CN106265583B - 一种帕利哌酮释放速率递增制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种帕利哌酮释放速率递增制剂及其制备方法。本发明提供本发明从外到里分别是非必需的防潮美观包衣、起关键作用的具有半透性的刚性膜壳，一个或多个孔的渗透泵片芯。渗透泵片芯从上到下分别为控释层、含药层、助推层构成，助推层中的促渗剂经包衣增重程度不同分为包衣促渗剂Ⅰ、包衣促渗剂II和包衣促渗剂Ⅲ。由于不同包衣促渗剂的包衣增重程度不同，遇水产生的渗透压也不同。本发明使用时，当水顺着渗透压差进入片芯，助推层吸水膨胀推动含药层、阻释层向外释放，随着时间的不同隔离包衣促渗剂暴露在水中，不断产生更高的渗透压，吸水速度变大，释药速度也变大，从而实现递增释药，从而有效控制释药速率，使血药浓度曲线平稳，减少血药浓度的波动。

Description

一种帕利哌酮释放速率递增制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种帕利哌酮释放速率递增的制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

精神***症和双相躁狂症是以基本个性改变，思维、情感、行为的***，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病，属于重性精神病之一。精神***多发于青壮年，无器质性改变，为一种功能性精神病。患者一般无意识和只能方面的障碍，但发作时不仅影响本人的劳动能力，对患者的工作、学习、生活等带来极大的影响。药物治疗是目前为止最为常用和有效的治疗方法之一，不仅可以有效地控制精神病患者的症状，还能显著控制和降低疾病发作的频率和强度。

但是就药物治疗精神***症和双相躁狂症来讲需要考虑以下特点：首先，由于该类药物不良反应显著，控制其血药浓度平稳是必要的；再则，该类药物的患者大部分主动服药困难，减少服药次数也能大大提高患者的顺应性；第三，该类药物初期血药浓度不宜升高的太快，否则不良反应突显，患者可能无法承受，初期缓慢释放，逐渐加量较为适合，这也就是所谓的初期滴定；第四，很多中枢神经药物血药浓度加大后会出现快速耐受的现象，即血药浓度增大而疗效下降，这样平稳给药无法维持足够的疗效；第五，该类药物宜24h始终维持在有效治疗浓度以上，但诸多药物在结肠之后吸收速率较低，若释放速率维持的与小肠部位相同很难能达到所需的治疗浓度。

因此，传统的缓控释制剂对于中枢神经***疾病口服给药来讲不是最优的选择，而以基本恒定的速率递增性释放药物的新型给药制剂必将达到更好的治疗效果。释放速率递增的制剂(释放时间>16h)，不但能维持传统缓控释制剂的较为平稳的血药浓度，同时还能自动实现初期剂量滴定，同时其后其较快的释放速率可以较好的维持平稳且有效的血药浓度。

帕利哌酮(9-羟基利培酮)是一种新型抗精神病药物，它与多巴胺D2受体的亲和力较低，而与5-羟色胺和去甲肾上腺受体亲和力较高，口服生物利用度为28％，血浆蛋白结合率为74％，半衰期约为23h，表观分布容积为487L，服用帕利哌酮后可能会出现焦虑、嗜睡、眩晕、便秘以及锥体外系症状等。虽然帕利哌酮半衰期较长不是典型的，但是它具有上述药物治疗精神***症和双相躁狂症的特点。因此将其设计成递增释放制剂极为必要。

2005年11月美国FDA批准强生公司旗下的帕利哌酮缓释片(商品名：Invega)上市，主要用于治疗精神***症和双相躁狂症。Invega是应用了基于渗透泵作用的口服控释药物传递***，渗透泵控释技术是目前较为常用的一种缓控释技术，美国专利3845770,39168399,3995631等详细描述了渗透泵控释技术，这些抓里文献通过参考在此引入，这种释药***通常有以下特点：①药物以可控的速度释放，因此使血药浓度稳定地保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小，非常适合于治疗指数小的药物。②相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长(通常为12～24小时)，因此可减少服药次数，方便患者，对于半衰期短需频繁服用的药物相当适用。③相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素(如PH值、胃肠道蠕动等)影响小，因此个体差异小。Invega在传统渗透泵的基础上进行了改进，压制三层渗透泵片，包含两个药物含量不同的含药层，通过两个含药层药量的配比来实现递增释放药物。

中国专利CN1684670A为强生公司Invega的产品专利公开了一种用于提供帕利哌酮基本上递增速率释放的剂型和方法。该专利通过经口给予含有帕利哌酮的三层囊形渗透泵片，并且通过两个含药层药量的配比来实现递增释放药物，该专利详细介绍了帕利哌酮三层囊形渗透泵片的制备方法，但是我们很遗憾地发现基于以下几个方面的原因，此三层囊形渗透泵片还存在工艺特殊，生产成本较高缺陷制备。三层囊形渗透泵片的制备工艺较为复杂，制备过程中需要制备两种不同药物含量的含药颗粒，并分别检测其颗粒的含量，然后在进行压片，并且在最后还需要用激光打孔机打两个释药孔才能实现释放药物的目的，这样生产效率大大的降低，同时因为它的外形是囊形在压片过程中根据片子压力分布，片越厚片子中间的压力越小，这样囊形片相对于普通形状的片需要更大的压力才能成形，但是一般的压片机不能到达这个压力，所以需要特殊的压片机设备才能实现。

中国专利101711752A中公开了一种苯并异恶唑类衍生物的控释制剂及其制备方法，该专利以帕利哌酮为模型药发明了一种双层压片三层包衣的渗透泵制剂，实现释药初期有递增的效果，后期恒速释药的过程，但是我们很遗憾的发现，该专利工艺过程复杂，包三层衣膜大大较低的生产效率，同时也不能很好的和原研产品Invega体内外拟合。

中国专利102670558A中公开了一种帕利哌酮渗透泵型控释片，该发明提供了一种新型帕潘立酮渗透泵型控释片，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，优选具有不对称的片型，可以克服半透膜老化现象，获得稳定的释放速度，并降低药物残留。但是我们很遗憾的发现，该发明没有针对帕利哌酮临床治疗需要释放药物，如该药物初期血药浓度不宜升高的太快，否则不良反应突显，加大后会出现快速耐受的现象，在结肠之后吸收速率较低，若释放速率维持的与小肠部位相同很难能达到所需的治疗浓度等等这些问题在该发明说明书中都没有很好的阐述。

李伟博士论文《渗透泵控释制剂产业化中创新性制备技术的研究和评价》中阐述类原位制孔技术推动渗透泵技术产业化的意义，但是该论文仅仅涉及原位制孔技术如何提高工业化效率，没有涉及通过原位制孔调节释放曲线，得到适合临床需要的释药曲线。

因此，本发明提供一种新的帕利哌酮释放速率递增的制剂，其生产工艺简单、能够有效控制释药速率，使血药浓度曲线平稳，减少血药浓度的波动。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种帕利哌酮释放速率递增制剂及其制备方法。本发明可以实现递增释药，有效地控制释药速率，使血药浓度曲线平稳，减少血药浓度的波动。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下:帕利哌酮释放速率递增制剂，该制剂包括带一个或者多个孔的渗透泵片芯，渗透泵片芯表面包覆半透性刚性膜壳；所述的渗透泵片芯从上至下由控释层、主药层和助推层组成，所述的助推层中含有包衣促渗剂，其中包衣促渗剂是促渗剂经不同增重隔离包衣所得，经1-5％增重的隔离包衣形成包衣促渗剂Ⅰ，包衣促渗剂Ⅰ占助推层总量的10-50％；经5-20％增重的隔离包衣形成包衣促渗剂II，包衣促渗剂II占助推层总量的10-50％；经20-30％增重的隔离包衣形成包衣促渗剂Ⅲ，包衣促渗剂Ⅲ占助推层总量的10-50％。经1-5％增重的隔离包衣形成包衣促渗剂Ⅰ也即隔离包衣的重量为促渗剂I的1-5％。经5-20％增重的隔离包衣形成包衣促渗剂II也即隔离包衣的重量为促渗剂II的5-20％。经20-30％增重的隔离包衣形成包衣促渗剂III也即隔离包衣的重量为促渗剂II的20-30％。

上述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述的促渗剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钠、蔗糖、乳糖和甘露醇中的一种或几种。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述促渗剂进行包衣所用的包衣材料选自羟丙甲纤维素和/或羟丙基纤维素。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述的渗透泵片芯按重量份包括控释层5-50份、主药层5-50份和助推层5-50份。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述的渗透泵片芯按重量份包括控释层10-30份、主药层25-45份和助推层30-50份。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述的控释层按重量份包括帕利哌酮0.5-12份、膨胀材料5-50份、促渗剂5-50份、粘合剂0-5份、着色剂0-5份和润滑剂0-5份；所述的主药层按重量份包括帕利哌酮0.5-12份、膨胀材料5-50份、促渗剂5-50份和润滑剂0-5份；所述的助推层按重量份包括膨胀材料1-50份、包衣促渗剂I1-50份、包衣促渗剂II 1-50份、包衣促渗剂III 1-50份、着色剂0-5份和润滑剂0-5份。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述的控释层按重量份包括帕利哌酮3-6份、膨胀材料20-30份、促渗剂20-30份、粘合剂0-5份、着色剂0-5份和润滑剂0-5份；所述的主药层按重量份包括帕利哌酮3-6份、膨胀材料20-30份、促渗剂20-30份和润滑剂0-5份；所述的助推层按重量份包括膨胀材料15-35份、包衣促渗剂I 15-35份、包衣促渗剂II 20-30份、包衣促渗剂III 20-30份、着色剂0-5份和润滑剂0-5份。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述的膨胀材料选自聚氧乙烯、***胶、海藻酸钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和卡波姆中的一种或几种。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述的刚性膜壳，由包衣溶液涂覆而成，包衣溶液按重量份，包括2-10份的纤维素类聚合物、80-90份的溶剂、0-5份的致孔剂和0-5份的增塑剂。

刚性膜壳与渗透泵片芯的重量比为5-20：50-120。

所述的致孔剂为聚维酮；所述的增塑剂为聚乙二醇600。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述的纤维素类聚合物选自醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素和丙烯酸树脂中的一种或几种；所述的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、丁醇和辛醇中的一种或几种；所述的致孔剂选自甘油、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚维酮和无机盐中的一种或几种；所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯和邻苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一种或几种。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述刚性膜壳的厚度为0.1-2mm。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂，所述的释药孔是由带有针头的上冲和不带针头的下冲压制而成；冲的直径为4-10mm，针头长度为1.8-3mm，针头的直径为0.4-1.5mm。

前述的帕利哌酮释放速率递增制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将促渗剂用隔离材料包衣，得到不同增重的包衣隔离后的包衣促渗剂I、包衣促渗剂II和包衣促渗剂III；

(2)将帕利哌酮、膨胀材料、促渗剂、粘合剂、着色剂和润滑剂混合均匀后制备得到控释层颗粒或粉末；

(3)将帕利哌酮、促渗剂、膨胀材料和润滑剂混合均匀后制备得到主药层颗粒或粉末；

(4)将膨胀材料、包衣促渗剂I、包衣促渗剂II、包衣促渗剂III、润滑剂和着色剂混合均匀后制备得到助推层颗粒或粉末；

(5)将上述制备完成的控释层、主药层和助推层颗粒或者粉末用有针头的上冲和不带针头的下冲压制成片芯；

(6)在片芯表面涂覆包衣液，待干燥后，形成刚性膜壳。

上述的帕利哌酮释放速率递增制剂的制备方法，在刚性膜壳外面涂覆一层美观外衣组合物包衣。

与现有技术相比，本发明从外到里分别是非必需的防潮美观包衣、起关键作用的具有半透性的刚性膜壳，一个或多个孔的渗透泵片芯。渗透泵片芯从上到下分别为控释层、含药层、助推层构成，助推层中的促渗剂经包衣增重程度不同分为包衣促渗剂Ⅰ、包衣促渗剂II和包衣促渗剂Ⅲ。由于不同包衣促渗剂的包衣增重程度不同，遇水产生的渗透压也不同。本发明使用时，当水顺着渗透压差进入片芯，助推层吸水膨胀推动含药层、阻释层向外释放，随着时间的不同隔离包衣促渗剂暴露在水中，不断产生更高的渗透压，吸水速度变大，释药速度也变大，从而实现递增释药，从而有效控制释药速率，使血药浓度曲线平稳，减少血药浓度的波动。

附图说明:

图1为帕利哌酮释放速率递增的制剂整体结构解剖图；

图2为帕利哌酮释放速率递增的制剂实施例6在pH1.2释放介质中释放曲线；

图3为市售囊型帕利哌酮渗透泵控释片(商品名：芮达，6mg规格)在pH1.2释放介质中释放曲线；

图4为帕利哌酮释放速率递增的制剂实施例6的平均释放速率图；

图5为在比较实施例6中的市售囊型帕利哌酮渗透泵控释片(商品名：芮达，6mg规格)的平均释放速率图；

图6为比格犬口服给予帕利哌酮缓释片参比制剂和帕利哌酮释放速率递增的制剂实施例6后的平均血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1：

对促渗剂I、促渗剂II和促渗剂III进行包衣得到不同增重的的包衣促渗剂I、包衣促渗剂II和包衣促渗剂III。

所述的HPMCE5为羟丙甲纤维素。

本发明的药物结构如附图1所示。

上述实施例2-10的制备工艺：

(1)将促渗剂用隔离材料包衣，得到不同增重的包衣隔离后的包衣促渗剂I、包衣促渗剂II和包衣促渗剂III；

(2)将帕利哌酮、膨胀材料、促渗剂、粘合剂、着色剂和润滑剂混合均匀后制备得到控释层颗粒或粉末；

(3)将帕利哌酮、促渗剂、膨胀材料和润滑剂混合均匀后制备得到主药层颗粒或粉末；

(4)将膨胀材料、包衣促渗剂I、包衣促渗剂II、包衣促渗剂III、润滑剂和着色剂混合均匀后制备得到助推层颗粒或粉末；

(5)将上述制备完成的控释层、主药层和助推层颗粒或者粉末用有针头的上冲和不带针头的下冲压制成片芯；

(6)在片芯表面涂覆包衣液，待干燥后，形成刚性膜壳；

(7)在刚性膜壳外面涂覆一层美观外衣组合物包衣。

实施例11：

实施例2制备的帕利哌酮释放速率递增的制剂体外累积释放度测定：

取本品，以pH1.2的氯化钠-盐酸溶液500ml为溶出介质，经2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时，分别取溶液5ml离心(以每分钟5000转离心5分钟)，取上清液作为供试品溶液。分别计算出每片在不同时间的释放量。

图2表示的是按照实施例6制备的帕利哌酮释放速率递增的制剂体外累积24小时释放百分数－时间曲线，结果表明本该***在24小时内，释药速率效果明显，释药完全，符合临床需要。

实施例12：

实施例6制备的帕利哌酮释放速率递增的制剂和已上市制剂市售囊型帕利哌酮渗透泵控释片(商品名：芮达，6mg规格)比格犬体内药动学研究结果：

口服已上市制剂市售囊型控释片后药动学参数表

口服实施例6制剂后帕利哌酮的药动学参数

18条比格犬口服给予上市制剂和实施例6制剂主要药动学参数方差分

析结果表

从图3、图4、图5和图6可以看出，实施例6的帕利哌酮释放速率递增，且释放速率平稳递增；而对照组药品的帕利哌酮释放速率在6小时后基本保持在10-12％的速率范围内，并没有做到有效递增，且0-6小时以及20-24小时的活性成分释放速率变化剧烈，无法实现平稳变化。

Claims (10)

1.帕利哌酮释放速率递增制剂，其特征在于:该制剂包括带一个或者多个孔的渗透泵片芯，渗透泵片芯表面包覆半透性刚性膜壳；所述的渗透泵片芯从上至下由控释层、主药层和助推层组成，所述的助推层中含有包衣促渗剂，其中包衣促渗剂是促渗剂经不同增重隔离包衣所得，经1-5％增重的隔离包衣形成包衣促渗剂Ⅰ，包衣促渗剂Ⅰ占助推层总量的10-50％；经5-20％增重的隔离包衣形成包衣促渗剂II，包衣促渗剂II占助推层总量的10-50％；经20-30％增重的隔离包衣形成包衣促渗剂Ⅲ，包衣促渗剂Ⅲ占助推层总量的10-50％，所述促渗剂进行包衣所用的包衣材料选自羟丙甲纤维素和/或羟丙基纤维素，所述的渗透泵片芯按重量份包括控释层5-50份、主药层5-50份和助推层5-50份。

2.根据权利要求1所述的帕利哌酮释放速率递增制剂，其特征在于:所述的促渗剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钠、蔗糖、乳糖和甘露醇中的一种或几种。

3.根据权利要求1或2所述的帕利哌酮释放速率递增制剂，其特征在于:所述的控释层按重量份包括帕利哌酮0.5-12份、膨胀材料5-50份、促渗剂5-50份、粘合剂0-5份、着色剂0-5份和润滑剂0-5份；所述的主药层按重量份包括帕利哌酮0.5-12份、膨胀材料5-50份、促渗剂5-50份和润滑剂0-5份；所述的助推层按重量份包括膨胀材料1-50份、包衣促渗剂I 1-50份、包衣促渗剂II 1-50份、包衣促渗剂III 1-50份、着色剂0-5份和润滑剂0-5份。

4.根据权利要求3所述的帕利哌酮释放速率递增制剂，其特征在于:所述的膨胀材料选自聚氧乙烯、***胶、海藻酸钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素和卡波姆中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的帕利哌酮释放速率递增制剂，其特征在于：所述的刚性膜壳，由包衣溶液涂覆而成，包衣溶液按重量份，包括2-10份的纤维素类聚合物、80-90份的溶剂、0-5份的致孔剂和0-5份的增塑剂。

6.根据权利要求5所述的帕利哌酮释放速率递增制剂，其特征在于:所述的纤维素类聚合物选自醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素和丙烯酸树脂中的一种或几种；所述的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、丁醇和辛醇中的一种或几种；所述的致孔剂选自甘油、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚维酮和无机盐中的一种或几种；所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯和邻苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一种或几种。

7.根据权利要求5所述的帕利哌酮释放速率递增制剂，其特征在于：所述刚性膜壳的厚度为0.1-2mm。

8.根据权利要求1所述的帕利哌酮释放速率递增制剂，其特征在于:所述的释药孔是由带有针头的上冲和不带针头的下冲压制而成；冲的直径为4-10mm，针头长度为1.8-3mm，针头的直径为0.4-1.5mm。

9.根据权利要求1至8任一项所述的帕利哌酮释放速率递增制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将促渗剂用隔离材料包衣，得到不同增重的包衣隔离后的包衣促渗剂I、包衣促渗剂II和包衣促渗剂III；

(2)将帕利哌酮、膨胀材料、促渗剂、粘合剂、着色剂和润滑剂混合均匀后制备得到控释层颗粒或粉末；

(3)将帕利哌酮、促渗剂、膨胀材料和润滑剂混合均匀后制备得到主药层颗粒或粉末；

(4)将膨胀材料、包衣促渗剂I、包衣促渗剂II、包衣促渗剂III、润滑剂和着色剂混合均匀后制备得到助推层颗粒或粉末；

(5)将上述制备完成的控释层、主药层和助推层颗粒或者粉末用有针头的上冲和不带针头的下冲压制成片芯；

(6)在片芯表面涂覆包衣液，待干燥后，形成刚性膜壳。

10.根据权利要求9所述的帕利哌酮释放速率递增制剂的制备方法，其特征在于：在刚性膜壳外面涂覆一层美观外衣组合物包衣。