CN114805223B - 一种用于抑制egfr的2，4-二取代喹唑啉类化合物及制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于抗肿瘤药学技术领域，尤其涉及一种用于抑制EGFR的2，4‑二取代喹唑啉类化合物及制备方法及应用，作为靶向EGFR L858R/T790M的2，4‑二取代喹唑啉类化合物，包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，具有抑制EGFR L858R/T790M的活性，可以作为EGFR L858R/T790M的抑制剂，具有抗肿瘤活性，能有效的抑制肿瘤细胞的生长。

Description

一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物及制备方法及应用

技术领域

本发明属于抗肿瘤药学技术领域，尤其涉及一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物及制备方法及应用。

背景技术

表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)是HER家族成员之一。EGFR为原癌基因c-erbB-1的表达产物，是一种跨膜酪氨酸激酶受体。EGFR通过影响PI3K/AKT等下游信号通路在细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR的功能缺失或活性异常均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。特别的，EGFR也已被确定为非小细胞肺癌的一个关键靶标。

现有的EGFR酪氨酸激酶抑制剂已发展至具有结合EGFR敏感突变和T790M突变位点优势的第三代抑制剂，但耐药性的出现导致其难以发挥理想的抗肿瘤作用。

中国专利CN 201010179803.X的说明书中记载了一种2,4-二取代喹唑啉类化合物、及其制法和药物组合物与用途，共中化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐由通式(I)表示：

主要对Pin1酶的抑制。

Pin1抑制剂通常靶向C端的催化结构域，这一结构域能够特异性的异构化pSer/Thr-Pro酰胺键，诱导蛋白质的构象和功能发生变化，因此，这类抑制剂能够破坏pin1的功能。另一类抑制剂靶向pin1的N端的WW结构域，它们会使得WW结构域无法与含有pSer/Thr-Pro肽段的底物结合，从而使Pin1无法发挥作用。

而EGFR抑制剂通常靶向处于细胞内部的激酶结构域，这一结构域与激酶自身活性密切相关，该类化合物通过靶向ATP结合位点或其中的变构位点而抑制EGFR磷酸化从而影响下游信号通路及相关功能。

Pin1抑制剂和EGFR抑制剂的抑制剂靶向的结构域不同，Pin1抑制剂靶向的是Pin1蛋白的催化结构域和WW结构域，而EGFR靶向的是EGFR这一跨膜蛋白中，处于细胞内部的激酶结构域。另外，这两类抑制剂发挥作用的方式不同，Pin1抑制剂通过使Pin1无法与底物结合或破坏其异构化pSer/Thr-Pro底物的功能而发挥作用，而EGFR抑制剂通过抑制EGFR的磷酸化而使其处于失活状态，从而无法对下游底物进行激活。

因而，对能抑制EGFR作用的抑制剂是所需要。

发明内容

为了解决以上技术问题，本发明提供一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物及制备方法及应用，作为靶向EGFR L858R/T790M的2，4-二取代喹唑啉类抑制剂，在高表达EGFR L858R/T790M的相应肿瘤细胞中表现出良好的抗增殖活性，针对于此类抑制剂的开发具有很广阔的研究前景。

解决以上技术问题的本发明中一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物，其特征在于：提供如下所示的化合物结构通式或其药学上可接受的盐：

本发明中F代表氟原子，4位上的取代基为氟苯乙酰胺基，2位上的取代基为苯基及苯基上的取代基为丙烯酰胺和哌嗪。

本发明中一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)中间体1有合成：

将2，4-二氯喹唑啉溶解在异丙醇中搅拌，依次加入对苯二胺和DIPEA，搅拌均匀，将反应液升温至75-85℃反应3-5h，减压抽滤得黄色固体，粗产物再经过柱层析色谱分离后得到中间体1；其中，质量用量2，4-二氯喹唑啉：异丙醇：对苯二胺：DIPEA＝260-280：8-10:80-90：0.6-0.7；

(2)将中间体1溶解在四氢呋喃中冰浴搅拌，加入对氟苯乙酰氯，滴加三乙胺，然后升温至20-30℃反应1-3小时，减压浓缩，粗产物经过柱层析色谱分离后得到中间体2；其中，中间体1：四氢呋喃：对氟苯乙酰氯：三乙胺＝120-130:2.5-3.5:0.08-0.12:0.08-0.12；减压浓缩指使用旋转蒸发仪和真空泵进行浓缩，常规技术。

(3)将中间体2、4-氟-3-硝基苯胺和三氟乙酸溶解在仲丁醇中，升温至75-85℃搅拌反应3-5h，柱层析色谱色谱分离得到中间体3；其中中间体2：4-氟-3-硝基苯胺：三氟乙酸溶解：仲丁醇＝510-530:140-155:250-270:11-13；

(4)将中间体3、N-甲基哌嗪和碳酸钾溶解在仲丁醇中，升温至100℃搅拌反应至中间体3反应完毕，使用柱层析色谱色谱分离得到中间体4；其中中间体3：N-甲基哌嗪：碳酸钾：仲丁醇＝33-35:0.008-0.01:24-26:0.5-0.7；反应时间约为11-13h。

(5)将中间体4、水合肼和雷尼镍加入甲醇中，冰浴条件下反应，减压抽滤，浓缩，经柱层析色谱纯化后得到中间体5；其中中间体4：水合肼：雷尼镍：甲醇＝240-260:0.04-0.06:45-48:5-7。

(6)向溶解有中间体5的四氢呋喃溶液中加入丙烯酰氯和TEA，冰浴条件下搅拌反应，减压浓缩，通过柱层析色谱分离即得；其中中间体5：四氢呋喃：丙烯酰氯：TEA＝120-130:3-5:0.02-0.04:0.07-0.09。

所述步骤(1)和步骤(2)中柱层析色谱色谱条件为石油醚/乙酸乙酯，2/1。

所述步骤(3)到步骤(6)中柱层析色谱色谱条件为二氯甲烷/甲醇，100/1。

本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

进一步的，所述抗肿瘤药物优选为靶向EGFR L858R/T790M的抑制剂类药物。

所述抗肿瘤药物优选为抗肿瘤的药物，所对应的肿瘤为具有EGFR L858R/T790M过表达特点的肿瘤。

本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为靶向EGFR L858R/T790M的抑制剂，具有抗肿瘤活性，能有效的抑制癌细胞的生长。

本发明化合物对具有EGFR L858R/T790M过表达特点的肿瘤细胞具有抑制作用，尤其对非小细胞肺癌具有较好的抑制作用。

效果上也提到“选择性地抑制EGFR L858R/T790M蛋白及下游信号通路，并在相应肿瘤细胞中表现出良好的抗增殖活性”，其选择性的抑制即对于高表达EGFR L858R/T790M的细胞表现出较好的抗增殖活性，具体表现为对H1975的半数抑制浓度为3.03±0.27μM；而对表达野生型EGFR的细胞的抗增殖活性较低，具体表现为对A549，A431细胞的半数抑制浓度为18.3±1.17μM，14.5±1.11μM。

附图说明

图1为本发明中式Ⅰ所示化合物对NCI-H1975，HCC827，A549，A431细胞抗增殖活性测试结果图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物，其特征在于：提供如下所示的化合物结构通式或其药学上可接受的盐：

其中，F代表氟原子，4位上的取代基为氟苯乙酰胺基，2位上的取代基为苯基及苯基上的取代基为丙烯酰胺和哌嗪。

实施例2

一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物的制备方法，步骤如下：

(1)中间体1有合成：

将2，4-二氯喹唑啉溶解在异丙醇中搅拌，依次加入对苯二胺和DIPEA，搅拌均匀，将反应液升温至75℃反应5h，减压抽滤得黄色固体，粗产物再经过柱层析色谱分离后得到中间体1；其中，质量用量2，4-二氯喹唑啉：异丙醇：对苯二胺：DIPEA＝260：8:80：0.6；

(2)将中间体1溶解在四氢呋喃中冰浴搅拌，加入对氟苯乙酰氯，滴加三乙胺，然后升温至20℃反应3小时，减压浓缩，粗产物经过柱层析色谱分离后得到中间体2；其中，中间体1：四氢呋喃：对氟苯乙酰氯：三乙胺＝120:2.5:0.08:0.08。

减压浓缩指使用旋转蒸发仪和真空泵进行浓缩，常规技术。

(3)将中间体2、4-氟-3-硝基苯胺和三氟乙酸溶解在仲丁醇中，升温至75℃搅拌反应5h，柱层析色谱色谱分离得到中间体3；其中中间体2：4-氟-3-硝基苯胺：三氟乙酸溶解：仲丁醇＝510:140:250:11；

(4)将中间体3、N-甲基哌嗪和碳酸钾溶解在仲丁醇中，升温至100℃搅拌反应至中间体3反应完毕，使用柱层析色谱色谱分离得到中间体4；其中中间体3：N-甲基哌嗪：碳酸钾：仲丁醇＝33:0.008:24:0.5；反应时间约为11h。

(5)将中间体4、水合肼和雷尼镍加入甲醇中，冰浴条件下反应，减压抽滤，浓缩，经柱层析色谱纯化后得到中间体5；其中中间体4：水合肼：雷尼镍：甲醇＝240:0.04:45:5。

(6)向溶解有中间体5的四氢呋喃溶液中加入丙烯酰氯和TEA，冰浴条件下搅拌反应，减压浓缩，通过柱层析色谱分离即得；其中中间体5：四氢呋喃：丙烯酰氯：TEA＝120:3:0.02:0.07。

步骤(1)和步骤(2)中柱层析色谱色谱条件为石油醚/乙酸乙酯，2/1。

步骤(3)到步骤(6)中柱层析色谱色谱条件为二氯甲烷/甲醇，100/1。

实施例3

一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物的制备方法，步骤如下：

(1)中间体1有合成：

将2，4-二氯喹唑啉溶解在异丙醇中搅拌，依次加入对苯二胺和DIPEA，搅拌均匀，将反应液升温至85℃反应3h，减压抽滤得黄色固体，粗产物再经过柱层析色谱分离后得到中间体1；其中，质量用量2，4-二氯喹唑啉：异丙醇：对苯二胺：DIPEA＝280：10:90：0.7；

(2)将中间体1溶解在四氢呋喃中冰浴搅拌，加入对氟苯乙酰氯，滴加三乙胺，然后升温至30℃反应1小时，减压浓缩，粗产物经过柱层析色谱分离后得到中间体2；其中，中间体1：四氢呋喃：对氟苯乙酰氯：三乙胺＝130:3.5:0.12:0.12。

减压浓缩指使用旋转蒸发仪和真空泵进行浓缩，常规技术。

(3)将中间体2、4-氟-3-硝基苯胺和三氟乙酸溶解在仲丁醇中，升温至85℃搅拌反应3h，柱层析色谱色谱分离得到中间体3；其中中间体2：4-氟-3-硝基苯胺：三氟乙酸溶解：仲丁醇＝530:155:270:13；

(4)将中间体3、N-甲基哌嗪和碳酸钾溶解在仲丁醇中，升温至100℃搅拌反应至中间体3反应完毕，使用柱层析色谱色谱分离得到中间体4；其中中间体3：N-甲基哌嗪：碳酸钾：仲丁醇＝35:0.01:26:0.7；反应时间约为13h。

(5)将中间体4、水合肼和雷尼镍加入甲醇中，冰浴条件下反应，减压抽滤，浓缩，经柱层析色谱纯化后得到中间体5；其中中间体4：水合肼：雷尼镍：甲醇＝260:0.06:48:7。

(6)向溶解有中间体5的四氢呋喃溶液中加入丙烯酰氯和TEA，冰浴条件下搅拌反应，减压浓缩，通过柱层析色谱分离即得；其中中间体5：四氢呋喃：丙烯酰氯：TEA＝130:5:0.04:0.09。

步骤(1)和步骤(2)中柱层析色谱色谱条件为石油醚/乙酸乙酯，2/1。

步骤(3)到步骤(6)中柱层析色谱色谱条件为二氯甲烷/甲醇，100/1。

实施例4

一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物的制备方法，采用如下反应式合成：

其中所用条件：(i)DIPEA，i-PrOH，80℃；(ii)TEA,THF,0-25℃；(iii)TFA,2-butanol,80℃；(iv)K₂CO₃，DMF，80℃；(v)Ranny-Ni,Hydrazine hydrate，MeOH,0-25℃；(vi)TEA，THF,0-25℃。

具体步骤如下：

(1)中间体1的合成：

将2，4-二氯喹唑啉(2.78g，10.0mmol)溶解在60mL异丙醇中常温搅拌，依次加入对苯二胺(0.86g，8.0mmol)，DIPEA(6.61mL，40.0mmol)。然后将反应液升温至80℃反应四小时。TLC检测反应完全后减压抽滤得到黄色固体。粗产物经过柱层析色谱色谱(石油醚/乙酸乙酯，2/1)分离后得到中间体1(2.73g，收率为78％)。

(2)将中间体1(2.73g，7.8mmol)溶解在30mL四氢呋喃中冰浴搅拌，加入对氟苯乙酰氯(1.88g，10.9mmol)，滴加三乙胺(1.58g，15.6mmol)。然后升温至25℃反应2小时，TLC检测反应完全后减压浓缩。粗产物经过柱层析色谱色谱(石油醚/乙酸乙酯，2/1)分离后得到中间体2(2.13g，收率为56％)。

(3)将中间体2(0.49g，1mmol)，4-氟-3-硝基苯胺(0.12g，0.8mmol)和三氟乙酸(222μL，3mmol)溶解在仲丁醇中(6mL)。然后将反应液升温至80℃搅拌反应4小时。当TLC显示反应完毕后，使用柱层析色谱色谱(二氯甲烷/甲醇，200/1)分离得到中间体3(0.29g，收率为56％)。

(4)将中间体3(0.34g，0.56mmol)，N-甲基哌嗪(0.07g，0.73mmol)和碳酸钾(0.28g，2mmol)溶解在仲丁醇中(6mL)。然后将反应液升温至100℃搅拌反应12小时。当TLC显示反应完毕后，使用柱层析色谱色谱(二氯甲烷/甲醇，100/1)分离得到中间体4(0.32g，收率为80％)。

(5)将中间体4(0.32g，0.46mmol)，水合肼(58μL，1.87mmol)，雷尼镍(0.06g，0.94mmol)加入甲醇中，冰浴条件下反应，TLC检测反应显示5a反应完毕时，减压抽滤，浓缩，经柱层析色谱纯化后得到中间体5(0.25g)，黄色固体，收率为82％。

(6)化合物1的合成方法

向溶解有中间体5(0.25g，0.38mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入丙烯酰氯(58μL，0.76mmol)和TEA(158μL，1.14mmol)，冰浴条件下搅拌反应，TLC检测显示反应完毕。减压浓缩，通过柱层析色谱(二氯甲烷/甲醇，100/1)分离得黄色固体化合物1(0.17g，收率为70％)。以上每步骤中提到的收率，是每一步的收率。

化合物1，黄色固体，收率70％；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.33(s,1H),9.60(s,1H),9.23(s,1H),9.02(s,1H),8.69(s,1H),8.49(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(td,J＝13.1,10.9,5.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.44–7.36(m,3H),7.17(t,J＝8.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.24(d,J＝15.1Hz,1H),5.76(d,J＝8.3Hz,1H),3.68(s,2H),3.37–3.31(m,4H),2.79(t,J＝4.7Hz,4H),2.25(s,3H).¹³CNMR(101MHz,DMSO)δ169.2,163.3,162.8,160.4,157.5,157.2,151.1,146.2,137.5,136.1,135.4,135.2,132.9,132.8,132.8,132.6,131.5,131.4,128.2,126.8,125.8,122.8,120.2,119.7,115.5,115.3,113.9,113.7,55.7,55.5,52.7,52.1,46.3,42.7,34.8,30.9。

试验例1化合物1对NCI-H1975，HCC827，A549，A431细胞抗增殖试验

在NCI-H1975，HCC827，A549，A431细胞中进行抗增值活性试验：

取对数生长期的H1975、HCC827、A549、A431细胞分别接种在96孔板中(每孔大约5×10³个细胞)。培养24小时，待细胞贴壁生长后，分别加入指定浓度(0-40μM)的各个化合物，并孵育24小时。使用PBS溶解MTT至终浓度为0.5％，随后每孔添加20μL的MTT溶液。在37℃，5％CO₂的细胞培养箱中避光孵育3-4小时，随后弃去已有培养基，每孔添加150μL的DMSO，通过酶标仪检测490nM波长下对应的OD值，利用SPSS分析各化合物对细胞增殖的影响，评估各化合物的抗增殖活性。

用本发明中化合物1处理NCI-H1975，HCC827，A549，A431细胞，测定了对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度。利用酶标仪测定对应的OD值，采用MTT方法进行抗增殖活性评价。

结果见图1，从图1可以明显看出，本发明中化合物对表达EGFR L858R/T790M的细胞具有显著的较强的抗增殖活性，对表达野生型EGFR的细胞具有较弱的抗增殖活性(对照组实验是将空白的PBS作为阴性背景扣除对应OD值以计算半数抑制浓度，并以表达野生型EGFR的A549和A431细胞作为对照表明本发明化合物对表达突变EGFR L858R/T790M的细胞的良好抗增殖活性。，对NCI-H1975，HCC827，A549，A431细胞半数抑制浓度分别为3.03±0.27μM，2.80±0.75μM，18.3±1.17μM，14.5±1.11μM。

综合以上实验，得到能够有效抑制EGFR L858R/T790M发挥抗癌作用的抑制剂，该类抑制剂能够为治疗包括非小细胞肺癌在内的多种过表达EGFR L858R/T790M的肿瘤提供了一种好的方法，针对于此类抑制剂的开发，具有很广阔的研究前景。

本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

进一步的，所述抗肿瘤药物优选为靶向EGFR L858R/T790M的抑制剂类药物。

所述抗肿瘤药物优选为抗肿瘤的药物，所对应的肿瘤为具有EGFR L858R/T790M过表达特点的肿瘤。

本发明还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。

可以通过本领域已知的方法可将本发明化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。

药物组合物可为单位剂量形式。在这些形式中，将所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可为包装制剂，包装中包括分隔量的制剂，例如盒装片剂、胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂或其可为适当数量的任何这些包装形式。

本发明的药物组合物，其活性成分可仅为本发明的化合物，也可与其它抗肿瘤化合物组合作为活性成分,根据EGFR的ATP结合口袋进行设计、合成与优化得到的。

在***的过程中，可采用本发明的药物组合物与其他抗肿瘤药进行联合治疗。例如，与用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药、细胞生长抑制剂、抗入侵药物、生长因子功能抑制剂、抗血管生成剂、血管损伤剂等联用。在***时，可通过同时、序贯或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗，此类组合产品应用有效剂量范围内的本发明化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。

上述实施/试验例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物，其特征在于：提供如下所示的化合物结构通式或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)中间体1有合成：

将2，4-二氯喹唑啉2.78g溶解在异丙醇60ml中搅拌，依次加入对苯二胺0.86g和DIPEA6.61 mL，搅拌均匀，将反应液升温至80℃反应4h，减压抽滤得黄色固体，粗产物再经过柱层析色谱分离后得到中间体1；

(2)将中间体12.73g溶解在四氢呋喃30ml中冰浴搅拌，加入对氟苯乙酰氯1.88g，滴加三乙胺1.58g，然后升温至25℃反应2小时，减压浓缩，粗产物经过柱层析色谱分离后得到中间体2；减压浓缩指使用旋转蒸发仪和真空泵进行浓缩；

(3)将中间体20.49g、4-氟-3-硝基苯胺0.12g和三氟乙酸222μL溶解在仲丁醇6ml中，升温至80℃搅拌反应4h，柱层析色谱色谱分离得到中间体3；

(4)将中间体30.34g、N-甲基哌嗪0.07g和碳酸钾0.28g溶解在仲丁醇6ml中，升温至100℃搅拌反应至中间体3反应完毕，使用柱层析色谱色谱分离得到中间体4；反应时间为12h；

(5)将中间体40.32g、水合肼58μL和雷尼镍0.06g加入甲醇中，冰浴条件下反应，减压抽滤，浓缩，经柱层析色谱纯化后得到中间体5；

(6)向溶解有中间体50.25g的四氢呋喃溶液4ml中加入丙烯酰氯58μL和TEA158μL，冰浴条件下搅拌反应，减压浓缩，通过柱层析色谱分离即得。

3.根据权利要求2所述的一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)和步骤(2)中柱层析色谱色谱条件为石油醚/乙酸乙酯，2/1。

4.根据权利要求2所述的一种用于抑制EGFR的2，4-二取代喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)到步骤(6)中柱层析色谱色谱条件为二氯甲烷/甲醇，100/1。

5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为靶向EGFR L858R/T790M的抑制剂类药物。

7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗具有EGFR L858R/T790M过表达特点的肿瘤的药物。

8.一种药物组合物，其特征在于：它是包含有效剂量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂。

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