CN107693502A - 帕利哌酮递增型释放渗透泵片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片及其制备方法。该渗透泵片由双层片芯(由含药层和助推层组成)、带释药孔的控释衣(半透膜)和薄膜衣组成。其中，含药层中使用了高分子量聚氧乙烯(平均分子量5,000,000～7,000,000)和一定比例的渗透压活性物质；助推层中使用2208型羟丙甲纤维素(黏度3000～5600mPa·s)和一定比例的渗透压活性物质，利用片芯每层不同的水化速度和半透膜的透水性实现活性成分长达24h的递增释放。该制剂简化了制备工艺，降低了工艺难度，能够顺利工业化生产。

Description

帕利哌酮递增型释放渗透泵片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片及其制备方法。
背景技术
中枢神经***(CNS)药物临床应用存在的问题：1)不良反应比较常见，有些不良反应可使原有神经***基本症状加重，患者耐受性差，易中途停用；2)普通制剂服用初期需要缓慢增加剂量，减小不良反应的发生，但服用不便；递增型释放***可以很好的解决这个问题，其可平稳升高血药浓度，降低血浆峰谷浓度波动，临床使用不需要剂量滴定过程，并保持稳定的疗效和较少不良反应，服用简单，患者顺应性好。
帕利哌酮(9-羟利培酮)，是利培酮活性代谢产物，为苯并异噁唑的衍生物，主要通过阻断5-羟色胺2A(5-HT2A)受体和多巴胺D2(DA2)受体发挥抗精神病的作用；帕利哌酮口服绝对生物利用度为28％，末端消除相的半衰期约为23h，表观分布容积为487L，外消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率为74％，主要不良反应包括静坐不能和锥体外系障碍等，国外目前已有该药物的递增释放渗透泵片上市。
渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术。
渗透泵控释制剂特征明显，能真正达到恒速递增释放的理想效果，从而使血药浓度温度在治疗浓度范围之内，降低了峰谷现象，大大提高了药物治疗效果；具有零级释药的特征，并且释药速率受介质环境的pH值、胃肠道蠕动和食物等因素影响小，体内外释药相关性好；血药平稳，不良反应小；服药次数少，患者顺应性高等优点。
美国专利US20040092534公开了一种三层渗透泵片，由Janssen公司生产，该片剂含有一个助推层和两个含药量不同的含药层，外包半透衣膜，需要三层打片技术及特殊的三层打片机设备，工艺复杂。
中国专利CN200910199425公开了一种在前期约5h可以递增释放，后期保持恒定释药帕利哌酮双层渗透泵***，其片芯由推进层和含药层组成，外包水溶性隔离衣和半透衣膜，控制隔离衣厚度以控制水分的渗透，从而达到前期递增释放的效果，但递增释放仅能维持5h。
中国专利CN201110060811公开了一种可以克服半透膜老化现象的帕利哌酮渗透泵片，该专利研究发现，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，优选具有不对称的片型，可以克服半透膜老化现象，获得稳定的释放速度，并降低药物残留，该专利主要保护了该包衣 工艺和处方，并没有提到递增释放的问题。
中国专利CN103271889公开了一种帕利哌酮双层递增渗透泵控释片及其制备方法，该专利研究表明，在片芯含药层中使用中等分子量聚氧乙烯(平均分子量900,000～1,000,000)和一定比例的渗透活性物质，可使得药层水化速率适中，利用双层片芯单层包衣即可使活性药物的释放基本呈现递增释放趋势，并能维持递增释放14～24h，但其含药层中的分子量为中分子量的聚氧乙烯。
目前释放难溶性药物的渗透泵制剂中以推拉式双层渗透泵最为成熟、最适宜工业化生产，其中高分子材料聚氧乙烯应用最为广泛，通常采用低分子量聚氧乙烯作为药层混悬剂，高分子量聚氧乙烯作为助推层膨胀性材料，助推层推动含药层药物混悬液从释药小孔释放，可实现良好的释放行为。
发明内容
本发明惊奇地发现当含药层聚氧乙烯分子量提高到高分子量(即平均分子量5,000,000～7,000,000)时，结合双层渗透泵的控释机制技术，释放呈现明显的递增释放效果，本发明提供了一种能实现帕利哌酮递增型释放的双层渗透泵片的处方组成及制备方法。
本发明所用的聚氧乙烯型号与平均分子量对照表如下：
序号 型号 分子量
1 WSR Coagulant 5,000,000
2 WSR 303 7,000,000
本发明所提到的帕利哌酮递增型释放渗透泵片，其包括含药层和助推层组成的双层片芯及控释型半透衣膜。
含药层位于控释衣膜内，毗邻释药孔，该含药层组合物包含药物活性成分、高分子量聚氧乙烯和渗透活性物质，以及润滑剂。
药物活性成分包括帕利哌酮及其药学上可接受的盐、酯，其在含药层组合物中所占比例为1％～20％(w/w)，优选2％～10％(w/w)。
高分子量聚氧乙烯的平均分子量为5,000,000～7,000,000，聚氧乙烯在含药层组合物中所占比例为10％～60％(w/w)，优选10％～40％(w/w)。
渗透活性物质包括氯化钠、氯化镁、氯化钾、硫酸镁、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖或它们的混合物，在含药层组合物中所占比例为30％～90％(w/w)，优选50％～80％(w/w)。
润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油以及它们的混合物，润滑剂在含药层组合物中所占比例为0～3％(w/w)，优选为0.1％～1.5％(w/w)。
助推层位于控释衣膜内，远离释药孔一端，助推层由膨胀材料和非必需的渗透活性物质、着色剂、润滑剂。
膨胀材料为羟丙甲纤维素、高分子量聚氧乙烯(平均分子量5,000,000～7,000,000)或它们的混合物，膨胀材料在推进层组合物中所占比例为30％～100％(w/w)，优选为40％～100％(w/w)
渗透活性物质包括氯化钠、氯化镁、氯化钾、硫酸镁、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖或它们的混合物，在含药层组合物中所占比例为0～40％(w/w)，优选5％～30％(w/w)。
着色剂可采用红氧化铁、黄氧化铁、棕氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁中的一种或多种，以及它们的混合物，在助推层组合物中所占比例为0～2％(w/w)，优选为0.1％～1％(w/w)。
润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油以及它们的混合物，润滑剂在含药层组合物中所占比例为0～3％(w/w)，优选为0.5％～2％(w/w)。
半透性的控释衣膜由控释型组合物制成，包含半渗透性聚合物醋酸纤维素、以及非必需的致孔剂，在含药层一端表面打有一个或多个释药孔，
半透性控释衣膜可由控释型组合物溶解于适宜的溶剂中制备成包衣液，采用高效包衣机将包衣液喷涂到片芯后干燥形成。
用于制备控释包衣液的适宜溶剂包括水、丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯，以及它们的混合物。
醋酸纤维素在控释型组合物中所占比例为80％～100％(w/w)，优选为90％～100％(w/w)。
半透性衣膜中加入致孔剂，包括聚乙二醇类、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、丙二醇、甘油、聚维酮，以及它们的混合物，用于调节半透性衣膜的水通透性，致孔剂的用量为0～30％(w/w)，优选0～10％(w/w)。
本发明所述的帕利哌酮递增型释放渗透泵片可以提供递增释药速率的时间周期为14～24h，优选为16～20h。
本发明所述的“递增释药速率”是指：采用释放度测定方法，在一段时间内从所述的半透性控释衣膜中释放活性物质的速度，随着时间的增加，药物释放速度增大。
本发明还提供了制备所述的帕利哌酮递增型释放渗透泵片的方法，该制备方法包括以下几个步骤：
1、将帕利哌酮、高分子量聚氧乙烯、渗透活性物质过筛，按处方量称取以上物质，混合均匀；配制润湿剂，制备颗粒；按处方量称取过筛后的润滑剂，与上述干燥后颗粒混合均匀，为含药层颗粒；
2、将膨胀性高分子材料、渗透活性物质、着色剂过筛，按处方量称取以上物质，混合均匀；配制粘合剂，制备颗粒；按处方量称取过筛后的润滑剂，与上述整粒后颗粒混合均匀，为助推层颗粒；
3、应用双层压片机将含药层颗粒和助推层颗粒压成双层片芯；
4、按处方量称取半透性聚合物醋酸纤维素、致孔剂、水和丙酮，将致孔剂溶解于水中，在上述溶液中搅拌下加入丙酮，缓慢加入醋酸纤维素，搅拌至溶解，配制为控释包衣液；
5、片芯包衣后干燥除去残留溶剂；
6、在包衣片含药层一侧用激光或机械钻打直径为的一个或多个孔，即得帕利哌酮递增型释放渗透泵片。
本发明的有益效果具体表现为：
1、药物以零级速度释放，具有独特的释放行为，药物始终以逐步递增的释药速率释放药物活性成分，因此使血药浓度稳定的保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小，同时又可以避免服药初期的剂量滴定，大幅提高患者的顺应性；
2、减少服用次数，方便患者，极大地提高药物使用的安全性、有效性和患者的顺应性；
3、释药速率受介质环境的pH值、胃肠道蠕动和食物等因素影响小，体内外释药相关性好；
4、本发明采用双层片芯外包一层控释型衣膜的渗透泵控释***实现了递增释放，制备工艺无需使用特殊的三层打片设备及技术，也无需包隔离衣工序，大幅度简化了制备工艺，降低了工艺难度，能够顺利实现工业化生产。
附图说明
图1为实施例1的释放曲线图，呈现递增性释放。
图2为实施例2的释放曲线图，呈现递增性释放。
图3为实施例3的释放曲线图，呈现递增性释放。
图4为实施例4的释放曲线图，呈现递增性释放。
图5为市售帕利哌酮缓释片(芮达，3mg规格)的释放曲线图，呈现递增性释放。
图6为市售帕利哌酮缓释片(芮达，3mg规格)的平均释放速率图
具体实施方式
以下实施例将进一步阐述本发明：
实施例1
片芯处方：
含药层：
半透膜处方：
醋酸纤维素 50g
聚乙二醇4000 1g
51g
半透膜溶剂处方：
丙酮 854.1g
水 94.9g
制备工艺：
(1)预处理：将氯化钠粉碎过60目筛，红氧化铁和硬脂酸镁分别过60目筛，备用；
(2)含药层：按处方量称取原辅料，混合均匀；
(3)助推层：按处方量称取羟丙甲纤维素K4M、氯化钠和红氧化铁，混合均匀，加入粘合剂制粒，干燥，整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀；
(4)应用双层压片机将含药层和助推层压成双层片
(5)将醋酸纤维素和聚乙二醇4000分别用丙酮和水溶解，混匀。将片芯至高效包衣机中，包衣液喷雾包衣并增重至14％，继续干燥以除去包衣溶剂。
(6)应用激光打孔机在含药层一面打一个直径为1mm的释药小孔，即得帕利哌酮递增型释放渗透泵片。
按《中国药典》2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法，采用第二法(桨法)装置，以0.1mol/L盐酸溶液，500ml为释放介质，转速50rpm，介质温度(37±0.5)℃。分别 于2、4、8、12、14、18和24h取样5ml，同时补充相同温度的释放介质5ml，溶出液用0.45μm微孔滤膜滤过后进液相检测。
实施例2
片芯处方：
含药层：
半透膜处方：
醋酸纤维素 50g
聚乙二醇4000 1g
51g
半透膜溶剂处方：
丙酮 854.1g
水 94.9g
制备工艺：同实施例1，包衣增重14％。
实施例3
片芯处方：
含药层：
半透膜处方：
醋酸纤维素 50g
聚乙二醇4000 1g
51g
半透膜溶剂处方：
丙酮 854.1g
水 94.9g
制备工艺：
(1)预处理：将氯化钠粉碎过60目筛，红氧化铁和硬脂酸镁分别过60目筛，备用；
(2)含药层：按处方量称取原辅料，混合均匀；
(3)助推层：按处方量称取辅料，混合均匀；
(4)应用双层压片机将含药层和助推层压成双层片
(5)将醋酸纤维素和聚乙二醇4000分别用丙酮和水溶解，混匀。将片芯至高效包衣机中，包衣液喷雾包衣并增重至14％，继续干燥以除去包衣溶剂。
(6)应用激光打孔机在含药层一面打一个直径为1mm的释药小孔，即得帕利哌酮递增型释放渗透泵片。
实施例4
片芯处方：
含药层：
半透膜处方：
醋酸纤维素 50g
聚乙二醇4000 1g
51g
半透膜溶剂处方：
丙酮 854.1g
水 94.9g
制备工艺：同实施例3，包衣增重14％。

Claims (10)

1.一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片，其包括双层片芯、控释衣(带释药孔)和薄膜衣，其特征在于：片芯由含药层和助推层组成，半透性的控释衣膜在含药层一端表面打有一个释药孔，由控释型组合物制备，包括半渗透性聚合物醋酸纤维素，所述的含药层，包括药物活性成分，高分子量聚氧乙烯和渗透活性物质，助推层中包括膨胀材料；所述的含药层中的高分子量聚氧乙烯，其平均分子量为5,000,000～7,000,000。
2.如权利要求1所述一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片，其特征在于：药物活性成分，包括帕利哌酮及其药学上可接受的盐、酯，其在含药层组合物中所占比例为1％～10％。
3.如权利要求1所述一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片，其特征在于：所述的高分子量聚氧乙烯，其平均分子量为5,000,000～7,000,000，在含药层组合物中所占比例为10％～60％。
4.如权利要求1所述一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片，其特征在于：所述的渗透活性物质，包括氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖或它们的混合物，在含药层组合物中所占比例为30％～90％。
5.如权利要求1所述一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片，其特征在于：所述的含药层包含润滑剂，包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油以及它们的混合物，在含药层组合物中所占比例为0～3％。
6.如权利要求1所述一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片，其特征在于：所述的助推层，位于控释衣膜内，远离释药孔一端，由膨胀材料、渗透活性物质、着色剂和润滑剂组成，膨胀材料包括羟丙甲纤维素、高分子量聚氧乙烯及它们的混合物，膨胀材料在推进层组合物中所占比例为30％～100％，渗透活性物质包括氯化钠、氯化镁、氯化钾、硫酸镁、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖或它们的混合物，在助推层组合物中所占比例为0～40％，着色剂可采用红氧化铁、黄氧化铁、棕氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁中的一种或多种，以及它们的混合物，在助推层组合物中所占比例为0～2％，润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油以及它们的混合物，润滑剂在含药层组合物中所占比例为0～3％。
7.如权利要求1所述一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片，其特征在于：所述的半透性控释衣膜中含有致孔剂。
8.如权利要求1所述一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片，其特征在于：所述的半透性的控释衣膜，是可由控释型组合物溶解于适宜的溶剂中制备成包衣液，采用高效包衣机将包衣液喷涂到片芯后干燥形成。
9.如权利要求8所述一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片，其特征在于：所述的适宜的溶剂选自水、丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯，以及它们的混合物。
10.如权利要求1所述一种帕利哌酮递增型释放渗透泵片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将帕利哌酮、高分子量聚氧乙烯、渗透活性物质，混合均匀，制备颗粒；加入处方量润滑剂，与上述干燥后颗粒混合均匀，为含药层颗粒；所述的高分子量聚氧乙烯，其平均分子量为5,000,000～7,000,000；
(2)将膨胀性高分子材料、渗透活性物质、着色剂混合均匀，制备颗粒，加入处方量的润滑剂，与上述整粒后颗粒混合均匀，为助推层颗粒；
(3)应用双层压片机将含药层颗粒和助推层颗粒压成双层片芯；
(4)按处方量称取半透性聚合物醋酸纤维素、致孔剂、水和丙酮，将致孔剂溶解于水中，在上述溶液中搅拌下加入丙酮，缓慢加入醋酸纤维素，搅拌至溶解，配制为控释包衣液；
(5)片芯包衣后干燥除去残留溶剂；
(6)在包衣片含药层一侧用激光或机械钻打直径为的一个或多个孔，即得帕利哌酮递增型释放渗透泵片。
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