CN114053237A - 一种控释片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种控释片剂及其制备方法。该控释片剂包括片芯和包裹在所述片芯上的包衣，片芯包括含药层和复合在含药层上的助推层，包衣在含药层的一侧设置有释药孔，包衣为半透衣膜；含药层的原料包括原料药和辅料；含药层中，原料药的重量为含药层重量的25.0～50.0wt％；含药层中，辅料的原料中包括泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚烃氧酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种，该些成分的重量为含药层重量的0.0～10.0wt％。本发明中的控释片API在含药层中所占比例≥25wt％，减少了控释片的重量和尺寸，能够制得小尺寸的控释片，增加了患者吞服的顺应性，降低了体内肠梗阻发生的风险。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种控释片剂及其制备方法。
背景技术
硝苯地平由德国拜耳公司在70年代首次开发上市，经多年的临床应用和深入研究，硝苯地平已成为目前临床上治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。硝苯地平具有很强的光敏性，见光易降解。硝苯地平普通制剂有反射性地引起心率加快、激活交感神经***、不利于对心肌缺血和心力衰竭的控制等不良反应，而且需要频繁给药，致使其难以满足患者的用药需求。因此，硝苯地平普通制剂在国际上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的长效缓控释制剂产品。
目前国内外已经开发研究出硝苯地平的多种缓控释剂型，市售的硝苯地平缓控释产品主要分为硝苯地平缓释片I和硝苯地平缓释片II。与硝苯地平普通制剂相比，硝苯地平缓释片I和硝苯地平缓释片II的药代动力学性能有了改善，其半衰期(t1/2)相对延长，血药浓度平稳性相对提高，峰谷现象有所减少，每日服药次数由3次减为2次。但距目前国际医学界对高血压的药物治疗主张(即采用长效降压药物，即1日只需服1次的药物，在达到平稳降压，减少血压波动性，有效控制高血压)还有一段距离。
硝苯地平控释片剂是采用ALZA公司特殊的双层渗透泵技术制成的一种新型的控释片剂，通过半透膜调控的推拉式渗透泵原理，使药物以零级速率释放。目前上市的硝苯地平控释片原研为德国拜耳公司开发的Adalat 
和辉瑞公司的ProcardiaXL。其是渗透泵片剂中最著名的产品之一，其克服了硝苯地平普通缓释片的不足，药物在体内24小时零级释放，减少了体内血药浓度的峰谷现象，它一天服用一次的特点，也提高了病人服药的依从性。
目前，硝苯地平控释片助推层中吸水膨胀的促渗透聚合物主要包括聚氧乙烯、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。其典型代表是聚氧乙烯。在已上市产品中，例如Adalat 
(拜新同)、
XL(瑞易宁)，都是采用聚氧乙烯作为主要的功能性辅料。目前渗透泵片含药层和助推层颗粒的制备一般采用湿法制粒工艺，主要以聚氧乙烯为渗透性聚合物，存在一些固有的缺点：(1)使用无水乙醇等有机溶剂进行湿法制粒，挥发性的有机溶剂易燃易爆，操作危险性较高，必须在防爆车间生产，防爆车间建造成本较高，且易造成有机溶剂残留量较高；(2)使用水溶液进行湿法制粒，在湿法制粒过程中聚氧乙烯的干燥温度通常不宜超过40℃，若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间，对制剂的质量及释放造成不良影响。例如：
①中国专利申请201110049292.4的硝苯地平控释片的含药层和助推层制备，均采用10wt％的聚维酮K30的乙醇溶液进行湿法制粒；
②中国专利申请201110035307.1的硝苯地平控释片的含药层和助推层制备，均采用10wt％的聚维酮K30的70wt％乙醇溶液进行湿法制粒；
③中国专利申请200610113984.X的硝苯地平控释片的含药层和助推层制制备，均采用不低于40wt％的乙醇溶液进行湿法制粒；
④中国专利申请201210380945.1的硝苯地平控释片的制备，含药层采用聚山梨酯80的水溶液于流化床中湿法制粒，助推层采用纯化水于流化床中湿法制粒；
⑤中国专利申请201210249011.4的硝苯地平控释片的制备，含药层采用水混悬液湿法制粒，助推层采用纯化水湿法制粒；
⑥中国专利申请201010185030.6硝苯地平控释片在片芯和控释膜之间需要一层隔离衣层，含药层和助推层均采用95wt％乙醇-水溶液进行湿法制粒；
⑦中国专利申请200910130968.5的硝苯地平控释片的含药层制备，将硝苯地平分散于聚维酮K30的水溶液，通过喷雾干燥方式制备含药复合物，再与其他辅料混合后进行干法制粒。助推层通过粉末直接压片；
⑧中国专利申请201510924330.4的硝苯地平控释的含药层和助推层制粒采用粉末混合后直接压片。
目前，硝苯地平控释片主要以聚氧乙烯为吸水膨胀的促渗透聚合物还有以下固有缺点：(1)聚氧乙烯的玻璃化温度较低(65℃～67℃)，热稳定性差，在制备过程中以及储存中带来不稳定。(2)高速压片过程中，冲模反复使用后产生热量，易导致压片过程中出现粘冲等不利现象；因此，需要特殊的降温设施控制冲模的温度或者降低压片速度；(3)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢，药物释放的时滞较长；(4)聚氧乙烯在高温及氧化条件下，均易发生降解，分子量下降，导致溶液粘度下降，这会在一定程度上影响控释片的释放，使释放速率变异度增加和活性成分残留量增大。因此，以聚氧乙烯为载体的片剂的储存温度不宜过高，储存过程中需要良好的温度控制。
目前，硝苯地平控释片的控释膜包衣工艺主要采用有机溶剂包衣法。包衣液是以有机溶剂作为介质，多采用包衣锅进行喷雾包衣。其优点是易于成膜，但是，由于现有大部分硝苯地平控释片的包衣增重均较大，很难做到片芯的10wt％以下，因此需要使用大量的有机溶剂，例如丙酮、乙醇、氯仿等，挥发性的有机溶剂易燃易爆，操作危险性较高，必须在防爆车间生产，防爆车间建造成本较高。大量有机溶剂挥发至空气中造成污染，对环境和操作人员的身体造成危害，必须安装回收装置，回收装置成本较高。例如：
①中国专利申请200610113984.X的硝苯地平控释的控释包衣包增20wt％以上；
②中国专利申请200910130968.5的硝苯地平控释的控释包衣包增21wt％；
③中国专利申请201210249011.4的硝苯地平控释的控释包衣包增13wt％；
④中国专利申请201110049292.4的硝苯地平控释的控释包衣包增16wt％；
⑤中国专利申请201510924330.4的硝苯地平控释的控释包衣包增10wt％-20wt％。
目前，硝苯地平控释片的控释膜包衣后需要干燥过程，将控释膜老化，减少溶剂残留的同时，使产品在存储过程中的释放速率不产生大的变化。例如，中国专利申请201810234450.5硝苯地平控释片的半透膜包衣后的产品需要在45℃下老化24小时。
目前，硝苯地平控释片中原料药(API)占含药层的比例不高，因为随着API比例的增加，含药层的水化变的困难，药物释放的阻力增加，对控释膜的机械强度要求很高，释放过程中容易破裂。
此外，硝苯地平控释片具有在体内不崩解，最终随粪便以原形药片形式排出体外的特点，对于大规格的硝苯地平控释片(30mg、60m、90mg规格)，尺寸较大，患者吞服顺应性较差，对肠道狭窄的患者有肠梗阻的风险。
如上所述，目前的硝苯地平控释片需要湿法制粒工艺，很难做到高API比例(25wt％以上)，在高API比例的条件下也难以同时实现低的控释包衣增重(10wt％以下)，高的控释包衣增重会导致工艺需要使用有机溶剂量大，环保压力大且经济成本高。
因此，如何有效提升控释片中API比例，以降低控释片的尺寸是本领域亟待解决的技术问题之一；在提升控释片中API比例的基础上，如何进一步实现低的控释包衣增重，提供一种降低有机溶剂使用量、降低经济成本的处方和工艺是本领域亟待解决的技术问题之二。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的控释片(例如硝苯地平控释片)中API在含药层中所占比例＜25wt％，控释片尺寸大，对肠道狭窄的患者有肠梗阻的风险的缺陷，而提供了一种控释片剂及其制备方法。本发明中的控释片中API(原料药)在含药层中所占比例≥25wt％，减少了控释片的重量和尺寸，能够制得小尺寸的硝苯地平控释片，增加了患者吞服的顺应性，降低了体内肠梗阻发生的风险，尤其降低了肠道狭窄患者发生肠梗阻的风险。
发明人在研发过程中发现，随着API比例的增加，含药层的水化变得困难，药物释放的阻力增加，对控释膜的机械强度要求很高，释放过程中容易破裂，需要增加膜的机械强度或者增加膜的增重，而这两者都会改变控释片的释放行为，即导致释放进一步变慢。但是，本发明在提升控释片中API在含药层中所占比例的基础上，可实现释放过程中不容易破裂，还可进一步实现低的控释包衣增重，优选能够获得控释包衣增重占片芯12wt％以下的控释片剂，降低成本的同时减少有机溶剂的使用量，更加经济环保。
本发明提供了一种控释片剂，其包括片芯和包裹在所述片芯上的包衣，所述片芯包括含药层和复合在所述含药层上的助推层，所述包衣在所述含药层的一侧设置有释药孔，所述包衣为半透衣膜；所述含药层的原料包括原料药和辅料；
所述含药层中，所述原料药为硝苯地平、托法替布或其药学上可接受的盐；
所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的25.0～50.0wt％；
所述含药层中，所述辅料的原料中包括辅料A，所述辅料A为泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚烃氧(40)酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种，例如泊洛沙姆；所述辅料A的重量为所述含药层重量的0.0～10.0wt％。
本发明中，所述含药层中，所述托法替布药学上可接受的盐可为枸橼酸托法替布。
本发明中，所述含药层中，所述原料药的重量优选为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，例如30.0wt％、35.0wt％、40.0wt％或45.0wt％。
本发明中，所述含药层中，所述辅料A的重量优选为所述含药层重量的3.0～10.0wt％，更优选为3.0～9.0wt％，例如3.0wt％、5.0wt％、7.0wt％或9.0wt％。
当所述辅料A为泊洛沙姆时，所述泊洛沙姆的重量优选为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，例如3.0wt％、4.0wt％、5.0wt％、7.0wt％或9.0wt％。
本发明中，优选地，所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的25.0～30.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的0.0～5.0wt％。
本发明中，优选地，所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～10.0wt％。其中，所述辅料A的重量更优选为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，例如3.0wt％、5.0wt％、7.0wt％或9.0wt％。
本发明中，所述含药层中，所述辅料的重量优选为所述含药层重量的50.0～75.0wt％，例如60.0wt％、65.0wt％或70.0wt％。
本发明中，所述含药层中，所述辅料的原料中还可包含填充剂、药物载体、抗粘剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种。
其中，所述的填充剂可选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的一种或多种，例如甘露醇。
其中，所述的填充剂的含量可为所述含药层重量的0～52.0wt％，例如2.0～34.0wt％，再例如2.0wt％、4.0wt％、6.0wt％、9wt％、14.0wt％、16wt％、19wt％、29.0wt％或34.0wt％。
其中，所述的药物载体一般是指天然或合成的高分子材料，可选自聚维酮、共聚维酮、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和海藻酸钠中的一种或多种，例如羟丙纤维素。
其中，所述的药物载体的含量可为所述含药层重量的20.0～72.0wt％，例如30.0～50.0wt％，再例如30.0wt％、40.0wt％或50.0wt％。
当所述药物载体为羟丙纤维素，所述羟丙纤维素的含量可为所述含药层重量的20.0～72.0wt％，例如30.0～50.0wt％，再例如30.0wt％、40.0wt％或50.0wt％。
其中，所述的抗粘剂可为胶状二氧化硅和/或滑石粉。
其中，所述的抗粘剂的含量可为所述含药层中辅料重量的0～7.0wt％。
其中，所述的润滑剂可为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇和硬脂富马酸钠的一种或多种，例如硬脂酸镁。
其中，所述的润滑剂的含量可为所述含药层重量的0～2.0wt％，例如1.0wt％。
其中，所述的着色剂可为氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑的一种或多种，例如氧化铁红。
其中，所述的着色剂的含量可为所述含药层重量的0～2.0wt％。
当所述含药层的辅料中包含羟丙纤维素时，优选地，所述含药层中：所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A(例如泊洛沙姆)的重量为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，所述的羟丙纤维素的含量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％。
当所述含药层的辅料中包含羟丙纤维素和甘露醇时，优选地，所述含药层中：所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A(例如泊洛沙姆)的重量为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，所述的羟丙纤维素的含量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述的甘露醇的含量为所述含药层重量的2.0～34.0wt％。
当所述含药层的辅料中包含羟丙纤维素、甘露醇和硬脂酸镁时，优选地，所述含药层中：所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A(例如泊洛沙姆)的重量为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，所述的羟丙纤维素的含量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述的甘露醇的含量为所述含药层重量的2.0～34.0wt％，所述的硬脂酸镁的含量为所述含药层重量的1～2.0wt％。
本发明中，优选地，所述含药层的组成为：原料药25.0～30.0wt％，所述辅料A 0.0～5.0wt％，药物载体20.0～72.0wt％，填充剂0～52.0wt％，抗粘剂0～7.0wt％，着色剂0～2.0wt％，润滑剂0～2.0wt％，百分比是指各成分的重量占所述含药层重量的百分比。
本发明中，优选地，所述含药层的组成为：原料药30.0～50.0wt％，所述辅料A 3.0～10.0wt％，药物载体30.0～50.0wt％，填充剂4～34.0wt％，抗粘剂0～7.0wt％，着色剂0～2.0wt％，润滑剂0～2.0wt％，百分比是指各成分的重量占所述含药层重量的百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)40.0wt％，泊洛沙姆(407)3.00wt％，甘露醇16.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)40.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇14.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平30.0wt％，羟丙纤维素(HPC)30.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇34.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平35.0wt％，羟丙纤维素(HPC)30.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇29.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平35.0wt％，羟丙纤维素(HPC)40.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇19.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平35.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇9.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)3.00wt％，甘露醇6.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇4.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：枸橼酸托法替布40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)40.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇14.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)7.00wt％，甘露醇2.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)9.00wt％，甘露醇0.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平30.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，甘露醇19.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平45.0wt％，羟丙纤维素(HPC)45.0wt％，泊洛沙姆(407)9.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％。
本发明中，所述含药层重量和所述助推层的重量的比值可为1:0.3～1:2，例如1:0.38、1:0.44、1:0.46、1:0.5、1:0.58或1:0.93。
本发明中，所述的助推层中的原料可为控释片中的常规原料，一般包括膨胀剂、渗透压促进剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种，例如膨胀剂、渗透压促进剂、润滑剂和着色剂。
其中，所述的膨胀剂一般是指可以通过理化反应引起体积膨胀的材料可选自羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波姆、黄原胶、海藻酸钠和卡帕卡拉胶中的一种或多种，例如羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠和卡帕卡拉胶中的一种或多种，再例如“羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠”、“羟丙纤维素和黄原胶”、“羟丙纤维素和海藻酸钠”或“羟丙纤维素和卡帕卡拉胶”。
其中，所述的膨胀剂的含量可为所述助推层重量的20.0～95.0wt％，例如20.0wt％、49.0wt％、59.0wt％、65wt％、69.0wt％或79.0wt％，再例如30～95wt％。
当所述的膨胀剂包括羟丙纤维素时，所述的羟丙纤维素的含量可为所述助推层重量的10.0～30.0wt％，例如20.0wt％。
当所述的膨胀剂包括羧甲基纤维素钠时，所述的羧甲基纤维素钠的含量可为所述助推层重量的49.0～79.0wt％，例如49.0wt％、55wt％、59.0wt％、69.0wt％或79.0wt％。
当所述的膨胀剂包括黄原胶时，所述的黄原胶的含量可为所述助推层重量的49.0wt％。
当所述的膨胀剂包括海藻酸钠时，所述的海藻酸钠的含量可为所述助推层重量的49.0wt％。
当所述的膨胀剂包括卡帕卡拉胶时，所述的卡帕卡拉胶的含量可为所述助推层重量的49.0wt％。
当所述的膨胀剂为“羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠”时，所述的羟丙纤维素的含量可为所述助推层重量的20.0wt％；所述的羧甲基纤维素钠的含量可为所述助推层重量的49～79wt％，例如49.0wt％、55wt％、59.0wt％、69.0wt％或79.0wt％。
当所述的膨胀剂为“羟丙纤维素和黄原胶”时，所述的羟丙纤维素的含量可为所述助推层重量的20.0wt％；所述的黄原胶的含量可为所述助推层重量的49.0wt％。
当所述的膨胀剂为“羟丙纤维素和海藻酸钠”时，所述的羟丙纤维素的含量可为所述助推层重量的20.0wt％；所述的海藻酸钠的含量可为所述助推层重量的49.0wt％。
当所述的膨胀剂为“羟丙纤维素和卡帕卡拉胶”时，所述的羟丙纤维素的含量可为所述助推层重量的20.0wt％；所述的卡帕卡拉胶的含量可为所述助推层重量的49.0wt％。
其中，所述的渗透压促进剂可选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸镁、抗坏血酸、酒石酸、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和蔗糖中的一种或多种，例如氯化钠、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的一种或多种，再例如甘露醇和/或山梨醇。
其中，所述渗透压促进剂的含量可为所述助推层重量的5.0～70.0wt％，例如10.0～30.0wt％，再例如10.0wt％、20.0wt％、30.0wt％或34wt％。
其中，所述的助推层中的润滑剂可为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇和硬脂富马酸钠的一种或多种，例如硬脂酸镁。
其中，所述的助推层中的润滑剂的含量可为所述助推层重量的0～3wt％，例如0.5wt％。
其中，所述的助推层中的着色剂可为氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑的一种或多种，例如氧化铁红。
其中，所述的助推层中的着色剂的含量可为所述助推层重量的0～2wt％，例如0.5wt％。
当所述助推层中包含羧甲基纤维素钠和山梨醇时，优选地，所述助推层中：所述羧甲基纤维素钠的重量为所述助推层重量的49～89wt％，优选为49～79wt％(例如49.0wt％、59.0wt％、69.0wt％、79.0wt％或89wt％)，所述山梨醇的重量为所述助推层重量的10.0～34.0wt％，优选为10.0～30.0wt％(例如10wt％、20wt％、30wt％或34wt％)。
当所述助推层中包含羧甲基纤维素钠和甘露醇时，优选地，所述助推层中：所述羧甲基纤维素钠的重量为所述助推层重量的49～79wt％(例如49.0wt％)，所述甘露醇的重量为所述助推层重量的10.0～30.0wt％(例如30wt％)。
当所述助推层中包含“黄原胶、海藻酸钠或卡帕卡拉胶”和山梨醇时，优选地，所述助推层中：所述“黄原胶、海藻酸钠或卡帕卡拉胶”的重量为所述助推层重量的49～79wt％(例如49.0wt％)，所述山梨醇的重量为所述助推层重量的10.0～30.0wt％(例如30wt％)。
本发明中，优选地，所述助推层的组成为：膨胀剂30.0～95.0wt％，渗透压促进剂5.0～70.0wt％，润滑剂0～3.0wt％，着色剂0～2wt％，百分比是指各成分的重量占所述含药层重量的百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，甘露醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述助推层的组成为：黄原胶49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述助推层的组成为：海藻酸钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述助推层的组成为：卡帕卡拉胶49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠59.0wt％，山梨醇20.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠69.0wt％，山梨醇10.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠79.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述助推层的组成为：羧甲纤维素钠55.0wt％，山梨醇34.0wt％，羟丙纤维素10.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。本发明中，优选地，所述控释片剂中，所述含药层的组成为：原料药25.0～30.0wt％，药物载体30.0～50.0wt％，辅料A 0～5.00wt％，填充剂19.0～34.0wt％，润滑剂0.00～2.00wt％；所述助推层的组成为：膨胀剂65.0～69.0wt％，渗透压促进剂30.0～34.0wt％，着色剂0.00～2.00wt％，润滑剂0.00～3.00wt％。
更优选地，所述控释片剂中，所述含药层的组成为：硝苯地平25.0～30.0wt％，羟丙纤维素(HPC)30.0～50.0wt％，泊洛沙姆(407)0～5.00wt％，甘露醇19.0～34.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0～55.0wt％，山梨醇30.0～34.0wt％，羟丙纤维素10.0～20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
本发明中，优选地，所述控释片剂中，所述含药层的组成为：原料药30.0～50.0wt％，药物载体30.0～50.0wt％，辅料A3～5.00wt％，填充剂4.0～34.0wt％，润滑剂0.00～2.00wt％；所述助推层的组成为：膨胀剂69.0～79.0wt％，渗透压促进剂20.0～30.0wt％，着色剂0.00～2.00wt％，润滑剂0.00～3.00wt％。
更优选地，所述控释片剂中，所述含药层的组成为：硝苯地平30.0～50.0wt％，羟丙纤维素(HPC)30.0～50.0wt％，辅料A 3～5.00wt％，甘露醇4.0～34.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0～59.0wt％，山梨醇20.0～30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)40.0wt％，泊洛沙姆(407)3.00wt％，甘露醇16.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)40.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇14.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平30.0wt％，羟丙纤维素(HPC)30.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇34.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平35.0wt％，羟丙纤维素(HPC)30.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇29.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平35.0wt％，羟丙纤维素(HPC)40.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇19.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平35.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇9.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)3.00wt％，甘露醇6.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇4.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇4.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，甘露醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇4.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：黄原胶49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇4.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：卡帕卡拉胶49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇4.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠59.0wt％，山梨醇20.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇4.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠69.0wt％，山梨醇10.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇4.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠79.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：枸橼酸托法替布40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)40.0wt％，泊洛沙姆(407)5.00wt％，甘露醇14.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0wt％，山梨醇30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)7.00wt％，甘露醇2.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠59.0wt％，山梨醇20.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平40.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，泊洛沙姆(407)9.00wt％，甘露醇0.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠59.0wt％，山梨醇20.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平30.0wt％，羟丙纤维素(HPC)50.0wt％，甘露醇19.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠55.0wt％，山梨醇34.0wt％，羟丙纤维素10.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
在本发明一优选实施方式中，所述含药层的组成为：硝苯地平45.0wt％，羟丙纤维素(HPC)45.0wt％，泊洛沙姆(407)9.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠59.0wt％，山梨醇20.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
本发明中，所述半透衣膜可采用本领域常规的方法制得，例如将包含所述半透衣膜的成膜材料的包衣液经包衣，即得。
其中，所述半透衣膜的成膜材料可为本领域常规的成膜材料，例如醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的一种或多种，优选为醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素或“醋酸纤维素和乙基纤维素”。
其中，所述半透衣膜的成膜材料例如醋酸纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的一种或多种。
当所述半透衣膜的成膜材料为醋酸纤维素和乙基纤维素时，优选地，所述醋酸纤维素和所述乙基纤维素的重量比为(1～10):1，例如4:1或9:1。
其中，所述包含所述半透衣膜的成膜材料的包衣液中一般含有溶剂，所述溶剂可为丙酮和/或乙醇，例如丙酮或“丙酮和乙醇的混合溶液”。
当所述溶剂包含丙酮和乙醇时，所述丙酮和乙醇的比例可为(2～20):1，优选为(4～20):1，例如2.33:1、4:1、5.67:1、6.14:1或19:1。
当所述溶剂包含丙酮和乙醇时，所述丙酮和乙醇的比例可为(4～20):1。
其中，所述包含所述半透衣膜的成膜材料的包衣液中，所述半透衣膜的成膜材料的固含量可为2.0～8.0％，例如4.0％或6.0％。
其中，所述半透衣膜的成膜材料中还可包含致孔剂和/或增塑剂。
所述致孔剂可选自聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或多种。
所述增塑剂可选自聚乙二醇、邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯和蓖麻油中的一种或多种。
本发明中，所述半透衣膜可为醋酸纤维素膜、醋酸丁酸纤维素膜、乙基纤维素膜和丙烯酸树脂膜的一种或多种，例如醋酸纤维素膜、醋酸丁酸纤维素膜或“醋酸纤维素和乙基纤维素”的混合膜。
本发明中，所述半透衣膜可为醋酸纤维素膜、乙基纤维素膜和丙烯酸树脂膜的一种或多种。
本发明中，所述半透衣膜和所述片芯的重量比可为本领域常规比例，优选为1.0～18.5wt％或5.0～18.5wt％，例如3.7wt％、5.0wt％、6.0wt％、6.1wt％、6.3wt％、6.4wt％、6.6wt％、7.0wt％、7.1wt％、7.5wt％、8.0wt％、8.1wt％、8.3wt％、8.4wt％、9.2wt％、9.4wt％、9.8wt％、10.0wt％、12.2wt％、12.6wt％、12.7wt％、15.0wt％、15.2wt％、15.3wt％、17.9wt％、18.0wt％、18.1wt％或18.2wt％，优选为1.0～12.2wt％或5～12.2wt％，进一步优选为2.0～10.0wt％或5～10wt％。
本发明中，所述半透衣膜和所述片芯的重量比即所述包衣增重。
本发明中，所述包衣上释药孔可采用激光打孔法或机械打孔法打孔获得。
本发明中，所述释药孔的孔径大小可为0.3mm～1.2mm，例如0.5mm或1.0mm。
本发明中，所述片芯和所述包衣之中还可包含一隔离衣层。
其中，所述的隔离衣层的含量可为整个控释片重量的1～12wt％。
本发明中，所述包衣外层还可包含一防潮薄膜外衣层。
本发明中，所述控释片的形状可以是圆形或异形。所述异形可为橄榄型、椭圆形、胶囊形或多边形。所述多边形可为四边形或者三角形。
本发明中，所述控释片的规格可为11mg/片、22mg/片、30mg/片、60mg/片或90mg/片。
当所述控释片的规格为30mg/片、且形状为异形时，所述控释片至少有一个边长的尺寸可小于等于8mm，优选4～8mm，更优选6～7mm。
当所述控释片的规格为60mg/片、且形状为异形时，所述控释片至少有一个边长的尺寸可小于等于10mm，优选6～9mm，进一步优选7～8mm，例如8mm。
当所述控释片规格为90mg/片、且形状为异形时，所述控释片至少有一个边长的尺寸可小于等于12mm，优选7～11mm，进一步优选9～10mm，例如10mm。
其中，当所述异形具有边时，所述控释片中的边长一般是指所述异形的边长，例如四边形或者三角形的边长。当所述异形不具有边时，所述控释片中的边长一般是指所述异形中距离最远的两点之间的连线长度，例如椭圆形中的长轴。
当所述控释片的规格为11mg/片、且形状为圆形时，其直径可小于等于8mm，优选4～8mm，进一步优选5～7mm，例如5mm。
当所述控释片的规格为22mg/片、且形状为圆形时，其直径可小于等于8mm，优选4～8mm，进一步优选6～7mm，例如6mm。
当所述控释片的规格为30mg/片、且形状为圆形时，其直径可小于等于8mm，优选4～8mm，进一步优选6～7mm，例如6mm。
当所述控释片的规格为60mg/片、且形状为圆形时，其直径可小于等于10mm，优选6～9mm，进一步优选7～8mm。
当所述控释片的规格可为90mg/片、且形状为圆形时，其直径可小于等于12mm，优选7～11mm，进一步优选9～10mm。
本发明还提供了一种所述控释片剂的制备方法，其包含下述步骤：
(1)将所述含药层的原料颗粒和所述助推层的原料颗粒复合压制，所述助推层复合在所述含药层上，形成所述片芯；
(2)在所述片芯上包裹所述包衣，在所述含药层一侧的包衣上打孔形成释药孔，即可；
当所述控释片剂中还包含一隔离衣层时，先在所述片芯上包裹所述隔离衣层，再在所述隔离衣层上包裹所述包衣；
当所述控释片剂中还包含一防潮薄膜外衣层时，在所述包衣上包裹所述防潮薄膜外衣层。
步骤(1)中，所述含药层的原料颗粒可按本领域常规方法制得，例如，将所述含药层中的原料药和辅料混合，经制粒获得颗粒，即可。
其中，所述制粒的方式可为干法制粒、湿法制粒、热熔制粒或流化床制粒。
优选地，在进行所述湿法制粒的时候采用流化床或在一定湿度条件下放置一段时间后制粒。
优选地，当所述含药层的辅料中包括润滑剂时，将所述含药层中的原料药和除所述润滑剂之外的辅料混合均匀，经干法制粒获得带状物，将所述带状物经整粒后再和所述润滑剂混合，即可。所述整粒可为过16目的不锈钢筛网。
步骤(1)中，所述助推层的原料颗粒可按本领域常规方法制得，例如，将所述助推层中的各原料混合，经制粒获得颗粒，即可。
其中，所述制粒的方式可为干法制粒、湿法制粒、热熔制粒或流化床制粒。
当所述助推层的原料中包括润滑剂时，优选地，将所述助推层中除所述润滑剂之外的原料混合均匀，经干法制粒获得带状物，将所述带状物经粉碎机粉碎后再和所述润滑剂混合，即可。
步骤(1)中，所述复合压制可使用双层压片机压制。
步骤(1)中，所述复合压制可采用本领域常规的压制方法，例如，在双层压片机中，先填充所述含药层的原料颗粒，经预压，再填充所述助推层的原料颗粒，经压实，即可。
步骤(2)中，所述包衣可采用本领域常规的方法获得，例如，将所述包衣的成膜材料溶解于包衣锅中，形成包衣液，经喷雾包衣，即可。
其中，所述溶解的溶剂可选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯中的一种或多种，例如丙酮和/或乙醇。
其中，所述喷雾包衣后，一般应充分干燥，去除其中溶剂残留。
步骤(2)中，所述释药孔可采用激光打孔法或机械打孔法打孔获得。
步骤(2)中，所述释药孔可为一个或多个。
本发明中，wt％是指重量百分比。
本发明中，所述羟丙纤维素可为本领域常规的羟丙纤维素，例如重均分子量为80K的羟丙纤维素，再例如购自天津三健商贸有限公司的羟丙纤维素。
本发明中，所述泊洛沙姆可为本领域常规的泊洛沙姆，例如重均分子量为12K的泊洛沙姆，再例如购自上海运宏化工制剂辅料技术有限公司的泊洛沙姆。
本发明中，所述羧甲基纤维素钠可为本领域常规的羧甲基纤维素钠，例如重均分子量为725K的羧甲基纤维素钠，再例如购自天津三健商贸有限公司的羧甲基纤维素钠。
本发明中，所述醋酸纤维素可为本领域常规的醋酸纤维素，例如购自上海久思国际贸易有限公司的醋酸纤维素。
本发明中，所述乙基纤维素可为本领域常规的乙基纤维素，例如重均分子量为75K的乙基纤维素，再例如购自天津三健商贸有限公司的乙基纤维素。
本发明中，所述黄原胶可为本领域常规的黄原胶，例如购自阿泽雷斯国际贸易(上海)有限公司的黄原胶。
本发明中，所述海藻酸钠可为本领域常规的海藻酸钠，例如购自青岛明月海藻集团有限公司的海藻酸钠。
本发明中，所述卡帕卡拉胶可为本领域常规的卡帕卡拉胶，例如购自陶氏化学(Dow)或秦皇岛药用胶囊有限公司的卡帕卡拉胶。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明中小尺寸、高比例原料药(API在含药层中所占比例≥25wt％，)的控释片剂，与现有硝苯地平控释片剂相比，提高了患者吞服的顺应性，降低了肠道狭窄患者发生肠梗阻的风险，且整体的释放速率、累计释放量和现有的硝苯地平控释片相当。
(2)本发明在小尺寸、高比例原料药的控释片剂的基础上，还进一步实现了低控释包衣增重(可实现20％以下包衣增重，优选能够实现18.5wt％以下，进一步优选能够获得包衣增重12wt％以下)，降低成本的同时减少有机溶剂的使用量。
附图说明
图1为实施例1中的硝苯地平控释片释放曲线。
图2为实施例2中的硝苯地平控释片释放曲线。
图3为对比例1中的硝苯地平控释片在释放过程中控释膜破裂图。
图4为对比例2中的硝苯地平控释片释放曲线。
图5为实施例3、对比例3中的硝苯地平控释片释放曲线。
图6为实施例4-1、4-2、4-3中的硝苯地平控释片释放曲线。
图7为实施例5中的硝苯地平控释片释放曲线。
图8为实施例6中的硝苯地平控释片释放曲线。
图9为实施例7中的硝苯地平控释片释放曲线。
图10为实施例8中的硝苯地平控释片释放曲线。
图11为实施例9中的硝苯地平控释片释放曲线。
图12为实施例11中的硝苯地平控释片释放曲线。
图13为实施例12中的硝苯地平控释片释放曲线。
图14为实施例13中的硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片释放曲线。
图15为实施例14中的硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片释放曲线。
图16为实施例15中的硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片释放曲线。
图17为实施例16和对比例4中的硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片释放曲线。
图18A为对比例5-8在浸泡试验中控释片的性状对比。
图18B为实施例14和对比例8中的硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片释放曲线。
图19为实施例17中的硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片释放曲线。
图20为实施例18中的硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片释放曲线。
图21为实施例19中的硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片释放曲线。
图22为实施例20中的硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片释放曲线。
图23为实施例21中的硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片释放曲线。
图24为对比例2-3、实施例3-4中的硝苯地平控释片在释放过程中控释膜破裂现象观察图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例和对比例中：
羟丙纤维素(HPC EXF)：重均分子量为80K，来源天津三健商贸有限公司；
聚氧乙烯(N80)：重均分子量20K，来源上海卡乐康包衣技术有限公司；
聚氧乙烯(coagulant)：重均分子量500K，来源上海卡乐康包衣技术有限公司；
泊洛沙姆(407)：重均分子量为12K，来源上海运宏化工制剂辅料技术有限公司；
硬脂酸聚烃氧(40)酯：来源南京威尔药业股份有限公司；
维生素E聚乙二醇琥珀酸酯：来源浙江医药股份有限公司；
十二烷基硫酸钠：来源四川悦来科技有限公司；
羧甲基纤维素钠：重均分子量为725K，来源天津三健商贸有限公司；
醋酸纤维素：来源伊士曼公司；
乙基纤维素：重均分子量为75K，来源天津三健商贸有限公司；
黄原胶：来源阿泽雷斯国际贸易(上海)有限公司；
海藻酸钠：来源青岛明月海藻集团有限公司；
卡帕卡拉胶：来源陶氏化学(Dow)或秦皇岛药用胶囊有限公司。
醋酸丁酸纤维素：来源伊士曼公司；
共聚维酮VA64：来源上海运宏化工制剂辅料技术有限公司；
聚乙二醇3350：来源广州市天润药业有限公司；
实施例1
处方如下：
制备方法：
1.含药层的制备：避光操作。将硝苯地平与含药层其他辅料(除外加硬脂酸镁)预混合，加入干法制粒机中压制成带状物，通过16目的不锈钢筛网整粒，最后加入外加硬脂酸镁混合，备用。
2.助推层的制备：将助推层辅料(除外加硬脂酸镁)预混合，加入干法制粒机中压制成带状物，通过16目的不锈钢筛网整粒，最后加入外加硬脂酸镁混合，备用。
3.压片：避光操作。使用双层压片机压制双层片，冲模尺寸为6mm圆形片，先填充含药层物料82.5mg，预压，再填充41.3mg助推层物料，压实得到双层片芯重123.8mg/片。
4.半透膜包衣：采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重15.0wt％和17.9wt％(百分比是相对于片芯的重量百分比)(样品批号分别为BN122124-A、BN122127-A)。具体控制不同包衣增重的方法为：在包衣过程中，设置2个目标包增，在到达第一个包增点时，将部分控释包衣片取出，剩余部分继续包衣，到达第2个包增点时，将控释包衣片取出，即可。采用机械打孔或者激光打孔方式进行打孔，释药孔孔径0.5mm。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。
5.释放度测定方法：避光操作。取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015版四部通则0931第二法)将药片放入沉降篮，以1wt％十二烷基硫酸钠的磷酸盐-枸橼酸溶液(pH6.8)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。称取硝苯地平对照品约16.5mg，精密称定，置50mL棕色量瓶中，加入25mL混合液I(乙腈:甲醇＝50:50)，超声使溶解，加水适量至近刻度，充分混匀，静置15分钟，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL至50mL棕色量瓶中，用混合液II(乙腈:甲醇:水＝25:25:50)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照《中国药典2015版》四部通则0931第二法含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片在1wt％十二烷基硫酸钠的磷酸盐-枸橼酸溶液(pH6.8)中的释放量。图1为实施例1中的硝苯地平控释片释放曲线。未破片。
实施例2
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为123.8mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重15.3wt％和18.1wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图2为实施例2中的硝苯地平控释片释放曲线。未破片。
对比例1
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为123.8mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重10.0wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。对比例1中的硝苯地平控释片在释放过程中控释膜破裂，如图3所示。
对比例2
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为123.8mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重7.3wt％和10.2wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图4为对比例2中的硝苯地平控释片释放曲线(释放不完全，SD值很大)。
本对比例中，包增7.3％的控释片释放速率要慢于包增10.2％的控释片，可能是因为包增10.2％的控释片在释放过程中控释膜发生破裂。释放过程中控释膜是否破裂观察图参见图24。
实施例3
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为165mg，其中助推层重量为55.0mg/片。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，包衣增重15.0％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为7mm。释放过程中控释膜是否破裂观察图参见图24。
对比例3
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为165mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，包衣增重15.0％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为7mm。
图5为实施例3、对比例3中的硝苯地平控释片释放曲线，根据图5可知，无P407的30％API处方半透膜破裂，药物释放不完全片间差异大；而加入5％407，没有破片且释放变快，可见处方中加入泊洛沙姆407能够有效减少药物释放阻力，也减少了对控释膜机械压力。释放过程中控释膜是否破裂观察图参见图24。
实施例4
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为141.5mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，包衣增重如上表所示，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。图6为实施例4-1、4-2、4-3中的硝苯地平控释片释放曲线，根据图6可知，该些硝苯地平控释片溶出后均无破片现象；在35％API处方中均含有5％P407的前提下，30％HPC的处方24小时释放残留多、释放不完全；相比而言，40％和50％HPC处方释放曲线均能得到较优的释放曲线和较少的残留量。释放过程中控释膜是否破裂观察图参见图24。
实施例5
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为123.8mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重15.2wt％和18.2wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图7为实施例5中的硝苯地平控释片释放曲线。未破片。
实施例6
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为123.8mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重15.0wt％和18.0wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图8为实施例6中的硝苯地平控释片释放曲线。未破片。
实施例7
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为123.8mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重9.2wt％和12.2wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图9为实施例7中的硝苯地平控释片释放曲线。助推层处方中促渗透剂优选山梨醇。未破片。
实施例8
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为123.8mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重6.0wt％和9.2wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图10为实施例8中的硝苯地平控释片释放曲线。未破片。
实施例9
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为123.8mg/片。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重7.5wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图11为实施例9中的硝苯地平控释片释放曲线。未破片。
实施例10-1(托法替布22mg/片)
处方如下：
注：1相当于22mg托法替布。
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为125.0mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重5.0wt％、8.0wt％和10.0wt％，释药孔径1.0mm。本实施例中控释片的规格为22mg/片，圆形片，其直径为6mm。
实施例10-2(托法替布11mg/片)
处方如下：
注：1相当于11mg托法替布。
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为66.6mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重5.0wt％、8.0wt％和10.0wt％，释药孔径0.5mm。本实施例中控释片的规格为11mg/片，圆形片，其直径为5mm。
实施例11
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为123.8mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，四个配方包衣增重分别为6.0wt％、6.1wt％、6.3wt％、6.6wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图12为实施例11中的硝苯地平控释片释放曲线。未破片。
实施例12
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为123.8mg/片(助推层处方为(2)-1，助推层重量为41.3mg/片)和130.5mg/片(助推层处方为(2)-2，助推层重量为48.0mg/片)。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，两个配方的包衣增重分别为7.0wt％和7.1wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图13为实施例12中的硝苯地平控释片释放曲线。未破片。
实施例13
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为130.5mg/片。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重9.4wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图14为实施例13硝苯地平控释片与市售硝苯地平控释片(生产商德国拜耳，规格为30mg，尺寸为9mm，包衣增重约为15％)释放曲线。本实施例制剂与市售中的硝苯地平控释片释放曲线的相似因子F2为75.8。未破片。
实施例14
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为130.5mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重8.1wt％、8.3wt％或8.4wt％(参见图15，其中BJ44066为市售制剂，同实施例13)，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。结果显示，泊洛沙姆407的比例在5％～9％范围内控释片释放良好。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图15、下表分别为实施例14中的硝苯地平控释片释放曲线和释放量数据。未破片。
注：上表中硝苯地平累计释放量超过100％的原因在于：控释片剂中释放百分比是按照标示量进行计算，而控释片剂中硝苯地平的实际含量会高于标示量，例如控释片的规格为30mg/片时，控释片中实际含量为33mg/片。
实施例15
本实施例为API含量为40％时，含药层中含有不同表面活性剂的配方的制备及释放曲线的研究。
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法除助推层重量外其他均同实施例1，每片双层片芯的重量为130.5mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重8.0wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图16为实施例15中的硝苯地平控释片释放曲线。
本实施例制剂，在其他处方成分完全相同的情况下，四种表面活性剂的配方样品的释放曲线均是可以接受的，24h释放均比较完全，没有出现控释膜破裂现象。
实施例16
本实施例为API含量为30％时，配方产品的制备和释放曲线研究。
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法除重量和冲模尺寸外其他均同实施例1，压片冲模尺寸为7mm圆形片，先填充含药层物料110mg，预压，再填充55mg助推层物料，压实得到双层片芯重165mg/片。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重7.0wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为7mm。
对比例4
与实施例16相对的对比例4，为使用原研产品中的聚氧乙烯(PEO)为含药层药物载体和助推层膨胀剂的配方产品的制备和释放曲线。
处方如下：
制备方法：
1.含药层的制备：避光操作。将硝苯地平与含药层其他辅料(除外加硬脂酸镁)预混合，通过20目的不锈钢筛网，最后加入外加硬脂酸镁混合。
2.助推层的制备：避光操作。将助推层辅料(除外加硬脂酸镁)预混合，通过20目的不锈钢筛网，最后加入外加硬脂酸镁混合。
3.压片：避光操作。使用双层压片机压制双层片，冲模尺寸为7mm圆形片，先填充含药层物料110mg，预压，再填充55mg助推层物料，压实得到双层片芯重165mg/片。
4.半透膜包衣：采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重8.0wt％(百分比是相对于片芯的重量百分比)。采用机械打孔或者激光打孔方式进行打孔，释药孔孔径0.5mm。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为7mm。
5.释放度测定方法：同前实施例方法。
图17为实施例16和对比例4中的硝苯地平控释片释放曲线。由图可知，当API含量占含药层处方比例为30％时，本实施例配方释放速率与原研接近，F2因子达到62.8。而模拟原研配方中当API占含药层处方比例达到30％时，24h释放残留高达50％，且溶出试验过程中出现控释膜破裂的现象。
对比例5
本对比例与实施例14中BN-145038-C相对，为使用原研产品中的聚氧乙烯为助推层膨胀剂的配方产品。
处方如下：
对比例6
本对比例与实施例14中BN-145038-C相对，为使用原研产品中的聚氧乙烯为含药层药物载体和助推层膨胀剂的配方产品。
处方如下：
对比例7
本对比例与实施例14中BN-145038-C相对，为使用原研产品中的聚氧乙烯为含药层药物载体和助推层膨胀剂的配方产品，为改善含药层的可水化性，在含药层中加入了5％的泊洛沙姆407。
处方如下：
对比例8
本对比例与实施例14中BN-145038-C相对，为使用原研产品中的聚氧乙烯为含药层药物载体的配方产品，为改善含药层的可水化性，在含药层中加入了5％的泊洛沙姆407。
处方如下：
以上对比例5-8的制备方法如下：
1.含药层的制备：使用羟丙纤维素做药物载体的含药层制备同实施例8。使用聚氧乙烯做药物载体的含药层制备同对比例4。
2.助推层的制备：使用羟丙纤维素做药物载体的助推层制备同实施例8。使用聚氧乙烯做药物载体的助推层制备同对比例4。
3.压片：避光操作。使用双层压片机压制双层片，冲模尺寸为6mm圆形片，先填充含药层物料82.5mg，预压，再填充48mg助推层物料，压实得到双层片芯重130.5mg/片。
4.半透膜包衣：采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重8.0wt％(百分比是相对于片芯的重量百分比)。采用机械打孔或者激光打孔方式进行打孔，释药孔孔径0.5mm。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。
图18A为对比例5(产品批号BN-145089-G)、对比例6(产品批号BN-145089-E)、对比例7(BN-145089-F)、对比例8(产品批号BN-145089-H)在浸泡试验中控释片的性状对比。浸泡试验方法：将药片放入2L烧杯中，加入1.8L纯化水，置于40℃烘箱中，观察24H片芯的浸泡现象。除对比例8的控释片外，对比例5、6和7的控释片的控释膜均破裂。对未发生控释膜破裂的对比例8进行了释放度测定，方法同实施例1。
图18B为实施例14中BN-145038-C和对比例8中的硝苯地平控释片与原研产品释放曲线的比较。当API含量占含药层处方比例为40％时，实施例14中配方BN-145038-C的释放速率与原研接近，F2因子达到76.3。而模拟原研配方的当API含量占含药层处方比例达到40％时，即对比例8控释片，释放残留高达50％。
实施例17
本实施例为使用醋酸纤维素和乙基纤维素N100为控释膜材料的控释片的制备和释放度测定。
处方如下：
制备方法：
1.含药层的制备：同实施例14中BN-145038-C。
2.助推层的制备：将实施例14中BN-145038-C。
3.压片：将实施例14中BN-145038-C。
4.半透膜包衣：采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重6.0wt％(百分比是相对于片芯的重量百分比)。采用机械打孔或者激光打孔方式进行打孔，释药孔孔径0.5mm。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。
5.释放度测定方法：同实施例1。
图19为实施例17中的硝苯地平控释片与原研释放曲线的比较。释放曲线与原研接近，F2因子达到92.3。
实施例18
本实施例为使用醋酸丁酸纤维素为控释膜材料、共聚维酮VA64为致孔剂的控释片制备和释放度测定。
处方如下：
制备方法：
1.含药层的制备：同实施例14中BN-145038-C。
2.助推层的制备：将实施例14中BN-145038-C。
3.压片：将实施例14中BN-145038-C。
4.半透膜包衣：采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重3.7wt％(百分比是相对于片芯的重量百分比)。采用机械打孔或者激光打孔方式进行打孔，释药孔孔径0.5mm。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。
5.释放度测定方法：同实施例1。
图20为实施例18中的硝苯地平控释片与原研释放曲线的比较。释放曲线与原研接近，F2因子达到62.3。
实施例19
本实施例为使用醋酸丁酸纤维素为控释膜材料、聚乙二醇3350为增塑剂的控释片制备和释放度测定。
处方如下：
制备方法：
1.含药层的制备：同实施例14中BN-145038-C。
2.助推层的制备：将实施例14中BN-145038-C。
3.压片：将实施例14中BN-145038-C。
4.半透膜包衣：采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重6.4wt％(百分比是相对于片芯的重量百分比)。采用机械打孔或者激光打孔方式进行打孔，释药孔孔径0.5mm。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。
5.释放度测定方法：同实施例1。
图21为实施例19中的硝苯地平控释片与原研释放曲线的比较。释放曲线与原研接近，F2因子达到63.3。
实施例20
本实施例为使用为醋酸纤维素和醋酸丁酸纤维素控释膜材料的控释片制备和释放度测定。
处方如下：
制备方法：
1.含药层的制备：同实施例14中BN-145038-C。
2.助推层的制备：将实施例14中BN-145038-C。
3.压片：将实施例14中BN-145038-C。
4.半透膜包衣：采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重9.8wt％(百分比是相对于片芯的重量百分比)。采用机械打孔或者激光打孔方式进行打孔，释药孔孔径0.5mm。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。
5.释放度测定方法：同实施例1。
图22为实施例20中的硝苯地平控释片与原研释放曲线的比较。释放曲线与原研接近，F2因子达到59.6。
实施例21
处方如下：
制备方法：双层片芯制备方法同实施例1，每片双层片芯的重量为115.9mg。采用包衣锅用上述控释包衣液对双层片芯进行包衣，至增重6.1wt％，释药孔径0.5mm。释放度测定方法同实施例1。本实施例中控释片的规格为30mg/片，圆形片，其直径为6mm。图23为实施例21中的硝苯地平控释片释放曲线，释放曲线与原研F2因子为51.6。
效果实施例1
采用实施例1所记载的释放度测定方法，测定实施例1-21、对比例2-8中硝苯地平控释片以及市售硝苯地平控释片的释放曲线，其具体数据如下表所示。
注：上表中硝苯地平累计释放量超过100％的原因在于：控释片剂中释放百分比是按照标示量进行计算，而控释片剂中硝苯地平的实际含量会高于标示量，例如控释片的规格为30mg/片时，控释片中实际含量为33mg/片。
综合上述结果可知：由实施例3和对比例3可知，含药层加入泊洛沙姆，可以减少对控释膜的机械压力，避免破片；由对比例4-7可知，在含药量高的情况下，含药层采用PEO作为载药剂和助推层采用PEO作为膨胀剂相比采用HPC时释放过程中更易破片；由对比例8可知助推层膨胀剂用PEO虽然不破裂但24h释放量会有较大残留。
由实施例15-21可知，本申请可实现在高API、包衣增重小的情况下，还能实现与市售药剂的释放速度和释放量相当的效果，相似因子f2可达51.6-92.3。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种控释片剂，其特征在于，其包括片芯和包裹在所述片芯上的包衣，所述片芯包括含药层和复合在所述含药层上的助推层，所述包衣在所述含药层的一侧设置有释药孔，所述包衣为半透衣膜；所述含药层的原料包括原料药和辅料；
所述含药层中，所述原料药为硝苯地平、托法替布或其药学上可接受的盐；
所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的25.0～50.0wt％；
所述含药层中，所述辅料的原料中包括辅料A，所述辅料A为泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚烃氧酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种，例如泊洛沙姆；所述辅料A的重量为所述含药层重量的0.0～10.0wt％。
2.如权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述含药层中，所述托法替布药学上可接受的盐为枸橼酸托法替布；
和/或，所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，例如30.0wt％、35.0wt％、40.0wt％或45.0wt％；
和/或，所述含药层中，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～10.0wt％，优选为3.0～9.0wt％，例如3.0wt％、4.0wt％、5.0wt％、7.0wt％或9.0wt％；当所述辅料A为泊洛沙姆时，所述泊洛沙姆的重量优选为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，例如3.0wt％、5.0wt％、7.0wt％或9.0wt％；
和/或，所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的25.0～30.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的0.0～5.0wt％；
和/或，所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～10.0wt％；其中，所述辅料A的重量优选为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，例如3.0wt％、5.0wt％、7.0wt％或9.0wt％；
和/或，所述含药层中，所述辅料的重量为所述含药层重量的50.0～75.0wt％，例如60.0wt％、65.0wt％或70.0wt％；
和/或，所述含药层中，所述辅料的原料中还包含填充剂、药物载体、抗粘剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的控释片，其特征在于，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含填充剂时，所述的填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的一种或多种，例如甘露醇；
和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含填充剂时，所述的填充剂的含量为所述含药层重量的0～52.0wt％，例如2.0～34.0wt％，再例如2.0wt％、4.0wt％、6.0wt％、9wt％、14.0wt％、16wt％、19wt％、29.0wt％或34.0wt％；
和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含药物载体时，所述的药物载体选自聚维酮、共聚维酮、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和海藻酸钠中的一种或多种，例如羟丙纤维素；
和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含药物载体时，所述的药物载体的含量为所述含药层重量的20.0～72.0wt％，例如30.0～50.0wt％，再例如30.0wt％、40.0wt％或50.0wt％；
和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含抗粘剂时，所述的抗粘剂为胶状二氧化硅和/或滑石粉；
和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含抗粘剂时，所述的抗粘剂的含量为所述含药层中重量的0～7.0wt％；
和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含润滑剂时，所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇和硬脂富马酸钠的一种或多种，例如硬脂酸镁；
和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含润滑剂时，所述的润滑剂的含量为所述含药层重量的0～2.0wt％，例如1.0wt％；
和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含着色剂时，所述的着色剂为氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑的一种或多种，例如氧化铁红；
和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含着色剂时，所述的着色剂的含量为所述含药层重量的0～2.0wt％；
和/或，所述含药层的组成为：原料药25.0～30.0wt％，所述辅料A 0.0～5.0wt％，药物载体20.0～72.0wt％，填充剂0～52.0wt％，抗粘剂0～7.0wt％，着色剂0～2.0wt％，润滑剂0～2.0wt％，百分比是指各成分的重量占所述含药层重量的百分比；
或者，所述含药层的组成为：原料药30.0～50.0wt％，所述辅料A 3.0～10.0wt％，药物载体30.0～50.0wt％，填充剂4～34.0wt％，抗粘剂0～7.0wt％，着色剂0～2.0wt％，润滑剂0～2.0wt％，百分比是指各成分的重量占所述含药层重量的百分比。
4.如权利要求3所述的控释片，其特征在于，当所述含药层的辅料中包含羟丙纤维素时，所述含药层中：所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，所述的羟丙纤维素的含量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％；
或者，当所述含药层的辅料中包含羟丙纤维素和甘露醇时，所述含药层中：所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，所述的羟丙纤维素的含量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述的甘露醇的含量为所述含药层重量的2.0～34.0wt％；
或者，当所述含药层的辅料中包含羟丙纤维素、甘露醇和硬脂酸镁时，所述含药层中：所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，所述的羟丙纤维素的含量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述的甘露醇的含量为所述含药层重量的2.0～34.0wt％，所述的硬脂酸镁的含量为所述含药层重量的1～2.0wt％。
5.如权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述含药层重量和所述助推层的重量的比值为1:0.3～1:2，例如1:0.38、1:0.44、1:0.46、1:0.5、1:0.58或1:0.93；
和/或，所述的助推层的原料包括膨胀剂、渗透压促进剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种，例如膨胀剂、渗透压促进剂、润滑剂和着色剂。
6.如权利要求5所述的控释片，其特征在于，当所述助推层的原料中还包含膨胀剂时，所述的膨胀剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波姆、黄原胶、海藻酸钠和卡帕卡拉胶中的一种或多种，例如羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠和卡帕卡拉胶中的一种或多种，再例如“羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠”、“羟丙纤维素和黄原胶”、“羟丙纤维素和海藻酸钠”或“羟丙纤维素和卡帕卡拉胶”；
和/或，当所述助推层的原料中还包含膨胀剂时，所述的膨胀剂的含量为所述助推层重量的20.0～95.0wt％，例如20.0wt％、49.0wt％、59.0wt％、65wt％、69.0wt％或79.0wt％，再例如30～95wt％；
和/或，当所述助推层的原料中还包含渗透压促进剂时，所述的渗透压促进剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸镁、抗坏血酸、酒石酸、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和蔗糖中的一种或多种，例如氯化钠、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的一种或多种，再例如甘露醇和/或山梨醇；
和/或，当所述助推层的原料中还包含渗透压促进剂时，所述渗透压促进剂的含量为所述助推层重量的5.0～70.0wt％，例如10.0～30.0wt％，再例如10.0wt％、20.0wt％、30.0wt％或34wt％；
和/或，当所述助推层的原料中还包含润滑剂时，所述的助推层中的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇和硬脂富马酸钠的一种或多种，例如硬脂酸镁；
和/或，当所述助推层的原料中还包含润滑剂时，所述的助推层中的润滑剂的含量为所述助推层重量的0～3wt％，例如0.5wt％；
和/或，当所述助推层的原料中还包含着色剂时，所述的助推层中的着色剂为氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑的一种或多种，例如氧化铁红；
和/或，当所述助推层的原料中还包含着色剂时，所述的助推层中的着色剂的含量为所述助推层重量的0～2wt％，例如0.5wt％；
和/或，所述助推层的组成为：膨胀剂30.0～95.0wt％，渗透压促进剂5.0～70.0wt％，润滑剂0～3.0wt％，着色剂0～2wt％，百分比是指各成分的重量占所述助推层重量的百分比；
或者，所述控释片剂中，所述含药层的组成为：原料药25.0～30.0wt％，药物载体30.0～50.0wt％，辅料A 0～5.00wt％，填充剂19.0～34.0wt％，润滑剂0.00～2.00wt％；所述助推层的组成为：膨胀剂65.0～69.0wt％，渗透压促进剂30.0～34.0wt％，着色剂0.00～2.00wt％，润滑剂0.00～3.00wt％；
优选地，所述控释片剂中，所述含药层的组成为：硝苯地平25.0～30.0wt％，羟丙纤维素30.0～50.0wt％，泊洛沙姆0～5.00wt％，甘露醇19.0～34.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0～55.0wt％，山梨醇30.0～34.0wt％，羟丙纤维素10.0～20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％；
或者，所述控释片剂中，所述含药层的组成为：原料药30.0～50.0wt％，药物载体30.0～50.0wt％，辅料A 3～5.00wt％，填充剂4.0～34.0wt％，润滑剂0.00～2.00wt％；所述助推层的组成为：膨胀剂69.0～79.0wt％，渗透压促进剂20.0～30.0wt％，着色剂0.00～2.00wt％，润滑剂0.00～3.00wt％；
优选地，所述控释片剂中，所述含药层的组成为：硝苯地平30.0～50.0wt％，羟丙纤维素30.0～50.0wt％，辅料A3～5.00wt％，甘露醇4.0～34.0wt％，硬脂酸镁1.00wt％；所述助推层的组成为：羧甲基纤维素钠49.0～59.0wt％，山梨醇20.0～30.0wt％，羟丙纤维素20.0wt％，氧化铁红0.5wt％，硬脂酸镁0.5wt％。
7.如权利要求6所述的控释片，其特征在于，当所述的膨胀剂包括羟丙纤维素时，所述的羟丙纤维素的含量为所述助推层重量的10.0～30.0wt％，例如20.0wt％；
和/或，当所述的膨胀剂包括羧甲基纤维素钠时，所述的羧甲基纤维素钠的含量为所述助推层重量的49.0～79.0wt％，例如49.0wt％、55wt％、59.0wt％、69.0wt％或79.0wt％；
和/或，当所述的膨胀剂包括黄原胶时，所述的黄原胶的含量为所述助推层重量的49.0wt％；
和/或，当所述的膨胀剂包括海藻酸钠时，所述的海藻酸钠的含量为所述助推层重量的49.0wt％；
和/或，当所述的膨胀剂包括卡帕卡拉胶时，所述的卡帕卡拉胶的含量为所述助推层重量的49.0wt％；
或者，当所述的膨胀剂为“羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠”时，所述的羟丙纤维素的含量为所述助推层重量的20.0wt％；所述的羧甲基纤维素钠的含量为所述助推层重量的49～79wt％，例如49.0wt％、55wt％、59.0wt％、69.0wt％或79.0wt％；
或者，当所述的膨胀剂为“羟丙纤维素和黄原胶”时，所述的羟丙纤维素的含量为所述助推层重量的20.0wt％；所述的黄原胶的含量为所述助推层重量的49.0wt％；
或者，当所述的膨胀剂为“羟丙纤维素和海藻酸钠”时，所述的羟丙纤维素的含量为所述助推层重量的20.0wt％；所述的海藻酸钠的含量为所述助推层重量的49.0wt％；
或者，当所述的膨胀剂为“羟丙纤维素和卡帕卡拉胶”时，所述的羟丙纤维素的含量为所述助推层重量的20.0wt％；所述的卡帕卡拉胶的含量为所述助推层重量的49.0wt％；
或者，当所述助推层中包含羧甲基纤维素钠和山梨醇时，所述助推层中：所述羧甲基纤维素钠的重量为所述助推层重量的49～89wt％，优选为49～79wt％，所述山梨醇的重量为所述助推层重量的10.0～34.0wt％，优选为10.0～30.0wt％；
或者，当所述助推层中包含羧甲基纤维素钠和甘露醇时，所述助推层中：所述羧甲基纤维素钠的重量为所述助推层重量的49～79wt％，所述甘露醇的重量为所述助推层重量的10.0～30.0wt％；
或者，当所述助推层中包含“黄原胶、海藻酸钠或卡帕卡拉胶”和山梨醇时，所述助推层中：所述“黄原胶、海藻酸钠或卡帕卡拉胶”的重量为所述助推层重量的49～79wt％，所述山梨醇的重量为所述助推层重量的10.0～30.0wt％。
8.如权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述半透衣膜采用下述方法制得：将包含所述半透衣膜的成膜材料的包衣液对所述片芯进行包衣，即得；所述半透衣膜的成膜材料可选自醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的一种或多种，优选为醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、或“醋酸纤维素和乙基纤维素”；当所述半透衣膜的成膜材料为醋酸纤维素和乙基纤维素时，优选地，所述醋酸纤维素和所述乙基纤维素的重量比为(1～10):1，例如4:1或9:1；所述包含所述半透衣膜的成膜材料的包衣液中，溶剂可为丙酮和/或乙醇，例如丙酮或“丙酮和乙醇的混合溶液”，当所述溶剂包含丙酮和乙醇时，所述丙酮和乙醇的比例可为(2～20):1，优选为(4～20):1，例如2.33:1、4:1、5.67:1、6.14:1或19:1；所述包含所述半透衣膜的成膜材料的包衣液中，所述半透衣膜的成膜材料的固含量可为2.0～8.0％，例如4.0％或6.0％；所述半透衣膜的成膜材料中还包含致孔剂和/或增塑剂；所述致孔剂可选自聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或多种，所述增塑剂可选自聚乙二醇、邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯和蓖麻油中的一种或多种；
或者，所述半透衣膜为醋酸纤维素膜、醋酸丁酸纤维素膜、乙基纤维素膜和丙烯酸树脂膜的一种或多种，例如醋酸纤维素膜、醋酸丁酸纤维素膜或“醋酸纤维素和乙基纤维素”的混合膜；
和/或，所述半透衣膜和所述片芯的重量比为1.0～18.5wt％或5.0～18.5wt％，例如3.7wt％、5.0wt％、6.0wt％、6.1wt％、6.3wt％、6.4wt％、6.6wt％、7.0wt％、7.1wt％、7.5wt％、8.0wt％、8.1wt％、8.3wt％、8.4wt％、9.2wt％、9.4wt％、9.8wt％、10.0wt％、12.2wt％、12.6wt％、12.7wt％、15.0wt％、15.2wt％、15.3wt％、17.9wt％、18.0wt％、18.1wt％或18.2wt％，更优选为1.0～12.2wt％或5.0～12.2wt％，进一步优选为2.0～10.0wt％或5.0～10.0wt％；
和/或，所述包衣上释药孔采用激光打孔法或机械打孔法打孔获得；
和/或，所述释药孔的孔径大小为0.3mm～1.2mm，例如0.5mm或1.0mm；
和/或，所述片芯和所述包衣之中还包含一隔离衣层，所述的隔离衣层的含量可为整个控释片重量的1～12wt％；
和/或，所述包衣外层还包含一防潮薄膜外衣层。
9.如权利要求1-8中任一项所述的控释片，其特征在于，所述控释片的形状为圆形或异形，所述异形可为橄榄型、椭圆形、胶囊形或多边形，所述多边形可为四边形或者三角形；和/或，所述控释片的规格为11mg/片、22mg/片、30mg/片、60mg/片或90mg/片；
当所述控释片的规格为30mg/片、且形状为异形时，所述控释片至少有一个边长的尺寸可小于等于8mm，优选4～8mm，更优选6～7mm；
当所述控释片的规格为60mg/片、且形状为异形时，所述控释片至少有一个边长的尺寸可小于等于10mm，优选6～9mm，进一步优选7～8mm，例如8mm；
当所述控释片规格为90mg/片、且形状为异形时，所述控释片至少有一个边长的尺寸可小于等于12mm，优选7～11mm，进一步优选9～10mm，例如10mm；
当所述控释片的规格为11mg/片、且形状为圆形时，其直径可小于等于8mm，优选4～8mm，进一步优选5～7mm，例如5mm；
当所述控释片的规格为22mg/片、且形状为圆形时，其直径可小于等于8mm，优选4～8mm，进一步优选6～7mm，例如6mm；
当所述控释片的规格为30mg/片、且形状为圆形时，其直径可小于等于8mm，优选4～8mm，进一步优选6～7mm，例如6mm；
当所述控释片的规格为60mg/片、且形状为圆形时，其直径可小于等于10mm，优选6～9mm，进一步优选7～8mm；
当所述控释片的规格可为90mg/片、且形状为圆形时，其直径可小于等于12mm，优选7～11mm，进一步优选9～10mm。
10.一种如权利要求1-9中任一项所述的控释片的制备方法，其特征在于，其包含下述步骤：
(1)将所述含药层的原料颗粒和所述助推层的原料颗粒复合压制，所述助推层复合在所述含药层上，形成所述片芯；
(2)在所述片芯上包裹所述包衣，在所述含药层一侧的包衣上打孔形成释药孔，即可；
当所述控释片剂中还包含一隔离衣层时，先在所述片芯上包裹所述隔离衣层，再在所述隔离衣层上包裹所述包衣；
当所述控释片剂中还包含一防潮薄膜外衣层时，在所述包衣上包裹所述防潮薄膜外衣层；
步骤(1)中，所述含药层的原料颗粒可经制粒获得，所述制粒的方式可为干法制粒、湿法制粒、热熔制粒或流化床制粒；
步骤(1)中，所述助推层的原料颗粒可经制粒获得，所述制粒的方式可为干法制粒、湿法制粒、热熔制粒或流化床制粒。
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