BR102019014802A2 - difluorometil-fenil triazóis - Google Patents

Abstract

difluorometil-fenil triazóis a presente invenção se refere a difluorometil-fenil triazóis da fórmula geral (i) que são moduladores de receptores de gabaa contendo a subunidade a5, úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central e outras doenças. além disso, a invenção se refere a processos para preparar composições farmacêuticas, assim como processos para fabricar os compostos de acordo com a invenção.

Description

“DIFLUOROMETIL-FENIL TRIAZÓIS”

Campo da invenção [0001] A presente invenção se refere a difluorometilfenil triazóis da fórmula geral (I) que são moduladores de receptores de GABAa contendo a subunidade α5, úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central e outras doenças. Além disso, a invenção se refere a processos para preparar composições farmacêuticas, assim como processos para fabricar os compostos de acordo com a invenção. Antecedentes da invenção [0002] Na literatura, foi sugerido que a subunidade α5 de GABAA representa um alvo terapêutico para o tratamento de várias doenças e transtornos do sistema nervoso central, e um nexo foi estabelecido entre a subunidade α5 de GABAA como alvo terapêutico e espera-se que vários transtornos neurológicos, transtornos de ritmos circadianos, condições de dor e compostos capazes de modular receptores de GABAA contendo a subunidade α5, em particular, sejam candidatos úteis para o tratamento de, entre outros, transtornos cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, sintomas positivos, negativos e/ou cognitivos associados à esquizofrenia, debilitação cognitiva associada à esquizofrenia e déficits cognitivos associados à síndrome de Down, ao autismo, à neurofibromatose tipo I ou pósderrame (consultar, por exemplo, Neuroscience Letts. (2005) 81:108-13, Neuropsychobiology (2001) 43(3):141-44, Amer. J. Med. Genetics (2004) 131B:51- 9, Autism (2007) 11 (2): 13547, Investigacion Clinica (2007) 48:529-41, Nature

Neuroscience (2007) 10:411-13, Neuroscience Letts. (2008)

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433: 22-7, Cell (2008) 135:549-60).

[0003] Os derivados de isoxazol capazes de modular o complexo de receptor de GABAA são conhecidos, por exemplo, a partir dos documentos WO 2007/039389, WO 2007/042420, WO

2007/054444,	WO	2007/071598,	WO	2007/074078,	WO
2007/074089,	WO	2007/137954,	WO	2009/000662,	WO
2009/071464,	WO	2009/071476,	WO	2009/071477,	WO
2010/097368,	WO	2010/112475,	WO	2010/125042,	WO
2010/127968,	WO	2010/127974,	WO	2010/127975,	WO
2010/127976,	WO	2010/127978,	WO	2012/059482 e	WO
2018/104419.	Os derivados de	fenil	triazol capazes	de
modular o complexo	receptor de	GABAA	são conhecidos,	por
exemplo, a	partir	dos documentos	WO 2012/062687,	WO
2014/001281	e WO 2014/001282. Ademais, os documentos	WO

2007/140174, WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2009/149795 e WO 2011/020615 descrevem compostos heterocíclicos, incluindo certos derivados de fenil triazol úteis como agonistas do receptor NR1 H4 (FXR). Os compostos estruturalmente relacionados adicionais são revelados no documento WO2012/133607 como inibidores de PDE10a.

Objetivo da invenção [0004] Surpreendentemente, foi constatado que os fenil triazóis da fórmula geral (I),

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3/83 em que R¹ é um grupo heteroarila e o grupo fenila porta um grupo difluorometila são moduladores negativos excelentes do GABAa5R (isto é, modulador negativo da subunidade α5 de GABAA) que tem propriedades aprimoradas em relação às propriedades de ligação de GABAA5R, que se traduz em doses eficazes inferiores dos compostos para tratamento de doença e como uma consequência em vantagens como a minimização de efeitos colaterais. Ademais, os compostos da presente invenção têm excelente penetração no SNC com razão de efluxo baixa do compartimento cerebral que é necessário para fármacos com uma ação pretendida no SNC e uma estabilidade metabólica alta. Ademais, os compostos têm valores de IC50 muito altos para o Citocromo P450 3A4, 2C8, 2C9, 2D6 e 2C19.

[0005] Consequentemente, um aspecto da invenção se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) ou sais dos mesmos como moduladores negativos da GABAA5R.

[0006] Outro aspecto da invenção se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como moduladores negativos do GABAA5R com altas propriedades de ligação de GABAA5R.

[0007] Outro aspecto da invenção se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como moduladores negativos do GABAA5R com altas propriedades de ligação de GABAA5R e excelente penetração no SNC com razão de efluxo baixa do compartimento cerebral e uma estabilidade metabólica alta e/ou valores de IC50 muito altos para o Citocromo P450 3A4, 2C8, 2C9, 2D6 e 2C19.

[0008] Em um aspecto adicional, esta invenção se refere

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4/83 a composições farmacêuticas, contendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, opcionalmente juntamente com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.

[0009] Outro aspecto da invenção se refere a processos de fabricação dos compostos da presente invenção.

[0010] Um aspecto adicional da presente invenção se refere a compostos de acordo com a fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições farmacêuticas que compreendem compostos de acordo com a fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para o uso na prevenção e/ou no tratamento de doenças ou condições que podem ser influenciadas por modulação negativa do GABAA5R como transtornos neurológicos agudos, transtornos neurológicos crônicos, transtornos cognitivos, doença de Alzheimer, déficit de memória, esquizofrenia, sintomas positivos, negativos e/ou cognitivos associados à esquizofrenia, debilitação cognitiva associada à esquizofrenia, transtornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatose tipo I, declínio cognitivo pósoperatório, transtornos de sono, transtornos de ritmos circadianos, esclerose lateral amiotrófica, demência causada por AIDS, transtornos psicóticos, transtorno psicótico induzido por substância, transtornos de ansiedade, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de pânico, transtorno ilusório, transtornos obsessivoscompulsivos, transtorno de estresse agudo, dependência química, dependência de movimento, doença de Parkinson, síndrome da perna inquieta, transtornos de deficiência de

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5/83 cognição, demência multi-infarto, transtornos de humor, depressão, transtorno depressivo maior, condições neuropsiquiátricas, psicose, transtorno de hiperatividade e déficit de atenção, dor neuropática, derrame, transtornos de atenção, transtornos de alimentação, anorexia, anorexia nervosa, caquexia, perda de peso, atrofia muscular, condições de dor, dor crônica, dor nociceptiva, dor pósoperatória, dor de osteoartrite, dor de artrite reumatoide, dor musculoesquelética, dor de queimadura, dor ocular, dor devido a inflamação, dor devido a fratura óssea, hiperalgesia, dor neuropática, dor relacionada ao herpes, dor neuropática relacionada ao HIV, lesão de nervo traumática, recuperação após lesão cerebral traumática, dor pós-derrame, dor pós-isquemia, fibromialgia, dor de cabeça crônica, enxaqueca, dor de cabeça tipo tensão, dor neuropática diabética, dor de membro fantasma, dor visceral e dor cutânea.

[0011] Outros objetivos da presente invenção se tornarão evidentes ao elemento versado diretamente a partir das observações supracitadas e seguintes.

Descrição detalhada [0012] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a compostos da fórmula geral (I)

R\

^F (I)

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6/83 em que

R¹ é selecionado a partir do grupo R^1a que consiste em heteroarila, em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-5-alquil-, C1-5-alquil-O-, C1-5alquil-C(O)-, C1-5-alquil-O-C(O)-, H(O)C-, HOOC-, C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-, (R³)2N-C1-5-alquil-, (R³)3N+-C1-5-alquil-, (R³)2N-C(O)-, NC-, HO-, oxo, C1-5-alquil-S(O)-, C1-5-alquil-S(O)2-, halogênio e imidazolila e em que os grupos C1-5-alquil-, C1-5-alquil-O-, C15-alquil-C(O)-, C1-5-alquil-O-C(O)-, C3-6cicloalquil-, (R³)2N-, (R³)2N-C1-5-alquil-, (R³)3N+-C1-5-alquil-, (R³)₂N-C(O)-, C1-5-alquilS(O)-, C1-5-alquil-S(O)2- e imidazolila mencionados acima são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, NC-, e HO- e em que o grupo heteroarila é um sistema de anel mono ou bicíclico que contém um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)r, em que r=0, 1 ou 2, consistindo em 5 a 10 átomos de anel, em que pelo menos um dos heteroátomos é parte de um anel aromático;

R² é selecionado a partir do grupo R^2a que consiste em

H-, halogênio e C1-3-alquil-, em que os grupos C1-3-alquila mencionados acima

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7/83 podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 7 substituintes independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio NC-, e HO-;

R³ é selecionado a partir do grupo R^3a que consiste em

H- e C1-3-alquil-, em que os grupos C1-3-alquila mencionados acima podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 7 substituintes independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio NC-, e HO-;

ou um sal do mesmo.

[0013] Exceto se estabelecido de outro modo, os grupos, resíduos e substituintes, particularmente R¹, R2 e R³ são definidos como acima e a seguir no presente documento. Se os resíduos, substituintes ou grupos ocorrerem várias vezes em um composto, os mesmos podem ter significados iguais ou diferentes. Alguns significados preferidos de grupos e substituintes dos compostos de acordo com a invenção serão fornecidos a seguir no presente documento.

[0014] Em uma modalidade adicional da presente invenção, R¹ é selecionado a partir do grupo R^1b que consiste em um anel monocíclico aromático que consiste em 5 ou 6 átomos de anel que contêm um a três heteroátomos selecionados dentre N e O, em que o anel monocíclico aromático mencionado acima é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-5-alquil -, C15-alquil-O-, C1-5-alquil-C(O)-, C1-5-alquil-O

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C(O)-, H(O)C-, HOOC-, C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-, (R³)2N-Ci-5-alquil-, (R³)2N-C(O)-, NC-, HO-, oxo, Ci-5-alquil-S(O)-, C1-5-alquil-S(O)2-, halogênio e imidazolila, e em que os grupos mencionados acima C1-5-alquil, C1-5-alquil-O-, C1-5-alquil-C(O)-, C1-5-alquilO-C(O)-, C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-, (R3UN-C1-5alquil-, (R³)2N-C(O)-, C1-5-alquil-S(O)-, C1-5alquil-S(O)2- e imidazolila são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, halogênio, NC- e HO-.

[0015] Em uma modalidade adicional da presente invenção, R¹ é selecionado a partir do grupo R^1c que consiste em um sistema de anel monocíclico aromático contendo um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O consistindo em 5 a 6 átomos de anel, em que o sistema de anel monocíclico aromático é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-5-alquil-, C15-alquil-O-, C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-C(O)-, NCe halogênio, e em que os grupos mencionados acima C1-5-alquil, C1-5-alquil-O-, C3-6-cicloalquil- e (R³)2NC(O) são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e NC[0016] Em uma modalidade adicional da presente invenção,

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9/83 selecionado a partir do grupo R^1d que consiste em

[0017]

R² [0018]

R² [0019] em que o sistema de anel monocíclico aromático acima é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-5-alquil-, C1-5alquil-O-, C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-C(O)-, NC- e halogênio, e em que os grupos mencionados acima C1-5-alquil-, C1-5-alquil-O-, C3-6-cicloalquil- e (R³)2N-C(O) são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e NC-.

Em uma modalidade adicional da presente invenção, é selecionado a partir do grupo R^2b que consiste em C1-3-alquil-, em que o grupo C1-3-alquila mencionado acima pode ser opcionalmente substituído com 1 a 7 substituintes independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio NC-, e HO-.

Em uma modalidade adicional da presente invenção, é selecionado a partir do grupo R^2c que consiste em H3C-, FH2C-, F2HC- e F3C-.

Em uma modalidade adicional da presente invenção,

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R2	é	selecionado a partir do grupo R2d que consiste H3C- .	em
[0020]		Em uma modalidade adicional da presente invenção,
R3	é	selecionado a partir do	grupo	R3b que consiste	em
		H- e H3C-.
[0021]		Cada um dentre R1x,	R2x e	R3x representa	uma

modalidade individual caracterizada para o substituinte correspondente como descrito acima. Portanto, considerandose as definições acima, as modalidades individuais do primeiro aspecto da invenção são totalmente caracterizadas pelo termo (R^1x, R^2x e R^3x) , em que, para cada índice x, uma figura individual considera-se que varia de a à letra mais alta fornecida acima. Todas as modalidades individuais descritas pelo termo entre parênteses com permuta total dos índices x, com referência às definições acima, devem ser compreendidas pela presente invenção.

[0022] A Tabela 1 seguinte mostra essas modalidades E-1 a E-31 da invenção que são consideradas preferenciais. A modalidade E-31 representada pelas entradas na última fileira da Tabela 1 é a modalidade mais preferencial.

Tabela 1: As modalidades E-1 a E-31 da invenção

	R1x	R2x	R3x		R1x	R2x	R3x
E-1	R1a	R2a	R3b	E-17	R1c	R2a	R3b
E-2	R1a	R2b	R3a	E-18	R1c	R2b	R3a
E-3	R1a	R2b	R3b	E-19	R1c	R2b	R3b
E-4	R1a	R2c	R3a	E-20	R1c	R2c	R3a
E-5	R1a	R2c	R3b	E-21	R1c	R2c	R3b
E-6	R1a	R2d	R3a	E-22	R1c	R2d	R3a
E-7	R1a	R2d	R3b	E-23	R1c	R2d	R3b
E-8	R1b	R2a	R3a	E-24	R1d	R2a	R3a
E-9	R1b	R2a	R3b	E-25	R1d	R2a	R3b
E-	R1b	R2b	R3a	E-26	R1d	R2b	R3a
E-	R1b	R2b	R3b	E-27	R1d	R2b	R3b
E-	R1b	R2C	R3a	E-28	R1d	R2c	R3a
E-	R1b	R2C	R3b	E-29	R1d	R2c	R3b
E-	R1b	R2d	R3a	E-30	R1d	R2d	R3a
E-	R1b	R2d	R3b	E-31	R1d	R2d	R3b

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11/83

	R1x	R2x	R3x		R1x	R2x	R3x
E-	R1c	R2a	R3a	-	-	-	-

[0023] Consequentemente, por exemplo, E-5 abrange os compostos da fórmula (I), em que

R1	é selecionado a partir	do grupo R1a que consiste em
	heteroarila,
	em que o	grupo	heteroarila é	opcionalmente
	substituído	com	1 a 3	substituintes

independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-5-alquil-, C1-5-alquil-O-, C1-5alquil-C(O)-, C1-5-alquil-O-C(O)-, H(O)C-, HOOC-, C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-, (R³)2N-C1-5-alquil-, (R³)2N-C(O)-, NC-, HO-, oxo, C1-5-alquil-S(O)-, C1-5-alquil-S(O)2-, halogênio e imidazolila, e em que os grupos mencionados acima C1-5-alquil, C1-5-alquil-O-, C1-5-alquil-C(O)-, C1-5-alquilO-C(O)-, C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-, (R³)2N-C1-5alquil-, (R³)2N-C(O)-, C1-5-alquil-S(O)-, C1-5alquil-S(O)2- e imidazolila são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, halogênio, NC- e

HO-	, e
em que	o grupo heteroarila	é um sistema de	anel
mono	ou bicíclico que	contém um a	três
heteroátomos selecionados	a partir de N,	O ou
S(O)r,	em que r=0, 1 ou 2,	consistindo em 5	a 10
átomos	de anel, em que	pelo menos um	dos

heteroátomos é parte de um anel aromático;

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12/83

R² é selecionado a partir do grupo R^2c que consiste em

H3C-, FH2C-, F2HC- e F3C-;

R³ é selecionado a partir do grupo R^3b que consiste em

H- e H3C-;

ou um sal do mesmo.

[0024] Consequentemente, por exemplo, E-15 abrange os compostos da fórmula (I), em que

R¹ é selecionado a partir do grupo R^1b que consiste em um anel monocíclico aromático que consiste em 5 ou 6 átomos de anel que contêm um a três heteroátomos selecionados dentre N e O, em que o anel monocíclico aromático mencionado acima é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-5-alquil-, C15-alquil-O-, C1-5-alquil-C(O)-, C1-5-alquil-OC(O)-, H(O)C-, HOOC-, C3-6-cicloalquil-, (R³)₂N-, (R³)2N-C1-5-alquil-, (R³)2N-C(O)-, NC-, HO-, oxo, C1-5-alquil-S(O)-, C1-5-alquil-S(O)2-, halogênio e imidazolila, e em que os grupos mencionados acima C1-5-alquil, C1-5-alquil-O-, C1-5-alquil-C(O)-, C1-5-alquilO-C(O)-, C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-, (R³bN-C1-5alquil-, (R³)2N-C(O)-, C1-5-alquil-S(O)-, C1-5alquil-S(O)2- e imidazolila são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, halogênio, NC- e HO-;

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13/83

R2	é selecionado	a partir	do	grupo	R2d	que	consiste em
	H3C-;
R3	é selecionado	a partir	do	grupo	R3b	que	consiste em
	H- e H3C-;
ou um	sal do mesmo.

[0025] São adicionalmente preferidos os seguintes compostos listados na Tabela 2:

Exemplo	Estrutura	Exemplo	Estrutura
1	Y— N e> W N^ ZN JI J N N^^^N^^ JL N=^ |^j| F^^F	21	N=N \_n | N—ά Λ—O J O^^N x—y ^NZ nh2 F XF
2	hox jr\^o / N Y==\ 7/ / Χ-'-'χ χΝ / iF\ N VJ Ϊ F F	22	N^k - N 3 · Γ' )N N^ JL· f^^f

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14/83

Exemplo	Estrutura	Exemplo	Estrutura
3	m-N ft N N N^,O “ N^ 1/ 7 O^^s. .n x J! N ó F^F	23	\—Ν ^o W n' xn JL !l Ν ^^N—1 Ny_J o=S\ f' 'f
4	m-N N H° n^/N Vo^T.n -Jha ji γ\^/ n ó F^F	24	,n=n \—n /^o^O Ν f f xL r^F
5	rVo Ν n—7 JL F'^F	25	/ = \ \-N F ' ' ^NX F-^( 1 F 0 F^F

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15/83

Exemplo	Estrutura	Exemplo	Estrutura
6	/	N^V A /	^-O	N # XX ^N N	26	HN^><	N^ ' N —	ry.		I;— N ! W zN N
						O
									F'	A
7	n·^ u		__O	\—N ΙΓ * XN N	27	h2n OX \ N	s N —	M--N Jtos	[1	-N XN SN
									Fx	XF
8	N-\ // γ r’-'N	N-1^	-O	\— N Jl ξΧ -X /N N	28	^N. N N=^	nA Λ J	r-O.JX N 5	N .N
	N^y			F^*F					'F

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Exemplo	Estrutura	Exemplo	Estrutura
9	A-o N N—-V JL	29	_ N ^O /S^X^O \\ \ f 'N rV n N=, F^F
10	H .n'V-o J v A rr	30	Γ N-V.O 1 II Ul χΝ N^ N--I \ f — JL '=N íl! r^F
11	N Λ—N _ \^o ΙΓ w N^X // /^ X^X ZN nM! Ϊ ' ô rr	31	\—N 1Γ <í ZN 1 \^o 1 .N. 1. // Ζχ ÇjN-ΛΜ Q / F^^F

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17/83

Exemplo	Estrutura
		n-N Λ	\O	X— N Γ xx -X /N N
12
	^N	n-A rAJ	r0^	\-N // “ < ,N N
13	N^			U- \__/ LL
	NH ox 3	'ÁXN'x' N—!	Í:Í\,^O < li ' VN	N /N N
14				0 FT

Exemplo	Estrutura
32	^^n^n*' 0 N®	,0		J-N r »» 1 .N N 3
			F	^F
	N-V .A Jl f	0		— N »» .N N
33	N=^		( F'	^F
	n^N\	>--O	ji	—N w _,N “N
34	N^ ,N / /i —ν'		( F'

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Exemplo	Estrutura	Exemplo	Estrutura
		Y /^n^n	X— N ÍT -X χΝ N		h2n	N=	m—N j y-%	Y— N 7/ --X χΝ N
15	F —		11 1	35			II 1
		F	F^F					rr
16	O	N^ f^\^O ti ' /N n-n N=*	Y— N JT NN χΝ N	36		N \ \ N	μ^Ν Λ ^O> N— O	Y—N 77 XX ^^X χΝ N
							f JL _ .XI o F 1 F	Af
17	O	/^\^O Λ. li x r <X-n N=/	Y— N 77 xX *___<í N N	37		n^n	rVO N— Xíííy	H-Ç
			F^^^F		O=
						OH		f^^f

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19/83

Exemplo	Estrutura	Exemplo	Estrutura
18	^N. N ΐ J Cl---N N^	Y— N Γ * ZN N	38	HO	N=Z	r^^^O L // x VN	Y— N 1Γ --''X zN N F^^^F
19	.O LT''-' 4o O=S<	Y— N /N N Íf	39	HO	N^	jQx N^	Y— N Π /N N F^^^F
20	rss^X n=n 1 N—G λ—O 1¾. z fí ' .X N V-J	Y— N 1Γ zN N F^^^F	40	HO	N=Z	L // VN	N ll XN N 0
							F^T

ou os sais dos mesmos.

[0026] Alguns termos usados acima e a seguir no presente documento para descrever os compostos de acordo com a

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20/83 invenção agora serão definidos mais atentamente.

[0027] Os termos não especificamente definidos no presente documento devem ser atribuídos aos significados que seriam fornecidos aos mesmos por um elemento versado na técnica à luz da revelação e do contexto. Como usado no relatório descritivo, entretanto, exceto se for especificado ao contrário, os seguintes termos têm o significado indicado e as seguintes convenções são aderidas.

[0028] Nos grupos, os radicais ou as frações definidas abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado antecedendo o grupo, por exemplo, C1-6-alquila significa um grupo alquila ou radical que tem 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, em grupos como HO-, H2N-, (O)S-, (O)2S-, NC- (ciano), HOOC-, F3C- ou similares, o técnico versado pode ver o ponto (ou pontos) de ligação de radical à molécula às valências livres do grupo em si. Para grupos combinados que compreendem dois ou mais subgrupos, o último subgrupo denominado é o ponto de ligação de radical, por exemplo, o substituinte aril-C1-3-alquil- significa um grupo arila que é ligado a um grupo C1-3-alquila, o último do qual é ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte é ligado.

[0029] Em geral, o sítio de ligação de um dado resíduo a outro grupo deve ser variável, isto é, qualquer átomo capaz, portando hidrogênios a serem substituídos, dentro desse resíduo pode ser o local de ligação ao grupo que é fixado, exceto se indicado de outro modo.

[0030] No caso de um composto da presente invenção ser representado na forma de um nome químico e como uma

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21/83 fórmula, no caso de qualquer discrepância, a fórmula deve prevalecer.

[0031] Exceto se especificamente indicado, ao longo do relatório descritivo e das reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou nome deve abranger tautômeros e todo estéreo, isômeros geométricos e ópticos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros de E/Z etc...) e racematos dos mesmos assim como misturas em proporções diferentes dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros ou misturas de qualquer uma das formas supracitadas, em que esses isômeros e enantiômeros existem, assim como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos como, por exemplo, hidratos incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.

[0032] A frase farmaceuticamente aceitável ou fisiologicamente aceitável” é empregada no presente documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, dentro do escopo de julgamento médico são, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excesso de toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação e compatível com uma razão de benefício/risco razoável.

[0033] Como usado no presente documento, sal farmaceuticamente aceitável se refere aos derivados dos compostos revelados em que o composto parental é modificado produzindo-se sais de ácido ou base dos mesmos. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos

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22/83 básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e similares. Por exemplo, esses sais incluem sais de ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 4-metil-benzenossulfônico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.

[0034] Os sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser formados com cátions de amônia, L-arginina, cálcio, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, magnésio, N-metil-Dglucamina, potássio, sódio e tris(hidroximetil)aminometano.

[0035] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto parental que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagindo-se o ácido livre ou formas de base desses compostos com uma quantidade suficiente da base adequada ou ácido em água ou em um diluente orgânico tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila ou uma mistura dos mesmos. Os sais de outros ácidos que aqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, sais de acetato de trifluoro) também compreendem uma parte da invenção.

[0036] O termo substituído como usado no presente documento significa que qualquer um ou mais hidrogênios no

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23/83 átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que o número de valência viável do átomo designado não é excedido, e que a substituição resulta em um composto estável.

[0037] O termo parcialmente insaturado como usado no presente documento significa que no grupo ou fração designada 1, 2 ou mais, preferencialmente 1 ou 2, ligações duplas estão presentes. Preferencialmente, como usado no presente documento, o termo parcialmente insaturado não abrange grupos ou frações totalmente insaturados.

[0038]	O	termo halogênio geralmente denota	flúor (F),
cloro (Cl),	bromo (Br) e iodo (I).
[0039]	O	termo C1-n-alquila,	em que n é	um número
inteiro	de	2 a n, em separado ou	em combinação	com outro
radical	denota um radical de	hidrocarboneto	acíclico
saturado	ramificado ou linear com	1 a n átomos	de C. Por
exemplo,	o	termo C1-5-alquila engloba os radicais H3C-,

H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

[0040] O termo C3-n-cicloalquila, em que n é um número inteiro de 4 a n, em separado ou em combinação com outro radical denota um radical de hidrocarboneto não ramificado saturado cíclico com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C3-7-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

[0041] O termo arila como usado no presente documento, em separado ou em combinação com outro radical, denota um

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24/83 grupo monocíclico aromático carbocíclico que contém 6 átomos de carbono que pode ser adicionalmente fusionado a um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser aromático, saturado ou insaturado. A arila inclui, mas sem limitações fenila, indanila, indenila, naftila, antracenila, fenantrenila, tetra-hidronaftila e dihidronaftila.

[0042] O termo heteroarila significa sistemas de anel mono ou bicíclico que contêm um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)r, em que r=0, 1 ou 2, que consiste em 5 a 10 átomos de anel em que pelo menos um dos heteroátomos é parte de um anel aromático. O termo heteroarila é pretende incluir todas as formas isoméricas possíveis.

[0043] Assim, o termo heteroarila inclui as seguintes estruturas exemplificativas que não são representadas como radicais visto que cada forma pode ser ligada através de uma ligação covalente a qualquer átomo, desde que valências adequadas são mantidas:

s_x /^sx /^Ox ^N\\ //^N \\ /1 \\ II

V—H N-N N-N

N^^.N

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25/83

O

N

S

N H

N \

O / N

termos fornecidos

Muitos dos [0044] acima podem ser usados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, têm um dos significados fornecidos acima, independentemente um do outro.

[0045]

Os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos com o uso de métodos de síntese conhecidos em princípio. Preferencialmente, os compostos são obtidos pelos seguintes métodos de acordo com a invenção, que são descritos em mais detalhes a seguir no presente documento. [0046] O intermediário

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26/83 {1- [4 - (difluorometil) fenil] -4-metil-lH-l,2,3-triazol-5-il}metan ol foi sintetizado de acordo com duas vias diferentes:

Via 1 [0047] Após a formação da tosil-hidrazona sob as condições padrão, a anilina é adicionada e conduz um ataque nucleofílico na tosil-hidrazona, seguido por ciclização e aromatização intramolecular que leva à formação do triazol desejado. O triazol é desprotonado por uma base forte e o ânion correspondente é capturado por paraformaldeído para produzir álcool I.

F

Via 2 [0048] Após a formação da tosil-hidrazona sob condições padrão, a anilina é adicionada e conduz um ataque nucleofílico na tosil-hidrazona, seguido por ciclização e aromatização intramolecular que leva à formação do éstertriazol. O éster-triazol é, então, reduzido para produzir o álcool correspondente I.

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27/83

partir [0049] A de {1- [4 - (difluoromet il) f enil] -4-met il-lH-1,2,3-triazol-5-il} me tan ol as moléculas finais foram sintetizadas pela via 3 ou pela via 4.

Via 3 [0050] {1- [4- (difluorometil) fenil] -4-metil-lH-1,2,3-triazol -5-il}metanol é tratado com 3,6-dicloropiridazina para formar um cloreto correspondente, que é adicionalmente funcionalizado por meio do acoplamento de Suzuki, acoplamento de Buchwald ou substituição nucleofílica aromática para fornecer o produto desejado.

Via 4 [0051] A síntese começa com a formação de um cloro intermediário com o uso de 3,6-dicloro-piridazina por meio do acoplamento de Suzuki, o acoplamento de Buchwald ou

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28/83 nucleofílico aromático. 0 acoplamento subsequente com {1- [4- (dif luorometil) fenil] -4-metil-lH-1,2,3-triazol-5-il}metan ol sob condições padrão fornece o produto desejado.

[0052] Os exemplos a seguir são destinados a ilustrar a presente invenção sem restringir a mesma. Os termos temperatura do ambiente e temperatura ambiente são usados de modo intercambiável e designam uma temperatura de cerca de 20 °C.

Abreviaturas:

ACN	acetonitrila
AcOH	ácido acético
Aq.	aquoso
°C	Grau Celsius
CH	ciclo-hexano
Cone.	concentrado
DAST	trifluoreto de dietilaminoenxofre
DCC	N, N' -Diciclo-hexilcarbodi-imida
DCM	dicloro metano
DIPE	éter di-isopropílico
DIPEA	N, N-di-isopropiletilamina
DMF	N, N-dimetilformamida
DMSO	sulfoxide de dimetila
dppf	1,1'-Ferrocenodi-il-bis(difenilfosfina)
ESI-MS	Espectrometria de massa com ionização por eletrospray
EtOAc/EE	acetato de etila

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29/83

EtOH	etanol
Et2O	éter dietilico
Ex	exemplo
Eq	equivalente
h	hora
HATU	Hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-O-(7azabenzotriazol-1-il)urânio
HC1	Ácido clorídrico
HPLC	Cromatografia líquida de alta eficiência
HCOOH	ácido fórmico
L	litro
MeOH	metanol
NaHC03	bicarbonato de sódio
min	minuto
ml	mililitro
MTBE	terc-butilmetiléter
NaH	Hidreto de sódio
d/n	durante a noite
Pd/C	paládio em carbono ativado
Pd2 (dba) 3	Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (II)
Pd-PEPPSI	[1,3-Bis [2,6-bis(1-etilpropil)fenil]-4,5dicloro-imidazol-2-il]-dicloro-(2-metil-lpiridil)paládio
PE	éter de petróleo
Ra-Ni	Níquel de Raney
TA	temperatura ambiente (cerca de 20 °C)
sat.	saturado
TBTU	Tetrafluoroborato de tetrametilurônio de benzotriazolila
TEA	trietilamina
Tetrakis	Tetrakis(trifenilfosfin)-paládio(0)
TFA	ácido trifluoroacético
THF	tetra-hidrofurano
TLC	Cromatografia de camada fina em SiO2
XPhos	2-Diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila

Métodos de HPLC analítica Método A

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de TFA)	% em volume de ACN	Fluxo [ml/min]
0,00	97	3	2,2

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30/83

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de TFA)	% em volume de ACN	Fluxo [ml/min]
0,20	97	3	2,2
1,20	0	100	2,2
1,25	0	100	3,0
1,40	0	100	3,0

Coluna analítica: Sunfire (Waters) 2,5 pm; 3,0 x 30 mm;

temperatura de coluna: 60 °C

Método B

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de TFA)	% em volume de ACN (incl. 0,08 % de TFA)	Fluxo [ml/min]
0,00	95	5	1,5
1,30	0	100	1,5
1,50	0	100	1,5
1,60	95	5	1,5

Coluna analítica: Sunfire C18 (Waters) 2,5 pm; 3,0 x 30 mm;

temperatura de coluna: 60 °C

Método C

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de NH4OH)	% em volume de ACN	Fluxo [ml/min]
0,00	97	3	2,2
0,20	97	3	2,2
1,20	0	100	2,2
1,25	0	100	3
1,40	0	100	3

Coluna analítica: XBridge C18 (Waters) 2,5 pm; 3,0 x 30 mm;

temperatura de coluna: 60 °C

Método D

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de NH3)	% em volume de ACN	Fluxo [ml/min]
0,00	95	5	1,5
1,30	0	100	1,5
1,50	0	100	1,5
1,60	95	5	1,5

Coluna analítica: XBridge C18 (Waters) 2,5 pm; 3,0 x 30 mm;

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31/83 temperatura de coluna: 60 °C

Método E

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de TFA)	% em volume de ACN (incl. 0,08 % de TFA)	Fluxo [ml/min]
0,00	95	5	1,5
1,30	0	100	1,5
1,50	0	100	1,5
1,60	95	5	1,5

Coluna analítica: Sunfire C18 (Waters) 2,5 pm; 3,0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60 °C

Método F

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de TFA)	% em volume de ACN (incl. 0,08 % de TFA)	Fluxo [ml/min]
0,00	95	5	1,5
1,30	0	100	1,5
1,50	0	100	1,5
1,60	95	5	1,5

Coluna analítica: Sunfire C18 (Waters) 2,5 pm; 3,0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60 °C

Método G

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de NH4OH)	% em volume de ACN	Fluxo [ml/min]
0,00	95	5	1,5
1,30	0	100	1,5
1,50	0	100	1,5
1,60	95	5	1,5

Coluna analítica: XBridge C18 (Waters) 2,5 pm; 3,0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60 °C

Método H

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de NH3)	% em volume de ACN	Fluxo [ml/min]
0,00	95	5	1,5
1,30	0	100	1,5

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32/83

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de NH3)	% em volume de ACN	Fluxo [ml/min]
1,50	0	100	1,5
1,60	95	5	1,5

Coluna analítica: XBridge C18 (Waters) 2,5 pm; 3,0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60 °C

Método I

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de TFA)	% em volume de ACN	Fluxo [ml/min]
0,00	99	1	1,3
0,02	99	1	1,3
1,0	0	100	1,3
1,1	0	100	1,3
1,15	99	1	1,3
2,0	99	1	1,3

Coluna analítica: Sunfire C18 2,5 pm 2,1x 30 mm;

temperatura de coluna: 60 °

Método J

tempo (min)	% em volume de água (incl. 0,1 % de TFA)	% em volume de ACN	Fluxo [ml/min]
0,00	95	5	1,5
1,30	0	100	1,5
1,50	0	100	1,5

Coluna analítica: Sunfire C18 2,5 pm; 3,0 x 30 mm; temperatura de coluna: 60 °C

Método K

tempo (min)	% em volume [H2O 0,1 % de NH4OH]	% em volume [Acetonitrila]	Fluxo [ml/min]
0,0	97	3	2,2
0,2	97	3	2,2
1,2	0	100	2,2
1,25	0	100	3,0
1,4	0	100	3,0

Coluna analítica: XBridge C18_3,0x30 mm, 2,5 pm; temperatura de coluna: 60 °C

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33/83

Método L

Tempo de Gradiente/Solvente [min]	% em volume [H2O,0,1 % de TFA]	% em volume [Acetonitrila]	Fluxo [ml/min]
0,0	99	1	1,6
0,02	99	1	1,6
1,00	0	100	1,6
1,10	0	100	1,6

Coluna analítica: Xbridge BEH C18, 2,1 x 30 mm, 1,7 pm; temperatura de coluna: 60 °C

Preparação de Compostos de Partida

Exemplo I - Via 1 no esquema geral {1- [4- (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il}metan ol

Exemplo I.1

N' - [1,1-dicloropropan-2-ilideno]-4-metilbenzeno-1-sulfonohidrazida

Configuração de E/Z desconhecida [0053] A uma suspensão de p-toluenossulfona-hidrazida (150,0 g, 781,3 mmol) em iPrOH (3,00 L) e ácido acético

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34/83 (22,4 ml, 391 mmol) 1,1-dicloroacteona (79,6 ml, 820 mmol) é adicionado por gotejamento em 25 min à temperatura ambiente. O funil de gotejamento é purgado com ciclo-hexano (20 ml) e a suspensão é diluída com iPrOH (500 ml). Após a agitação por 18 h, a suspensão é filtrada e lavada com ciclo-hexano (250 ml). O sólido isolado é seco a 40 °C para produzir 187 g do produto. O composto não é caracterizado por MS e o uso nas próximas etapas sem qualquer purificação adicional.

Exemplo I.2 cloridrato de 4-(difluorometil)anilina

[0054] A 1-difluorometil-4-nitrobenzeno (50,0 g, 288,8 mmol) em acetato de etila (250 ml) paládio em carbono (10 %, 0,5 g) é adicionado. A mistura de reação é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) por 22 h a 0 °C. A mistura é filtrada e lavada com acetato de etila (50 ml). HCl é dioxano (80 ml, 4 mol/l, 320 mmol) é adicionado por gotejamento em 20 min ao filtrado. A suspensão resultante é agitada por 30 min a 0 °C e, então, filtrada e lavada com acetato de etila (50 ml). O sólido isolado é seco a 30 °C para produzir 44,0 g do produto.

[0055] ESI-MS: 144,070 [M+H]+ sinal muito pequeno.

¹H RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ = 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,62 7,51 (m, 2H), 7,26 - 6,89 (t, J = 55,6 Hz, 1H) - NH2 não

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35/83 visível no espectro.

Exemplo I.3

1-[4-(difluorometil)fenil]-4-metil-1H-1,2,3-triazol

[0056] A uma suspensão de cloridrato de 4(difluorometil)anilina (Exemplo I.2, 5,0 g, 27,8 mmol) e N'-[1,1-dicloropropan-2-ilideno]-4-metilbenzeno-1-sulfonohidrazida (8,2 g, 27,8 mmol) em acetonitrila (23,75 ml) e água (1,25 ml) piridina (7,0 ml, 86,7 mmol) é adicionado por gotejamento em 12 min a 5 °C. A mistura é agitada por 2 h a 0 °C e é, então, aquecida a 20 °C em 1 h. Após 4 h água (30 ml) é adicionada e a mistura é resfriada a 5 °C.

[0057] Após agitação por 35 min, a suspensão é filtrada e lavada com uma mistura fria de acetonitrila (5 ml) e água e (10 ml). O sólido isolado é seco a 40 °C para produzir 4,1 g do produto.

[0058] ESI- MS: 210,110 [M+H]+

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ = 8,61 (s, 1H), 8,11 - 7,94 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 - 6,82 (m, 1H), 2,34 (s, 3H)

Exemplo I {1-[4-(difluorometil)fenil]-4-metil-1H-1,2,3-triazol-5il}metanol

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36/83

[0059] A uma suspensão de 1-[4-(difluorometil)fenil]-4metil-1H-1,2,3-triazol (Exemplo I.3, 15,8 g, 75,5 mmol) em THF seco em um frasco com uma barra de agitação (300 ml) nBuLi em hexano (51,4 ml, 128,4 mmol, 2,5 M) é adicionada por gotejamento a 30 min a -70 °C. Após 40 min, paraformaldeído (13,6 g, 151,1 mmol) é adicionado e o banho de resfriamento é removido. Após 19 h à temperatura ambiente, a mistura de reação é adicionada a uma mistura de água (100 ml) e acetato de etila (200 ml). A camada orgânica é concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna flash de gel de

sílica para fornecer 12,8 g do produto.
[0060]	ESI-MS:	240,050	[M+H]+
[0061]	1H RMN	(400 MHz,	DMSO-ds) δ =	8,00 -	7,68	(m,
5H), 7,35	- 6,92	(t, J = 55,5 Hz, 1H),,	5,53 (t,	J =	5,4
Hz, 1H),	4,52 (d,	J = 5,3	Hz, 1H), 4,59	- 4,41	(m,	1H),

2,35 (s, 4H)

Exemplo I - Via 2 alternativa no esquema geral

Exemplo I.4

2,2-Dicloro-3-[(4-metilbenzenossulfonamido)imino]butanoato de etila

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37/83

Configuração de E/Z desconhecida [0062] A uma suspensão de p-toluenossulfona-hidrazida (25,0 g, 134,2 mmol) em iPrOH (100 ml) 2,2-dicloro-3 oxobutanoato de etila (21,3 ml, 141,0 mmol) é adicionado por gotejamento. Após semeadura com produto e agitação a 20 °C por 2,5 h, a suspensão é resfriada a 0 °C (1h) e, então, filtrada. O sólido isolado é seco para produzir 3 9,5 g do produto. O composto é usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.

Exemplo I.5

1-[4-(difluorometil)fenil]-4-metil-1H-1,2,3-triazol-5carboxilato de etila

H₃C

[0063] A uma suspensão de cloridrato de 4(difluorometil)anilina (Exemplo I.2, 10,0 g, 55,5 mmol) e 2,2-dicloro-3-[(4-metilbenzenossulfonamido)imino]butanoato de etila (Exemplo I.4, 21,0 g, 57,0 mmol) em iPrOH (400 ml), trietilamina (32,0 ml, 230,0 mmol) é adicionada sob resfriamento com gelo. A mistura é agitada por 22 h à

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38/83 temperatura ambiente. A suspensão laranja é filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etila (200 ml) . A solução é lavada três vezes com HCl aquoso a 1 M (100 ml cada) . A camada orgânica é seca em Na2SO4 e concentrada após a filtração. O resíduo é misturado com gel de sílica (20 g) e ciclo-hexano de metila (480 ml). Após o refluxo por 1 h, a suspensão quente é filtrada e o filtrado é concentrado a uma suspensão amarela. A suspensão é resfriada a 0 °C. A suspensão é filtrada e o sólido isolado é seco a 40 °C para produzir

12,2 g do produto [0064] ESI-MS:

[0065] 1H RMN

282,090 [M+H]+ (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,86 - 7,60 (m,

4H), 7,33 - 6,98 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz,

2H), 2,54 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

Exemplo I {1-[4-(difluorometil)fenil]-4-metil-1H-1,2,3-triazol-5il}metanol

[0066] A uma solução resfriada (banho de gelo) de 1- [4(difluorometil)fenil]-4-metil-1H-1,2,3-triazol-5carboxilato de etila (15,5 g, 55,1 mmol) em THF seco (300 ml), 1M de DIBAL em CH2Cl2 (121 ml, 121,0 mmol) é

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39/83 adicionado por gotejamento durante 1 h. A mistura de reação é agitada por 21,5 h à temperatura ambiente. A água (1 ml) é adicionada e a suspensão é concentrada a vácuo. O resíduo é tratado com acetato de etila (300 ml) e a mistura resultante é lavada três vezes com HCl aquoso a 1 M (100 ml

cada). A	camada orgânica é	seca em	Na2SO4 e filtrada.	O
filtrado	é evaporado a vácuo	à secura	para produzir 12 g	de
produto.
[0067]	ESI-MS:	240,050	[M+H]+
[0068]	1H RMN	(400 MHz,	DMSO-d6)	δ = 8,00 - 7,68	(m,

5H), 7,35 - 6,92 (t, J = 55,5 Hz, 1H),, 5,53 (t, J = 5,4

Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,59 - 4,41 (m, 1H),

2,35 (s, 4H)

Exemplo II

3-cloro-6- [4- (difluorometil) -1H-imidazol-1-il] piridazina

[0069] A

1- (6-cloropiridazin-3-il) -1H-imidazol-4-carbaldeído (Exemplo VII.1, 2,1 g, 0,01 mol) e 200 ml de DCM é adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (4,2 ml, 0,03 mol) por gotejamento sob resfriamento com banho de gelo. A mistura é agitada por 4 dias à TA, extinta com água gelada sob resfriamento com banho com água gelada e neutralizada com NaHCO3 aq. A fase aquosa é extraída com DCM. A fase orgânica é seca em Na2SO4 e o solvente é removido. O

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40/83 resíduo é purificado por coluna de sílica para produzir 1,2 g do produto.

C6H4BrF2N (M =

231,00 g/mol)

ESI-MS:

232 [M+H] ⁺

Rt (HPLC):

0,69 min (Método K)

Exemplo III.1

3-cloro-6- ({1- [4 - (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazolHO

N w -N

Cl

^Cl

-N

Cl

N w ,N [0070] Ao Exemplo I (1,00 g, 4,18 mmol) em 2 ml de THF é adicionado hidreto de sódio (273 mg, 6,27 mmol) sob resfriamento com gelo. A mistura de reação é agitada a 0 °C por 30 min, então, uma solução de 3,6-dicloropiridazina (934 mg, 6,27 mmol) em 2 ml de THF é adicionado e agitado à TA d/n. A mistura é extinta com água e o produto é extraído com EE. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O produto bruto é purificado por HPLC preparativa para fornecer 1,25 g do produto.

C15H12ClF2N5O (M = 351,74 g/mol)

ESI-MS: 352 [M+H]+

Rt (HPLC): 0,54 min (Método L) [0071] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo III.1) descrito acima:

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41/83

Ex.	Material de partida	Material de partida	Estrutura	Condições	de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
	1,0 eq H.N-^		1,0 eq Cl	Cl
III.2	kN		líl		d/n	à TA	215 [M+H] +	0,56 (Método J)
	Cl			Λ
			Cl	Cl

Exemplo IV

1-(6-cloropiridazin-3-il)-lH-imidazol-4-carboxilato de metila

[0072]

Cl

Cl

mmol) em 50 ml

Ao hidreto de sódio (1,74 g, 43,6 de DMF é adicionado lH-imidazol-4-carboxilato de metila (5,0 g, 39,6 mmol) a 0 °C. A mistura de reação é min. À mistura de reação agitada por 30 é adicionada uma solução de

3,6-dicloropiridazina (5,9 g,

9,6 mmol) em 3 0 ml de DMF a °C e a mistura é agitada por 20 h para alcançar TA. A mistura de reação é extinta com água sob resfriamento com gelo e a precipitação é filtrada, lavada e seca para fornecer 3,9 g do produto.

C₉H₇C1N₄O2 (M = 238,63 g/mol)

ESI-MS:

239 [M+H]

Ή RMN (400

MHz, DMSO-ds) δ

8,74 (d, J

1,3 Hz,

8,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 8,43 (d,

J = 9,3 Hz, 1H) ,

8,25

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42/83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H)

Exemplo V ácido 1- (6-cloropiridazin-3-il) -1H-imidazol-4-carboxílico

[0073] Ao Exemplo IV (3,79 g, 15,8 mmol) em 100 ml de

1,4-dioxano é adicionado NaOH a 1 M (16 ml, 16,0 mmol) e é

agitado por 18 h à TA.	A mistura de reação é extinta com
gelo e HCl	a 1	M (16	ml, 16,0 mmol).	A	precipitação é
filtrada, lavada	e seca	para produzir 3,3	g	do produto.
C8H5ClN4O2		(M	= 224,60 g/mol)
ESI-MS:		225	[M+H]+
Rt (HPLC):		0,58 min (Método A)

Exemplo VI.1

1- (6-cloropiridazin-3-il) -N-metil-1H-imidazol-4-carboxamida

[0074] Ao Exemplo V (1,0 g, 4,45 mmol) em 5 ml de DMF são adicionados DIPEA (2,30 ml, 13,4 mmol) e TBTU (1,43 g, 4,45 mmol) e é agitado por 10 min à TA. Metilamina (2,23 ml, 4,45 mmol) é adicionada e a mistura de reação é agitada por 1 h à TA.

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43/83

A mistura é extinta com gelo e a precipitação é filtrada, lavada e seca para produzir 0,8 g do produto.

C9H8C1N5O	(M = 237,65 g/mol)
ESI-MS:	238 [M+H] +

Rt (HPLC): 0,65 min (Método A) [0075] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo VI.1) descrito acima:

Ex.	Material de partida	Material de partida	Estrutura	Condições	de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
		/CH3	h3c Q /^3 \J				0,66 (Método
VI. 2	V	HN \ ch3		1 h	à TA	252 [M+H] +	A)

Exemplo VII.l

1- (6-cloropiridazin-3-il) -lH-imidazol-4-carbaldeído

[0076] A lH-imidazol-4-carbaldeido (4,87 g, 50,7 mmol) em ml de DMF são adicionados 3,6-dicloropiridazina (7,55 g,

50,68 mmol) e carbonato de sódio (14,0 g, 101,4 mmol) e a

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44/83 mistura de reação é agitada a 80 °C por 18 h. A mistura é extinta com água e a precipitação é filtrada, lavada e seca para fornecer 5,1 g do produto.

C₈H₅C1N₄O (M = 208,60 g/mol)

ESI-MS: 209 [M+H] ⁺

Rt (HPLC):

0,61 min (Método A) [0077] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo VII.1) descrito acima:

Ex.	Material de partida	Material de partida	Estrutura	Condições de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min] ou descrição de RMN
	Cl 1	2eq.				Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ =
	An					10,03 - 9,78 (m,
VI 1.2	ç Cl	Λ	A^N Q A	48 h a 50 °C	269 [M+H]+	1H), 9,00 - 8,93 (m, 1H), 8,92 - 8,84 (m, 1H), 8,69 - 8,59 (m, 1H)
			0=/
	Cl 1	2 eq.	A
VI 1.3	é			d/n a 100 °C	297 [M+H]+	0,29 (Método J)
	1 Cl		Q
			A°

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45/83

Ex.	Material de partida	Material de partida	Estrutura	Condições de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min] ou descrição de RMN
VII.4	Cl Ψ Cl	HN—Ά O f~Jl	V	d/n a 80 °C	249 [M+H] +	0,85 (Método I)
VII.5	Cl Ψ Cl	F-/-F	Cl 0 N—-h/ '^0	d/n à TA	249 [M+H] +	0,86 (Método J)

Exemplo VIII.l

1- (6-cloropiridazin-3-il) -lH-imidazol-4-carbonitrila

[0078] Ao lH-imidazol-4-carbonitrila (5,00 g, 37,6 mmol) em 40 ml de DMSO são adicionados 3,6-dicloropiridazina (5,60 g, 37,6 mmol) e carbonato de sódio (7,79 g, 56,4 mmol) e a mistura de reação é agitada à TA por 18 h. A

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46/83 mistura é extinta com água e a precipitação é filtrada. 0 resíduo é diluído em EE e extraído com água. A fase orgânica é seca em MgSCU, filtrada e o solvente é removido.

A purificação por coluna de silica para fornecer 2,1 g do produto.

C₈H₄C1N₅ (M = 205,60 g/mol)

ESI-MS: 206 [M+H]⁺

Rt (HPLC) :

0,66 min (Método L) [0079] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo VIII.1) descrito acima:

Ex.	Material de partida	Material de partida	Estrutura	Condições	de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
	Cl			Cl 0
VIII.2	Φ Cl	hÒ*			d/n	à ΤΆ	227 [M+H] +	0,48 (Método J)
VIII.3	Cl Ψ Cl	N *		z—Ç	d/n	à ΤΆ	206 [M+H] +	0,43 (Método L)

Exemplo IX.1

3,6-bis (1H-1,2,4-triazol-l-il) piridazina

Petição 870190067987, de 18/07/2019, pág. 142/192

47/83 [0080] À 3,6-dicloropiridazina (500 mg, 3,36 mmol) em 5 ml de DMF são adicionados 1H-1,2,4-triazol (460 mg, 6,71 mmol) e carbonato de césio (2,41 g, 7,38 mmol) e a mistura de reação é agitada a 60 °C por 18 h. A mistura é extinta com água e a precipitação é filtrada, lavada e seca para fornecer 0,7 g do produto.

C₈H₆N₈ (M = 214,19 g/mol)

ESI-MS:

215 [M+H] +

RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9,66 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) ,

8,44 (s, 1H)

Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo IX.1) descrito acima:

Ex.	Material de partida	Material de partida	Estrutura	Condições de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min] ou descrição de RMN
IX. 2	Cl Ψ Cl	X	Ν-Ύ Q	48 h a 50 °C	269 [M+H] +	m RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ = 10,03-9,78 (m, 1H), 9,00-8,93 (m, 1H), 8,92- 8, 84 (m, 1H) , 8,69-8,59 (m, 1H)
IX. 3	Cl Ψ Cl	Ν=λ / \, HN nh2	A 11 V Cl	18 h à ΤΆ	Esse intermediário é usado na próxima etapa sem purificação adicional

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48/83

Ex.	Material de partida	Material de partida	Estrutura	Condições de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min] ou descrição de RMN
IX. 4	Cl Cl	N O HN—N	Br fS N o	18 h à TA	250 [M+H] +	0,82 (Método A)
IX. 5	Cl Ψ Cl	PH3 H H	11 0 h3c	18 h à TA	[M+H] +	A mistura de 2 regioisômeros e é usada sem qualquer purificação adicional na próxima etapa 0,31 70 % + 0,33 30 % (Método L)
IX. 6	Br Φ Br		Br Ψ Η·°~Λ	18 h à TA	264 [M+H] +	0,93 (método A)

Exemplo X.l

1- [6- (4-ciano-lH-imidazol-l-il) piridazin-3-il] -lH-imidazol-4-car bonitrila

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49/83

[0081] Â lH-imidazol-4-carbonitrila (9,29 g, 99,9 mmol) em 100 ml de DMF são adicionados aos Exemplo VIII.1 (20,5 g, 99,9 mmol) e carbonato de sódio (41,4 g, 299 mmol) e a mistura de reação é agitada a 50 °C por 18 h. Adição de lH-imidazol-4-carbonitrila (5,00 g, 53,7 mmol) e a mistura é agitada a 50 °C por 3 dias.

A mistura é extinta com água e o precipitado é filtrado para fornecer após secagem de 25,8 g do produto.

Ci₂H₆N₈ (M = 262,23 g/mol)

ESI-MS: 263 [M+H] +

Rt (HPLC): 0,74 min (Método A) [0082] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo X.l) descrito acima:

Ex.	Material de partida	Material de partida	Estrutura	Condições de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min] ou descrição de RMN
X.2	Cl	ÒxP hM	0	18 h a 50 °C	329 [M+H]+	m RMN (400 MHz, DMSO-de) δ = 8,81-8,78 (m, 1H), 8,78-8,75 (m, 1H), 8,63- 8,60 (amplo s, 1H)

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50/83

Exemplo XII

3-cloro-6- (4-metanossulfonil-lH-imidazol-l-il) piridazina

[0083] Ao Exemplo VIII.2 (100 mg, 0,44 mmol) em 2 ml de ácido acético é adicionado H2O2 aq. (35 %) (379 μΐ, 4,41 mmol) e a mistura é agitada d/n à TA. A mistura de reação é extinta com água e extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca e concentrada para produzir 87 mg do produto.

C8H7CIN4O2S (M = 258,6 9 g/mol)

ESI-MS: 259 [M+H]⁺

Rt (HPLC): 0,39 min (Método J)

Exemplo XIII

3-cloro-6- (pirimidin-5-il) piridazina

[0084] À 3,6-dicloropiridazina (2,23 g, 15,0 mmol) em 25 ml de 1,4-dioxano são adicionados sob argônio 5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidina (3,29 g, 16,0 mmol), Pd(PPh3) 4 (346 mg, 0,30 mmol) e solução a 2 M aq. de Na2COs (7,5 ml, 15,0 mmol) e a mistura

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51/83 é agitada a 80 °C por 2 h. A mistura de reação é extinta com água e extraída com EE. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca e concentrada. A purificação por coluna de sílica para produzir 442 mg do produto.

C₈H₅C1N₄ (M = 192,6 0 g/mol)

ESI-MS: 193 [M+H]⁺

RMN (400 MHz, DMSO-ds) Deslocamento = 9,51 (s, 2H) , 9,36 (s, 1H), 8,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H) Exemplo XIV

3-cloro-6- (4-metanosulf inil-lH-imidazol-l-il) piridazina

[0085] Ao Exemplo VIII.2 (150 mg, 0,66 mmol) em 1 ml de

DCM é adicionado ácido 3-clorobenzeno-l-carboperoxoico (163 mg, 0,66 mmol) e a mistura é agitada d/n à TA. A mistura de reação é concentrada e usada sem purificação adicional

C₈H₇C1N₄OS (M = 242,6 9 g/mol)

Rt (HPLC): 0,34 min (Método J)

Exemplo XV

2H, 4H, 5H, 6H, 7H-pirazolo [4,3-c] piridin-4-ona

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52/83 [0086] À (3Z) -3- [ (dimetilamino) metilideno] piperidina-2,4-diona (1,49 g, 8,84 mmol) em 5 ml de etanol é adicionado hidrato de hidrazina (0,64 ml, 13,3 mmol) e a mistura é agitada em refluxo d/n. A mistura de reação é concentrada e purificada por coluna de gel de silica para fornecer 250 mg do produto.

C₆H₇N₃O (M = 13 7,14 g/mol)

ESI-MS: 138 [M+H]^{+ 2}Η RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ = 8,25 (br s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H)

Exemplo XVI

2- (6-cloropiridazin-3-il) -2H, 4H, 5H, 6H, 7H-pirazolo [4,3-c] piridi n-4-ona

[0087] À 3,6-dicloropiridazina (50 mg, 0,33 mmol) em 1 ml de THF são adicionados o Exemplo XV (103 mg, 0,75 mmol), terc-butóxido de sódio (80 mg, 0,84 mmol) e Pd-PEPPSI (28 mg, 0,03 mmol) e a mistura de reação é agitada a 120 °C d/n. A mistura de reação é extinta com água e purificada com HPLC preparativa para fornecer 125 mg do produto.

CioH₈C1N₅0 (M = 249,66 g/mol)

ESI-MS: 250 [M+H] ⁺

Rt (HPLC): 0,32 min (Método L)

Exemplo XVII

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53/83

6-(pirazina-2-il)piridazin-3-ol

[0088] A uma mistura de acetilpirazina (2,0 g, 15,9 mmol) e mono-hidrato de ácido glioxílico (1,54 g, 16,7 mmol) em água (30 ml), trietilamina (2,64 ml, 19,1 mmol) é adicionada em 2 min a 35 °C. Após 40 min a 40 °C, a mistura de reação é resfriada a -6 °C e hidrato de hidrazina (1,8 ml, 23,8 mmol) é adicionado em 2 min a 5 °C. Após 1 min, o ácido acético (2,7 ml, 47,6 mmol) é adicionado e a mistura de reação é aquecida a 95 °C em 40 min. Após 2 h, a mistura é lentamente resfriada a 2 °C. A suspensão é filtrada e lavada duas vezes com água. O sólido isolado é seco a 50 °C para produzir 2,2 g do produto.

MS: 175,110 [M+H]+ ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13,46 (br s, 1H), 9,25 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,74 - 8,63 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H)

Exemplo XVIII

3-cloro-6-(pirazina-2-il)piridazina

[0089] POCl3 (2,3 ml, 25,3 mmol) é adicionado a uma

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54/83 mistura aquecida (70 °C) de 6-(pirazina-2-il)piridazin-3-ol (Exemplo XVII, 4,0 g, 23,0 mmol) em dioxano (36,0 ml) e acetonitrila (4,0 ml). A mistura é agitada a 75 °C por 2,5 h. A mistura de reação quente é adicionada à água resfriada (80 ml) durante a agitação. O frasco de reação é enxaguado com uma mistura de dioxano (5,0 ml) e acetonitrila (5,0 ml) e a suspensão é agitada por 2,5 h a 20 °C. A suspensão é filtrada e lavada com água. O sólido isolado é seco a 50 °C para produzir 4,0 g do produto.

[0090] MS: 193,080/195,040 [M+H]+

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,67 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H)

Preparação de Compostos Finais

Exemplo 1

1-[6-({1-[4- (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il} metoxi)piridazin-3-il] -1H-imidazol-4-carbonitrila

[0091] Ao Exemplo I (20,03 g, 83,74 mmol) em 400 ml de ACN são adicionados carbonato de césio (30,01 g, 92,12 mmol) e Exemplo X.1 (21,96 g, 83,74 mmol) e a mistura é agitada por 6 h a 50 °C. A mistura é extinta com EE e extraída duas vezes com água. Extração com KHSO4 aq. a 20 %. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca e concentrada. A precipitação é filtrada, lavada com EE e seca para produzir 26,7 g do produto.

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55/83

C19H14F2N8O (M = 408,36 g/mol)

ESI-MS: 409 [M+H]+

Rt (HPLC): 0,90 min (Método A) ¹H RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ = 8,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 4H), 7,57 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,30 - 6,97 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 2,44 (s, 3H)

Exemplo 2

4-[6-({1-[4- (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol -5-il}metoxi)piridazin-3-il] piridin-2-ol

[0092] Ao ácido (2-hidroxipiridin-4-il)borônico (35 mg, 0,150 mmol) é adicionada uma solução de Exemplo III.1 (37 mg, 0,100 mmol) em 0,5 ml de metanol, 1 ml de 1,4 dioxano, solução aq a 2 M de carbonato de sódio (0,10 ml, 0,200 mmol) e Pd-PEPPSI (1,68 mg 0,002 mmol) sob argônio e a mistura de reação é agitada por 2 h a 120 °C. A mistura é purificada por HPLC preparativa para produzir 4 mg do produto.

ESI-MS: 411 [M+H]+

Rt (HPLC): 0,60 min (Método B) [0093] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (exemplo 2) descrito acima:

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56/83

Ex.	Materiais de partida	Estrutura	Condições de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
3	III.1	HO Η N-^Jn A	nA n^\7/ >	2 h a 120 °C	426 [M+H] +	0,73 (método B)
4	III.1	A — —	'F\A 7\ Il OH	2 h a 120 °C	484 [M+H]+	0,71 (Método B)
5	III.1	ά Ω B A	ΐΓθΑΑ	2 h a 120 °C	398 [M+H]+	0,64 (Método B)
6	III.1	°XB/° P		2 h a 120 °C	399 [M+H]+	0,70 (Método B)
7	III.1	B ά N—N.	Ovg J	2 h a 120 °C	412 [M+H]+	0,68 (Método B)

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Ex.	Materiais de partida	Estrutura	Condições de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
8	III.1	OH HO—B D	., Fx/F 0 X \ θ ν^ί\ X/Xs N^r° y^y	2 h a 120 °C	461 [M+H] +	0,51 (Método B)
9	III.1	à 4	__ FX/F Q X X/X> N>r° yy	2 h a 120 °C	424 [M+H]+	0,71 (Método B)
10	III.1	HO. /OH Ô \=N	\\ rv γ N—NH JL	3 0 min a 120 °C	384 [M+H]+	0,62 (Método D)
11	III.1	X Έ rl	' 0	1 h a 120 °C	410 [M+H]+	0,86 (Método A)

Exemplo 12

- ({1- [4 - (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il}me toxi) -6- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridazina

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[0094] Ao

3,5-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-p irazole-1-carboxilato de tero-butila (48 mg, 0,150 mmol) é adicionada uma solução de Exemplo III.1 (35 mg, 0,10 mmol) em 0,5 ml de metanol, 1 ml de 1,4 dioxano, solução aq a 2 M de carbonato de sódio (0,10 ml, 0,20 mmol) e Pd-PEPPSI (0,84 mg 0,001 mmol) sob argônio e a mistura de reação é agitada por 30 min a 120 °C. A mistura de reação é evaporada. O resíduo é diluído com 2 ml de TFA e é agitado por 1h à TA. A mistura é purificada por HPLC preparativa para fornecer 29,8 mg do produto.

ESI-MS: 412 [M+H]+

Rt (HPLC): 0,61 min (Método E)

Exemplo 13

[0095] Ao Exemplo I (500 mg, 2,1 mmol) e Exemplo XVIII (4 02,6 mg, 2,1 mmol) em 7,5 ml de NMP é adicionada por gotejamento a 0 °C uma solução de terc-pentóxido de sódio a 30 % em Me-THF (928 pl, 2,3 mmol) e é agitada por 20 min à

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TA. 7,5 ml de água são adicionados e são agitados por 3 0 min à TA. A suspensão é filtrada e lavada duas vezes com 5 ml de água e o resíduo é seco a 60 °C para fornecer 717 mg do produto.

[0096]	ESI	-MS:	397	[M+H]	+
Rt (HPLC)	:		0,92	min	(método C)
1H RMN (400	MHz,	DMSO-	-ds)	δ = 9,58	(d,	J = 1,3	Hz,	1H),
8,78	(m,	2H) ,	8,40	(d,	J =	9,3 Hz, 1H),	7,84-7,78	(m,	4H),
7,39	(d,	J =	9,3 Hz, 1H),	7,32-6,95	(t,	J = 55,6	Hz,	1H),
5,73	(s,	2H),	2,46	(s,	3H)

[0097] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 13) descrito acima:

Ex.	Materiais de partida	Estrutura	15 min à TA Condições de reação	ESI- MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
			~^'NH		V°v
14	I	VI.1			II UM	$	DCM/DMF 1/1 1,1 eq. NaH 2h à TA	441 [M+H] +	0,84 min (Método A)
15	I	II.2	N^ixr F—0^			-N . ,N N	THF a 2,0 eq. NaH 18h à TA	434 [M+H] +	0,95 (Método A)
			F		F-	'T

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Ex.	Materiais de partida	Estrutura	15 min à TA Condições de reação	ESI- MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
16	I	VI.2	° a ν'ν ϊ F^F	THF 1 h à TA	455 [M+H] +	0,85 (Método A)
17	I	VII.2	N ό F^F	THF/DMF a 1,5 eq. NaH 18 h a 90 °C	412 [M+H]+	1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ = 9,87 (s, 1H), 8,79 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 4H), 7,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 2,45 (s, 3H)
18	I	III.2	N-Vo V ο 7/ y-u.—a N F^F	THF a 1,7 eq. NaH 2 h a 0 °C	418 [M+H]+	1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ = 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 4H), 7,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,44 (s, 3H)
19	I	XII	\— N nnv°^-T ;n L J 7 A. 0=7 9 F^F	1,5eq. NaH d/n à TA	462 [M+H]+	0,66 (Método F)

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Ex.	Materiais de partida	Estrutura	15 min à TA Condições de reação	ESI- MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
20	I	VIII. 3	N=N \_N Γη η°\>Γν $ F^S	THF d/n à TA	409 [M+H] +	0,87 (Método E)
21	I	VIII. 3	N=N \N NH2 Ó fA	THF d/n à TA	427 [M+H]+	0,67 (Método B)
22	I	XIII	NV° ryv ^n'n Ò F^F	THF 1 h à TA	396 [M+H]+	0,62 (Método H)
23	I	XIV	\— N nNV0^O L J N (J γ F^V	d/n à TA	446 [M+H]+	0,6 (Método J)

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62/83

Ex.	Materiais de partida	Estrutura	15 min à TA Condições de reação	ESI- MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
24	I	VII.4	N=N \_N n—4 Χ°χ^Α Λ fAn N $ FAF	THF d/n à TA	452 [M+H] +	0,94 (Método H)
25	I	VII.5	N N=N \ N f # °\X N F )=/ λ' Nz $ F^F	THF d/n à TA	452 [M+H]+	0,97 (Método E)
26	I	XVI	\^-N 1 /N Ν. /θχ/'Ν NZ 1 V \—v 1 «===/ / VsN \ HN / /- x' F	THF d/n a 75 °C	453 [M+H]+	0,74 (Método B)

Exemplo 27

1-[6-({1-[4- (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il} metoxi)piridazin-3-il] -1H-imidazol-4-carboxamida

[0098]

Ao Exemplo 1 (20 mg, 0,049 mmol) em 1 ml de água

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63/83 é adicionado H2SO4 conc. (2 ml) e é agitado à TA por 18 h. A mistura é extinta com água gelada e NaHCO3. O produto é extraído com EE. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O produto bruto é purificado por HPLC preparativa para fornecer 5 mg do produto.

ESI-MS: 427 [M+H]+

Rt (HPLC): 0,82 min (Método A)

Exemplo 28

- ({1- [4 - (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il}me toxi) -6- (1H-1,2,4-triazol-1-il)piridazina

[0099] Ao Exemplo I (50 mg, 0,21 mmol) em 2 ml de ACN são adicionados carbonato de césio (204 mg, 0,63 mmol) e Exemplo IX.1 (45 mg, 0,21 mmol) e a mistura é agitada por 18 h a 80 °C. A mistura de reação é concentrada e purificada por coluna de gel de sílica para fornecer 45 mg do produto.

ESI-MS: 385 [M+H]+

Rt (HPLC): 0,90 min (Método A) [0100] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 27) descrito acima:

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Ex.

Materiais de partida

Estrutura

Condições de reação

ESI-MS

Tempo de retenção de HPLC (método) [min]

29

I

X.2

0

N=^

Γ « VN

^.0,

__j. (

rN N

DMF 72 h a 50 °C

442

[M+H] +

0,90 (método A)

F

30

I

IX.3

nh2 N^N\=N

n-n

Γ

(

—N N N

18 h a 60 °C

400

[M+H]+

0,61 (Método D)

F

31

I

IX.4

N==__.

i=N

\rN

.0

(

—N >N N

18 h a 60 °C

409

[M+H]+

0,82 (Método B)

Fx

t

32

I

VII.3

0 N

L » VN

0

(

—N .N N

DMF d/n a 90 °C

426

[M+H]+

0,65 (Método F)

Fx

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65/83

Ex.	Materiais de partida	Estrutura	Condições de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
33	I	IX.5	N rvCb. N N=^ A F^T	18 h a 80 °C	399 [M+H] +	0,92 (Método A)
34	I	IX.6	\-N O // \ II N AArN 1 ÍJ / Y F^F	18 h a 60 °C	423 [M+H] +	0,82 (Método G)

Exemplo 35 {1-[6-({1-[4- (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il }metoxi)piridazin-3-il] -1H-imidazol-4-il}metanamina

[0101] Ao Exemplo 1 (200 mg, 0,49 mmol) em 10 ml de solução de amônia metanólica é adicionado Ra-Ni (50 mg) e agitado à TA e 50 psi sob atmosfera de hidrogênio por 16 h. A mistura de reação é filtrada e concentrada por

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66/83 evaporação. O produto bruto é purificado por HPLC preparativa para produzir 120 mg do produto.

ESI-MS: 413 [M+H]+

Rt (HPLC): 0,54 min (Método D)

Exemplo 36

Trifluoroacetato de ({1-[6-({1-[4- (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-i l}metoxi)piridazin-3-il] -1H-imidazol-4-il}metil) trimetilazâni o

[0102] Ao Exemplo 35 (50 mg, 0,12 mmol) em 1 ml de THF são adicionados DIPEA (62 μΐ, 0,36 mmol) e iodeto de metila (15 μ^ 0,24 mmol) e agitado à TA por 20 h. A mistura de reação é purificada por HPLC preparativa para fornecer 35 mg do produto.

ESI-MS: 455 [M] ⁺

Rt (HPLC): 0,74 min (Método A)

Exemplo 37 ácido

1-[6-({1-[4- (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il} metoxi)piridazin-3-il]-1H-imidazol-4-carboxílico

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67/83

[0103] Ao Exemplo 29 (120 mg, 0,27 mmol) em 6 ml de 1,4dioxano são adicionados NaOH a 1 M (272 μΐ, 0,54 mmol) e 1 ml de metanol e agitado à TA por 4 h. A adição de NaOH a 1 M (272 μ^ 0,54 mmol) e a mistura é agitada à TA por 18 h. A mistura de reação é neutralizada com HCl a 1 M e concentrada. O resíduo é diluído em DCM/MeOH 9:1, filtrado,

concentrado e seco para fornecer 118 mg do produto
ESI-MS:	428	[M+H] +
Rt (HPLC):	0,82	min (Método A)
Exemplo 38

{1-[6-({1-[4- (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il }metoxi)piridazin-3-il] -1H-imidazol-4-il}metanol

[0104] Ao Exemplo 37 (110 mg, 0,26 mmol) em 4 ml de THF é adicionado 1,1'-carbonildi-imidazol (100 mg, 0,62 mmol) e a mistura é agitada à TA por 1 h. Essa solução é adicionada por gotejamento a uma solução de boro-hidreto de sódio (100 mg, 2,64 mmol) em 2 ml de água e agitada à TA por 1 h. A mistura de reação é acidificada até o pH 2 com solução aq.

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68/83 de KHSO4 (20 %) e extraída com EE. A fase orgânica é seca, filtrada e o solvente é removido. A purificação por HPLC preparativa é realizada e produz até 30 mg do produto.

ESI-MS:

414 [M+H]

Rt (HPLC):

0,73 min (Método A)

Exemplo 39 (via geral)

2-{1-[6-({1-[4- (difluorometil) fenil] -4-metil-1H-1,2,3-triazol-5il}metoxi)piridazin-3-il] -1H-imidazol-4-il}propan-2-ol

H.

[0105] Ao Exemplo 32 (86 mg, 0,20 mmol) em 3 ml de THF é adicionado sob resfriamento com gelo de brometo de metilmagnésio (433 pl, 0,61 mmol) e a mistura é agitada a 0 °C por 1 h. A adição sob resfriamento com gelo de bromo(metil)magnésio (150 pl, 0,21 mmol) e a mistura é agitada à TA por 18 h. A adição sob resfriamento com gelo de bromo(metil)magnésio (200 pl, 0,28 mmol) e a mistura é agitada à TA por 2 h. A mistura de reação é extinta com solução de NH4Cl gelada (20 %) e extraída com EE. A fase orgânica é seca, filtrada e o solvente é removido. A purificação por HPLC preparativa é realizada para fornecer 45 mg do produto.

ESI-MS: 442 [M+H]+

Rt (HPLC): 0,75 min (Método A) [0106] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o procedimento geral (Exemplo 39) descrito acima:

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Ex.	Materiais de partida	Estrutura	Condições de reação	ESI-MS	Tempo de retenção de HPLC (método) [min]
		Me-	HO		\-N N	18h	428
40	39	MgBr		N—'	F^F	à TA	[M+H] +	0,75	(Método A)

Exemplos Biológicos

Ensaio A: Inibição in vitro de ³H-flumazenila (³H-Ro 151788) que ligam células de HEK que expressam o receptor a5e3Y2s de GABAa humano [0107] A unidade moduladora de benzodiazepina pode ser seletivamente identificada com o antagonista ³Hflumazenila.

[0108] Relatou-se que a afinidade de ³H-flumazenila para diferentes combinações de subunidade é 1,0 nM, 1,1 nM, 1,5 nM e 0,4 nM para receptores de «1β2Υ2, «2β2Υ2, «3β2Υ2 e «5e2Y2s, respectivamente, e 107 nM e 90 nM para receptores de «4β2Υ2 e «δβ2Υ2 (consultar Sieghart; Pharmacol. Rev. 1995 47 181-234).

[0109] A farmacologia do receptor de GABAa de «5e3Y2s silenciado é similar àquela do receptor de tipo selvagem em relação à ligação de 3H-flumazenila.

Culturas celulares e preparação de membrana [0110] As linhagens celulares de HEK-293 com expressão estável de receptores de «5e3Y2s de GABAa humano recombinantes (plasmídeo H46/E9/B10) são semeadas em

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70/83 frascos de poliestireno de T175 ou garrafas de rolo (1700 cm², Fisher Scientific CCI-431191), e cultivadas (37 C, 5 % de CO~) em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) com GlutaMAX™ suplementado com 10 % de soro bovino fetal e um ou ambos os seguintes antibióticos: higromicina B (50 pg/ml; subunidade de Y2) ou G418 (0,5 mg/ml; subunidade de o5).

[0111] Quando as culturas alcançam a confluência, o DMEM é removido e as células são lavadas (10 ml para frascos de T175; 50 ml para garrafas de rolo) uma vez na Solução Salina Tamponada de Fosfato de Dulbecco (DPBS). Após a adição de DPBS às culturas (10 ml para frascos de T175; 100 ml para garrafas de rolo) por aproximadamente 5 min, as células são facilmente separadas da superfície agitando-se ou batendo-se no frasco suavemente. A suspensão celular é transferida para tubos de Falcon e centrifugada a 23500 x g por 10 min a 2 °C. O pélete é lavado uma vez em 15 ml tampão de Tris-citrato (50 mM, pH a 7,1) com o uso de um homogeneizador tipo Ultra-Turrax e centrifugado a 2 °C por 10 min a 27000 x g. O pélete lavado é ressuspenso em 15 ml de tampão de Tris-citrato e congelado a -80 °C até o dia do experimento de ligação.

Ensaio [0112] No dia do experimento, a preparação de membrana celular é condensada e centrifugada a 2 °C por 10 min a 27000 x g. O pélete é ressuspenso, usando um homogeneizador tipo Ultra-Turrax em tampão de Tris-citrato, a 15-50 pg de proteína por ensaio e, então, usado para ensaios de ligação.

[0113] As alíquotas de 500 pl de suspensão celular são

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71/83 adicionadas a 25 μΐ de solução de composto de teste e 25 μΐ de 3H-flumazenila (1 nM, concentração final), misturadas e incubadas por 40 min a 2 °C. A ligação não específica é determinada com o uso de clonazepam (1 μΜ, concentração final).

[0114] Todas as diluições de compostos de teste e incubação de ensaio são realizadas em ampolas de vidro/placas de 96 ampolas. As soluções de compostos de teste e 3H-flumazenila são preparadas 22x a concentração final desejada. Os compostos são dissolvidos em 100 % de DMSO (10 mM de estoque) , diluídos em 48 % de etanol-água e testados em triplicata em diluições de 1:3 ou 1:10 em série. Durante a triagem de grandes números de compostos, apenas uma concentração de cada composto é testada em poços únicos. Os compostos de referência não são incluídos rotineiramente, porém, para cada experimento realizado, a ligação total e não específica é comparada com dados obtidos durante a validação do ensaio.

[0115] A ligação é terminada por filtração rápida em

1) filtros de fibra de vidro tipo Whatman GF/C com o uso de uma colhedora tipo Brandel Cell, seguido por 5 lavagens com 1 ml de tampão gelado ou em 2) placas de filtro de fibra de vidro tipo UniFilter GF/C com o uso de uma colhedora celular tipo Tomtec, seguido pela lavagem com aproximadamente 5 ml de tampão gelado.

[0116] A quantidade de radioatividade nos filtros é determinada por contagem de cintilação líquida convencional com o uso de um

1) contador Tri-Garb™ (PerkinElmer Life e Analytical Sciences) para separar os filtros grandes ou

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2) o contador	Topcount™	(PerkinElmer Life e Analytical
Sciences) para	pl	acas de	filtro	de 96	poços. A ligação
específica é	a	ligação	total	menos	a	ligação não
específica.
Cálculos
[0117] 25-75	o, %	de inibição de	ligação	específica devem
ser obtidos antes	do cálculo de	uma IC50 (a	concentração

(μΜ) do composto de teste que inibe a ligação específica de 3H-flumazenila por 50 %) .

[0118] O valor de IC50 para um composto de teste é determinado com base na equação:

B = 100-(100 * Cⁿ/(IC50ⁿ + Cⁿ)) em que B é a ligação em porcentagem de ligação específica total; C é a concentração de composto de teste; e n é o coeficiente de Hill. Para propósitos de triagem, n é definido como 1. O valor de IC50 é calculado a partir das curvas de resposta de concentração pelo método de regressão não linear com o uso do programa de adaptação de curva, GraphPad Prism.

[0119]	O	valor de Ki para um composto	de	teste pode ser
calculado	a	partir do valor de IC50 com	o	uso da equação
por Cheng	e	Prusoff:

K = IC50/(1 + L/Kd)

em que a	Kd	para	3H-flumazenila é 0,36	nM,	e L é	a
concentração	medida	de 3H-flumazenila	no	ensaio	de
inibição.
Ensaio B:	Avaliação	in vitro de modulação	de	receptor	de

GABAa de «56272.

[0120] A eficácia modulatória de compostos de fórmula (I) é determinada por registros eletrofisiológicos em

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73/83 oócitos com o uso da técnica de pinça de tensão de dois eletrodos (TEVC) . O oócitos são injetados com cRNA para subunidades de receptor de GABAa humano «5, β2 e Y2 em uma razão de 3:1:3 e a eficácia modulatória é avaliada por coaplicações com uma concentração de GABA de EC5-20 submáxima (0,5 μΜ) denominada controle de GABA. Como um padrão, os compostos são testados em cinco concentrações (3,16, 0,316, 0,0316, 0,00316 e 0,000316 μΜ) em cada oócito começando com a concentração mais baixa. As amplitudes de corrente de pico subtraídas do segundo plano são normalizadas à respectiva corrente de controle de GABA, convertidas em % de alteração e representadas +/- S.E.M. como uma função de concentrações de composto crescente. Os pontos de dados plotados são adaptados à equação de Hill empírica com o uso de regressão não linear. Intervalos de 95 % de confiança para eficácia máxima (Fundo) e potência (Log EC50) são derivados dessa rotina de adaptação.

Exemplo	Ensaio A: Ki de «5p3Y2s de GABAa [nM]	Ensaio B: EC50 de «5p3Y2 de GABAa [nM]	Ensaio B: Emax de «5β3Υ2 de GABAA vs GABA [nM]
1	0,126	1,5	-23,3
2	0,086	6,0	-57,0
3	0,160	13,5	-44,3
4	0,870	22,8	-41,5
5	0,110	5,8	-37,7
6	0,110	6, 9	-33,3
7	0,032	6,0	-32,0
8	0,055	17,0	-19,5
9	0,250	47,5	-12,0
10	0,120	5,8	-18,0
11	0,058	10,3	-17,6
12	0,900	13,0	-26,0
13	0,249	9,0	-23,0
14	0,071	2,3	-47,3
15	0,110	1,4	-42,5

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74/83

Exemplo	Ensaio A: Ki de a5p3Y2s de GABAa [nM]	Ensaio B: EC50 de «5p3Y2 de GABAa [nM]	Ensaio B: Emax de «5p3Y2 de GABAA vs GABA [nM]
16	0,160	-	0,0
17	0,089	1,7	-23,0
18	0,056	3,7	-27,5
19	0,380	7,7	-25,0
20	0,009	4,4	-19,7
21	0,047	-	2,0
22	0,110	0,5	-17,3
23	0,270	2,0	-12,0
24	0,250	76,9	-9,0
25	0,350	-	-0,7
26	0,120	3,4	-27,0
27	0,036	0,4	-35,2
28	0,546	5,5	-25,0
29	0,063	1,8	-29,0
30	0,070	2,4	-24,7
31	0,210	7,4	-23,0
32	0,039	5,7	-22,8
33	0,163	11,2	-22,0
34	0,035	-	-4,3
35	0,057	2,1	-21,7
36	0,120	6,2	-31,5
37	0,810	4,7	-28,2
38	0,200	1,7	-23,0
39	0,140	1,8	-17,3
40	0,160	1,9	-17,0

[0121] Esses dados mostram que os compostos da presente invenção mostram engate de alvo e uma forte modulação negativa da função de receptor de GABA. Os dados também mostram que os compostos têm propriedades aprimoradas em relação à ligação de GABAa5R, que se traduz como em doses eficazes inferiores dos compostos para o tratamento de doença (consultar, ainda: Ballard, T.M., et al. (2009). RO4938581, a novel cognitive enhancer acting at GABAa α5 subunit-containing receptors. Psychopharmacology (2009)

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75/83

202: 207-223; J. Pharmacol. Exp. Ther. (2006) 316: 13351345 . )

Avaliação de efluxo em células renais caninas de MadinDarby (MDCK) transfectadas com o gene de MDR1 humano 3 0 para avaliar a penetração cerebral (Drug Metabolism and Disposition de fevereiro de 2008, 36 (2) 268-275; DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.107.017434) [0122] Os coeficientes de permeabilidade (PE) aparentes dos compostos através das monocamadas celulares de MDCKMDR1 são medidos (pH 7,4, 37 °C) em direção de transporte ápice para base (AB) e base para ápice (BA). A permeabilidade de AB (PEAB) representa absorção de fármaco do sangue para 35 efluxo de fármaco de permeabilidade de cérebro e BA (PEBA) do cérebro de volta para o sangue por meio de mecanismos de permeabilidade passiva assim como de transporte ativo mediados por efluxo e transportadores de absorção que são expressos nas células de MDCK-MDR1, de modo predominante pela P-gp de MDR1 humano superexpressada. Os compostos são atribuídos a classes de permeabilidade/absorção por comparação das permeabilidades de AB com as permeabilidades de AB de compostos de referência com permeabilidade in vitro conhecida e absorção oral no ser humano. As permeabilidades iguais ou idênticas em ambas as direções de transporte indicam permeação passiva, pontos de permeabilidade vetorial para mecanismos ativos de transporte adicionais. A PEBA mais alta do que PEAB indica o envolvimento de efluxo ativo mediado por P-gp de MDR1. O transporte ativo é saturável dependentemente de concentração.

[0123] As células de MDCK-MDR1 (1-2 x 10e5 células/1 cm2

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76/83 de área) são semeadas em insertos de filtro (filtros de PET ou policarbonato tipo Costar transwell, 0,4 μm de tamanho de poro) e cultivadas (DMEM) por 7 dias. Subsequentemente, a expressão de MDR1 é reforçada cultivando-se as células com 5 mM de butirato de sódio em meio total por 2 dias. Os compostos são dissolvidos em solvente adequado (como DMSO, 1 -20 mM de soluções de estoque). As soluções de estoque são diluídas com tampão de HTP-4 (128,13 mM de NaCl, 5,36 mM de KCl, 1 mM de MgSO4, 1,8 mM de CaCl2, 4,17 mM de NaHCO3, 1,19 mM de Na₂HPO₄ x 7H₂O, 0,41 mM de NaH₂PO₄xH₂O, 15 mM de HEPES, 20 mM de glicose, 0,25 % de BSA, pH 7,4) para preparar as soluções de transporte (0,1 - 300 μΜ de composto, DMSO final <= 0,5 %). A solução de transporte (TL) é aplicada ao lado doador de ápice ou basolateral para medir permeabilidade tipo A-B ou B-A (3 réplicas de filtro), respectivamente. O lado de receptor contém o mesmo tampão como o lado de doador. As amostras são coletadas no início e no final de experimento a partir do doador e em vários intervalos de tempo por até 2 horas, também do lado de receptor para a medição de concentração por HPLC-MS/MS ou contagem de cintilação. Os volumes de receptor amostrados são substituídos com solução de receptor fresca.

Exemplo	MDCK-PGP A-B [10-6 cm/s]	Razão de efluxo de MDCK-PGP [PEBA/PEAB]
1	18,1	2,6
3	59,7	0,6
6	67,8	0,7
7	17,7	2,7
9	42,4	0,8
10	22,4	1,7
11	18,8	3,7

Petição 870190067987, de 18/07/2019, pág. 172/192

77/83

Exemplo	MDCK-PGP A-B [10-6 cm/s]	Razão de efluxo de MDCK-PGP [PEBA/PEAB]
13	69,0	0,5
14	14,6	3,8
15	31,8	1,1
18	28,5	1,1
20	52,0	0,6
21	25,0	1,2
22	49,6	1,1
24	51,3	0,4
25	56,1	0,3
28	68,7	0,6
29	18,8	2,8
32	17,6	3,4
33	52,2	0,9
36	0,6	0,5
37	0,7	0,8

[0124] Esses dados mostram que os compostos da presente invenção têm excelentes propriedades de penetração cerebral com razão de efluxo baixa a partir do compartimento cerebral.

Avaliação de estabilidade metabólica em microssomos de fígado humanos (MST humano) [0125] A estabilidade metabólica dos compostos de acordo com a invenção pode ser investigada da seguinte forma:

[0126] A degradação metabólica do composto de teste é ensaiada a 37 °C com microssomos de fígado humano agrupados. O volume incubação final de 100 pl por ponto no tempo contém tampão de TRIS, pH 7,6 à temperatura ambiente (0,1 M), MgCl2 (5 mM), proteína microssômica (1 mg/ml) e o composto de teste a uma concentração final de 1 μΜ. Após um curto período de pré-incubação a 37 °C, as reações são iniciadas por adição de fosfato de beta-nicotinamida

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78/83 adenina dinucleotídeo, reduzido a partir de (NADPH, 1 mM) , e terminado transferindo-se para uma alíquota em solvente após diferentes pontos no tempo. Após a centrifugação (10000 g, 5 min), uma alíquota do sobrenadante é ensaiada por LCMS/

MS para a quantidade de composto parental. A meia-vida (t1/2) é determinada pelo declive da plotagem semilogarítmica do perfil de concentração-tempo.

Exemplo	MST Humano t1/2 [min]	Exemplo	MST Humano t1/2 > [min]
1	>130	22	>130
2	>130	24	31
4	>130	25	>130
5	>130	26	>130
6	>130	27	>130
8	73	28	>130
9	>130	29	26
10	>130	30	>130
11	>130	31	>130
12	25	32	>130
13	>130	33	>130
14	>130	35	>130
15	>130	36	>130
16	>130	37	>130
17	10	38	>130
18	>130	39	>130
19	>130	40	>130
21	37

[0127] Em vista de sua habilidade para modular a atividade de receptores de GABAa contendo a subunidade α5 e suas propriedades farmacocinéticas vantajosas, os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção ou os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos são adequados para o

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79/83 tratamento e/ou o tratamento preventivo de todas aquelas doenças ou condições que podem ser influenciadas pela modulação de receptores de GABAa contendo a subunidade α5. Portanto, os compostos de acordo com a invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos são particularmente adequados para a prevenção ou o tratamento de doenças, particularmente transtornos neurológicos agudos, transtornos neurológicos crônicos, transtornos cognitivos, doença de Alzheimer, déficit de memória, esquizofrenia, sintomas positivos, negativos e/ou cognitivos associados à esquizofrenia, debilitação cognitiva associada à esquizofrenia, transtornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatose tipo I, declínio cognitivo pós-operatório, transtornos de sono, transtornos de ritmos circadianos, esclerose lateral amiotrófica, demência causada por AIDS, transtornos psicóticos, transtorno psicótico induzido por substância, transtornos de ansiedade, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de pânico, transtorno ilusório, transtornos obsessivos-compulsivos, transtorno de estresse agudo, dependência química, dependência de movimento, doença de Parkinson, síndrome da perna inquieta, transtornos de deficiência de cognição, demência multiinfarto, transtornos de humor, depressão, transtorno depressivo maior, condições neuropsiquiátricas, psicose, transtorno de hiperatividade e déficit de atenção, dor neuropática, derrame, transtornos de atenção, transtornos de alimentação, anorexia, anorexia nervosa, caquexia, perda de peso, atrofia muscular, condições de dor, dor crônica, dor nociceptiva, dor pós-operatória, dor de osteoartrite,

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80/83 dor de artrite reumatoide, dor musculoesquelética, dor de queimadura, dor ocular, dor devido à inflamação, dor devido à fratura óssea, hiperalgesia, dor neuropática, dor relacionada ao herpes, dor neuropática relacionada ao HIV, lesão de nervo traumática, recuperação após lesão cerebral traumática, dor pós-derrame, dor pós-isquemia, fibromialgia, dor de cabeça crônica, enxaqueca, dor de cabeça tipo tensão, dor neuropática diabética, dor de membro fantasma, dor visceral e dor cutânea.

[0128] Os compostos de acordo com a invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, são ainda mais adequados para o tratamento de, entre outros, transtornos cognitivos, declínio cognitivo pós-operatório, doença de Alzheimer, esquizofrenia, sintomas positivos, negativos e/ou cognitivos associados à esquizofrenia, debilitação cognitiva associada à esquizofrenia, déficits cognitivos associados à síndrome de Down, déficits cognitivos associados ao autismo, déficits cognitivos associados à neurofibromatose tipo I ou déficits cognitivos pós-derrame.

[0129] Em um aspecto adicional da presente invenção, a presente invenção se refere a métodos para o tratamento ou a prevenção de doenças e condições mencionadas acima, método que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula geral (I) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo a um ser humano.

[0130] A faixa de dose dos compostos da fórmula geral (I) aplicável por dia é geralmente de 0,1 a 1000 mg, preferencialmente de 1 a 500 mg por via oral, em cada caso, administrada 1 a 4 vezes por dia.

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81/83

Cada unidade de dosagem pode conter convenientemente de 0,1 a 500 mg, preferencialmente 1 a 100 mg.

[0131] A quantidade farmaceuticamente eficaz real ou a dosagem terapêutica obviamente dependerá de fatores conhecidos por aqueles versados na técnica como idade e peso do paciente, por meio de administração e gravidade da doença. De qualquer modo, a combinação será administrada em dosagens e de uma maneira que permite uma quantidade farmaceuticamente eficaz a ser entregue com base na condição exclusiva do paciente.

[0132] As preparações adequadas para administrar os compostos da fórmula I, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, serão evidentes àqueles de conhecimento comum na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pastilhas, drágeas, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inaláveis, pós, etc. O teor do composto (ou compostos) farmaceuticamente ativo deve estar na faixa de 0,1 a 95 % em peso, preferencialmente 5,0 a 90 % em peso da composição como um todo.

[0133] Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando-se um ou mais compostos de acordo com a fórmula I com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes, carreadores, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes inertes. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas.

[0134] Para esse propósito, os compostos da fórmula I preparados de acordo com a invenção podem ser formulados, opcionalmente juntamente com outras substâncias ativas, juntamente com um ou mais carreadores e/ou diluentes

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82/83 convencionais inertes, por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, ácido cítrico, ácido tartárico, água, polivinilpirrolidona, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias graxas como gordura rígida ou misturas adequadas dos mesmos.

[0135] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados em conjunto com outras substâncias ativas, particularmente para o tratamento e/ou a prevenção das doenças e condições mencionadas acima. Uma lista de exemplo consiste em: Donepezila, Memantina, Acetazolamida, Carbamazepina, acetato de eslicarbazepina, Etossuximida, Gabapentina, Lacosamida, Lamotrigina, Levetiracetame, Brivaracetame, Nitrazepame, Oxcarbazepina, Perampanel, Piracetame, Fenobarbital, Fenitoina, Pregabalina, Primidona, Rufinamida, valproato de sódio, Estiripentol, Tiagabina, Topiramato, Vigabatrina, Zonisamida, Levodopa, Carbidopa, Haloperidol, Loxapina, Tioridazina, Molindona, Tiotixeno, Flufenazina, Mesoridazina, Trifluoperazina, Perfenazina, Clorpromazina, Aripiprazol, Maleato de asenapina, Clozapina, Iloperidona, Lurasidona, Olanzapina,

Paliperidona, Quetiapina,

Risperidona,

Ziprasidona e

Zolpideme.

[0136] os parceiros mencionados dosagem para acima é geralmente 1/5 da de dose combinação mais baixa normalmente recomendado até da dose recomendada normalmente.

[0137]

Portanto, em outro aspecto, essa invenção se

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83/83 refere ao uso de um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo combinado com pelo menos uma das substâncias ativas descritas acima como um parceiro de combinação para preparar uma composição farmacêutica que é adequada para o tratamento ou a prevenção de doenças ou condições descritas acima.

[0138] O uso do composto de acordo com a invenção em combinação com outra substância ativa pode ocorrer simultaneamente ou em momentos escalonados, porém, particularmente em um curto espaço de tempo. Se os mesmos forem administrados simultaneamente, as duas substâncias ativas são dadas ao paciente juntas; enquanto, se as mesmas forem usadas em momentos escalonados as duas substâncias ativas são fornecidas ao paciente em um período menor ou igual a 12 horas, porém, particularmente menor ou igual a 6 horas.

[0139] Consequentemente, em outro aspecto, essa invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos uma das substâncias ativas descritas acima como parceiros de combinação, opcionalmente juntamente com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.

[0140] O composto de acordo com a invenção pode tanto estar presente junto em uma formulação, por exemplo, um comprimido ou cápsula, ou separadamente em duas formulações idênticas ou diferentes, por exemplo, como um denominado kit de partes.

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto caracterizado por ser da fórmula (I) em

   R¹ que

   R¹

   

   é selecionado a

   

   partir (I) do grupo R^1a que consiste em heteroarila, em que o grupo heteroarila opcionalmente substituído com substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-5-alquil-, C1-5-alquil-O-, C1-5 alquil-C(O)-, C1-5-alquil-O-C(O)-, H(O)C-, HOOC-,

   C3-6-cicloalquil-, (R3LN-, (R³)2N-C1-5-alquil-, (R³)3N⁺-C1-5-alquil-, (R³)2N-C(O)-, NC-, HO-, oxo,

   C1-5-alquil-S(O)-, C1-5-alquil-S(O)2-, halogênio e imidazolila e em que os grupos C1-5-alquil-, C1-5-alquil-O-, C1-5-alquil-C(O)-, C1-5-alquil-O-C(O)-, C3-6cicloalquil-, (R³)2N-, (R³)2N-C1-5-alquil-, (R³)3N+-C1-5-alquil-, (R³)2N-C(O)-, C1-5-alquilS(O)-, C1-5-alquil-S(O)2- e imidazolila mencionados acima são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes

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2. 2/12 independentemente selecionados do grupo que consiste em oxo, halogênio, NC-, e HO- e em que o grupo heteroarila é um sistema de anel mono ou bicíclico que contém um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)r, em que r=0, 1 ou 2, consistindo em 5 a 10 átomos de anel, em que pelo menos um dos heteroátomos é parte de um anel aromático;

   R² é selecionado a partir do grupo R^2a que consiste em

   H-, halogênio e C1-3-alquil-, em que os grupos C1-3-alquila mencionados acima podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 7 substituintes independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio NC-, e HO-;

   R³ é selecionado a partir do grupo R^3a que consiste em

   H- e C1-3-alquil-, em que os grupos C1-3-alquila mencionados acima podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 7 substituintes independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio NC-, e HO-;

   ou um sal do mesmo.

   2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

   R¹ é selecionado a partir do grupo R^1b que consiste em um anel monocíclico aromático que consiste em 5 ou 6 átomos de anel que contêm um a três heteroátomos selecionados dentre N e O, em que o anel monocíclico aromático mencionado

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3. 3/12 acima é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-5-alquil-, Ci5-alquil-O-, C1-5-alquil-C(O)-, C1-5-alquil-OC(O)-, H(O)C-, HOOC-, C3-6-cicloalquil-, (R3UN-, (R³)2N-C1-5-alquil-, (R³)2N-C(O)-, NC-, HO-, oxo, C1-5-alquil-S(O)-, C1-5-alquil-S(O)2-, halogênio e imidazolila, e em que os grupos mencionados acima C1-5-alquil, C1-5-alquil-O-, C1-5-alquil-C(O)-, C1-5-alquilO-C(O)-, C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-, (RG2N-C1-5alquil-, (R³)2N-C(O)-, C1-5-alquil-S(O)-, C1-5alquil-S(O)2- e imidazolila são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes

   independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, halogênio, NC- e HO-; ou um sal do mesmo. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é selecionado a partir do grupo R^1c que consiste em

   um sistema de anel monocíclico aromático contendo um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O consistindo em 5 a 6 átomos de anel, em que o sistema de anel monocíclico aromático é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-5-alquil-, C15-alquil-O-, C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-C(O)-, NCe halogênio, e

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4. 4/12 em que os grupos mencionados acima Ci-5-alquil, C1-5-alquil-O-, C3-6-cicloalquil- e (R³)2NC(O) são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e NC-, ou um sal do mesmo.

   4. Composto, de acordo caracterizado pelo fato de que com a reivindicação 1,

   R¹ é selecionado a partir do grupo R^1d que consiste em

   

   N ,N

   

   N

   

   

   anel monocíclico aromático em que o sistema de acima é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-5-alquil-, C15-alquil-O-,

   C3-6-cicloalquil-, (R³)2N-C(O)-, NCe halogênio, em que os grupos mencionados acima C1-5-alquil, C1-5-alquil-O-, C3-6-cicloalquil- e (R³)2NC(O) são opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e NC-, ou um sal do mesmo.
5. 5. Composto, de reivindicações 1 a 4, acordo com qualquer uma ou mais das caracterizado pelo fato de que

   Petição 870190067987, de 18/07/2019, pág. 183/192

   5/12

   R² é selecionado a partir do grupo R^2b que consiste em

   Ci-3-alquil-, em que o grupo C1-3-alquila mencionado acima pode ser opcionalmente substituído com 1 a 7 substituintes independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio NC-, e HO-, ou um sal do mesmo.
6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que

   R³ é selecionado a partir do grupo R^3b que consiste em

   H- e H3C-, ou um sal do mesmo.
7. 7. Composto caracterizado por ser selecionado a partir

   

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8. 8/12

   

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9. 9/12

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10. 10/12

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    8. Sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por

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11. 11/12 ser de qualquer um dos compostos, conforme definido na reivindicação 7.

    9. Composto, de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por ser para uso como um medicamento.

    10. Composições farmacêuticas caracterizadas por conterem pelo menos um composto, conforme definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

    11. Composto, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 10, caracterizado por ser para uso na prevenção ou no tratamento de transtornos neurológicos agudos, transtornos neurológicos crônicos, transtornos cognitivos, doença de Alzheimer, déficit de memória, esquizofrenia, sintomas positivos, negativos e/ou cognitivos associados à esquizofrenia, debilitação cognitiva associada à esquizofrenia, transtornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatose tipo I, declínio cognitivo pós-operatório, transtornos de sono, transtornos de ritmos circadianos, esclerose lateral amiotrófica, demência causada por AIDS, transtornos psicóticos, transtorno psicótico induzido por substância, transtornos de ansiedade, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de pânico, transtorno ilusório, transtornos obsessivos-compulsivos, transtorno de estresse agudo, dependência química, dependência de movimento,

    Petição 870190067987, de 18/07/2019, pág. 190/192
12. 12/12 doença de Parkinson, síndrome da perna inquieta, transtornos de deficiência de cognição, demência multiinfarto, transtornos de humor, depressão, transtorno depressivo maior, condições neuropsiquiátricas, psicose, transtorno de hiperatividade e déficit de atenção, dor neuropática, derrame, transtornos de atenção, transtornos de alimentação, anorexia, anorexia nervosa, caquexia, perda de peso, atrofia muscular, condições de dor, dor crônica, dor nociceptiva, dor pós-operatória, dor de osteoartrite, dor de artrite reumatoide, dor musculoesquelética, dor de queimadura, dor ocular, dor devido à inflamação, dor devido a fratura óssea, hiperalgesia, dor neuropática, dor relacionada ao herpes, dor neuropática relacionada ao HIV, lesão de nervo traumática, recuperação após lesão cerebral traumática, dor pós-derrame, dor pós-isquemia, fibromialgia, dor de cabeça crônica, enxaqueca, dor de cabeça tipo tensão, dor neuropática diabética, dor de membro fantasma, dor visceral e dor cutânea.

    12. Composto, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 10, caracterizado por ser para uso na prevenção ou tratamento de transtornos cognitivos, declínio cognitivo pós-operatório, doença de Alzheimer, esquizofrenia, sintomas positivos, negativos e/ou cognitivos associados à esquizofrenia, debilitação cognitiva associada à esquizofrenia, déficits cognitivos associados à síndrome de Down, déficits cognitivos associados ao autismo, déficits cognitivos associados à neurofibromatose tipo I ou déficits cognitivos pós-derrame.