基-甲酮
根据实施例59所述方法，采用硫代吗啉代替氨基甲基环丙烷，将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)转化为目标化合物(140mg，85％)，为灰白色固体。MS：m/e＝415.4[M+H]+。
实施例66
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-基}-甲酮
根据实施例59所述方法，采用硫代吗啉-S，S-二氧化物代替氨基甲基环丙烷，将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(143mg，0.4mmol)转化为目标化合物(131mg，73％)，为灰白色固体。MS：m/e＝447.1[M+H]+。
实施例67
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺
a)5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-甲酸乙酯
于室温下，在15分钟内，向N-氯代琥珀酰亚胺(10.9g，81.9mmol)的氯仿(50mL)悬浮液中加入吡啶(0.66mL，8.2mmol)和吡啶-4-甲醛肟(10.0g，81.2mmol)的氯仿(150mL)溶液。于此温度下搅拌30min后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯(15.0g，81.9mmol)的氯仿(10mL)溶液。将获得的悬浮液温热至50℃，在1小时内滴加三乙胺(12mL，86mmol)的氯仿(10mL)溶液。于50℃继续搅拌0.5h，于室温下搅拌30h。将该深棕色溶液用水(100mL)洗涤，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，硫酸钠干燥。浓缩，随后将残留物在叔-丁基甲基醚和庚烷混合物(1∶1，20mL)中研磨，获得目标化合物(8.1g，24％)，为棕色固体。MS：m/e＝233.1[M+H]+。
b)(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基)-甲醇
于5℃，向5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(7.1g，17.3mmol)的THF(350mL)溶液中加入氢化铝锂(635mg，16.7mmol)。于此温度下搅拌2h后，加入另一份氢化铝锂(318mg，8.4mmol)，于5℃搅拌1h。小心地加入水(1.9mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(15％，1.9mL)和水(0.54mL)。于此温度下将获得的悬浮液搅拌15min，通过
过滤。浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-0∶100)获得目标化合物(2.15g，65％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝191.2[M+H]+。
c)3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
根据实施例48e所述方法，采用(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基)-甲醇(2.8g，14mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，将其转化为目标化合物(3.2g，74％)，为白色固体。MS：m/e＝303.0[M+H]+。
d)6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例49所述方法，采用3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(3.8g，12mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(1.5g，35％)，为橙色固体。MS：m/e＝341.3[M+H]+。
e)6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺
将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，587μL，1.2mmol)滴加至(放热)氨基甲基环丙烷(85mg，101μL，1.2mmol)的二氧六环(6mL)溶液中，将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后加入6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)的二氧六环(4mL)溶液。获得的混合物于85-95℃加热3h，冷却至室温，倒入酒石酸钾钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，将其用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-0∶100)获得目标化合物(78mg，73％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝366.3[M+H]+。
实施例68
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
根据实施例67e所述方法，采用2，2，2-三氟乙基胺代替氨基甲基环丙烷，将6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)转化为目标化合物(76mg，66％)，为白色固体。MS：m/e＝394.1[M+H]+。
实施例69
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
根据实施例50所述方法，采用异丙基胺代替甲基胺，采用6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，转化为目标化合物(19mg，18％)，为白色固体。MS：m/e＝354.3[M+H]+。
实施例70
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
根据实施例69所述方法，采用环丙基胺代替异丙基胺，将6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)转化为目标化合物(85mg，82％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝352.3[M+H]+。
实施例71
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
根据实施例69所述方法，采用4-氨基四氢吡喃代替异丙基胺，将6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)转化为目标化合物(39mg，34％)，为白色泡沫状物。MS：m/e＝396.4[M+H]+。
实施例72
(6-氯-哒嗪-3-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-胺
将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲基胺(190mg，1mmol)和3，6-二氯哒嗪(150mg，1mmol)的乙醇(5mL)溶液于回流下加热96h。蒸发混合物，萃取(二氯甲烷/水)，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-40∶60)并采用己烷研磨，获得目标化合物(40mg，13％)，为白色固体。MS：m/e＝301.1[M+H]+。
实施例73
6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺
a)(6-碘-哒嗪-3-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-胺
根据实施例72所述方法，采用3-氯-6-碘哒嗪(Goodman，A.J.；Stanforth，S.P.；Tarbit，B.Tetrahedron 1999，55，15067)代替3，6-二氯哒嗪，将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲基胺(2.0g，10.6mmol)转化为目标化合物(1.0g，24％)，其中混杂有约33％的(6-氯-哒嗪-3-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-胺(实施例72)。获得为白色固体的产物。MS：m/e＝393.0[M+H]+。
b)6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸甲酯
向(6-碘-哒嗪-3-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-胺(1.0g，2.6mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入碳酸钠(270mg，2.6mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(141mg，0.26mmol)和乙酸钯(II)(57mg，0.26mmol)。获得的混合物在一氧化碳环境中于50℃搅拌16h。冷却至室温后，将其通过
过滤并浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-20∶80)获得目标化合物(720mg，87％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝325.3[M+H]+。
c)6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺
向氨基甲基环丙烷(0.11mL，1.2mmol)的二氧六环(5mL)溶液中滴加三甲基铝溶液(2M的己烷溶液，0.62mL，1.24mmol)。于室温下搅拌1h后，加入6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)的二氧六环(5mL)溶液。将反应混合物于90℃搅拌2h，冷却至室温，倒入水中。萃取(乙酸乙酯/饱和的Seignette盐水溶液)，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，获得油状物。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-0∶100)获得目标化合物(60mg，54％)，为浅黄色泡沫状物。MS：m/e＝364.5[M+H]+。
实施例74
6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
根据实施例73c所述方法，采用2，2，2-三氟乙基胺代替氨基甲基环丙烷，将6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)转化为目标化合物(86mg，71％)，为浅黄色泡沫状物。MS：m/e＝428.1[M+H]+。
实施例75
6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
向(6-碘-哒嗪-3-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-胺(300mg，0.76mmol)的DMF(3mL)溶液中加入异丙基胺(0.66ml，7.6mmol)、三苯膦(20mg，0.08mmol)和乙酸钯(II)(17mg，0.08mmol)。将获得的混合物于室温下、一氧化碳环境中搅拌16h。蒸发溶剂后，将残留物萃取(乙酸乙酯/水)。有机相经硫酸钠干燥并浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-20∶80)获得目标化合物(55mg，20％)，为浅黄色油状物。MS：m/e＝352.3[M+H]+。
实施例76
6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
根据实施例75所述方法，采用环丙基胺代替异丙基胺，将(6-碘-哒嗪-3-基)-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-胺(300mg，0.76mmol)转化为目标化合物(65mg，24％)，为浅黄色泡沫状物。MS：m/e＝350.5[M+H]+。
实施例77
6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
根据实施例73c所述方法，采用4-氨基四氢吡喃代替氨基甲基环丙烷，将6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)转化为目标化合物(95mg，78％)，为浅黄色泡沫状物。MS：m/e＝394.3[M+H]+。
实施例78
(6-氯-哒嗪-3-基)-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-胺
a)2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮
于室温下、氩气环境中，向[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(5.0g，24mmol)的THF(290mL)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺(4.7g，32mmol)和三苯膦(8.4g，32mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(40％的甲苯溶液，12.5mL，32mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1h。浓缩并重复研磨，然后经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标化合物(6.0g，74％)，为白色固体。MS：m/e＝337.1[M+H]+。
b)C-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺
于0℃向2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(5.9g，18mmol)的THF(248mL)和乙醇(21mL)溶液中加入肼水合物(6.7g，6.5mL，134mmol)，将获得的混合物于室温下搅拌过夜。然后过滤混合物，滤液用HCl(1N)稀释，采用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液采用HCl(1N)洗涤，水层采用NaOH(6N)碱化。水层采用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩获得目标化合物(2.0g，54％)，为浅黄色油状物。MS：m/e＝190.3[M+H]+。
c)(6-氯-哒嗪-3-基)-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-胺
将含有N，N-二异丙基乙基胺(259mg，342μL，2.0mmol)的C-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺(206mg，1.0mmol)和3，6-二氯哒嗪(149mg，1.0mmol)的DMSO(2mL)溶液采用微波照射加热至160℃1h。冷却至室温后，将反应混合物萃取(乙酸乙酯/水)。有机相经硫酸钠干燥并浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标化合物(99mg，31％)，自庚烷∶乙酸乙酯中重结晶后获得灰白色固体。MS：m/e＝319.1[M+H]+。
实施例79
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例49所述方法，采用(6-氯-哒嗪-3-基)-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-胺(1.1g，3.5mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(1.1g，91％)，为浅红色固体。MS：m/e＝357.3[M+H]+。
实施例80
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，500μL，1.0mmol)滴加至(放热)乙醇胺(61mg，60μL，1.0mmol)的二氧六环(6mL)溶液中，将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后加入6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯(89mg，0.25mmol)的二氧六环(3mL)溶液。将获得的混合物于85-95℃加热4h，然后冷却至室温，随后倒入酒石酸钾钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，将其用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-9∶1)获得目标化合物(19mg，20％)，为浅黄色泡沫状物。MS：m/e＝372.3[M+H]+。
实施例81
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺
根据实施例73c所述方法，采用6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯(89mg，0.25mmol)代替6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸甲酯，转化为目标化合物(87mg，91％)，获得灰白色泡沫状物。MS：m/e＝382.4[M+H]+。
实施例82
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
根据实施例81所述方法，采用2，2，2-三氟乙基胺代替氨基甲基环丙烷，将6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯(89mg，0.25mmol)转化为目标化合物(91mg，89％)，为灰白色固体。MS：m/e＝410.3[M+H]+。
实施例83
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
根据实施例81所述方法，采用异丙基胺代替氨基甲基环丙烷，将6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯(89mg，0.25mmol)转化为目标化合物(49mg，53％)，为白色泡沫状物。MS：m/e＝370.3[M+H]+。
实施例84
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
根据实施例81所述方法，采用环丙基胺代替氨基甲基环丙烷，将6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯(89mg，0.25mmol)转化为目标化合物(61mg，66％)，为白色泡沫状物。MS：m/e＝368.1[M+H]+。
实施例85
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
根据实施例81所述方法，采用4-氨基四氢吡喃代替氨基甲基环丙烷，将6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯(89mg，0.25mmol)转化为目标化合物(64mg，62％)，为白色泡沫状物。MS：m/e＝412.5[M+H]+。
实施例86
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪
向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(100mg，0.53mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(55％矿物油分散液，25.4mg，0.58mmol)。将混合物于室温下搅拌15min。加入6-氯-1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪(90mg，0.58mmol)后，将混合物于室温下再搅拌2h。然后蒸发混合物，萃取(乙酸乙酯/水)，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-9∶1)获得目标化合物(80mg，51％)，为白色固体。MS：m/e＝308.4[M+H]+。
实施例87
3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪
根据实施例86所述方法，采用6-氯-3-甲基-1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪代替6-氯-1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪，将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(100mg，0.53mmol)转化为目标化合物(70mg，41％)，为白色固体。MS：m/e＝322.3[M+H]+。
实施例88
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(60mg，0.32mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(55％矿物油分散液，15mg，0.35mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。加入6-氯-1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(79mg，0.35mmol)的DMF(2mL)溶液后，将混合物于室温下搅拌过夜。然后蒸发混合物，萃取(乙酸乙酯/水)，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。经制备性反相HPLC纯化，采用乙腈/水[0.1％aqNH3(25％)]洗脱，获得目标化合物(20mg，14％)，为白色固体。MS：m/e＝380.0[M+H]+。
实施例89
3-呋喃-2-基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-b哒嗪
向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(60mg，0.32mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(55％矿物油分散液，15mg，0.35mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。加入6-氯-3-(2-呋喃基)-1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪(77mg，0.35mmol)的DMF(2mL)溶液后，将混合物于室温下搅拌过夜。然后蒸发混合物，萃取(乙酸乙酯/水)，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标化合物(105mg，67％)，为白色泡沫状物。MS：m/e＝374.5[M+H]+。
实施例90
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪
向[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(100mg，0.48mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(55％矿物油分散液，23.2mg，0.53mmol)。将混合物于室温下搅拌15min。加入6-氯-1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪(82mg，0.53mmol)的DMF(3mL)溶液后，将混合物于室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入水中，萃取(乙酸乙酯/水)，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-9∶1)获得目标化合物(80mg，51％)，为白色固体。MS：m/e＝326.0[M+H]+。
实施例91
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪
根据实施例90所述方法，采用[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(100mg，0.53mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，转化为目标化合物(99mg，63％)，为白色固体。MS：m/e＝326.1[M+H]+。
实施例92
3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
a)吡啶-2-甲醛肟
根据实施例90所述方法，采用2-吡啶甲醛(53.6g，500mmol)代替3-氟苯甲醛，将其转化为目标化合物(47.7g，78％)，为白色固体。MS：m/e＝123.3[M+H]+。
b)5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯
根据实施例67a所述方法，采用吡啶-2-甲醛肟(42.6g，349mmol)代替吡啶-4-甲醛肟，将其转化为目标化合物(58.9g，73％)，为黄色油状物。MS：m/e＝233.3[M+H]+。
c)(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇
根据实施例67b所述方法，采用5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(25g，108mmol)代替5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-甲酸乙酯，将其转化为目标化合物(19.8g，97％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝191.3[M+H]+。
d)3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
根据实施例48e所述方法，采用(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(5.0g，26mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，将其转化为目标化合物(5.7g，72％)，为灰白色固体。MS：m/e＝303.3[M+H]+。
实施例93
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例49所述方法，采用3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(5.6g，18mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(5.3g，83％)，为灰白色固体。MS：m/e＝341.3[M+H]+。
实施例94
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液，600μL，1.2mmol)滴加至(放热)4-氨基四氢吡喃(121mg，1.2mmol)的二氧六环(6mL)溶液中，将获得的混合物于室温下搅拌1h。然后加入6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(102mg，0.3mmol)的二氧六环(3mL)溶液。将获得的混合物于85-95℃加热5h，冷却至室温，倒入酒石酸钾钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，将其用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标化合物(62mg，52％)，自乙酸乙酯∶庚烷中重结晶后获得白色固体。MS：m/e＝396.3[M+H]+。
实施例95
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
根据实施例94所述方法，采用异丙基胺代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(86mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝354.4[M+H]+。
实施例96
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
根据实施例94所述方法，采用吗啉代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(85mg，74％)，为白色固体。MS：m/e＝382.5[M+H]+。
实施例97
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
根据实施例94所述方法，采用环丙基胺代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(74mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝352.5[M+H]+。
实施例98
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
根据实施例94所述方法，采用2，2，2-三氟乙基胺代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(110mg，93％)，为白色固体。MS：m/e＝394.3[M+H]+。
实施例99
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-甲酮
根据实施例94所述方法，采用硫代吗啉1，1-二氧化物代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(101mg，78％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝430.1[M+H]+。
实施例100
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺
根据实施例94所述方法，采用氨基甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(85mg，78％)，为白色固体。MS：m/e＝366.3[M+H]+。
实施例101
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
根据实施例94所述方法，采用氨基乙醇代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(23mg，22％)，为白色固体。MS：m/e＝356.3[M+H]+。
实施例102
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸甲基酰胺
根据实施例94所述方法，采用甲基胺(2M的THF溶液)代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(77mg，79％)，为白色固体。MS：m/e＝326.5[M+H]+。
实施例103
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺
根据实施例94所述方法，采用乙基胺(2M的THF溶液)代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(75mg，74％)，为白色固体。MS：m/e＝340.4[M+H]+。
实施例104
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮
根据实施例94所述方法，采用硫代吗啉代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(97mg，81％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝398.1[M+H]+。
实施例105
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
根据实施例94所述方法，采用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(10mg，9％)，为白色固体。MS：m/e＝384.1[M+H]+。
实施例106
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
根据实施例94所述方法，采用2-甲氧基乙基胺代替4-氨基四氢吡喃，将(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(102mg，0.3mmol)转化为目标化合物(50mg，45％)，为灰白色固体。MS：m/e＝370.2[M+H]+。
实施例107
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
根据实施例69所述方法，采用2-氨基乙醇代替异丙基胺，将6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)转化为目标化合物(24mg，23％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝356.3[M+H]+。
实施例108
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸甲基酰胺
根据实施例69所述方法，采用甲基胺(2M的THF溶液)代替异丙基胺，将6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)转化为目标化合物(16mg，17％)，为白色固体。MS：m/e＝326.1[M+H]+。
实施例109
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺
根据实施例69所述方法，采用乙基胺(2M的THF溶液)代替异丙基胺，将6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol)转化为目标化合物(33mg，33％)，为白色固体。MS：m/e＝340.1[M+H]+。
实施例110
3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪
a)5-氟-吡啶-2-甲醛肟
向5-氟-2-甲酰基吡啶(5.0g，41mmol)和羟胺盐酸盐(3.06g，44mmol)的乙醇(3.2mL)和水(9.6mL)溶液中加入冰(18.6g)。然后在10分钟内滴加NaOH(4.0g，100mmol)的水(4.6mL)溶液，保持温度在-5℃至5℃之间。然后将反应混合物于室温下搅拌30min。然后加入HCl(4N)酸化混合物，过滤获得的沉淀物，盐水洗涤，获得目标化合物(4.41g，79％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝141.0[M+H]+。
b)3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
于室温下，向N-氯代琥珀酰亚胺(4.63g，35mmol)的氯仿(21mL)悬浮液中加入吡啶(0.28mL，3.5mmol)，随后在15分钟内加入5-氟-吡啶-2-甲醛肟(4.86g，35mmol)的氯仿(110mL)溶液。于此温度下搅拌30min后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯(6.36g，35mmol)的氯仿(4.4mL)溶液。将获得的悬浮液温热至50℃，在30分钟内滴加三乙胺(4.83mL，35mmol)的氯仿(4.4mL)溶液。于50℃继续搅拌1.5h，然后冷却至室温。再将溶液用冰水(200mL)稀释，水层用二氯甲烷(50mL)萃取，硫酸钠干燥并蒸发，获得深棕色油状物。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-20∶80)获得目标化合物(5.83g，67％)，为黄色油状物。MS：m/e＝251.1[M+H]+。
c)[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
向冷却至0℃的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(2.5g，10mmol)的无水THF(34mL)溶液中分次加入氢化铝锂(209mg，2.3mmol)。1小时内将其温热至室温后，将混合物冷却至0℃，小心地加入水(0.2mL)，然后加入氢氧化钠水溶液(15％，0.2mL)和水(0.6mL)。将获得的悬浮液于室温下搅拌4h，通过
过滤。将滤液浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-0∶100)获得目标化合物(1.47g，71％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝209.1[M+H]+。
d)3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪
根据实施例92所述方法，采用[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(803mg，3.9mmol)代替(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇，将其转化为目标化合物(521g，42％)，为灰白色固体。MS：m/e＝321.1[M+H]+。
实施例111
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例93所述方法，采用3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪(489mg，1.5mmol)代替3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪，将其转化为目标化合物(436mg，80％)，为白色固体。MS：m/e＝359.1[M+H]+。
实施例112
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
a)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸
向6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(379mg，1.1mmol)的THF(2.6mL)、水(2.6mL)和甲醇(0.5mL)溶液中加入氢氧化锂单水合物(88.8mg，2.1mmol)，将获得的混合物于室温下搅拌过夜，然后采用HCl(4N)酸化，采用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发获得目标产物(329mg，94％)，为白色固体。MS：m/e＝329.1[M-H]-。
b)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
向6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(69.4mg，0.21mmol)的DMF(1.1mL)溶液中加入2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓四氟硼酸盐(74.1mg，0.23mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(179μL，1.05mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(20.6mg，0.23mmol)。将获得的反应混合物于室温下搅拌30min，用水稀释。然后将混合物采用乙酸乙酯稀释，合并的有机层采用碳酸钠水溶液(饱和的)洗涤，硫酸钠干燥。浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0-3∶7)获得目标化合物(74mg，88％)，为灰白色固体。MS：m/e＝402.4[M+H]+。
实施例113
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸
a)5-氯-吡啶-2-甲醛
于0-5℃，向2-溴-5-氯代吡啶(14.8g，77mmol)的THF(38.5mL)溶液中滴加i-PrMgCl·LiCl(14％的THF溶液，81mL，85mmol)，将获得的混合物于0℃搅拌1h。然后于-5℃滴加DMF(7.7mL，100mmol)，将温度维持在0℃2h。然后将反应混合物倒入冰冷的饱和盐水(500mL)中，然后采用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并的有机层采用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0-9∶1)获得目标化合物(6.24g，57％)，为棕色固体。MS：m/e＝141.0[M]+。
b)5-氯-吡啶-2-甲醛肟
根据实施例110a所述方法，采用5-氯-吡啶-2-甲醛(6.9g，4.8mmol)代替5-氟-2-甲酰基吡啶，将其转化为目标化合物(6.7g，89％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝157.1[M+H]+。
c)3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
根据实施例110b所述方法，采用5-氯-吡啶-2-甲醛肟(5.6g，36mmol)代替5-氟-吡啶-2-甲醛肟，将其转化为目标化合物(7.7g，80％)，为黄色油状物。MS：m/e＝267.0[M+H]+。
d)[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
根据实施例110c所述方法，采用3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(1.26g，4.7mmol)代替3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯，将其转化为目标化合物(773mg，73％)，为灰白色固体。MS：m/e＝224.9[M+H]+。
e)3-氯-6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪
根据实施例110d所述方法，采用[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(2.0g，8.9mmol)代替[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，将其转化为目标化合物(2.47g，83％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝337.0[M+H]+。
f)6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例111所述方法，采用3-氯-6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪(2.36g，7.0mmol)代替3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(1.89g，72％)，为白色固体。MS：m/e＝375.3[M+H]+。
g)6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸
根据实施例112a所述方法，采用6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(1.82g，4.9mmol)代替5-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，将其转化为目标化合物(1.57g，93％)，为白色固体。MS：m/e＝345.3[M-H]-。
实施例114
6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
a)(E)-4-二甲基氨基-1，1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(86.0g，584mmol)和甲基乙二醛1，1-二甲基缩醛(85.6g，724mmol)的异丁醇(500mL)混合物于100℃加热过夜。然后将混合物冷却并蒸发。通过蒸馏纯化获得目标产物(49.9g，48％)，为橙色液体。Bp123-124℃(0.9mbar)。MS：m/e＝174.4[M+H]+。
b)4-二甲氧基甲基-嘧啶
将(E)-4-二甲基氨基-1，1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(49.6g，286mmol)和乙酸甲脒(44.7g，429mmol)于120℃加热4h。冷却至室温后，将混合物倒入水中，采用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过蒸馏纯化获得目标产物(31g，70％)，为无色液体。Bp59-60℃(1.3mbar)。MS：m/e＝155.0[M+H]+。
c)嘧啶-4-甲醛
将4-二甲氧基甲基-嘧啶(30.6g，199mmol)的水(235mL和浓硫酸(2.9g，30mmol))溶液于60℃加热24h。冷却至室温后，采用饱和的碳酸氢钠溶液将pH调节至8。然后将混合物采用氯仿在连续萃取器(Keberle)萃取48h。然后将氯仿萃取液采用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0-95∶5)获得目标化合物(8.1g，26％)，为棕色油状物。MS：m/e＝108.0[M]+。
d)嘧啶-4-甲醛肟
根据实施例110a所述方法，采用嘧啶-4-甲醛(8.1g，51mmol)代替5-氟-2-甲酰基吡啶，将其转化为目标化合物(2.2g，35％)，为浅棕色固体.MS：m/e＝124.0[M+H]+。
e)5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-甲酸乙酯
根据实施例110b所述方法，采用嘧啶-4-甲醛肟(2.2g，18mmol)代替5-氟-吡啶-2-甲醛肟，将其转化为目标化合物(2.6g，63％)，为浅棕色油状物。MS：m/e＝233.9[M+H]+。
f)5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-甲酸
根据实施例112a所述方法，采用5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.1mmol)代替5-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，将其转化为目标化合物(321mg，73％)，为灰白色固体。MS：m/e＝204.1[M-H]-。
g)(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基)-甲醇
于-10℃，向5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-甲酸(300mg，1.46mmol)的THF(4mL)溶液中加入三乙胺(203μL，1.46mmol)，然后加入氯代甲酸乙酯(139μL，1.46mmol)的THF(1mL)溶液，保持温度低于-5℃。1小时后，过滤混合物，将滤液冷却至-10℃，15分钟内加入硼氢化钠(138mg，3.66mmol)的水(1.5mL)悬浮液，保持温度低于-5℃。然后将混合物在2h内温热至室温，采用氢氧化钠水溶液(1N)稀释，采用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)获得目标产物(52.5mg，19％)，为白色固体。MS：m/e＝190.0[M-H]-。
h)3-氯-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
根据实施例110d所述方法，采用(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基)-甲醇(400mg，2.1mmol)代替[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，将其转化为目标化合物(497mg，78％)，为白色固体。MS：m/e＝304.0[M+H]+。
i)6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例111所述方法，采用3-氯-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(654mg，2.2mmol)代替3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(661mg，91％)，为浅棕色固体.MS：m/e＝342.1[M+H]+。
j)6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸
根据实施例112a所述方法，采用6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(616mg，1.8mmol)代替5-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，将其转化为目标化合物(520mg，92％)，为白色固体。MS：m/e＝312.3[M-H]-。
k)6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
根据实施例112b所述方法，采用乙醇胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，采用6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(38mg，0.12mmol)代替6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸，将其转化为目标化合物(18mg，42％)，为浅黄色泡沫状物。MS：m/e＝357.1[M+H]+。
实施例115
6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
根据实施例114k所述方法，采用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替乙醇胺，将6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(38mg，0.12mmol)转化为目标化合物(36mg，77％)，为灰白色泡沫状物。MS：m/e＝385.5[M+H]+。
实施例116
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
a)2-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮
根据实施例78a所述方法，采用[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(5.83g，28mmol)代替[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，将其转化为目标化合物(6.26g，66％)，为白色固体。MS：m/e＝337.1[M+H]+。
b)C-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺
根据实施例78b所述方法，采用2-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(6.26g，19mmol)代替2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮，将其转化为目标化合物(2.95g，77％)，为黄色油状物。MS：m/e＝207.3[M+H]+。
c)(6-氯-哒嗪-3-基)-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-胺
根据实施例78c所述方法，采用C-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺(1.4g，6.8mmol)代替C-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺，将其转化为目标化合物(1.1g，51％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝319.1[M+H]+。
d)6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例49所述方法，采用(6-氯-哒嗪-3-基)-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-胺(980mg，3.1mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(898mg，82％)，为浅红色固体。MS：m/e＝357.3[M+H]+。
e)6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
根据实施例67e所述方法，采用环丙基胺代替氨基甲基环丙烷，采用6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯(106mg，0.3m mol)代替6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸甲酯，将其转化为目标化合物(83mg，75％)，为白色固体。MS：m/e＝368.1[M+H]+。
实施例117
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺
根据实施例116e所述方法，采用氨基甲基环丙烷代替环丙基胺，将6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯(107mg，0.3mmol)转化为目标化合物(72mg，63％)，为白色固体。MS：m/e＝382.5[M+H]+。
实施例118
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
根据实施例116e所述方法，采用2，2，2-三氟乙基胺代替环丙基胺，将6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯(107mg，0.3mmol)转化为目标化合物(72mg，59％)，为白色固体。MS：m/e＝410.1[M+H]+。
实施例119
6-{[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
a)2-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮
根据实施例78a所述方法，采用[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(1.0g，4.45mmol)代替[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，将其转化为目标化合物(1.35g，86％)，为白色固体。MS：m/e＝354.1[M+H]+。
b)[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺
根据实施例78b所述方法，采用2-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(1.3g，3.68mmol)代替2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮，将其转化为目标化合物(570mg，69％)，为白色固体。MS：m/e＝224.3[M+H]+。
c)(6-氯-哒嗪-3-基)-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-胺
根据实施例78c所述方法，采用[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺(1.0g，4.47mmol)代替C-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺，将其转化为目标化合物(1.0g，69％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝336.3[M+H]+。
d)6-{[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例49所述方法，采用(6-氯-哒嗪-3-基)-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-胺(930mg，2.76mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(443mg，43％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝374.3[M+H]+。
e)6-{[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸
根据实施例112a所述方法，采用6-{[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸乙酯(405mg，1.1mmol)代替5-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，将其转化为目标化合物(346mg，92％)，为灰白色固体。MS：m/e＝343.9[M-H]-。
f)6-{[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
根据实施例112b所述方法，采用6-{[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(86mg，0.25mmol)代替6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸，将其转化为目标化合物(72mg，69％)，为白色固体。MS：m/e＝417.5[M+H]+。
实施例120
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯
a)(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟
根据实施例110a所述方法，采用4-氟苯甲醛(24.8g，200mmol)代替5-氟-2-甲酰基吡啶，将其转化为目标化合物(23.3g，84％)，为白色固体。MS：m/e＝139.1[M]+。
b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯亚胺甲酰氯
向(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟(100g，719mmol)的DMF(500mL)溶液中分次加入N-氯代琥珀酰亚胺(110g，791mmol)，保持温度低于70℃。将反应混合物于室温下搅拌2.5h，然后采用叔-丁基甲醚萃取，获得目标化合物(125g，100％)，为黄色油状物。MS：m/e＝173.1[M]+。
c)3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯
向(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯亚胺甲酰氯(50g，241mmol)的***(1L)溶液中加入3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(87mL，601mmol)和三乙胺(49mL，349mmol)的***(1L)溶液。然后将获得的混合物于室温下搅拌14h并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-4∶1)获得目标产物(50.2g，88％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝236.1[M+H]+。
d)3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸
向3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(49g，208mmol)的乙醇(215mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2N，161mL，323mmol)，将获得的混合物于室温下搅拌过夜。然后将混合物采用HCl溶液(4N，85mL)酸化至pH 2-3。然后过滤沉淀物，溶于THF(700mL)，然后采用饱和的氯化钠溶液洗涤。水相采用乙酸乙酯和THF(1∶1，300mL)萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发，获得目标化合物(40.8g，94％)，为橙色固体。MS：m/e＝206.1[M-H]-。
e)[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇
于-10℃，向3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸(40g，193mmol)的THF(400mL)溶液中加入三乙胺(27.1mL，193mmol)，然后加入氯代甲酸乙酯(18.8mL，193mmol)的THF(120mL)溶液，保持温度低于-5℃。1h后，过滤混合物，滤液冷却至-10℃，15分钟内加入硼氢化钠(19g，483mmol)的水(120mL)溶液，保持温度低于-5℃。然后将混合物在2小时内温热至室温，采用氢氧化钠水溶液(1N，700mL)稀释，用叔-丁基甲基醚萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)获得目标产物(20.1g，54％)，为白色固体。MS：m/e＝194.1[M+H]+。
f)3-氯-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪
根据实施例48e所述方法，采用[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇(2.0g，10.35mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，将其转化为目标化合物(2.38g，75％)，为白色固体。MS：m/e＝306.1[M+H]+。
g)6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例49所述方法，采用3-氯-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪(2.3g，7.52mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(1.1g，42％)，为白色固体。MS：m/e＝344.2[M+H]+。
实施例121
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
根据实施例67e所述方法，采用异丙基胺代替氨基甲基环丙烷，采用6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(200mg，0.58mmol)代替6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-哒嗪-3-甲酸甲酯，将其转化为目标化合物(170mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝357.2[M+H]+。
实施例122
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
根据实施例121所述方法，采用4-氨基四氢吡喃代替异丙基胺，将6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(200mg，0.58mmol)转化为目标化合物(190mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝399.1[M+H]+。
实施例123
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
a)3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯
向N-氯代琥珀酰亚胺(54.7g，409mmol)的DMF(1L)溶液中分次加入吡啶-2-甲醛肟(carbaldoxime)(50g，409mmol)，然后将获得的混合物于室温下搅拌64h。然后向该溶液中加入3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(58.6g，409mmol)和三乙胺(82.9mL，819mmol)的氯仿(10mL)溶液，然后将获得的混合物于室温下搅拌14h，将其倒入冰水和HCl(4N，100mL)的混合物中，采用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过蒸馏纯化获得目标产物(58.9g，66％)，为浅棕色液体。Bp125-127℃(0.4mbar)。MS：m/e＝219.2[M+H]+。
b)3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸
根据实施例112a所述方法，采用3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(9.6g，44mmol)代替6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，将其转化为目标化合物(6.5g，79％)，为灰白色固体。MS：m/e＝189.3[M-H]-。
c)(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇
根据实施例114g所述方法，采用3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸(39.0g，200mmol)代替5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-甲酸，将其转化为目标化合物(26.8g，76％)，为白色固体。MS：m/e＝177.2[M]+。
d)3-氯-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪
根据实施例48e所述方法，采用(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(1.0g，5.68mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，将其转化为目标化合物(1.16g，71％)，为白色固体。MS：m/e＝289.0[M+H]+。
e)6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例49所述方法，采用3-氯-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪(1.1g，3.81mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(736mg，59％)，为橙色固体。MS：m/e＝327.3[M+H]+。
f)6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸
根据实施例112a所述方法，采用6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯(693mg，2.12mmol)代替5-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，将其转化为目标化合物(544mg，86％)，为灰色固体。MS：m/e＝297.5[M-H]-。
g)6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺
根据实施例112b所述方法，采用异丙基胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，采用6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(70mg，0.24mmol)代替6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸，将其转化为目标化合物(64mg，80％)，为白色固体。MS：m/e＝340.3[M+H]+。
实施例124
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺
根据实施例123g所述方法，采用环丙基胺代替异丙基胺，将6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(70mg，0.24mmol)转化为目标化合物(52mg，66％)，为白色固体。MS：m/e＝338.4[M+H]+。
实施例125
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺
根据实施例123g所述方法，采用氨基甲基环丙烷代替异丙基胺，将6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(70mg，0.24mmol)转化为目标化合物(50mg，61％)，为灰白色固体。MS：m/e＝352.3[M+H]+。
实施例126
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
根据实施例123g所述方法，采用氨基甲基环丙烷代替异丙基胺，将6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(70mg，0.24mmol)转化为目标化合物(77mg，87％)，为灰白色固体。MS：m/e＝380.0[M+H]+。
实施例127
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
a)3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸乙酯
于室温下，2小时内向N-氯代琥珀酰亚胺(17.34g，130mmol)的DMF(128mL)溶液中分次加入5-氟-吡啶-2-甲醛肟(18.2g，130mmol)，将混合物温热至60℃，然后将混合物采用冰水浴冷却至室温，然后将获得的混合物于室温下搅拌64h。向该溶液中加入3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(18.6g，130mmol)和三乙胺(36.2mL，260mmol)的氯仿(64mL)溶液，然后将获得的混合物于室温下搅拌1h，将其倒入冰水和HCl(4N，1L)的混合物中，采用乙酸乙酯萃取。然后，有机萃取液用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标产物(21.96g，72％)，为黄色固体。MS：m/e＝237.1[M+H]+。
bi)[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-甲醇
于0℃，向3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.23mmol)的THF(52mL)溶液中分次加入氢化铝锂(89mg，2.33mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，加入水(88μL)，随后加入氢氧化钠(15％溶液，88μL)，再加入水(264μL)，然后将混合物于室温下搅拌过夜。然后过滤沉淀物，采用THF洗涤。蒸发合并的洗涤液和滤液。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-1∶1)获得目标化合物(249mg，30％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝195.1[M+H]+。
或者，通过
bii)3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸
根据实施例112a所述方法，采用3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.23mmol)代替5-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，将其转化为目标化合物(587mg，67％)，为深棕色固体。MS：m/e＝207.1[M-H]-。
biii)[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-甲醇
根据实施例114g所述方法，采用3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸(562mg，2.7mmol)代替5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-甲酸，将其转化为目标化合物(367mg，70％)，为灰白色固体。MS：m/e＝195.2[M+H]+。
c)3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪
根据实施例48e所述方法，采用[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-甲醇(1.0g，5.15mmol)代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇，将其转化为目标化合物(1.03g，65％)，为白色固体。MS：m/e＝307.1[M+H]+。
d)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯
根据实施例49所述方法，采用3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪(1.0g，3.26mmol)代替3-氯-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪，将其转化为目标化合物(348mg，31％)，为白色固体。MS：m/e＝345.0[M+H]+。
e)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸
根据实施例112a所述方法，采用6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯(405mg，1.18mmol)代替5-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-吡嗪-2-甲酸甲酯，将其转化为目标化合物(349mg，94％)，为灰白色固体。MS：m/e＝315.1[M-H]-。
f)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
根据实施例112b所述方法，采用6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(79mg，0.25mmol)代替6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸，将其转化为目标化合物(29mg，30％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝388.2[M+H]+。
Claims (13)
1.式I化合物或其可药用盐：
其中：
X为O或NH；
R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个任选被1、2或3个卤素所取代；
R2为C1-4烷基、H或C1-4卤代烷基；
R4和R5各自彼此独立为H或C1-7烷基，
R3为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，任选被一或多个卤素取代，
卤素，
-C(O)-Ra，其中Ra为羟基或C1-7烷氧基、C1-7烷基，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自彼此独立为：
氢，
C1-7烷基，
-C(O)C1-7烷基，任选被一或多个卤素取代，
-C(O)(CH2)m-O-C1-7烷基，其中m为0或1，
-C(O)C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)CH2C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)Ri，其中Ri为苯基、呋喃基、异
唑基，它们每一个任选被一或多个E取代，
-C(O)-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，
-C(O)-Rii，其中Rii为四氢吡喃基，任选被一或多个A取代，吡咯烷基或吗啉基，每一个任选被一或多个A取代，
吡唑基，任选被一或多个E取代，
-C(O)-NRdRe，其中Rd和Re各自彼此独立为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素或羟基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，任选被一或多个B取代，并且t为0或1，
-(CH2)2-O-C1-7烷基，
四氢吡喃基，任选被一或多个A取代，
Rd和Re与它们结合的氮一起形成吗啉基、硫代吗啉基，每一个任选被一或多个A取代，或者
R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有两个其它环氮原子的5-元捏合的芳族环，所述捏合的环任选被Rf取代，其中Rf为C1-7-烷基、-C(O)OC1-7烷基或呋喃基，
A为羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN，
B为卤素、羟基、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，
E为卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。
2.权利要求1的式I化合物或其可药用盐：
其中：
X为O或NH；
R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个任选被一个卤素取代；
R2为H或C1-4烷基；
R4为H或C1-7烷基；
R5为H或C1-7烷基；
R3为H，
C1-7烷基，
C1-7烷氧基，
卤素，
-C(O)-Ra，其中Ra为羟基、C1-7烷氧基，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自彼此独立为：
氢，
C1-7烷基，
-C(O)C1-7烷基，任选被一或多个卤素取代，
-C(O)(CH2)m-O-C1-7烷基，其中m为0或1，
-C(O)C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)CH2C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)Ri，其中Ri为苯基、呋喃基、异
唑基，每一个任选被1个E取代，
-C(O)-C3-7环烷基；
-C(O)-Rii，其中Rii为四氢吡喃基，任选被一个A取代，
吡咯烷基或吗啉基，任选被1个A取代，
吡唑基，任选被一个E取代，
-C(O)-NRdRe，其中Rd和Re各自彼此独立为：
H，
C1-7烷基，任选被一或多个卤素或羟基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，其中t为0、1，
-(CH2)2-O-C1-7烷基，
-四氢吡喃基，任选被一个A取代，
Rd和Re与它们结合的氮一起形成吗啉基、硫代吗啉基，每一个任选被一个A取代，或者
R3与相邻的哒嗪-氮一起形成具有两个其它环氮原子的5-元捏合的芳族环，所述捏合的环任选被Rf取代，其中Rf为C1-7-烷基、-C(O)OC1-7烷基或呋喃基，
A为氧代，
E为C1-7烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物为：
3-氯-6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
3-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
3-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
3-甲氧基-6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基胺，
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-乙酰胺，
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-异丁酰胺，
环丙烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，
环丁烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，
四氢-吡喃-4-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，
1-[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吡咯烷-2-酮，
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-草酸甲酯，
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺，
呋喃-2-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，
异
唑-5-甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-酰胺，
[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-氨基甲酸乙酯，
4-[6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吗啉，
甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-胺，
二甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-胺，
3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯，
3-氯-4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯，
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
4-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸甲基酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
3-氯-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-基}-甲酮，
6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪，
6-(5-甲基-3-苯基-异
唑-4-基甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪，
3-氯-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-甲酮，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸甲基酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺，
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸甲基酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸乙基酰胺，
3-氯-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸，
6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异
唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺，
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
6-{[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异
唑-4-基甲基]-氨基}-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸乙酯，
6-[3-(4-氟-苯基)-异唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸异丙基酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸环丙基甲基-酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异
唑-4-基甲氧基)-哒嗪-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，或
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异唑-4-基甲氧基]-哒嗪-3-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺。
4.制备权利要求1的式I化合物的方法：
其中X为O并且R1-R5如权利要求1所定义，所述方法包括下列步骤：
a)在碱存在下，在溶剂中，使式VIII化合物：
其中R1和R2如权利要求1所定义，与式IX化合物反应：
其中R3、R4和R5如权利要求1所定义，或者
b)在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，在溶剂中，使式VIII化合物与式X化合物反应：
其中R3、R4和R5如权利要求1所定义。
5.制备权利要求1的式I化合物的方法：
其中X为NH并且R1-R5如权利要求1所定义，所述方法包括下列步骤：
a)在碱存在下，在溶剂中，使式XII化合物：
其中R1和R2如权利要求1所定义，与式IX化合物反应：
其中R3、R4和R5如权利要求1所定义。
6.制备式I-c化合物的方法：
其中X为O，
R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个任选被1、2或3个卤素所取代；
R2为C1-4烷基、H或C1-4卤代烷基；
R4和R5各自彼此独立为H或C1-7烷基，
Rf为C1-7-烷基、-C(O)OC1-7烷基或呋喃基，
所述方法包括下列步骤：
a)在碱存在下，在适当的溶剂中，使式VIII化合物：
其中R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们每一个任选被1、2或3个卤素所取代；
R2为C1-4烷基、H或C1-4卤代烷基，与式XIII化合物反应：
其中
R4和R5各自彼此独立为H或C1-7烷基，
Rf为C1-7-烷基、-C(O)OC1-7烷基或呋喃基。
7.药物，该药物含有至少一种权利要求1-3中任一项的式I化合物。
8.用于治疗与GABA A α5受体结合位点有关的疾病的权利要求7的药物。
9.用于治疗认知性疾病或者用作认知增强剂的权利要求8的药物。
10.用于治疗阿尔茨海默病的权利要求8的药物。
11.权利要求1-3中任一项的式I化合物在制备用于治疗与GABA Aα5受体结合位点有关的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的式I化合物的用途，其中所述药物用作认知增强剂或者用作治疗认知性疾病的药物。
13.权利要求11的式I化合物的用途，其中所述药物为用于治疗阿尔茨海默病的药物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07122293.9 | 2007-12-04 | ||
| EP07122293 | 2007-12-04 | ||
| PCT/EP2008/066226 WO2009071477A1 (en) | 2007-12-04 | 2008-11-26 | Isoxazolo-pyridazine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101868458A CN101868458A (zh) | 2010-10-20 |
| CN101868458B true CN101868458B (zh) | 2012-11-28 |
Family
ID=40328910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008801172173A Active CN101868458B (zh) | 2007-12-04 | 2008-11-26 | 异*唑并-哒嗪衍生物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7943619B2 (zh) |
| EP (1) | EP2231651B1 (zh) |
| JP (1) | JP5301558B2 (zh) |
| KR (1) | KR101175855B1 (zh) |
| CN (1) | CN101868458B (zh) |
| AR (1) | AR069525A1 (zh) |
| AU (1) | AU2008333327B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0820113A2 (zh) |
| CA (1) | CA2707821C (zh) |
| CL (1) | CL2008003593A1 (zh) |
| IL (1) | IL205753A0 (zh) |
| MX (1) | MX2010006182A (zh) |
| PE (1) | PE20091446A1 (zh) |
| TW (1) | TW200924775A (zh) |
| WO (1) | WO2009071477A1 (zh) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2227467T3 (en) | 2007-12-04 | 2015-01-19 | Hoffmann La Roche | Isoxazolo-pyridine derivatives |
| MX2011004125A (es) * | 2008-10-21 | 2011-05-19 | Metabolex Inc | Agonistas del receptor gpr120 de arilo y usos de los mismos. |
| US8227461B2 (en) * | 2009-04-30 | 2012-07-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazoles |
| KR101367012B1 (ko) * | 2009-05-05 | 2014-03-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이속사졸-피리딘 유도체 |
| BRPI1014454A2 (pt) * | 2009-05-05 | 2016-04-05 | Hoffmann La Roche | derivados de isoxazol-pirazol |
| US8178522B2 (en) * | 2009-05-05 | 2012-05-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazoles |
| JP6026273B2 (ja) * | 2009-05-05 | 2016-11-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | イソオキサゾール−ピリダジン誘導体 |
| AR081626A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| CN103189370B (zh) * | 2010-11-09 | 2015-07-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为gaba受体用配体的***衍生物 |
| WO2012068161A1 (en) * | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| BR112014006924B1 (pt) | 2011-09-27 | 2020-10-06 | Genfit | Derivados de triazolopiridazinas 6-substituídas como agonistas de rev-erb |
| US8604062B2 (en) | 2011-10-20 | 2013-12-10 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids |
| WO2013061297A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Pfizer Limited | Pyridazine Derivatives Useful in Therapy |
| US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
| WO2014001280A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| WO2014001279A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| WO2014001278A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| WO2014001281A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| EP2885290B1 (en) | 2012-06-26 | 2017-10-18 | Saniona A/S | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| CN112409363B (zh) | 2013-12-20 | 2023-11-14 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂䓬衍生物、组合物和方法 |
| MX2017015752A (es) | 2015-06-19 | 2018-04-13 | Agenebio Inc | Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo. |
| CN107344939A (zh) * | 2016-05-06 | 2017-11-14 | 如东赛默罗生物科技有限公司 | 咪唑[2,1-a]酞嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
| ES2910110T3 (es) * | 2016-12-08 | 2022-05-11 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de isoxazolil-éter como PAM de alfa 5 GABA A |
| BR112019012821A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-26 | Agenebio Inc | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo |
| CR20200610A (es) | 2018-06-13 | 2021-02-05 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de isoxazolit éter como pan de gaba a alfa 5 |
| MX2020013927A (es) | 2018-06-19 | 2021-03-02 | Agenebio Inc | Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar el deterioro cognitivo. |
| BR102019014802A2 (pt) | 2018-07-20 | 2020-02-04 | Boehringer Ingelheim Int | difluorometil-fenil triazóis |
| HU231223B1 (hu) | 2018-09-28 | 2022-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek |
| CN112979655A (zh) * | 2019-12-16 | 2021-06-18 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | ***并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
| EP4126858A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-02-08 | Richter Gedeon Nyrt. | Dihydro-2-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators |
| TW202202495A (zh) | 2020-03-26 | 2022-01-16 | 匈牙利商羅特格登公司 | 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物 |
| WO2022234271A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | University College Cardiff Consultants Limited | Heteroaryl compounds useful in the treatment of cognitive disorders |
| HUP2100338A1 (hu) | 2021-09-29 | 2023-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok |
| CN116854680A (zh) * | 2022-03-28 | 2023-10-10 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 异噁唑-杂环类衍生物、药物组合物和用途 |
| WO2024088928A1 (en) * | 2022-10-25 | 2024-05-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for manufacturing alogabat |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006095822A1 (ja) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スルホンアミド化合物およびその医薬 |
| WO2007039389A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists |
| CN101031540A (zh) * | 2004-10-01 | 2007-09-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 六氟异丙醇取代的醚衍生物 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3525205A1 (de) | 1984-09-11 | 1986-03-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols |
| US6297235B1 (en) * | 1997-08-28 | 2001-10-02 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Triazolopyridazine derivatives for treating anxiety and enhancing cognition |
| GB9808663D0 (en) | 1998-04-23 | 1998-06-24 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ATE315033T1 (de) * | 1998-08-07 | 2006-02-15 | Chiron Corp | Subtituierte isoxazole derivate als estrogen rezeptor modulatore |
| US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| IT1314191B1 (it) | 1999-10-18 | 2002-12-06 | Recordati Chem Pharm | Derivati isossazolcarbossamidici |
| EP1228069B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-04-02 | Neurogen Corporation | Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds |
| PA8535601A1 (es) | 2000-12-21 | 2002-11-28 | Pfizer | Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa |
| GB0108475D0 (en) | 2001-04-04 | 2001-05-23 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
| MXPA03011886A (es) | 2001-07-05 | 2005-03-07 | Lundbeck & Co As H | Piperidinias anilinicas sustituidas como antagonistas selectivos de mch. |
| ATE381542T1 (de) | 2001-08-13 | 2008-01-15 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
| WO2003044017A1 (en) | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Eli Lilly And Company | Beta 3 adrenergic agonists |
| GB0128160D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Merck Sharp & Dohme | Novel compounds |
| EP1562915A1 (en) | 2002-11-22 | 2005-08-17 | SmithKline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
| GB0318447D0 (en) | 2003-08-05 | 2003-09-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| KR20070034993A (ko) * | 2004-05-14 | 2007-03-29 | 아이알엠 엘엘씨 | Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물 |
| PL1756086T3 (pl) | 2004-06-01 | 2008-11-28 | Hoffmann La Roche | Pirydyn-4-ylo-etynylo-imidazole i pirazole jako antagoniści receptora mGlu5 |
| US20080153869A1 (en) | 2004-06-14 | 2008-06-26 | Bressi Jerome C | Kinase Inhibitors |
| EP1812427A4 (en) | 2004-10-15 | 2009-10-14 | Scripps Research Inst | FATTY ACID AMIDE HYDROLASE OXADIAZOLE KETONE INHIBITORS |
| US20070060589A1 (en) | 2004-12-21 | 2007-03-15 | Purandare Ashok V | Inhibitors of protein arginine methyl transferases |
| WO2006095882A1 (ja) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Pioneer Corporation | ホログラム装置及び記録方法 |
| DE602006017694D1 (de) * | 2005-06-27 | 2010-12-02 | Bristol Myers Squibb Co | C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden |
| EP1904338B1 (de) | 2005-07-20 | 2011-11-09 | Prospective Concepts AG | Pneumatische kissenstrukturen |
| WO2007052843A1 (ja) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 複素環アミド化合物およびその用途 |
| US7705028B2 (en) | 2005-12-19 | 2010-04-27 | Glaxosmithkline Llc | Farnesoid X receptor agonists |
| JP2007230909A (ja) | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Univ Of Tokyo | 置換イソキサゾール誘導体 |
| EP1894924A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic FXR binding compounds |
| EP1894928A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | PheneX Pharmaceuticals AG | Heterocyclic fxr binding compounds |
| US8546394B2 (en) * | 2007-04-17 | 2013-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazine 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
-
2008
- 2008-11-25 US US12/277,331 patent/US7943619B2/en active Active
- 2008-11-26 WO PCT/EP2008/066226 patent/WO2009071477A1/en active Application Filing
- 2008-11-26 JP JP2010536410A patent/JP5301558B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-26 KR KR1020107011907A patent/KR101175855B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-11-26 AU AU2008333327A patent/AU2008333327B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-26 EP EP08855943.0A patent/EP2231651B1/en active Active
- 2008-11-26 CN CN2008801172173A patent/CN101868458B/zh active Active
- 2008-11-26 MX MX2010006182A patent/MX2010006182A/es active IP Right Grant
- 2008-11-26 CA CA2707821A patent/CA2707821C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-26 BR BRPI0820113 patent/BRPI0820113A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-12-01 TW TW097146621A patent/TW200924775A/zh unknown
- 2008-12-02 PE PE2008002009A patent/PE20091446A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-12-02 CL CL2008003593A patent/CL2008003593A1/es unknown
- 2008-12-02 AR ARP080105244A patent/AR069525A1/es unknown
-
2010
- 2010-05-13 IL IL205753A patent/IL205753A0/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101031540A (zh) * | 2004-10-01 | 2007-09-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 六氟异丙醇取代的醚衍生物 |
| WO2006095822A1 (ja) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スルホンアミド化合物およびその医薬 |
| WO2007039389A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20091446A1 (es) | 2009-09-24 |
| BRPI0820113A2 (pt) | 2015-05-05 |
| CN101868458A (zh) | 2010-10-20 |
| AU2008333327B2 (en) | 2012-12-06 |
| TW200924775A (en) | 2009-06-16 |
| CA2707821C (en) | 2016-06-07 |
| EP2231651B1 (en) | 2018-11-21 |
| JP2011505402A (ja) | 2011-02-24 |
| US20090143385A1 (en) | 2009-06-04 |
| IL205753A0 (en) | 2010-11-30 |
| CL2008003593A1 (es) | 2010-01-04 |
| AR069525A1 (es) | 2010-01-27 |
| MX2010006182A (es) | 2010-07-01 |
| AU2008333327A1 (en) | 2009-06-11 |
| KR101175855B1 (ko) | 2012-08-24 |
| KR20100074320A (ko) | 2010-07-01 |
| US7943619B2 (en) | 2011-05-17 |
| CA2707821A1 (en) | 2009-06-11 |
| WO2009071477A1 (en) | 2009-06-11 |
| EP2231651A1 (en) | 2010-09-29 |
| JP5301558B2 (ja) | 2013-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101868458B (zh) | 异*唑并-哒嗪衍生物 | |
| CN101883769B (zh) | 异噁唑-吡嗪衍生物 | |
| CN101889010B (zh) | 异*唑-吡啶衍生物 | |
| CN102414203B (zh) | 用作gaba调节剂的异*唑-吡啶衍生物 | |
| CN101454297B (zh) | 芳基-4-乙炔基-异*唑衍生物 | |
| CN102414205B (zh) | 异噁唑-吡唑衍生物 | |
| CN105324376B (zh) | 杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途 | |
| CN102414204B (zh) | 异噁唑-哒嗪衍生物 | |
| CN101346377B (zh) | 芳基-异唑-4-基-咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物 | |
| CN105143185B (zh) | 嘧啶和吡啶化合物以及它们的用途 | |
| CN101039678B (zh) | 用于治疗认知障碍的咪唑并[1,5-a]***并[1,5-d]苯并二氮杂䓬衍生物 | |
| CN103443074B (zh) | 杂环胺衍生物 | |
| CN101351461B (zh) | 芳基-异*唑-4-基-咪唑衍生物 | |
| TW201718493A (zh) | 作為magl抑制劑的胺基甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯衍生物及胺基甲酸1,1,1-三氟-4-羥基丁烷-2-基酯衍生物 | |
| CN107922392A (zh) | 1‑(杂)芳基磺酰基‑(吡咯烷或哌啶)‑2‑甲酰胺衍生物及其作为trpa1拮抗剂的用途 | |
| CN102482218A (zh) | 作为蛋白激酶调节剂的吡啶和吡嗪衍生物 | |
| CN109153643A (zh) | 取代的吲哚mcl-1抑制剂 | |
| CN103339110A (zh) | 作为cdk9抑制剂的取代的杂-联芳基化合物及其用途 | |
| CN102365279A (zh) | 作为gaba a调节剂的羟基-甲基异*唑衍生物 | |
| CN102414206A (zh) | 异噁唑-吡啶衍生物 | |
| CN101743241A (zh) | 哒嗪酮衍生物 | |
| CN104981472A (zh) | 杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途 | |
| CN101495461A (zh) | 新的hiv逆转录酶抑制剂 | |
| CN102395583A (zh) | 异*唑衍生物 | |
| CN106795171A (zh) | 具有氨基烷氧基取代的抗菌碱性双芳族衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |