KR101175855B1 - 아이속사졸로-피리다진 유도체 - Google Patents

아이속사졸로-피리다진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 친화성 및 선택성을 갖는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 인지 향상제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료에 유용하다.
화학식 1
Figure 112012003378435-pct00044

상기 식에서, X는 O 또는 NH이고; R1은, 각각 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 페닐, 피리딘일, 또는 피리미딘일이고; R2는 C1-4알킬, H 또는 C1-4할로알킬이고; R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-7알킬, 임의적으로 치환된 C1-7알콕시, CN, 할로, NO2, -C(O)-Ra, -NRbRc, 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, -C(O)-NRdRe이거나, 또는 R3은 이웃하는 피리다진-질소와 함께, 2개의 추가적인 고리 질소 원자를 갖는 5원 축환된 방향족 고리를 형성한다.

Description

아이속사졸로-피리다진 유도체{ISOXAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 친화성 및 선택성을 갖는 아이속사졸로-피리다진 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 인지 향상제로서 유용하거나 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 1의 아이속사졸로-피리다진 유도체에 관한 것이다:
Figure 112010034677125-pct00001
상기 식에서, R1 내지 R5 및 X는 특허청구범위 제 1 항에 기재된 바와 같다.
주요 억제성 신경전달물질인 감마-아미노뷰티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 초과(superfamily)의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합된 수용체 과의 구성원인 GABA B 수용체. GABA A 수용체 복합체는 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어지는 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체이다.
최근, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유류 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서는 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체들 중에서, α1β2γ2는 전형적인 I형 BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 II형 BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 밝히고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제는 경련유발제 또는 경련제여서 인간에서의 인지 향상제로서 사용이 저해된다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위 내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역 작용제는, 감소된 경련유발제 활성과 함께 또는 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역 작용제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역 작용제가 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 이의 제조방법뿐만 아니라, 질병, 특히 앞서 언급된 종류의 질병 및 장애의 억제 또는 예방에 있어서 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 가장 바람직한 질병은 알츠하이머병이다.
본 발명의 설명에서 사용된 일반 용어들에 대한 하기의 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 함께 사용되는지 여부에 무관하게 적용된다.
본원에서, "알킬"이란 용어는, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
"할로-C1-7-알킬", "C1-7-할로알킬" 또는 "할로로 임의적으로 치환된 C1-7-알킬"이란 용어는, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1-7-알킬기를 나타낸다. 할로-C1-7-알킬의 예는 1개 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자로, 특히 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라, 본원의 실시예에서 이하 구체적으로 예시되는 기들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 할로-C1-7-알킬기 중에는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 -에틸이 있다.
"하이드록시-C1-7-알킬", "C1-7-하이드록시알킬" 또는 "하이드록시로 임의적으로 치환된 C1-7-알킬"이란 용어는, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1-7-알킬기를 나타낸다. 하이드록시-C1-7-알킬은, 1개 이상의 하이드록시기, 특히 1, 2 또는 3개의 하이드록시기, 바람직하게는 1개의 하이드록시기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라 본원의 실시예에서 이하 구체적으로 예시되는 기들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"사이아노-C1-7-알킬", "C1-7-사이아노알킬" 또는 "사이아노로 임의적으로 치환된 C1-7-알킬"이란 용어는, 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 사이아노기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1-7-알킬기를 나타낸다. 사이아노-C1-7-알킬의 예는 1개 이상의 사이아노기로, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 더 바람직하게는 1개의 사이아노기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라 본원의 실시예에서 이하 구체적으로 예시되는 기들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"란 용어는, -O-R 기(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬임)를 나타낸다.
"아릴"이란 용어는, 1가 방향족 카보환식 고리 시스템, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 더 바람직하게는 페닐을 가리킨다. 아릴은 본원에 설명되는 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"방향족"이란 용어는, 휘켈(Huckel) 법칙에 따른 방향족을 의미한다. 환식 분자는 그의 π-원자의 수가 4n+2(여기서, n은 0 또는 양의 정수임)일 때 휘켈 법칙을 따른다.
"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는, 클로로, 요오도, 플루오로 및 브로모를 나타낸다.
"C1-7-할로알콕시" 또는 "할로-C1-7-알콕시"란 용어는, 알콕시기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1-7-알콕시기를 나타낸다. 할로-C1-7-알콕시기의 예는 1개 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자로, 특히 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 원자로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라 본원의 실시예에서 이하 구체적으로 예시되는 기들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 할로-C1-7-알콕시기 중에는 상기 설명한 바와 같이 치환된 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 -에톡시, 바람직하게는 -OCF3이 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 3 내지 7개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 포화된 환식 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 가리킨다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 1가 3 내지 7원 포화된 단환식 고리를 가리킨다. 1 또는 2개의 고리 헤테로원자가 바람직하다. N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 각각 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이 바람직하다. 따라서, "헤테로사이클로알킬"은, 하기 정의되는 바와 같은 "헤테로사이클릴"의 하위 군이다. 헤테로사이클로알킬 잔기의 예는 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 피페리딘일, 또는 피페라진일이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 모폴린일, 또는 티오모폴린일이다. 헤테로사이클로알킬은 본원에 설명되는 바와 같이 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴"이란 용어는, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 1가 방향족 5원 또는 6원 단환식 고리를 가리킨다. 바람직하게는, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 6원 헤테로아릴이 바람직하다. 헤테로아릴 잔기에 대한 예는 퓨란일, 티오페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 바람직한 헤테로아릴기는 퓨란일, 피라졸릴, 또는 아이속사졸릴이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴 잔기"라는 용어는, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체되고, 고리 시스템 중의 포화되거나 부분 불포화된 고리 상의 부착 지점을 갖는 1가 포화되거나 부분 포화된 3 내지 7원 단환식 또는 9 내지 10원 이환식 고리 시스템을 가리킨다. 따라서, 이러한 이환식 헤테로사이클릴 잔기는 포화 고리에 축환된(annelated) 방향족 고리를 포함한다. 필요한 경우, "헤테로사이클릴 잔기"는, 2개의 잔기 R' 및 R"이 이들이 부착되는 질소와 함께 이러한 헤테로사이클릴 잔기를 형성하는 경우를 추가로 포함한다. 헤테로사이클릴에 대한 예는 테트라하이드로피리딘일, 옥세탄일, 아이속사졸리딘일, 다이하이드로피리다진일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 모폴린일, 또는 티오모폴린일을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 1,1-다이옥소-티오모폴린일을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴은 본원에 설명되는 바와 같이 임의적으로 치환된다. 치환된 헤테로사이클릴에 대한 예는 피롤리디논일 또는 다이옥소티오모폴린일을 포함하나 그에 한정되지 않는다.
헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클 상의 치환기를 가리킬 때의 "옥소"라는 용어는, 산소 원자가 고리에 부착되어 있음을 의미한다. 그로써, "옥소"는 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 대체하거나, 또는 단순히 황에 부착되어 황이 산화된 형태, 즉 1 또는 2개의 산소를 갖는 형태로 존재하도록 할 수 있다.
치환기의 수를 지시할 때, "1개 이상"이란 용어는, 1개의 치환기로부터 가장 많은 가능한 치환기의 수, 즉 치환기로 1개의 수소가 대체되는 것부터 치환기로 모든 수소가 대체되는 것을 의미한다. 그에 따라, 1, 2 또는 3개의 치환기가 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는, 무기산 또는 유기산과의 염, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은, 각각 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 페닐, 피리딘일, 또는 피리미딘일이고,
R2는 C1-4알킬, H 또는 C1-4할로알킬이고;
R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로
H,
1개 이상의 할로, 사이아노 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 C1-7알킬,
1개 이상의 할로로 임의적으로 치환된 C1-7알콕시,
CN,
할로,
NO2,
-C(O)-Ra(여기서 Ra는 하이드록시, C1 - 7알콕시, C1 - 7알킬, 페녹시 또는 페닐이다),
-NRbRc[여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로
수소,
C1-7알킬,
1개 이상의 할로로 임의적으로 치환된 -C(O)C1-7알킬,
-C(O)(CH2)m-O-C1-7알킬(여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다),
-C(O)C(O)OC1-7-알킬,
-C(O)CH2C(O)OC1-7-알킬,
-C(O)Ri(여기서, Ri는, 각각 1개 이상의 E로 임의적으로 치환된 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다),
1개 이상의 B로 임의적으로 치환된 -C(O)-C3-7사이클로알킬,
-C(O)-Rii(여기서, Rii는, 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이다)이다],
1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릴,
1개 이상의 E로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴,
-C(O)-NRdRe[여기서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로
H,
1개 이상의 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 임의적으로 치환된 C1-7알킬,
1개 이상의 B로 임의적으로 치환된 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서 t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
-(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다),
-(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 헤테로사이클릴은 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된다)이거나, 또는
Rd 및 Re는 이들이 결합하는 질소와 함께, 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 잔기를 형성한다]이거나, 또는
R3은 이웃하는 피리다진-질소와 함께, 2개의 추가적인 고리 질소 원자를 갖는 5원 축환된 방향족 고리를 형성하고, 상기 축환된 고리는 Rf로 임의적으로 치환되고, 여기서 Rf는, 각각 1개 이상의 E로 임의적으로 치환된 C1-7-알킬, -C(O)OC1-7알킬, -C(O)C1-7알킬, 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 페닐이고,
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고,
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고,
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7사이아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, X는 O 또는 NH이다. 이들 대안들 각각은 본원에 개시되는 다른 실시양태와 조합될 수 있다.
추가로, 본원에 개시된 특정한 잔기 R1 내지 R5에 관련된 모든 실시양태는 본원에 개시된 추가로 잔기 R1 내지 R5에 관련된 실시양태와 조합될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은, 각각 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 페닐, 피리딘일, 또는 피리미딘일이다. 바람직한 할로 치환기는 클로로 및 플루오로이다. 바람직하게는, 페닐은, 클로로 또는 플루오로, 바람직하게는 플루오로로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개, 특히 1개의 할로 치환기로 임의적으로 치환된다. 그로써, 할로 치환기는 아이속사졸의 부착 지점에 대한 페닐 고리의 오쏘, 메타 또는 파라-위치, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 위치한다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R2는 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이다. 바람직하게는, R2는 메틸 또는 트라이플루오로메틸이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 H, 또는 C1-7알킬이다. 바람직하게는, R4는 H 또는 C1-4알킬이다. 더욱 바람직하게는, R4는 H 또는 메틸이다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R5는 H, 또는 C1-7알킬이다. 바람직하게는, R5는 H 또는 C1-4알킬이다. 더욱 바람직하게는, R5는 H 또는 메틸이다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, 또는 C1-7알킬이고, 바람직하게는 H 또는 메틸이고, R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은
H,
1개 이상의 할로, 사이아노 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 C1-7알킬,
1개 이상의 할로로 임의적으로 치환된 C1-7알콕시,
할로,
-C(O)-Ra(여기서, Ra는 하이드록시, C1 - 7알콕시, 또는 C1 - 7알킬이다),
-NRbRc[여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로
수소,
C1-7알킬,
1개 이상의 할로로 임의적으로 치환된 -C(O)C1-7알킬,
-C(O)(CH2)m-O-C1-7알킬(여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0 또는 1이다),
-C(O)C(O)OC1-7-알킬,
-C(O)CH2C(O)OC1-7-알킬,
-C(O)Ri(여기서, Ri는, 각각 1개 이상의 E로 임의적으로 치환된 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다),
1개 이상의 B로 임의적으로 치환된 -C(O)-C3-7사이클로알킬,
-C(O)-Rii(여기서, Rii는, 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이다)이다],
1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릴,
1개 이상의 E로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴,
-C(O)-NRdRe[여기서 Rd 및 Re는 각각 독립적으로
H,
1개 이상의 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 임의적으로 치환된 C1-7알킬,
1개 이상의 B로 임의적으로 치환된 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는 0 또는 1이다);
-(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 바람직하게는 2이다),
-(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서 x는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0이고, 헤테로사이클릴은 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된다)이거나, 또는
Rd 및 Re는 이들이 결합하는 질소와 함께, 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 잔기를 형성한다]이거나, 또는
R3은 이웃하는 피리다진-질소와 함께, 2개의 추가적인 고리 질소 원자를 갖는 5원 축환된 방향족 고리를 형성하고, 상기 축환된 고리는 Rf로 임의적으로 치환되고, 여기서 Rf는 C1-7-알킬, -C(O)OC1-7알킬, 또는 5원 헤테로아릴이고,
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고,
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고,
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7사이아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
화학식 1의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은
H,
1개 이상의 할로, 사이아노 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 C1-7알킬,
1개 이상의 할로로 임의적으로 치환된 C1-7알콕시,
할로,
-C(O)-Ra(여기서 Ra는 하이드록시, C1 - 7알콕시, 또는 C1 - 7알킬이다),
-NRbRc[여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로
수소,
C1-7알킬,
1개 이상의 할로로 임의적으로 치환된 -C(O)C1-7알킬,
-C(O)(CH2)m-O-C1-7알킬(여기서 m은 0 또는 1이다),
-C(O)C(O)OC1-7-알킬,
-C(O)CH2C(O)OC1-7-알킬,
-C(O)Ri(여기서 Ri는, 각각 1개 이상의 E로 임의적으로 치환된 페닐, 퓨란일, 아이속사졸릴이다),
1개 이상의 B로 임의적으로 치환된 -C(O)-C3-7사이클로알킬,
-C(O)-Rii(여기서 Rii는, 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 테트라하이드로피란일이다)이다],
각각 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 피롤리딘일 또는 모폴린일,
1개 이상의 E로 임의적으로 치환된 피라졸릴,
-C(O)-NRdRe[여기서 Rd 및 Re는 각각 독립적으로
H,
1개 이상의 할로 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 C1-7알킬,
1개 이상의 B로 임의적으로 치환된 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서 t는 0 또는 1이다);
-(CH2)2-O-C1-7알킬,
1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 테트라하이드로피란일이거나, 또는
Rd 및 Re는 이들이 결합되는 질소와 함께, 각각 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 모폴린일 또는 티오모폴린일을 형성한다]이거나, 또는
R3은 이웃하는 피리다진-질소와 함께, 2개의 추가적인 고리 질소 원자를 갖는 5원 축환된 방향족 고리를 형성하고, 상기 축환된 고리는 Rf로 임의적으로 치환되고, 여기서 Rf는 C1-7-알킬, -C(O)OC1-7알킬, 또는 퓨란일이고,
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고,
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고,
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7사이아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 동시에 수소는 아니다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기 언급된 조합물 중 하나, 즉 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포괄한다.
화학식 1
Figure 112010034677125-pct00003
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은, 각각 1 또는 2개의 클로로 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고,
R2는 메틸, H 또는 트라이플루오로메틸, 바람직하게는 메틸이고,
R3은
H,
1개 이상의 할로, 사이아노 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 C1-7알킬,
1개 이상의 할로로 임의적으로 치환된 C1-7알콕시,
할로,
-C(O)-Ra(여기서 Ra는 하이드록시, C1 - 7알콕시, 또는 C1 - 7알킬이다),
-NRbRc[여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로
수소,
C1-7알킬,
1개 이상의 할로로 임의적으로 치환된 -C(O)C1-7알킬,
-C(O)(CH2)m-O-C1-7알킬(여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0 또는 1이다),
-C(O)C(O)OC1-7-알킬,
-C(O)CH2C(O)OC1-7-알킬,
-C(O)Ri(여기서 Ri는, 각각 1개 이상의 E로 임의적으로 치환된 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다),
1개 이상의 B로 임의적으로 치환된 -C(O)-C3-7사이클로알킬,
-C(O)-Rii(여기서 Rii는, 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이다)이다],
1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릴,
1개 이상의 E로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴,
-C(O)-NRdRe[여기서 Rd 및 Re는 각각 독립적으로
H,
1개 이상의 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 임의적으로 치환된 C1-7알킬,
1개 이상의 B로 임의적으로 치환된 -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서 t는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0 또는 1이다);
-(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서 u는 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 2이다),
-(CH2)x-헤테로사이클릴(여기서 x는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0이고, 헤테로사이클릴은 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된다)이거나, 또는
Rd 및 Re는 이들이 결합하는 질소와 함께, 1개 이상의 A로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 잔기를 형성한다]이거나, 또는
R3은 이웃하는 피리다진-질소와 함께, 2개의 추가적인 고리 질소 원자를 갖는 5원 축환된 방향족 고리를 형성하고, 상기 축환된 고리는 Rf로 임의적으로 치환되고, 여기서 Rf는 C1-7-알킬, -C(O)OC1-7알킬, 또는 5원 헤테로아릴이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-7알킬이고,
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로, 또는 CN이고,
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고,
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7사이아노알킬, C1-7할로알콕시, 또는 C3-7사이클로알킬이다.
본원에서 언급되는 R1 내지 R5, X, A, B 및 E의 모든 다른 조합이 이와 함께 개시된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 1
Figure 112010034677125-pct00004
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은, 각각 1개의 할로로 임의적으로 치환된 페닐, 피리딘일, 또는 피리미딘일이고;
R2는 H 또는 C1-4알킬이고;
R4는 H 또는 C1-7알킬이고;
R5는 H 또는 C1-7알킬이고;
R3은 H,
C1-7알킬,
C1-7알콕시;
할로,
-C(O)-Ra(여기서 Ra는 하이드록시 또는 C1 - 7알콕시이다);
-NRbRc[여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로
수소,
C1-7알킬,
1개 이상의 할로로 임의적으로 치환된 -C(O)C1-7알킬,
-C(O)(CH2)m-O-C1-7알킬(여기서 m은 0 또는 1이다);
-C(O)C(O)OC1-7-알킬,
-C(O)CH2C(O)OC1-7-알킬,
-C(O)Ri(여기서 Ri는, 각각 1개의 E로 임의적으로 치환된 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다),
-C(O)-C3-7사이클로알킬;
-C(O)-Rii(여기서 Rii는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이다)이다],
1개의 A로 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릴;
5원 또는 6원 헤테로아릴;
-C(O)-NRdRe[여기서 Rd 및 Re는 각각 독립적으로
H,
1개 이상의 할로 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 C1-7알킬;
-(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서 t는 0, 1이다);
-(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서 u는 2이다);
-헤테로사이클릴이거나; 또는
Rd 및 Re는 이들이 결합하는 질소와 함께 헤테로사이클릴 잔기를 형성한다]이거나, 또는
R3은 이웃하는 피리다진-질소와 함께, 2개의 추가적인 고리 질소 원자를 갖는 5원 축환된 방향족 고리를 형성하고, 상기 축환된 고리는 Rf로 임의적으로 치환되고, 여기서 Rf는 C1-7-알킬, -C(O)OC1-7알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
A는 옥소이고;
E는 C1-7알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기의 실시예에 열거된 것들이다. 특히 바람직하게는 하기 화합물이다:
3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
3-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
3-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
3-메톡시-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민,
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아세트아마이드,
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아이소뷰티르아마이드,
사이클로프로페인카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드,
사이클로뷰테인카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드,
테트라하이드로-피란-4-카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드,
1-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-피롤리딘-2-온,
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-옥살람산 메틸 에스터,
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-벤즈아마이드,
퓨란-2-카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드,
아이속사졸-5-카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드,
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-카밤산 에틸 에스터,
4-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-모폴린,
메틸-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아민,
다이메틸-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아민,
3-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
5-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
3-클로로-4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 메틸아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
3-클로로-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-일}-메탄온,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진,
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진,
3-클로로-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-메탄온,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 메틸아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸아마이드,
[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-티오모폴린-4-일-메탄온,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 메틸아마이드,
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸아마이드,
3-클로로-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산,
6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
6-{[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드, 또는
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드.
화학식 1(X=O)의 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 2의 화합물을 에탄올 및 물과 같은 적합한 용매 중에서 수산화나트륨 수용액과 같은 염기의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고:
Figure 112010034677125-pct00005
Figure 112010034677125-pct00006
b) 화학식 3의 화합물을 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 N-클로로석신이미드와 같은 염소화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고:
Figure 112010034677125-pct00007
c1) 이후 화학식 4의 화합물을 트라이에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 클로로폼과 같은 적합한 용매 중에서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키거나:
Figure 112010034677125-pct00008
또는 다르게는
c2) 화학식 4의 화합물을 트라이에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 다이에틸에테르와 같은 적합한 용매 중에서 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하고:
Figure 112010034677125-pct00009
Figure 112010034677125-pct00010
d) 화학식 7의 화합물을 THF와 같은 적합한 용매 중에서 리튬알루미늄하이드라이드와 같은 환원제와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고:
Figure 112010034677125-pct00011
e1) 화학식 8의 화합물을 나트륨 하이드라이드와 같은 적합한 염기의 존재하에 THF와 같은 적합한 용매 중에서 하기 화학식 9의 화합물과 반응시키거나:
Figure 112010034677125-pct00012
또는 다르게는
e2) 화학식 8의 화합물을 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에 THF와 같은 적합한 용매 중에서 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하고:
Figure 112010034677125-pct00013
[화학식 1a]
Figure 112010034677125-pct00014
(상기 식들에서, R1 내지 R5는 상기 화학식 1에 대해 전술된 바와 같다),
원하는 경우, 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킨다.
화학식 1(X=NH)의 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
f) 하기 화학식 8의 화합물을 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에 THF와 같은 적합한 용매 중에서 프탈이미드와 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하고:
화학식 8
Figure 112010034677125-pct00015
Figure 112010034677125-pct00016
g) 화학식 11의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하고:
Figure 112010034677125-pct00017
h) 화학식 12의 화합물을 나트륨 하이드라이드, 또는 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 THF 또는 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 160℃와 같은 승온으로의 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사 하에 하기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1b의 화합물을 수득한다.
화학식 9
Figure 112010034677125-pct00018
[화학식 1b]
Figure 112010034677125-pct00019
화학식 1c(X=O)의 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
i) 하기 화학식 8의 화합물을 나트륨 하이드라이드와 같은 적합한 염기의 존재하에 THF와 같은 적합한 용매 중에서 하기 화학식 13의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 수득한다.
화학식 8
Figure 112010034677125-pct00020
Figure 112010034677125-pct00021
[화학식 1c]
Figure 112010034677125-pct00022
반응식 1 내지 5에 따라, 화학식 1의 화합물은 표준 방법을 따라서 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure 112010034677125-pct00023
반응식 2
Figure 112010034677125-pct00024
반응식 3
Figure 112010034677125-pct00025
반응식 4
Figure 112010034677125-pct00026
반응식 5
Figure 112010034677125-pct00027
상기 식들에서,
on = 밤새(overnight)
rt = 실온
DMF = N,N-다이메틸폼아마이드
TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 염은 유익한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은, α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드이며, 따라서 인지 향상이 요구되는 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
하기에 제시된 시험에 따라 화합물을 연구하였다.
막 제조 및 결합 분석
GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화성을, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에서 [3H]플루마제닐(85Ci/mmol, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁시키고, 얼음 위에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초간 균질화시킨 후, 4℃에서 60분간 원심분리시켰다(50000g; 소발(Sorvall), 로터: SM24=20000rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁시키고 얼음위에서 폴리트론으로 약 15초간 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1mL의 분취량을 준비하고 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석은, 100mL의 세포막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1nM 및 α5 아단위에 대해 0.5nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10-3 ×10-6M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200mL의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5M 다이아제팜에 의해 정의하였으며, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 항온처리하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 빙냉 세척 완충액(50mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수기로 필터에 보유된 방사능을 검출하였다. Ki 값은 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였으며, 2회 측정결과를 평균내었다.
전술한 분석법으로 하기 첨부된 실시예의 화합물들을 시험하였으며, 바람직한 화합물들은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 35 미만의 Ki(nM)를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
대표적인 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112010034677125-pct00028
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가염은, 예를 들면 약학 제제의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액의 형태로도 실시될 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 개인당 약 0.1 내지 1000mg의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 또한 필요한 경우 초과될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112010034677125-pct00029
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112010034677125-pct00030
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 가하고, 충분히 혼합한다. 기계로 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure 112010034677125-pct00031
좌제 물질을 유리제 또는 강(steel)제 용기에서 용융시키고 충분히 혼합한 후, 45℃로 냉각시킨다. 이어서, 미세분말화된 활성 물질을 가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 틀에 붓고, 냉각시킨 후, 좌제를 틀로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
본 발명의 예시를 위해 하기 실시예 1 내지 127이 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되며, 단지 본 발명의 전형으로 간주되어야 한다.
실시예 1
3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
THF(50mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(5.0g, 26.4mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 55% 분산액, 1.27g, 29.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 3,6-다이클로로피리다진(4.33g, 29.1mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 5시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 증발시키고, 추출하고(에틸 아세테이트/물), 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 70:30)로 표제 화합물(6.62g, 83%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 302.0 [M+H]+.
실시예 2
3-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
실시예 1에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(2.46g, 13mmol)을 3,6-다이클로로피리다진 대신에 3,6-다이브로모피리다진을 이용하여 백색 고체로서 표제 화합물(3.99g, 89%)로 변환시켰다. MS: m/e = 348.0 /346.1 [M+H]+.
실시예 3
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
암모늄 포메이트(0.20g, 3.2mmol)를 에탄올(8mL) 중의 3-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(0.54g, 1.6mmol)의 용액에 가하였다. 반응 플라스크를 아르곤으로 플러슁했다. Pd/C(10%, 0.05g)을 가하고, 혼합물을 40℃로 가열했다. 16시간 후, 추가의 암모늄 포메이트(0.20g, 3.2mmol) 및 Pd/C(10%, 0.05g)을 가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 40℃로 가열했다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 추출했다(에틸 아세테이트/중탄산나트륨 용액). 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 크로마토그래피하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 60:40), 표제 화합물(160mg, 38%)을 무색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 268.1 [M+H]+.
실시예 4
3-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
THF(8mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄올(0.50g, 2.64mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 55% 분산액, 0.16g, 3.17mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 3-클로로-6-메틸피리다진(0.36g, 2.77mmol)을 가하고, 교반을 2시간 동안 계속했다. 물(10mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수(10mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 50:50), 표제 화합물(220mg, 30%)을 황색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 282.3 [M+H]+.
실시예 5
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
에탄올(3mL) 중의 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(200mg, 0.66mmol)의 용액에 탄산나트륨(70mg, 0.66mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(37mg, 0.06mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(15mg, 0.06mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 일산화탄소 분위기하에 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과하고, 농축했다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 60:40), 표제 화합물(196mg, 87%)을 연황색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 340.2 [M+H]+.
실시예 6
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아마이드
THF(5mL) 중의 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(200mg, 0.66mmol)의 용액에 2-메톡시에틸아민(0.29mL, 3.30mmol), 탄산나트륨(70mg, 0.66mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(37mg, 0.06mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(15mg, 0.06mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 일산화탄소 분위기하에 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과했다. 농축하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 50:50), 표제 화합물(61mg, 25%)을 연황색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 369.0 [M+H]+.
실시예 7
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 6에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(200mg, 0.66mmol)을, 2-메톡시에틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 표제 화합물(50mg, 21%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 353.2 [M+H]+.
실시예 8
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
실시예 6에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(200mg, 0.66mmol)을, 2-메톡시에틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물(31mg, 13%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 351.3 [M+H]+.
실시예 9
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
실시예 6에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(200mg, 0.66mmol)을, 2-메톡시에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 표제 화합물(50mg, 19%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 395.2 [M+H]+.
실시예 10
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-모폴린-4-일-메탄온
실시예 6에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(200mg, 0.66mmol)을, 2-메톡시에틸아민 대신에 모폴린을 사용하여 표제 화합물(16mg, 6%)로 전환시켰으며 이는 무색 결정질 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 381.3 [M+H]+.
실시예 11
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-메탄온
a) 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산
에탄올(15mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(3.1g, 9.0mmol)의 용액에 수산화나트륨 수용액(1N, 27.5mL)을 가하였다. 60℃ 30분 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각하고, 탄산나트륨 수용액(2M, 50mL)을 가하였다. 수산화나트륨 수용액(1M, 50mL)을 가한 후, 3급-뷰틸메틸에테르로 추출했다. 수성 층을 염화수소 수용액(25%)으로 pH=2로 산성화하고, 3급-뷰틸메틸에테르 및 에틸 아세테이트로 추출했다. 합친 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물(2.8g, 100%)을 3급-뷰틸메틸에테르로부터 마쇄한 후, 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 309.3 [M-H]-.
b) (1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-메탄온
DMF(8mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(200mg, 0.64mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(227mg, 0.70mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(550L, 3.2mmol) 및 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(0.104g, 0.77mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 물로 희석했다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 층을 탄산나트륨 수용액(포화됨)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 6:4), 표제 화합물(176mg, 63%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 429.2 [M+H]+.
실시예 12
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
DMF(8mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(200mg, 0.64mmol)의 용액에 1,1-카보닐-다이이미다졸(135mg, 0.83mmol)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 에탄올아민(0.27mL, 4.50mmol)을 가하고, 1시간 동안 교반을 계속했다. 물(20mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(90mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 물(60mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5로부터 30:70), 표제 화합물(215mg, 94%)을 백색 거품으로서 수득했다. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
실시예 13
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
실시예 12에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(200mg, 0.64mmol)을, 에탄올아민 대신에 2-아미노-2-메틸-프로판올을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 95:5로부터 50:50, 202mg, 82%) 이는 백색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 383.3 [M+H]+.
실시예 14
3-메톡시-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
메탄올(3mL) 및 THF(1mL)의 혼합물 중의 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(200mg, 0.66mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 5.4M, 0.16mL, 0.86mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열했다. 3급-뷰틸메틸에테르(4mL) 및 물(2mL)로 희석한 후, 3급-뷰틸메틸에테르(15mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 50:50), 표제 화합물(56mg, 27%)을 무색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 298.3 [M+H]+.
실시예 15
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민
a) 3-요오도-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
실시예 1에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(10.0g, 53mmol)을, 3,6-다이클로로피리다진 대신에 3-클로로-6-요오도피리다진(Goodman, A. J.; Stanforth, S. P.; Tarbit, B. Tetrahedron 1999, 55, 15067)을 사용하여 표제 화합물(16.9g, 81%)로 전환시켰으며 이는 약 20%의 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진으로 오염되었다. 생성물을 회백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 394.0 [M+H]+.
b) 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민
3-요오도-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(실시예 15a)(200mg, 0.5mmol)을 메탄올 중의 암모니아의 용액(7M, 3mL)에 용해시켰다. 브롬화 구리(I)(88mg, 0.6mmol)를 가한 후, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 침전물을 여과하고, 유기 상을 실리카에 흡착시켰다. 크로마토그래피하여(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 100:0으로부터 95:5), 표제 화합물(66mg, 46%)을 연황색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 283.1 [M+H]+.
실시예 16
N-아세틸-N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아세트아마이드
THF(4mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(200mg, 0.7mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.12mL, 0.85mmol)을 가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, THF(1mL) 중의 아세틸 클로라이드(0.067mL, 0.85mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 침전물을 여과하고, 유기 상을 증발시켰다. 크로마토그래피하여(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 100:0으로부터 98:2), 표제 화합물(160mg, 62%)을 연황색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 367.4 [M+H]+.
실시예 17
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아세트아마이드
메탄올(2mL) 중의 N-아세틸-N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아세트아마이드(70mg, 0.19mmol)의 용액을 중탄산나트륨(1주걱(spatula))으로 처리하고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 잔사를 추출했다(다이클로로메테인/물). 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔사를 다이아이소프로필에테르로부터 결정화하여 표제 화합물(40mg, 65%)을 연갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 325.4 [M+H]+.
실시예 18
2-메톡시-N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아세트아마이드
THF(4mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(200mg, 0.7mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.12mL, 0.85mmol)을 가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, THF(1mL) 중의 메톡시아세틸 클로라이드(0.092mL, 0.85mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 침전물을 여과하고, 유기 상을 증발시켰다. 잔사를 메탄올(5mL)에 용해시키고, 중탄산나트륨(1주걱) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 잔사를 추출했다(다이클로로메테인/물). 이후 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피하여(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 100:0으로부터 98:2), 표제 화합물(180mg, 73%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 355.3 [M+H]+.
실시예 19
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-뷰티르아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(200mg, 0.7mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 뷰티릴 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(155mg, 62%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 353.3 [M+H]+.
실시예 20
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아이소뷰티르아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(200mg, 0.7mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 아이소뷰티릴 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(180mg, 72%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 353.2 [M+H]+.
실시예 21
사이클로프로페인카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(200mg, 0.7mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 사이클로프로페인카보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(185mg, 75%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 351.3 [M+H]+.
실시예 22
사이클로뷰테인카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(200mg, 0.7mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 사이클로뷰테인카보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(165mg, 64%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 365.4 [M+H]+.
실시예 23
2,2-다이메틸-N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-프로피온아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(280mg, 1mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 피발로일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(320mg, 87%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 367.1 [M+H]+.
실시예 24
사이클로펜테인카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(280mg, 1mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 사이클로펜테인카보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(295mg, 78%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 379.4 [M+H]+.
실시예 25
테트라하이드로-피란-4-카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(280mg, 1mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(360mg, 91%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 395.1 [M+H]+.
실시예 26
4-클로로-N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-뷰티르아마이드
THF(15mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(1.0g, 3.5mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.59mL, 4.3mmol)을 가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, THF(5mL) 중의 4-클로로뷰티릴 클로라이드(0.48mL, 4.3mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 침전물을 여과하고, 유기 상을 증발시켰다. 잔사를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 중탄산나트륨(1주걱)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반했다. 용매를 증발시키고 잔사를 추출했다(다이클로로메테인/물). 이후 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 60:40), 표제 화합물(740mg, 54%)을 수득했고(반응에서 생성된 두 성분 중 가장 극성이 작은 성분으로서) 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 387.3 [M+H]+.
실시예 27
1-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-피롤리딘-2-온
THF(15mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(1.0g, 3.5mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.59mL, 4.3mmol)을 가하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, THF(5mL) 중의 4-클로로뷰티릴 클로라이드(0.48mL, 4.3mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 침전물을 여과하고, 유기 상을 증발시켰다. 잔사를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 중탄산나트륨(1주걱)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 잔사를 추출했다(다이클로로메테인/물). 이후 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 60:40), 표제 화합물(250mg, 20%)(반응에서 생성된 두 성분 중 가장 극성이 높은 성분으로서)을 수득했고 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 351.4 [M+H]+.
실시예 28
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-옥살람산 메틸 에스터
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(200mg, 0.7mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 클로로-옥소-아세트산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물(88mg, 44%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 369.0 [M+H]+.
실시예 29
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-말로남산 메틸 에스터
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(200mg, 0.7mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 클로로카보닐-아세트산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물(88mg, 32%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 383.3 [M+H]+.
실시예 30
N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-벤즈아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(280mg, 1mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(250mg, 65%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 387.4 [M+H]+.
실시예 31
4-메틸-N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-벤즈아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(280mg, 1mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 p-톨루오일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(320mg, 80%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 401.3 [M+H]+.
실시예 32
퓨란-2-카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(280mg, 1mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 2-퓨로일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물(330mg, 86%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 377.2 [M+H]+.
실시예 33
아이속사졸-5-카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드
실시예 18에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(280mg, 1mmol)을, 메톡시아세틸 클로라이드 대신에 아이속사졸-5-카보닐 클로라이드을 사용하여 표제 화합물(290mg, 77%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 378.2 [M+H]+.
실시예 34
[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-카밤산 에틸 에스터
피리딘(5mL) 중의 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민(280mg, 1mmol) 및 p-N,N-다이메틸아미노피리딘(61mg, 0.5mmol)의 용액에 에틸 클로로포메이트(0.11mL, 1.2mmol)를 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 증발시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피하여(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 70:30), 표제 화합물(260mg, 73%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 355.0 [M+H]+.
실시예 35
3-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-6-피롤리딘-1-일-피리다진
톨루엔(5mL) 중의 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(300mg, 1.0mmol)의 용액에 피롤리딘(0.10mL, 1.2mmol), 나트륨 3급-뷰톡사이드(115mg, 1.2mmol), (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1-바이나프탈렌(19mg, 0.03mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착물(10mg, 0.01mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 55분 동안 마이크로파 가열로 가열했다. 이후 반응 혼합물을 농축하고, 추출했다(에틸 아세테이트/염수). 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 크로마토그래피하여(SiO2, 다이클로로메테인: 메탄올 = 100:0으로부터 99:1), 표제 화합물(80mg, 24%)을 연황색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 337.5 [M+H]+.
실시예 36
4-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-모폴린
3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(150mg, 0.5mmol) 및 모폴린(0.17mL, 2mmol)의 혼합물을 116℃에서 4시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트/물로 추출한 후, 유기 상을 농축하고, 크로마토그래피하여(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 70:30), 표제 화합물을 백색 고체(40mg, 23%)로서 수득했다. MS: m/e = 353.3 [M+H]+.
실시예 37
메틸-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아민 HCl
3-요오도-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(500mg, 1.3mmol)을 메틸아민의 에탄올 용액(33% 용액 7.5mL, 과량)에 용해시켰다. 요오드화 구리(I)(291mg, 1.5mmol)를 가한 후, 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반했다. 이후 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화된 세이그네트(Seignette)염 수용액과 함께 교반했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피하여(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 0:100), 표제 화합물의 유리 염기를 연황색 오일로서 수득했다. 이를 메탄올/에테르로부터 백색 하이드로클로라이드염(220mg, 53%)으로서 결정화시켰다. MS: m/e = 297.1 [M+H]+.
실시예 38
다이메틸 -[6-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 일메톡시 )- 피리다진 -3-일]-아민
3-요오도-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(500mg, 1.3mmol)을 다이메틸아민의 에탄올 용액(33% 용액 7.5mL, 과량)에 용해시켰다. 브롬화 구리(I)(219mg, 1.5mmol)를 가한 후, 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반한 다음 50℃로 3시간 동안 가열했다. 이후 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화된 세이그네트염 수용액과 함께 교반했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피하여(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 10:90), 표제 화합물을 연황색 오일(30mg, 8%)로서 수득했다. MS: m/e = 311.1 [M+H]+.
실시예 39
3-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
0℃로 냉각된 DMF(0.8mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(76mg, 0.40mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 55% 분산액, 19.2g, 0.44mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 3-클로로-6-(3,5-다이메틸피라졸-1-일)-피리다진(91.8mg, 0.44mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이후 혼합물을 증발시키고, 추출하고(에틸 아세테이트/물), 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피하여(SiO2, 헵테인 :에탄올 = 100:0으로부터 95:5), 표제 화합물(5.0mg, 3%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 362.4 [M+H]+.
실시예 40
5- 메틸 -6-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 일메톡시 )- 피리다진 -3- 카복실산 에틸 에스터
실시예 5에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진 대신에 3-클로로-5-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진 및 3-클로로-4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(3:2, 347mg, 1.10mmol)의 혼합물을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 60:40, 106mg, 46%) 이는 연황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 354.2 [M+H]+.
실시예 41
3-클로로-4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
실시예 4에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)메탄올(5.00g, 26.4mmol)을, 3-클로로-6-메틸피리다진 대신에 3,6-다이클로로-4-메틸피리다진을 사용하여 표제 화합물(4.59g, 55%)로 전환시켰으며 이는 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 316.1 [M]+.
실시예 42
4- 메틸 -6-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 일메톡시 )- 피리다진 -3- 카복실산 에틸 에스터
실시예 5에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진 대신에 3-클로로-5-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진 및 3-클로로-4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(3:2, 347mg, 1.10mmol)의 혼합물을 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 60:40, 114mg, 49%) 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 354.2 [M+H]+.
실시예 43
4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산
실시예 11a에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터 대신에 4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(2.30g, 6.52mmol)를 표제 화합물(1.73g, 82%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 324.4 [M-H]-.
실시예 44
4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
실시예 11b에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 대신에 4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(200mg, 0.61mmol)을, 티오모폴린 1,1-다이옥사이드 대신에 4-아미노-테트라하이드로피란을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 60:40, 156mg, 62%) 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 409.3 [M+H]+.
실시예 45
4- 메틸 -6-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 일메톡시 )- 피리다진 -3- 카복실산 사이클로프로필아마이드
실시예 44에 대하여 기재된 바와 같이, 4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(200mg, 0.61mmol)을, 4-아미노-테트라하이드로피란 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 60:40, 122mg, 54%) 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 365.3 [M+H]+.
실시예 46
4- 메틸 -6-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 일메톡시 )- 피리다진 -3- 카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 44에 대하여 기재된 바와 같이, 4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(200mg, 0.61mmol)을, 4-아미노-테트라하이드로피란 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 60:40, 90mg, 40%) 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 367.2 [M+H]+.
실시예 47
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-메탄온
실시예 44에 대하여 기재된 바와 같이, 4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(200mg, 0.61mmol)을, 4-아미노-테트라하이드로피란 대신에 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰으며(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 60:40, 195mg, 72%) 이는 무색 결정질 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 443.2 [M+H]+.
실시예 48
3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진
a) (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
에탄올(4.3mL) 및 물(13mL) 중의 3-플루오로벤즈알데하이드(6.75g, 54mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.16g, 60mmol)의 현탁액에 얼음(25g)을 가하였다. 이후 물(6.5mL) 중의 수산화나트륨(5.5g, 138mmol)의 용액을 10분의 시간 내에 적가하자(온도가 -8℃로부터 +7℃로 상승함), 대부분의 고체가 용해되었다. 30분 실온에서 교반한 후, 백색 고체가 침전되었고, 이후 생성된 고체를 물로 희석하고, HCl(4N)로 산성화했다. 이후 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 표제 화합물(7.0g, 93%)을 수득했고 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS m/e (EI): 139.1 [M].
b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-플루오로-벤젠카복시미도일 클로라이드
DMF(50mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(6.9g, 50mmol)의 용액에 온도를 35℃ 밑으로 유지하면서 N-클로로석신이미드(6.6g, 50mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 이후 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물(6.3g, 73%)을 수득했고 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS m/e (EI): 173.1 [M].
c) 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
다이에틸에테르(151mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-플루오로-벤젠카복시미도일 클로라이드(11.1g, 64mmol)의 용액에 에틸 2-뷰티노에이트(7.2g, 7.5mL, 64mmol)를 0℃에서 가한 후, 트라이에틸아민(7.8g, 10.7mL, 77mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 이후 혼합물을 얼음물에 붓고, 다이에틸에테르로 추출했다. 이후 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(6.3g, 39%)을 수득했고 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 250.1 [M+H]+.
d) [3-(3 -플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
THF(320mL) 중의 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(6.18g, 25mmol)의 용액에 리튬알루미늄하이드라이드(528mg, 14mmol)를 0℃에서 분획으로 나누어 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(518L)을 가한 후, 수산화나트륨(15% 용액, 518L)을 가한 후, 다시 물(1.5mL)을 가하고, 이후 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이후 침전물을 여과하고, THF로 세척했다. 이후 합쳐진 세척물 및 여액을 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(3.9g, 75%)을 수득했고 이는 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 208.3 [M+H]+.
e) 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진
THF(21mL) 중의 나트륨 하이드라이드(광유 중 55% 분산액, 632mg, 14mmol)의 현탁액에 THF(42mL) 중의 [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(3.0g, 14mmol)의 용액을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이후 THF(42mL) 중의 3,6-다이클로로피리다진(2.2g, 14mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 염화나트륨 수용액(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 이후 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(4.3g, 92%)을 수득했고 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 320.0 [M+H]+.
실시예 49
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
에탄올(65mL) 중의 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진(4.1g, 13mmol)의 용액에 탄산나트륨(1.37g, 13mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(716mg, 1.3mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(290mg, 1.3mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 일산화탄소 분위기하에 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에탄올(100mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축했다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(3.2g, 70%)을 회백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 358.0 [M+H]+.
실시예 50
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 메틸아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2M, 800L, 1.6mmol)의 용액을 다이옥세인(10mL) 중의 메틸아민(THF 중 2M, 800L, 1.6mmol)의 용액에 적가하고(발열반응) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이후 다이옥세인(5mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 이를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(122mg, 99%)을 수득했고 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 343.3 [M+H]+.
실시예 51
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸아마이드
실시예 50에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 메틸아민 대신에 에틸아민을 사용하여 표제 화합물(87mg, 61%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 357.3 [M+H]+.
실시예 52
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2M, 800μL, 1.6mmol)의 용액을 다이옥세인(10mL) 중의 에탄올아민(96μL, 1.6mmol)의 용액에 적가하고(발열반응) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이후 다이옥세인(5mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)의 용액을 가하였다. 이후 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 이후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 0:100), 표제 화합물(36mg, 24%)을 수득했고 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
실시예 53
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 52에 대하여 기재된 바와 같이 , 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 에탄올아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 표제 화합물(127mg, 77%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 411.1 [M+H]+.
실시예 54
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시] -피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 52에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 에탄올아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 표제 화합물(58mg, 39%)로 전환시켰으며 이는 헵테인:에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 371.0 [M+H]+.
실시예 55
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시] -피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
실시예 52에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 에탄올아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물(122mg, 83%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 369.0 [M+H]+.
실시예 56
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시] -피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2M, 800μL, 1.6mmol)의 용액을 다이옥세인(10mL) 중의 4-아미노테트라하이드로퓨란(162mg, 1.6mmol)의 용액에 적가하고(발열반응) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이후 다이옥세인(5mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)의 용액을 가하였다. 이후 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 이후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 0:100), 표제 화합물(146mg, 89%)을 수득했고 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 413.1 [M+H]+.
실시예 57
3-클로로-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진
a) (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 48a에 대하여 기재된 바와 같이, 3-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-플루오로벤즈알데하이드(24.8g, 200mmol)를 표제 화합물(23.3g, 84%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 139.1 [M]+.
b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복시미도일 클로라이드
실시예 48b에 대하여 기재된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-3-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 4-플루오로벤즈알데하이드(23.3g, 167mmol)를 표제 화합물(25.9g, 89%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 173.0 [M]+.
c) 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 48c에 대하여 기재된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-3-플루오로-벤젠카복시미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복시미도일 클로라이드(15.4g, 89mmol)를 표제 화합물(9.8g, 44%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 250.1 [M+H]+.
d) [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 48d에 대하여 기재된 바와 같이, 3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(3.0g, 12mmol)를 표제 화합물(1.8g, 71%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 208.1 [M+H]+.
e) 3-클로로-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진
실시예 48e에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(2.8g, 14mmol)을 표제 화합물(3.2g, 74%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 319.9 [M+H]+.
실시예 58
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 49에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 3-클로로-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진(308mg, 9.6mmol)을 표제 화합물(281mg, 82%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 358.0 [M+H]+.
실시예 59
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
실시예 50에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터 대신에 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 메틸아민을 사용하여 표제 화합물(39mg, 26%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 383.1 [M+H]+.
실시예 60
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 59에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 표제 화합물(119mg, 73%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 411.1 [M+H]+.
실시예 61
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2M, 800μL, 1.6mmol)의 용액을 다이옥세인(10mL) 중의 아이소프로필아민(95mg, 137μL, 1.6mmol)의 용액에 적가하고(발열반응) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이후 다이옥세인(5mL) 중의 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 이후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 0:100), 표제 화합물(105mg, 71%)을 수득했고 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 371.3 [M+H]+.
실시예 62
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
실시예 59에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물(118mg, 80%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 369.1 [M+H]+.
실시예 63
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
실시예 59에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 표제 화합물(120mg, 73%)로 전환시켰으며 이는 헵테인:에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 413.3 [M+H]+.
실시예 64
{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-일}-모폴린-4-일-메탄온
실시예 59에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 모폴린을 사용하여 표제 화합물(132mg, 83%)로 전환시켰으며 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 399.1 [M+H]+.
실시예 65
{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-일}-티오모폴린-4-일-메탄온
실시예 59에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 티오모폴린을 사용하여 표제 화합물(140mg, 85%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 415.4 [M+H]+.
실시예 66
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-일}-메탄온
실시예 59에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(143mg, 0.4mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 티오모폴린-S,S-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물(131mg, 73%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 447.1 [M+H]+.
실시예 67
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
a) 5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
클로로폼(50mL) 중의 N-클로로석신이미드(10.9g, 81.9mmol)의 현탁액에 피리딘(0.66mL, 8.2mmol) 및 클로로폼(150mL) 중의 피리딘-4-카복살독심(10.0g, 81.2mmol)의 용액을 15분 동안 주위 온도에서 가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로폼(10mL) 중의 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-뷰테노에이트(15.0g, 81.9mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가온하고 클로로폼(10mL) 중의 트라이에틸아민(12mL, 86mmol)의 용액을 1시간의 시간에 걸쳐 적가하였다. 교반을 0.5시간 동안 50℃에서 30시간 동안 주위 온도에서 계속했다. 암갈색 용액을 물(100mL)로 세척하고, 수성 층을 다이클로로메테인(50mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축한 후, 3급-뷰틸메틸에테르 및 헵테인(1:1, 20mL)의 혼합물 중에서 잔사를 마쇄하여, 표제 화합물(8.1g, 24%)을 갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 233.1 [M+H]+.
b) (5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
THF(350mL) 중의 5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(7.1g, 17.3mmol)의 용액에 5℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(635mg, 16.7mmol)를 가하였다. 2시간 동안 이 온도에서 교반한 후, 추가의 리튬 알루미늄 하이드라이드(318mg, 8.4mmol)를 가하고, 1시간 동안 5℃에서 교반했다. 물(1.9mL)을 조심스럽게 가한 후, 수산화나트륨 수용액(15%, 1.9mL) 및 물(0.54mL)을 가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 주위 온도에서 교반하고, 하이플로(Hyflo, 등록상표) 상에서 여과했다. 농축하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 50:50으로부터 0:100), 표제 화합물을 연황색 고체(2.15g, 65%)로서 수득했다. MS: m/e = 191.2 [M+H]+.
c) 3-클로로-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
실시예 48e에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(2.8g, 14mmol)을 표제 화합물(3.2g, 74%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 303.0 [M+H]+.
d) 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 49에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 3-클로로-6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(3.8g, 12mmol)을 표제 화합물(1.5g, 35%)로 전환시켰으며 이는 오렌지색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 341.3 [M+H]+.
e) 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2M, 587μL, 1.2mmol)의 용액을 다이옥세인(6mL) 중의 아미노메틸사이클로프로페인(85mg, 101μL, 1.2mmol)의 용액에 적가하고(발열반응) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이후 다이옥세인(4mL) 중의 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(100mg, 0.29mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 이후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 0:100), 표제 화합물(78mg, 73%)을 수득했고 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 366.3 [M+H]+.
실시예 68
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 67e에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 표제 화합물(76mg, 66%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 394.1 [M+H]+.
실시예 69
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 50에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를, 메틸아민 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 표제 화합물(19mg, 18%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 354.3 [M+H]+.
실시예 70
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
실시예 69에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를, 아이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물(85mg, 82%)로 전환시켰으며 이는 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 352.3 [M+H]+.
실시예 71
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
실시예 69에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를, 아이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 표제 화합물(39mg, 34%)로 전환시켰으며 이는 백색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 396.4 [M+H]+.
실시예 72
(6-클로로-피리다진-3-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아민
에탄올(5mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메틸아민(190mg, 1mmol) 및 3,6-다이클로로피리다진(150mg, 1mmol)의 용액을 환류하에 96시간 동안 가열했다. 혼합물을 증발시키고, 추출하고(다이클로로메테인/물), 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피하고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 40:60) 헥세인으로 마쇄하여, 표제 화합물(40mg, 13%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 301.1 [M+H]+.
실시예 73
6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노] -피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
a) (6-요오도-피리다진-3-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4일메틸)-아민
실시예 72에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메틸아민(2.0g, 10.6mmol)을, 3,6-다이클로로피리다진 대신에 3-클로로-6-요오도피리다진(Goodman, A. J.; Stanforth, S. P.; Tarbit, B. Tetrahedron 1999, 55, 15067)을 사용하여 표제 화합물(1.0g, 24%)로 전환시켰으며 이는 약 33%의 (6-클로로-피리다진-3-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아민(실시예 72)으로 오염되었다. 생성물을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 393.0 [M+H]+.
b) 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터
메탄올(3mL) 중의 (6-요오도-피리다진-3-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4일메틸)-아민(1.0g, 2.6mmol)의 용액에 탄산나트륨(270mg, 2.6mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(141mg, 0.26mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(57mg, 0.26mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 일산화탄소 분위기하에 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축했다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 20:80), 표제 화합물(720mg, 87%)을 연갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 325.3 [M+H]+.
c) 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노] -피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
다이옥세인(5mL) 중의 아미노메틸사이클로프로페인(0.11mL, 1.2mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄 용액(헥세인 중 2M 용액, 0.62mL, 1.24mmol)을 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 다이옥세인(5mL) 중의 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)의 현탁액을 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 추출한 후(에틸 아세테이트/포화된 세이그네트염 수용액) 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 오일을 수득했다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 0:100), 표제 화합물(60mg, 54%)을 수득했고 이는 연황색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 364.5 [M+H]+.
실시예 74
6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 73c에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 표제 화합물(86mg, 71%)로 전환시켰으며 이는 연황색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 428.1 [M+H]+.
실시예 75
6-[(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 일메틸 )-아미노]- 피리다진 -3- 카복실산 아이소프로필아마이드
DMF(3mL) 중의 (6-요오도-피리다진-3-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4일메틸)-아민(300mg, 0.76mmol)의 용액에 아이소프로필아민(0.66ml, 7.6mmol), 트라이페닐포스핀(20mg, 0.08mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(17mg, 0.08mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 일산화탄소 분위기하에 교반했다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 추출하고(에틸 아세테이트/물), 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 20:80), 표제 화합물(55mg, 20%)을 연황색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 352.3 [M+H]+.
실시예 76
6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
실시예 75에 대하여 기재된 바와 같이, (6-요오도-피리다진-3-일)-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4일메틸)-아민(300mg, 0.76mmol)을, 아이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물(65mg, 24%)로 전환시켰으며 이는 연황색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 350.5 [M+H]+.
실시예 77
6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
실시예 73c에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 표제 화합물(95mg, 78%)로 전환시켰으며 이는 연황색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 394.3 [M+H]+.
실시예 78
(6-클로로-피리다진-3-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아민
a) 2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온
THF(290mL) 중의 [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(5.0g, 24mmol)의 용액에 프탈이미드(4.7g, 32mmol) 및 트라이페닐포스핀(8.4g, 32mmol)을 주위 온도에서 아르곤 분위기하에 가하였다. 이후 다이에틸 아조다이카복실레이트(톨루엔 중 40%, 12.5mL, 32mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 농축하고, 마쇄를 반복한 후, 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(6.0g, 74%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 337.1 [M+H]+.
b) C-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민
THF(248mL) 및 에탄올(21mL) 중의 2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온(5.9g, 18mmol)의 용액에 0℃에서 하이드라진 하이드레이트(6.7g, 6.5mL, 134mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이후 혼합물을 여과하고, 여액을 HCl(1N)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 이후 합쳐진 유기 추출물을 HCl(1N)로 세척하고, 수성 층을 NaOH(6N)로 염기성이 되게 했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축하여, 표제 화합물(2.0g, 54%)을 연황색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 190.3 [M+H]+.
c) (6-클로로-피리다진-3-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아민
N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(259mg, 342μL, 2.0mmol)을 함유하는 DMSO(2mL) 중의 C-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민(206mg, 1.0mmol) 및 3,6-다이클로로피리다진(149mg, 1.0mmol)의 용액을 마이크로파 조사로 160℃로 1시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 추출했다(에틸 아세테이트/물). 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(99mg, 31%)을 헵테인:에틸 아세테이트로부터의 재결정화 후에 회백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 319.1 [M+H]+.
실시예 79
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 49에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 (6-클로로-피리다진-3-일)-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아민(1.1g, 3.5mmol)을 표제 화합물(1.1g, 91%)로 전환시켰으며 이는 연적색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 357.3 [M+H]+.
실시예 80
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2M, 500μL, 1.0mmol)의 용액을 다이옥세인(6mL) 중의 에탄올아민(61mg, 60μL, 1.0mmol)의 용액에 적가하고(발열반응) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이후 다이옥세인(3mL) 중의 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(89mg, 0.25mmol)의 용액을 가하였다. 이후 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각한 다음 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 이후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 다이클로로메테인: 메탄올 = 100:0으로부터 9:1), 표제 화합물(19mg, 20%)을 수득했고 이는 연황색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 372.3 [M+H]+.
실시예 81
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
실시예 73c에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(89mg, 0.25mmol)를 표제 화합물(87mg, 91%)로 전환시켰으며 이는 회백색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 382.4 [M+H]+.
실시예 82
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 81에 대하여 기재된 바와 같이, 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(89mg, 0.25mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 표제 화합물(91mg, 89%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 410.3 [M+H]+.
실시예 83
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 81에 대하여 기재된 바와 같이, 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(89mg, 0.25mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 표제 화합물(49mg, 53%)로 전환시켰으며 이는 백색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 370.3 [M+H]+.
실시예 84
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
실시예 81에 대하여 기재된 바와 같이, 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(89mg, 0.25mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물(61mg, 66%)로 전환시켰으며 이는 백색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 368.1 [M+H]+.
실시예 85
6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
실시예 81에 대하여 기재된 바와 같이, 6-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(89mg, 0.25mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 표제 화합물(64mg, 62%)로 전환시켰으며 이는 백색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 412.5 [M+H]+.
실시예 86
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진
DMF(2mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(100mg, 0.53mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 55% 분산액, 25.4mg, 0.58mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 6-클로로-1,2,4-트라이아졸로[4,3-b]피리다진(90mg, 0.58mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 증발시키고, 추출하고(에틸 아세테이트/물), 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피하여(SiO2, 다이클로로메테인: 메탄올 = 100:0으로부터 9:1), 표제 화합물(80mg, 51%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 308.4 [M+H]+.
실시예 87
3-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진
실시예 86에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(100mg, 0.53mmol)을, 6-클로로-1,2,4-트라이아졸로[4,3-b]피리다진 대신에 6-클로로-3-메틸-1,2,4-트라이아졸로[4,3-b]피리다진을 사용하여 표제 화합물(70mg, 41%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 322.3 [M+H]+.
실시예 88
6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
DMF(2mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(60mg, 0.32mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 55% 분산액, 15mg, 0.35mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. DMF(2mL) 중의 6-클로로-1,2,4-트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(79mg, 0.35mmol)의 용액을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이후 혼합물을 증발시키고, 추출하고(에틸 아세테이트/물), 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 아세토니트릴/물[0.1% aq NH3(25%)]로 용리시키는 역상 상의 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(20mg, 14%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 380.0 [M+H]+.
실시예 89
3- 퓨란 -2-일-6-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 일메톡시 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [ 4,3-b]피리다진
DMF(2mL) 중의 (5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일)-메탄올(60mg, 0.32mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 55% 분산액, 15mg, 0.35mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. DMF(2mL) 중의 6-클로로-3-(2-퓨란일)-1,2,4-트라이아졸로[4,3-b]피리다진(77mg, 0.35mmol)의 용액을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이후 혼합물을 증발시키고, 추출하고(에틸 아세테이트/물), 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(105mg, 67%)을 백색 거품으로서 수득했다. MS: m/e = 374.5 [M+H]+.
실시예 90
6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진
DMF(2mL) 중의 [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(100mg, 0.48mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 55% 분산액, 23.2mg, 0.53mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. DMF(3mL) 중의 6-클로로-1,2,4-트라이아졸로[4,3-b]피리다진(82mg, 0.53mmol)의 용액을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이후 혼합물을 물에 붓고, 추출하고(에틸 아세테이트/물), 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축했다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 9:1)로 표제 화합물(80mg, 51%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 326.0 [M+H]+.
실시예 91
6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진
실시예 90에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(100mg, 0.53mmol)을 표제 화합물(99mg, 63%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 326.1 [M+H]+.
실시예 92
3-클로로-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
a) 피리딘-2-카복살독심
실시예 90에 대하여 기재된 바와 같이, 3-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-피리딘카복살데하이드(53.6g, 500mmol)를 표제 화합물(47.7g, 78%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 123.3 [M+H]+.
b) 5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 67a에 대하여 기재된 바와 같이, 피리딘-4-카복살독심 대신에 피리딘-2-카복살독심(42.6g, 349mmol)을 표제 화합물(58.9g, 73%)로 전환시켰으며 이는 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 233.3 [M+H]+.
c) (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 67b에 대하여 기재된 바와 같이, 5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(25g, 108mmol)를 표제 화합물(19.8g, 97%)로 전환시켰으며 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 191.3 [M+H]+.
d) 3-클로로-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
실시예 48e에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(5.0g, 26mmol)을 표제 화합물(5.7g, 72%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 303.3 [M+H]+.
실시예 93
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 49에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 3-클로로-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(5.6g, 18mmol)을 표제 화합물(5.3g, 83%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 341.3 [M+H]+.
실시예 94
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드
트라이메틸알루미늄(톨루엔 중 2M, 600μL, 1.2mmol)의 용액을 다이옥세인(6mL) 중의 4-아미노테트라하이드로피란(121mg, 1.2mmol)의 용액에 적가하고(발열반응) 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이후 다이옥세인(3mL) 중의 6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(102mg, 0.3mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 85 내지 95℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 이후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(62mg, 52%)을 수득했고 이는 에틸아세테이트:헵테인으로부터의 재결정화 후에 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 396.3 [M+H]+.
실시예 95
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 표제 화합물(86mg, 81%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 354.4 [M+H]+.
실시예 96
[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-모폴린-4-일-메탄온
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 모폴린을 사용하여 표제 화합물(85mg, 74%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 382.5 [M+H]+.
실시예 97
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물(74mg, 70%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 352.5 [M+H]+.
실시예 98
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 표제 화합물(110mg, 93%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 394.3 [M+H]+.
실시예 99
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-메탄온
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물(101mg, 78%)로 전환시켰으며 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 430.1 [M+H]+.
실시예 100
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아미노메틸사이클로프로페인을 사용하여 표제 화합물(85mg, 78%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 366.3 [M+H]+.
실시예 101
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물(23mg, 22%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 356.3 [M+H]+.
실시예 102
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 메틸아마이드
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 메틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 표제 화합물(77mg, 79%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 326.5 [M+H]+.
실시예 103
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸아마이드
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 에틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 표제 화합물(75mg, 74%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 340.4 [M+H]+.
실시예 104
[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-티오모폴린-4-일-메탄온
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 티오모폴린을 사용하여 표제 화합물(97mg, 81%)로 전환시켰으며 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 398.1 [M+H]+.
실시예 105
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 표제 화합물(10mg, 9%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 384.1 [M+H]+.
실시예 106
6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아마이드
실시예 94에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(102mg, 0.3mmol)을, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하여 표제 화합물(50mg, 45%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 370.2 [M+H]+.
실시예 107
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
실시예 69에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를, 아이소프로필아민 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물(24mg, 23%)로 전환시켰으며 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 356.3 [M+H]+.
실시예 108
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 메틸아마이드
실시예 69에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를, 아이소프로필아민 대신에 메틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 표제 화합물(16mg, 17%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 326.1 [M+H]+.
실시예 109
6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸아마이드
실시예 69에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를, 아이소프로필아민 대신에 에틸아민(THF 중 2M 용액)을 사용하여 표제 화합물(33mg, 33%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 340.1 [M+H]+.
실시예 110
3-클로로-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진
a) 5-플루오로-피리딘-2-카발데하이드 옥심
에탄올(3.2mL) 및 물(9.6mL) 중의 5-플루오로-2-폼일피리딘(5.0g, 41mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.06g, 44mmol)의 용액에 얼음(18.6g)을 가하였다. 이후 물(4.6mL) 중의 NaOH(4.0g, 100mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 온도를 -5℃와 5℃ 사이로 유지하면서 적가하였다. 이후 실온에서 30분 동안 교반했다. 이후 HCl(4N)을 첨가하여 혼합물을 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물(4.41g, 79%)을 연갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 141.0 [M+H]+.
b) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
클로로폼(21mL) 중의 N-클로로석신이미드(4.63g, 35mmol)의 현탁액에 피리딘(0.28mL, 3.5mmol) 및 클로로폼(110mL) 중의 5-플루오로-피리딘-2-카발데하이드 옥심(4.86g, 35mmol) 의 용액을 15분 동안 실온에서 가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로폼(4.4mL) 중의 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-뷰테노에이트(6.36g, 35mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가온하고 클로로폼(4.4mL) 중의 트라이에틸아민(4.83mL, 35mmol)의 용액을 30분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 1.5시간 동안 50℃에서 교반을 계속한 후, 주위 온도로 냉각했다. 이후 용액을 얼음물(200mL)로 희석하고, 수성 층을 다이클로로메테인(50mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 암갈색 오일을 수득했다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 20:80), 표제 화합물(5.83g, 67%)을 황색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 251.1 [M+H]+.
c) [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
0℃로 냉각된 건조 THF(34mL) 중의 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.5g, 10mmol)의 용액에, 리튬알루미늄하이드라이드(209mg, 2.3mmol)를 분획으로 나누어 가하였다. 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(0.2mL)을 조심스럽게 가한 후, 수산화나트륨 수용액(15%, 0.2mL) 및 물(0.6mL)을 가하였다. 생성된 현탁액을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 하이플로(등록상표) 상에서 여과했다. 이후 여액을 농축하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 50:50으로부터 0:100), 표제 화합물(1.47g, 71%)을 연황색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 209.1 [M+H]+.
d) 3- 클로로 -6-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 일메톡시 ]- 피리다진
실시예 92에 대하여 기재된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(803mg, 3.9mmol)을 표제 화합물(521g, 42%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 321.1 [M+H]+.
실시예 111
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 93에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진 대신에 3-클로로-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진(489mg, 1.5mmol)을 표제 화합물(436mg, 80%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 359.1 [M+H]+.
실시예 112
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
a) 6-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 일메톡시 ]- 피리다진 -3-카 복실 산
THF(2.6mL), 물(2.6mL) 및 메탄올(0.5mL) 중의 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(379mg, 1.1mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(88.8mg, 2.1mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, HCl(4N)로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 이후 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 생성물(329mg, 94%)을 수득하였으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 329.1 [M-H]-.
b) 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
DMF(1.1mL) 중의 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산(69.4mg, 0.21mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(74.1mg, 0.23mmol), N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(179μL, 1.05mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(20.6mg, 0.23mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 물로 희석했다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 층을 탄산나트륨 수용액(포화됨)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축하고, 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 1:0으로부터 3:7), 표제 화합물(74mg, 88%)을 수득했고 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 402.4 [M+H]+.
실시예 113
6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산
a) 5-클로로-피리딘-2-카발데하이드
THF(38.5mL) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘(14.8g, 77mmol)의 용액에 i-PrMgCl?LiCl(THF 중 14%, 81mL, 85mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 이후 DMF(7.7mL, 100mmol)를 -5℃에서 적가하고, 온도를 0℃로 2시간 동안 유지시켰다. 이후 반응 혼합물을 빙냉 포화된 염수(500mL)에 부은 후 에틸아세테이트(2×300mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 포화된 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 1:0으로부터 9:1), 표제 화합물(6.24g, 57%)을 수득했고 이는 갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 141.0 [M]+.
b) 5-클로로-피리딘-2-카발데하이드 옥심
실시예 110a에 대하여 기재된 바와 같이, 5-플루오로-2-폼일피리딘 대신에 5-클로로-피리딘-2-카발데하이드(6.9g, 4.8mmol)를 표제 화합물(6.7g, 89%)로 전환시켰으며 이는 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 157.1 [M+H]+.
c) 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 110b에 대하여 기재된 바와 같이, 5-플루오로-피리딘-2-카발데하이드 옥심 대신에 5-클로로-피리딘-2-카발데하이드 옥심(5.6g, 36mmol)을 표제 화합물(7.7g, 80%)로 전환시켰으며 이는 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 267.0 [M+H]+.
d) [3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 110c에 대하여 기재된 바와 같이, 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.26g, 4.7mmol)를 표제 화합물(773mg, 73%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 224.9 [M+H]+.
e) 3-클로로-6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진
실시예 110d에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(2.0g, 8.9mmol)을 표제 화합물(2.47g, 83%)로 전환시켰으며 이는 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 337.0 [M+H]+.
f) 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 111에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 3-클로로-6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진(2.36g, 7.0mmol)을 표제 화합물(1.89g, 72%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 375.3 [M+H]+.
g) 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산
실시예 112a에 대하여 기재된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(1.82g, 4.9mmol)를 표제 화합물(1.57g, 93%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 345.3 [M-H]".
실시예 114
6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
a) (E)-4- 다이메틸아미노 -1,1- 다이메톡시 - 부트 -3-엔-2-온
아이소뷰탄올(500mL) 중의 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈(86.0g, 584mmol) 및 메틸글리옥살 1,1-다이메틸아세탈(85.6g, 724mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열했다. 이후 혼합물을 냉각하고, 증발시켰다. 증류에 의해 정제하여, 표제 화합물(49.9g, 48%)을 오렌지색 액체로서 수득했다. 0.9mbar에서 비점 123 내지 124℃. MS: m/e = 174.4 [M+H]+.
b) 4-다이메톡시메틸-피리미딘
(E)-4-다이메틸아미노-1,1-다이메톡시-부트-3-엔-2-온(49.6g, 286mmol) 및 폼아미딘 아세테이트(44.7g, 429mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 이후 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 증류에 의해 정제하여, 표제 화합물(31g, 70%)을 무색 액체로서 수득했다. 1.3mbar에서 비점 59 내지 60℃. MS: m/e = 155.0 [M+H]+.
c) 피리미딘-4-카발데하이드
물(235mL) 중의 4-다이메톡시메틸-피리미딘(30.6g, 199mmol)의 용액 및 진한 황산(2.9g, 30mmol)을 60℃에서 24시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 설정했다. 이후 혼합물을 클로로폼으로 48시간 동안 연속 추출(Keberle)로 밤새 추출했다. 이후 클로로폼 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 1:0으로부터 95:5), 표제 화합물(8.1g, 26%)을 수득했고 이는 갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 108.0 [M]+.
d) 피리미딘-4-카발데하이드 옥심
실시예 110a에 대하여 기재된 바와 같이, 5-플루오로-2-폼일피리딘 대신에 피리미딘-4-카발데하이드(8.1g, 51mmol)를 표제 화합물(2.2g, 35%)로 전환시켰으며 이는 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 124.0 [M+H]+.
e) 5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 110b에 대하여 기재된 바와 같이, 5-플루오로-피리딘-2-카발데하이드 옥심 대신에 피리미딘-4-카발데하이드 옥심(2.2g, 18mmol)을 표제 화합물(2.6g, 63%)로 전환시켰으며 이는 연갈색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 233.9 [M+H]+.
f) 5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산
실시예 112a에 대하여 기재된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(500mg, 2.1mmol)를 표제 화합물(321mg, 73%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 204.1 [M-H]-.
g) (5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
THF(4mL) 중의 5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산(300mg, 1.46mmol)의 용액에 -10℃에서 트라이에틸아민(203μL, 1.46mmol)을 가한 후, 온도를 -5℃ 밑으로 유지하면서 THF(1mL) 중의 에틸클로로 포메이트(139μL, 1.46mmol)의 용액을 가하였다. 1시간 후 혼합물을 여과하고, 여액을 -10℃로 냉각하고, 물(1.5mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(138mg, 3.66mmol)의 현탁액을 15분에 걸쳐 온도를 -5℃ 밑으로 유지하면서 가하였다. 이후 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 수산화나트륨 수용액(1N)으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 이후 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 다이클로로메테인: 메탄올 = 9:1), 표제 화합물(52.5mg, 19%)을 수득하였으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 190.0 [M-H]-.
h) 3-클로로-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
실시예 110d에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(400mg, 2.1mmol)을 표제 화합물(497mg, 78%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 304.0 [M+H]+.
i) 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 111에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 3-클로로-6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(654mg, 2.2mmol)을 표제 화합물(661mg, 91%)로 전환시켰으며 이는 연갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 342.1 [M+H]+.
j) 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산
실시예 112a에 대하여 기재된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(616mg, 1.8mmol)를 표제 화합물(520mg, 92%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 312.3 [M-H]-.
k) 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
실시예 112b에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 대신에 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(38mg, 0.12mmol)을, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 에탄올아민을 사용하여 표제 화합물(18mg, 42%)로 전환시켰으며 이는 연황색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 357.1 [M+H]+.
실시예 115
6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
실시예 114k에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(38mg, 0.12mmol)을, 에탄올아민 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 표제 화합물(36mg, 77%)로 전환시켰으며 이는 회백색 거품으로서 수득되었다. MS: m/e = 385.5 [M+H]+.
실시예 116
6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
a) 2-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 78a에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(5.83g, 28mmol)을 표제 화합물(6.26g, 66%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 337.1 [M+H]+.
b) C-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민
실시예 78b에 대하여 기재된 바와 같이, 2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온 대신에 2-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온(6.26g, 19mmol)을 표제 화합물(2.95g, 77%)로 전환시켰으며 이는 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 207.3 [M+H]+.
c) (6-클로로-피리다진-3-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아민
실시예 78c에 대하여 기재된 바와 같이, C-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민 대신에 C-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민(1.4g, 6.8mmol)을 표제 화합물(1.1g, 51%)로 전환시켰으며 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 319.1 [M+H]+.
d) 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 49에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 (6-클로로-피리다진-3-일)-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아민(980mg, 3.1mmol)을 표제 화합물(898mg, 82%)로 전환시켰으며 이는 연적색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 357.3 [M+H]+.
e) 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
실시예 67e에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(106mg, 0.3mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물(83mg, 75%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 368.1 [M+H]+.
실시예 117
6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
실시예 116e에 대하여 기재된 바와 같이, 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(107mg, 0.3mmol)를, 사이클로프로필아민 대신에 아미노메틸사이클로프로페인을 사용하여 표제 화합물(72mg, 63%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 382.5 [M+H]+.
실시예 118
6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 116e에 대하여 기재된 바와 같이, 6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(107mg, 0.3mmol)를, 사이클로프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 표제 화합물(72mg, 59%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 410.1 [M+H]+.
실시예 119
6-{[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3- 카복실산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
a) 2-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온
실시예 78a에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올(1.0g, 4.45mmol)을 표제 화합물(1.35g, 86%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 354.1 [M+H]+.
b) [3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민
실시예 78b에 대하여 기재된 바와 같이, 2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온 대신에 2-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아이소인돌-1,3-다이온(1.3g, 3.68mmol)을 표제 화합물(570mg, 69%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 224.3 [M+H]+.
c) (6- 클로로 - 피리다진 -3-일)-[3-(5- 클로로 -피리딘-2-일)-5- 메틸 - 아이속사졸 -4-일메틸]-아민
실시예 78c에 대하여 기재된 바와 같이, C-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민 대신에 [3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메틸아민(1.0g, 4.47mmol)을 표제 화합물(1.0g, 69%)로 전환시켰으며 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 336.3 [M+H]+.
d) 6-{[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 49에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 (6-클로로-피리다진-3-일)-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아민(930mg, 2.76mmol)을 표제 화합물(443mg, 43%)로 전환시켰으며 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 374.3 [M+H]+.
e) 6-{[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산
실시예 112a에 대하여 기재된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 6-{[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(405mg, 1.1mmol)를 표제 화합물(346mg, 92%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 343.9 [M-H]-.
f) 6-{[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸-아마이드
실시예 112b에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 대신에 6-{[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산(86mg, 0.25mmol)을 표제 화합물(72mg, 69%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 417.5 [M+H]+.
실시예 120
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
a) (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 110a에 대하여 기재된 바와 같이, 5-플루오로-2-폼일피리딘 대신에 4-플루오로벤즈알데하이드(24.8g, 200mmol)를 표제 화합물(23.3g, 84%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 139.1 [M]+.
b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복시미도일 클로라이드
DMF(500mL) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(100g, 719mmol)의 용액에 온도를 70℃ 밑으로 유지하면서 N-클로로석신이미드(110g, 791mmol)를 분획으로 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 3급-뷰틸 메틸 에테르로 추출하여 표제 화합물(125g, 100%)을 수득했고 이는 황색 오일로서 수득되었다. MS: m/e = 173.1 [M]+.
c) 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
다이에틸에테르(1L) 중의 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복시미도일 클로라이드(50g, 241mmol)의 용액에 다이에틸에테르(1L) 중의 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(87mL, 601mmol) 및 트라이에틸아민(49mL, 349mmol)의 용액을 가하였다. 이후 생성된 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 4:1), 표제 화합물(50.2g, 88%)을 수득하였으며 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 236.1 [M+H]+.
d) 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산
에탄올(215mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(49g, 208mmol)의 용액에 수산화나트륨 수용액(2N, 161mL, 323mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이후 혼합물을 HCl 용액(4N, 85mL)으로 pH 2-3으로 산성화했다. 이후 침전물을 여과하고, THF(700mL)에 용해시킨 후 포화된 염화나트륨 용액으로 세척했다. 이후 수성 층을 에틸 아세테이트 및 THF(1:1, 300mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물(40.8g, 94%)을 수득했고 이는 오렌지색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 206.1 [M-H]-.
e) [3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일]-메탄올
THF(400mL) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산(40g, 193mmol)의 용액에 -10℃에서 트라이에틸아민(27.1mL, 193mmol)을 가한 후, 온도를 -5℃ 밑으로 유지하면서 THF(120mL) 중의 에틸클로로 포메이트(18.8mL, 193mmol)의 용액을 가하였다. 1시간 후 혼합물을 여과하고, 여액을 -10℃로 냉각하고, 물(120mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(19g, 483mmol)의 현탁액을 15분에 걸쳐 온도를 -5℃로 유지하면서 가하였다. 이후 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 수산화나트륨 수용액(1N, 700mL)으로 희석하고, 3급-뷰틸메틸에테르로 추출했다. 이후 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 1:1), 표제 화합물(20.1g, 54%)을 수득하였으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 194.1 [M+H]+.
f) 3-클로로-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진
실시예 48e에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일]-메탄올(2.0g, 10.35mmol)을 표제 화합물(2.38g, 75%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 306.1 [M+H]+.
g) 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 49에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 3-클로로-6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진(2.3g, 7.52mmol)을 표제 화합물(1.1g, 42%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 344.2 [M+H]+.
실시예 121
6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 67e에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(200mg, 0.58mmol)를, 아미노메틸사이클로프로페인 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 표제 화합물(170mg, 82%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 357.2 [M+H]+.
실시예 122
6-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아이속사졸 -4- 일메톡시 ]- 피리다진 -3- 카복실산 ( 테트라하이드로피란 -4-일)- 아마이드
실시예 121에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(200mg, 0.58mmol)를, 아이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 표제 화합물(190mg, 82%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 399.1 [M+H]+.
실시예 123
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드
a) 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
DMF(1L) 중의 N-클로로석신이미드(54.7g, 409mmol)의 용액에 피리딘-2-카발독심(50g, 409mmol)을 분획으로 나누어 가한 후, 생성된 혼합물을 64시간 동안 실온에서 교반했다. 이후 이 용액에 클로로폼(10mL) 중의 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(58.6g, 409mmol) 및 트라이에틸아민(82.9mL, 819mmol)을 가한 후, 생성된 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음물 및 HCl(4N, 100mL)의 혼합물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 이후 유기 추출물을 물, 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 증류에 의해 정제하여, 표제 화합물(58.9g, 66%)을 수득하였으며 이는 연갈색 액체로서 수득되었다. 0.4mbar에서 비점 125 내지 127℃. MS: m/e = 219.2 [M+H]+.
b) 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산
실시예 112a에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.6g, 44mmol)를 표제 화합물(6.5g, 79%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 189.3 [M-H]-.
c) (3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 114g에 대하여 기재된 바와 같이, 5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-카복실산(39.0g, 200mmol)을 표제 화합물(26.8g, 76%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 177.2 [M]+.
d) 3-클로로-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진
실시예 48e에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일)-메탄올(1.0g, 5.68mmol)을 표제 화합물(1.16g, 71%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 289.0 [M+H]+.
e) 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 49에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 3-클로로-6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진(1.1g, 3.81mmol)을 표제 화합물(736mg, 59%)로 전환시켰으며 이는 오렌지색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 327.3 [M+H]+.
f) 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산
실시예 112a에 대하여 기재된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(693mg, 2.12mmol)를 표제 화합물(544mg, 86%)로 전환시켰으며 이는 회색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 297.5 [M-H]-.
g) 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드
실시예 112b에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 대신에 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(70mg, 0.24mmol)을, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 아이소프로필아민을 사용하여 표제 화합물(64mg, 80%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 340.3 [M+H]+.
실시예 124
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
실시예 123g에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(70mg, 0.24mmol)을, 아이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물(52mg, 66%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 338.4 [M+H]+.
실시예 125
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
실시예 123g에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(70mg, 0.24mmol)을, 아이소프로필아민 대신에 아미노메틸사이클로프로페인을 사용하여 표제 화합물(50mg, 61%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 352.3 [M+H]+.
실시예 126
6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
실시예 123g에 대하여 기재된 바와 같이, 6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산(70mg, 0.24mmol)을, 아이소프로필아민 대신에 아미노메틸사이클로프로페인을 사용하여 표제 화합물(77mg, 87%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 380.0 [M+H]+.
실시예 127
6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
a) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
DMF(128mL) 중의 N-클로로석신이미드(17.34g, 130mmol)의 용액에 5-플루오로-피리딘-2-카발데하이드 옥심(18.2g, 130mmol)을 분획으로 나누어 2시간에 걸쳐 실온에서 가하고, 반응물이 60℃로 가온되었을 때 혼합물을 빙수욕으로 다시 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 64시간 동안 실온에서 교반했다. 이후 이 용액에 클로로폼(64mL) 중의 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(18.6g, 130mmol) 및 트라이에틸아민(36.2mL, 260mmol)을 가한 후, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음물 및 HCl(4N, 1L)의 혼합물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 이후 유기 추출물을 물, 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(21.96g, 72%)을 수득하였으며 이는 황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 237.1 [M+H]+.
bi ) [3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아이속사졸 -4-일]-메탄올
THF(52mL) 중의 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.0g, 4.23mmol)의 용액에 리튬알루미늄하이드라이드(89mg, 2.33mmol)을 0℃에서 분획으로 나누어 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(88μL)을 가한 후, 수산화나트륨(15% 용액, 88L)을 가한 후, 다시 물(264μL)을 가하고, 이후 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이후 침전물을 여과하고, THF로 세척했다. 이후 합쳐진 세척물 및 여액을 증발시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 100:0으로부터 1:1), 표제 화합물(249mg, 30%)을 수득했고 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 195.1 [M+H]+.
또는 대안적으로는 이하를 통해
bii) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산
실시예 112a에 대하여 기재된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.0g, 4.23mmol)를 표제 화합물(587mg, 67%)로 전환시켰으며 이는 암갈색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 207.1 [M-H]-.
biii) [3 -(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 114g에 대하여 기재된 바와 같이, 5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-카복실산(562mg, 2.7mmol)을 표제 화합물(367mg, 70%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 195.2 [M+H]+.
c) 3- 클로로 -6-[3-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)- 아이속사졸 -4- 일메톡시 ]- 피리다진
실시예 48e에 대하여 기재된 바와 같이, [3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-메탄올(1.0g, 5.15mmol)을 표제 화합물(1.03g, 65%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 307.1 [M+H]+.
d) 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 49에 대하여 기재된 바와 같이, 3-클로로-6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진 대신에 3-클로로-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진(1.0g, 3.26mmol)을 표제 화합물(348mg, 31%)로 전환시켰으며 이는 백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 345.0 [M+H]+.
e) 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산
실시예 112a에 대하여 기재된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터(405mg, 1.18mmol)를 표제 화합물(349mg, 94%)로 전환시켰으며 이는 회백색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 315.1 [M-H]-.
f) 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드
실시예 112b에 대하여 기재된 바와 같이, 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 대신에 6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산(79mg, 0.25mmol)을 표제 화합물(29mg, 30%)로 전환시켰으며 이는 연황색 고체로서 수득되었다. MS: m/e = 388.2 [M+H]+.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112012003378435-pct00032

    상기 식에서,
    X는 O 또는 NH이고;
    R1은, 각각 1, 2 또는 3개의 할로로 임의적으로 치환된 페닐, 피리딘일 또는 피리미딘일이고;
    R2는 H 또는 C1-4알킬이고;
    R3은
    H,
    C1-7알킬,
    C1-7알콕시,
    할로,
    -C(O)-Ra(여기서, Ra는 하이드록시 또는 C1-7알콕시이다),
    -NRbRc[여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-7알킬, 1개 이상의 할로로 임의적으로 치환된 -C(O)C1-7알킬, -C(O)(CH2)m-O-C1-7알킬(여기서, m은 0 또는 1이다), -C(O)C(O)OC1-7-알킬, -C(O)CH2C(O)OC1-7-알킬, -C(O)Ri(여기서, Ri는, 각각 1개의 E로 임의적으로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다), -C(O)-C3-7사이클로알킬 또는 -C(O)-Rii(여기서, Rii는 테트라하이드로피란일이다)이다],
    각각 1개의 A로 임의적으로 치환된 피롤리딘일 또는 모폴린일,
    5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는
    -C(O)-NRdRe[여기서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H, 1개 이상의 할로 또는 하이드록시로 임의적으로 치환된 C1-7알킬, -(CH2)t-C3-7사이클로알킬(여기서 t는 0 또는 1이다), -(CH2)u-O-C1-7알킬(여기서, u는 2이다) 또는 -테트라하이드로피란일이거나, 또는 Rd 및 Re는 이들이 결합하는 질소와 함께, 2개의 A로 임의적으로 치환된 모폴린일 또는 티오모폴린일을 형성한다]이거나; 또는
    R3은 이웃하는 피리다진-질소와 함께, 2개의 추가적인 고리 질소 원자를 갖는 5원 축환된 방향족 고리를 형성하고, 상기 축환된 고리는 Rf로 임의적으로 치환되고, 여기서 Rf는 C1-7-알킬, -C(O)OC1-7알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-7알킬이고;
    A는 옥소이고;
    E는 C1-7알킬이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    3-클로로-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
    3-브로모-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
    3-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아마이드,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    3-메톡시-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일아민,
    N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아세트아마이드,
    N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아이소뷰티르아마이드,
    사이클로프로페인카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드,
    사이클로뷰테인카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드,
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드,
    1-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-피롤리딘-2-온,
    N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-옥살람산 메틸 에스터,
    N-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-벤즈아마이드,
    퓨란-2-카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드,
    아이속사졸-5-카복실산 [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아마이드,
    [6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-카밤산 에틸 에스터,
    4-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-모폴린,
    메틸-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아민,
    다이메틸-[6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-아민,
    3-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
    5-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
    3-클로로-4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
    4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
    4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    4-메틸-6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
    6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
    6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 메틸아마이드,
    6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸아마이드,
    6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
    6-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    3-클로로-6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진,
    6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
    6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
    6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    (1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-{6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-일}-메탄온,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진,
    6-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
    6-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진,
    3-클로로-6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
    [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    (1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-[6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-메탄온,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 메틸아마이드,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸아마이드,
    [6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-일]-티오모폴린-4-일-메탄온,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    6-(5-메틸-3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아마이드,
    6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 메틸아마이드,
    6-(5-메틸-3-피리딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 에틸아마이드,
    3-클로로-6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진,
    6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
    6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    6-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산,
    6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    6-(5-메틸-3-피리미딘-4-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    6-{[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드,
    6-{[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-메틸-아이속사졸-4-일메틸]-아미노}-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드,
    6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 에틸 에스터,
    6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
    6-[3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아마이드,
    6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
    6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    6-(3-피리딘-2-일-아이속사졸-4-일메톡시)-피리다진-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드, 또는
    6-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일메톡시]-피리다진-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드인 화합물.
  6. a) 하기 화학식 8의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 9의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    b) 하기 화학식 8의 화합물을 용매 중에서 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에 하기 화학식 10의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112012003378435-pct00034

    화학식 8
    Figure 112012003378435-pct00035

    화학식 9
    Figure 112012003378435-pct00036

    화학식 10
    Figure 112012003378435-pct00037

    상기 식들에서,
    X는 O이고;
    R1 내지 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  7. 하기 화학식 12의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 9의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112012003378435-pct00038

    화학식 12
    Figure 112012003378435-pct00039

    화학식 9
    Figure 112012003378435-pct00040

    상기 식들에서,
    X는 NH이고;
    R1 내지 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  8. 하기 화학식 8의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 13의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1c의 화합물의 제조방법:
    화학식 1c
    Figure 112012003378435-pct00041

    화학식 8
    Figure 112012003378435-pct00042

    화학식 13
    Figure 112012003378435-pct00043

    상기 식들에서,
    X는 O이고;
    R1, R2, R4, R5 및 Rf는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득되는 화합물.
  10. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물을 하나 이상 함유하는, 인지 장애의 치료 또는 인지 향상제로서의 사용을 위한 약제.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 10 항에 있어서,
    알츠하이머병의 치료를 위한 약제.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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