CN101679413A

CN101679413A - 新的3-([1,2,4]***[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物

Info

Publication number: CN101679413A
Application number: CN200880006748A
Authority: CN
Inventors: 伯纳特·维达尔胡安; 保罗罗伯特·伊斯特伍德; 雅各布·冈萨雷斯罗德里格斯; 克里斯蒂娜·伊斯特埃特里亚斯
Original assignee: Almirall SA
Current assignee: Almirall SA
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2010-03-24
Anticipated expiration: 2028-02-29
Also published as: AU2008224179A1; CL2008000612A1; ZA200906736B; NZ579917A; JP5318785B2; PE20081800A1; TW200900062A; RU2009136299A; ES2320955B1; WO2008107125A1; US20100120731A1; EP2118100A1; CN101679413B; US8258122B2; KR20090115978A; CA2682756A1; AR065556A1; ECSP099662A; CO6220952A2; JP2010520245A

Abstract

本发明涉及具有通式(I)的新的p38丝裂原活化蛋白抑制剂，涉及它们的制备过程；涉及包含它们的药物组分以及涉及在它们治疗中的应用。

Description

新的3-([1，2，4]***[4，3-A]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物

技术领域

本发明涉及新的p38丝裂原活化蛋白的抑制剂。

背景技术

裂原活化蛋白激酶(MAP kinase)是演进的保存(性)酶，所述酶将膜信号变换到基因表达响应。在哺乳动物中，四中MAP激酶(MAPK)家族可以被区分为：细胞外的信号相关的激酶(ERK1/2)，Jun氨基末端激酶(Jun aminoterminal kinases)(JNK1/2/3)，p38蛋白质(α(alpha)，β(beta)，γ(gamma)和δ(delta))和ERK5。这些蛋白质的规则是通过由MAP激酶，MAP激酶激酶和MAP激酶激酶激酶组合而成的三层式串联来表现的。

p38MAP激酶通常被定义为CSAIDs(细胞因子抑制的抗炎药)的目标，在信号转导的途径中具有核心作用，所述途径是通向肿瘤坏死因子-α(TNF-alpha)和其他细胞因子的产生的(Lee等人，1984)。作为对紧张和引发炎症的刺激的反应，p38是通过在苏氨酸(Thr)和酪氨酸(Tyr)中的磷酸化作用通过MAP激酶激酶3(MKK3)，MAP激酶激酶4(MKK4)，或MAP激酶激酶6(MKK6)中的一种来激活的(Kyriakis和Avruch，2001)。反过来，在丝氨酸(Ser)和苏氨酸(Thr)残留物中p38磷酸化作用它的效应物，即蛋白激酶磷酸酶和转录因子，诸如ATF-2，肌细胞增强因子2(MEF2)，MAPKAPK，MSK1/2或MNK1/2。总共这种激活串联导致通过以下四种不同机理控制了基因表达：转录因子激活；信使核糖核酸稳定化；信使核糖核酸变换；和组蛋白磷酸化作用在染色质中的细胞核因子(NF-kB)的结合位置上(Shi和Gaestel，2002；Sacanni等人，2001)。

存在四种不同的p38同种型，所述同种型由分散的基因来编码：p38α，β，γ和δ，每一种显示出一种不同的组织表达式样。如通过信使核糖核酸和蛋白质水平所评估的(Beardmore等人，2005；Wang等人，1997)，p38α，β是处处存在地表达的，与p38β表达在中枢神经***组织(脑，脑皮层，小脑，海马体，等等)中是更相关的。p38γ的表达在骨骼肌中是更突出的，而p38δ主要集中在心脏，肾，肺和肾上腺。在细胞的水平上，p38α和δ似乎是最相关的同种型在免疫细胞中(单核细胞，巨噬细胞，嗜中性白血球和t淋巴细胞(T cells))(Hale等人，1999)。药物学的抑制剂具有特定的p38α/β抑制剂和基因靶向研究已经指出p38α是同种型调节了炎症的反应最可能通过它的后段的基质MAPKAP-K2(Kotlyarov等人，1999)。同样地，这种同种型在早期胚胎发育中是必要的作为在胚胎日12.5天中的p38αKO(基因敲除(knock-out))老鼠死亡，由于胎盘机能不全和血管的缺陷(Allen等人，2000；Tamura等人，2000；Adams等人，2000)，一种显型也被在MKK3/MKK6基因敲除(KO)老鼠中复制(Brancho等人，2003)。相反，p38β，γ和δ基因敲除(knock-out)老鼠没有显示出任何发展的不足(Beardmore等人，2005；Sabio等人，2005)。p38β基因敲除(KO)老鼠发生来回馈相似于引发炎症的刺激(LPS)作为野生型控制，显示出这种同种型在炎症中没有作用(Beardmore等人2005)。

p38MAP激酶(MAPK)路径对于炎症的贡献已经在体外和在体内通过使用不同的化学系列的p38抑制剂被研究了(Pargellis和Regan，2003；Kumar等人，2003)。最广泛使用的抑制剂分子SB203580实际上是一双p38α/β抑制剂。p38抑制剂终止了肿瘤坏死因子-α(TNF-alpha)和其他引发炎症的细胞因子诸如在周围血单核细胞(PBMC)，全血或人体单核细胞细胞株(humanmonocytic cell line)THP-1的释放.

借助于在肿瘤坏死因子-α(TNF-alpha)产生中的p38的介入，p38抑制剂已经被在疾病的动物模型测试了，在所述疾病中肿瘤坏死因子-α(TNF-alpha)具有病理生理学的作用。p38抑制降低了鼠科的胶原诱导关节炎和老鼠佐剂性关节炎的严重度(Pargellis和Regan，2003)。而且，p38抑制剂也提高了在关节炎的动物模型中的骨吸收，可能由于牵连到在不同的破骨细胞中的p38MAP激酶(MAPK)。p38抑制减弱了炎症应答在克隆氏(Crohn’s)疾病的鼠科模型中，和减少肿瘤坏死因子-α的产生在人体克隆氏(Crohn’s)疾病患者活组织检查中(Hollenbach等人2005；Waetzig等人，2002)。由于p38路径排他的使用通过嗜中性粒细胞，p38已经被考虑作为用于慢性障碍性肺病(COPD)的目标(Nick等人，2002)。p38抑制减少了嗜中性粒细胞，炎症性的细胞因子，MMP-9和纤维症在肺中的(Underwood等人，2000)。在辐照的皮肤模型中，p38抑制保护表皮对抗严重的紫外辐照暴露，通过模块化细胞凋亡和炎症应答(Hildesheim等人，2004)。p38抑制也逆转了造血的缺陷在骨髓中，从带有脊髓发育不良症的患者中，在其中肿瘤坏死因子-α(TNF-alpha)过量产生具有病理生理学的作用(Katsoulidis等人，2005)。

在成血的恶性肿瘤(hematopoietic malignancies)中，有一个研究显示p38抑制剂通过抑制IL-6和VEGF在骨髓基质细胞可以阻塞多骨髓瘤细胞的增殖(Hideshima等人，2002)的产生。

p38涉及关键的细胞机理，诸如细胞凋亡，纤维症和细胞肥大，其对于心脏的和血管的病态是共有的。p38药理学的抑制已经被证明在改善心肌缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠脉综合征，慢性心力衰竭和心肌梗死后重塑中是有用的(See等人，2004)。

p38实验性的抑制已经被报道在降低疼痛在神经病的动物模型中方面是有效的，所述神经病依赖于COX-2表达和肿瘤坏死因子-α(TNF-alpha)产生通过胶质细胞(Schafers等人，2003；Jin等人，2003；Tsuda等人，2004)。

因此，本发明的化合物可以被有用于预防或治疗任何疾病或紊乱中，在所述疾病或紊乱中，p38激酶具有的作用包括健康情况，所述健康情况由过多的或未校准的引发炎症的细胞因子产生所导致的，所述细胞因子产生包括例如过多的或未校准的TNF，IL-1，IL-60和IL-8产生在人体或其他哺乳动物中。本发明延伸到，诸如使用和化合物对于药物的制造的使用，所述药物是用于治疗诸如细胞因子调解(cytokine-mediated)的疾病或紊乱。此外，本发明延伸到给予人体有效量的p38抑制剂用于治疗这种疾病或紊乱。

在所述疾病或紊乱中，p38激酶具有直接的作用或通过引发炎症的细胞因子具有作用，所述引发炎症的的细胞因子包括细胞因子TNF，IL-1，IL-6和IL-8，包括(并非限制)：自身免疫病，免疫和炎症性疾病，破骨疾病，肿瘤疾病，神经变性疾病，病毒性疾病，传染性疾病，心血管疾病，血管生成相关疾病和疼痛相关的疾病。

所述自身免疫病可以被预防或被治疗(但不仅限于)：类风湿关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，赖特尔综合征，纤维性肌痛，炎性肠病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，多发性硬化，糖尿病，血管球性肾炎，全身性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫病(Grave’s disease)，溶血性贫血，自身免疫胃炎，自身免疫嗜中性白血球减少症，血小板减少(症)，自身免疫慢性活动性肝炎，重症肌无力，或爱迪生氏病(Addison’s disease)。

所述免疫的和炎症性的疾病可以被预防或治疗(但不仅限于)：哮喘，慢性阻塞性肺病，呼吸困难综合征，急性或慢性胰腺炎，移植物抗宿主病(graftversus-host disease)，白塞综合征，眼部炎症的健康情况诸如结膜炎和葡萄膜炎，牛皮癣，接触性皮炎，特异反应性皮炎，肉样瘤病，痛风，局部麻痹(pyresis)，移植排异，***反应性鼻炎，变应性结膜炎，

所述心血管疾病可以被预防或治疗(但不仅限于)：心肌缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠脉综合征，充血性心力衰竭，心肌症，心肌炎，动脉粥样硬化，脉管炎和(心瓣手术后的)再狭窄。

所述破骨疾病可以被预防或治疗(但不仅限于)：骨质疏松(症)，骨关节炎和多发性骨髓瘤相关的骨疾病(multiple myeloma-related bone disorder)。

所述肿瘤疾病可以被预防或治疗(但不仅限于)：固态肿瘤诸如皮肤多发性出血性肉瘤，转移性恶性黑素瘤，和成血的恶性肿瘤诸如急性或慢性的粒细胞性白血病和多发性骨髓瘤。

所述神经变性疾病可以被预防或治疗(但不仅限于)：帕金森氏症，阿尔茨海默氏病，由外伤性损伤或引起的神经变性疾病，或亨廷顿氏症。

所述病毒性疾病可以被预防或治疗(但不仅限于)：急性肝炎感染(包括甲肝，乙肝和丙肝)，艾滋病毒感染，爱泼斯坦-巴尔二氐(Epstein-Barr)感染，巨细胞病毒视网膜炎，非典型肺炎或禽流感A型感染。

所述传染性疾病可以被预防或治疗(但不仅限于)：败血病，败血病性休克，内毒素休克，革兰氏阴性败血病，中毒性休克综合征，志贺菌病，或脑性疟疾。

所述血管生成相关疾病可以被预防或治疗(但不仅限于)：血管瘤，眼新生血管，黄斑部变性或糖尿病视网膜病。

所述疼痛相关的疾病可以被预防或治疗(但不仅限于)：神经病理性疼痛(诸如糖尿病神经病变，疱疹后(post-herpetic)或三叉神经痛)，癌症相关的疼痛，慢性疼痛(诸如下背疼痛症(lower back pain syndrome))，和炎症痛。

所述其他不同种类的疾病可以被预防或治疗(但不仅限于)：脊髓发育不良综合征，恶病质，子宫内膜异位，急性皮肤损伤诸如晒伤，和创伤愈合。

鉴于由于生理学的的影响，所述影响被p38丝裂原活化蛋白抑制所调解，几种化合物最近已经被公开用于治疗或预防类风湿性关节炎，心肌缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠状动脉窃血综合征，慢性阻塞性肺病，克罗恩氏病，肠道易激综合症，成人呼吸窘迫综合征，骨质疏松(症)，神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏病，类风湿性脊椎炎，牛皮癣，动脉粥样硬化，骨关节炎，多发性骨髓瘤。见例如WO 99/01449，WO 00/63204，WO 01/01986，WO 01/29042，WO 02/046184，WO 02/058695，WO 02/072576，WO02/072579，WO 03/008413，WO 03/033502，WO 03/087087，WO 03/097062，WO 03/103590，WO 2004/010995，WO 2004/014900，WO 2004/020438，WO2004/020440，WO 2005/018624，WO 2005/032551，WO 2005/073219。

已经发现某些3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物是新颖的有效的p38丝裂原活化蛋白抑制剂，且能因此被用在这些疾病的治疗或预防上。

本发明进一步的目的是提供一种方法用于制备所述化合物；包含有效量的所述化合物的药物组分；在制造药物中化合物的应用，所述药物用于治疗病理学的健康情况或疾病，所述病理学的健康情况或疾病容易通过p38丝裂原活化蛋白的抑制来改善的；和治疗病理学的健康情况或疾病的方法，所述病理学的健康情况或疾病容易容易通过p38丝裂原活化蛋白的抑制来改善，所述方法包含将本发明的化合物给予治疗需要的主体。

发明内容

因此，本发明涉及新的分子式(I)的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物

其中

R¹选自由C_1-4烷基基团，C_3-7环烷基和-(CH₂)_(1-3)-C_3-7环烷基组成的组中；

R²选自由氢原子和卤族原子组成的组中；

R³选自由甲基基团和卤族原子组成的组中；

L是选自由直连键，-(CR_aRb)_(1-2)-，-CO-，-S-，-O-，-(CR_aR_b)_(0-1)-NH-CO-，-CO-NH-(CR_aR_b)_(0-1)-，-(CR_aR_b)_(0-1)-NH-SO₂-，-(CR_aR_b)_(0-1)-N(R⁵)-和-N(R⁵)--(CR_aR_b)_(0-1)-组成的组中；其中，R_a，R_b和R⁵独立地选自由氢原子和C_1-4烷基基团组成的组中；

R⁴是选自由氢原子，羟基，C_1-4烷氧基基团，任意地被氟原子所取代的C_1-4烷基基团，任意地被氟原子或C_1-4烷基基团所取代的C_3-6环烷基，任意地被卤族原子或被选自C_1-4烷基，三氟甲基和二氟甲基的基团所取代的C_5-14芳基基团，或5-14元环的杂芳基基团，或3-7元环的杂芳基基团组成的组中；所述5-14元环的杂芳基基团包含至少一个选自N，O和S的杂原子，所述所述5-14元环的杂芳基的杂芳基基团任意地被卤族原子或选自C_1-4烷基，三氟甲基和二氟甲基的基团所取代；所述3-7元环的杂芳基基团包含至少一个选自N，O和S的杂原子，所述所述3-7元环的杂芳基的杂芳基基团任意地被C_1-4烷基基团所取代；

Y¹和Y²独立地选自由氢原子，氟和氯原子组成的组中；

和药物可接受盐和其中的氮氧化物。

如这里所用的术语C_1-4烷基包括任意地取代的，线性的或支链的烃自由基，所述烃自由基具有1-4个碳原子。在烷基基团上较佳的取代基是卤族原子和羟基基团。

例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基自由基。

如这里所用的术语C_1-4烷氧基包括任意地取代的，线性的或支链的烃自由基，所述烃自由基具有1-4个碳原子。例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基自由基。

如这里所用的，术语环烷基包括饱和的碳环的自由基和，除非另有说明，碳环的自由基通常具有3-7个碳原子，较佳地3-5个碳原子，且更佳地3-4个碳原子。

例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。当环烷基自由基携带2个或更多个取代基时，取代基可以是相同或不同的。较佳地，在环烷基基团上的取代基是卤族原子和甲基基团。

如这里所用的，术语芳基自由基通常包括C₅-C₁₄单环的或多环的自由基诸如苯基或萘基，蒽基或菲基。苯基是较佳的。当芳基自由基携带2个或多个取代基时，取代基可以是相同或不同的。

如这里所用的，术语杂芳基自由基通常包括5-14元环***，所述5-14元环***包含至少一种杂芳族环且包含至少一种选自O，S和N的杂原子。杂芳基自由基可以是单环或双环或多稠环，其中，至少一种环包含一杂原子。较佳地，一杂芳基自由基是5-6元单环。

例子包括：吡啶基(pyridyl)，吡嗪基，嘧啶碱基，哒嗪基，呋喃基，噁二唑基(oxadiazolyl)，噁唑基，咪唑基，噻唑基，噻重氮基(thiadiazolyl)，噻嗯基，吡咯基(pyrrolyl)，吡啶基(pyridinyl)，苯并噻唑基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基(purinyl)，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，萘啶基(naphthyridinyl)，喹喔啉基，间二氮杂萘基，喹啉基(quinolizinyl)，噌啉基(cinnolinyl)，***基，中氮茚(indolizinyl)，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，异氮(杂)茚基，咪唑烷基，蝶啶基(pteridinyl)和吡唑基自由基。吡啶基，噻嗯基，呋喃基(furanyl)，哒嗪基，嘧啶碱基和喹啉基自由基是较佳的。

当杂芳基自由基携带2个或多个取代基时，取代基可以是相同或不同的。

如这里所用的，术语杂环基通常包括饱和或不饱和，非芳香烃，C₃-C₇碳环，诸如5，6或7元自由基，在其中一个或多个，例如1，2，或3个碳原子，较佳地1或2个碳原子被一选自N，O和S的杂原子所替换。饱和的杂环基自由基是较佳的。杂环自由基可以是单环或二或更多稠环，其中，至少一个环包含一杂原子。当一杂环基自由基携带2个或多个取代基时，取代基可以是相同或不同的。

杂环自由基的例子包括：哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基(thiomorpholinyl)，吡咯基(pyrrolyl)，吡唑啉基，吡唑啉基(pirazolidinyl)，奎宁环基，***基，吡唑基，四唑基，苯并二氢吡喃基(cromanyl)，异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)，咪唑烷基，咪唑基，环氧乙基(oxiranyl)，氮丙啶基(azaridinyl)，4，5-二氢-噁唑基和3-阿扎(aza)-四氢呋喃(tetrahydrofuranyl)。一杂环基自由基携带2个或多个取代基处，取代基可以是相同或不同的。

如这里所用的，术语卤族原子包括氯，氟，溴或碘原子通常地氟，氯或溴原子，最佳地，氯或氟原子。术语晕(halo)当被用作一前缀的时候具有相同的意思。

如这里所用的，术语药物可接受盐包括带有药物可接受的酸或碱。药物可接受酸既包括无机酸，例如盐酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氢溴酸，氢碘酸和硝酸，也包括有机酸，例如柠檬酸，富马酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，抗坏血酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸(ethanesulphonic)，苯磺酸或对甲苯磺酸。药物可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物或有机碱，例如烷基胺，芳烷基胺和杂环胺。

根据本发明其他较佳的盐是季铵化合物，其中阴离子(X-)的量与N原子的负电荷是相联系的。X-可以是不同矿物酸的阴离子诸如，例如氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，或有机酸的阴离子诸如，例如，醋酸盐，马来酸盐，延胡索酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，扁桃酸盐，三氟醋酸盐，甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。X-较佳地是一选自氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，硝酸盐，醋酸盐，马来酸，草酸盐，琥珀酸盐或三氟醋酸盐的阴离子。X-更佳地是氯化物，溴化物，三氟醋酸盐或甲烷磺酸盐。

如这里所用的，术语氮氧化物是形成于叔碱胺(tertiary basic amines)或亚胺存在于分子中的，用一方便的氧化剂。

在本发明的一实施例中，-L-R⁴表示饱和的含氮的3-7元杂环，所述环通过一氮原子连接到***的碳原子，所述3-7元杂环包含1或2个氮原子和0或1个氧原子，且所述3-7元杂环是任意地被C_1-4烷基基团所取代的。-L-R⁴更佳地表示5或6元杂环，例如3-吗啉-4-基或吡咯烷基。

通常，当L是一直连键，且R⁴是一杂环，所述杂环较佳地是饱和的含氮的3-7元杂环，所述3-7元杂环通过一氮原子连接到***环的碳原子，所述3-7元杂环包含1或2个氮原子和0或1个氧原子，且是任意地被C_1-4烷基基团所取代的。

在本发明的一个实施例中，R¹选自由C_1-4烷基基团，C_3-7环烷基和-(CH₂)_(1-3)-C_3-7环烷基组成的组中，R²选自由氢原子和卤族原子组成的组中，R³选自由甲基基团和卤族原子组成的组中，L选自由-(CH₂)_(0-2)-，-S-，-O-，和-NR⁵-(CH₂)_0-1-组成的组中；其中，R⁵选自由氢原子和C_1-4烷基基团组成的组中，R⁴是选自由氢原子，任意地被氟原子所取代的C_1-4烷基基团，任意地被氟原子或C_1-4烷基基团所取代的C_3-6环烷基，任意地被卤族原子或被选自C_1-4烷基，三氟甲基和二氟甲基的基团所取代的C_5-14芳基基团，或5-14元环的杂芳基基团组成的组中，所述5-14元环的杂芳基基团包含至少一个选自N，O和S的杂原子，所述5-14元环的杂芳基的杂芳基基团任意地被卤族原子或选自C_1-4烷基，三氟甲基和二氟甲基的基团所取代；或-L-R⁴表示饱和的含氮的3-7元杂环的环，所述环通过一氮原子连接到***的碳原子，所述3-7元杂环的环包含1或2个氮原子和0或1个氧原子，且所述3-7元杂环的环是任意地被C_1-4烷基基团所取代的；和Y¹和Y²独立地选自由氢原子，氟和氯原子组成的组中。

通常，R1选自由C_3-6环烷基和-(CH₂)_(1-3)-C_3-6环烷基组成的组中。较佳地，R¹表示C_3-4环烷基。更佳地，R¹表示环丙基基团。

通常，R²表示一氢原子或一氟原子。

通常，R³是一甲基基团。

在本发明的一较佳的实施例中，L是直连键，且R⁴是选自由C_1-4烷基基团，任意地被甲基基团所取代的C_3-6环烷基和任意地被卤族原子所取代的C_5-6芳基基团组成的组中。较佳地，R⁴是选自由支链C_3-4烷基基团和任意地被氯原子或氟原子所取代的苯基基团组成的组中。

为避免产生疑问，L部分的定向是如此以至于L部分描述(depicted)的左手边被附着于***环，且L部分描述(depicted)的右手边被附着于R⁴。

通常，当R⁴是氢时，L是不同于-CO-，-NHCO-或-(CR_aR_b)_(0-1)-NH-SO₂-。较佳地，当R⁴是氢时，L是-CONH-或-(CR_aR_b)_(0-1)-N(R⁵)-。

通常，Y¹和Y²独立地选自由氢原子和氟原子组成的组中。

在本发明的另一个较佳的实施例，R¹表示一环丙基，R²选自由氢原子和氟原子组成的组中，R³表示一甲基基团，L是直连键，R⁴选自由C_3-4烷基基团或任意地被氯或氟原子所取代的苯基基团组成的组中，且Y¹和Y²独立地选自由氢原子和氟原子组成的组中。

本发明的值得注意的化合物个体包括：

3-(3-叔丁基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-(3-异丙基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-(3-环丙基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-4-甲基-3-(3-(1-甲基环丙基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

3-(3-环丁基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺

3-(3-(2-氯苯基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-(3-(环丙基甲基氨基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺

3-(3-叔丁基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-(环丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺

3-(3-叔丁基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-4-氯-N-环丙基苯甲酰胺

N-环丙基-3-[3-(2-氟苯基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-[3-(2，6-二氟)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-[3-(2，6-二氯)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-[3-(2，6-二氯)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-4-甲基-3-(3-吗啉-4-基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-苯甲酰胺

N-环丙基-4-甲基-3-(3-吡咯烷-4-基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-苯甲酰胺

N-环丙基-3-[3-(环丙基甲基氨基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

3-(3-叔丁基-6-氟-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺

3-(3-叔丁基-6-氟-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

3-(3-叔丁基-6，8-二氟-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺

3-(3-叔丁基-6，8-二氟-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-(6，8-二氟-3-异丙基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-(3-环丙基-6，8-二氟[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

3-(3-(2-氯苯基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

3-[3-(3-氯吡啶-4-基)-6，8-二氟[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-5-氟-4-N-环丙基

N-环丙基-3-[6，8-二氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-(3-环丙基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-5-(3-异丙基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺

3-(3-环丁基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

3-[3-(3-氯吡啶-4-基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺

3-[3-(3-氯吡啶-4-基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-5-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-4-甲基-3-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

3-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺

3-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-[3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

3-(3-环己基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-{3-[(1S)-1-甲氧基乙基][1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基}-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-5-{3-[(1S)-1-甲氧基乙基][1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基}-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

3-{3-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基][1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(吡咯烷-1-基羰基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

N-环丙基-3-{3-[1-(二甲基氨基)-1-甲基乙基][1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基}-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-{1-甲基-1-[(甲基砜基)氨基]乙基}[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-5-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺

3-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-6，8-二氟[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-{3-[1-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-6，8-二氟[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基}-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(1-甲基环丙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

N-环丙基-4-甲基-3-(3-嘧啶-5-基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

N-环丙基-4-甲基-3-[3-(三氟甲基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

N-环丙基-4-甲基-3-氟-4-甲基-5-(3-嘧啶-5-基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

7-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-3-甲酰胺

突出的令人感兴趣的是：

3-(3-叔丁基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

根据本发明的进一步的特征，通式(I)的化合物被通过采用阐明在图1中的合成图式来制备的。

分子式(I)的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物可以通过本身已经知道的方法被转变成药物可接受盐和氮氧化物。较佳的盐是酸附加盐，可通过使用有机或无机酸诸如富马酸，酒石酸，琥珀酸或盐酸来处理，从而获得酸附加盐。

具体实施方式

本发明的化合物可以通过方法诸如在以下图式中的那些图解说明来制备。溶剂，温度，压力和其他反应条件对于本领域的不同技术人员来说是很容易的。原料是在市场上可以得到的，或对于本领域技术人员来说是很容易制备的。对于描述在下面的所有图式和化合物，R¹，R²，R³，L，R⁴，R⁵，Y¹和Y²是如对于通式(I)的化合物所描述的。

根据本发明的进一步的特征，通式(I)的化合物是通过在分子式(III)的7-晕[1，2，4]***[4，3-a]吡啶，其中X¹表示碘原子，溴原子或氢原子，和如在图1中所显示的环戊硼烷(环戊硼烷)衍生物(IIA)，硼酸(IIB)，或芳香(族)碘的衍生物(IIC)之间的偶联反应来制备的。

图1

通式(I)的化合物可以通过将一分子式(IIA)或(IIB)的化合物与通式(III)的化合物反应来制备，用典型的铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)反应条件(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)诸如在溶剂中存在四(三苯基膦)合钯(0)或[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)，所述溶剂是诸如在碱性诸如碳酸钠或碳酸铯水溶液中存在甲苯或二氧杂环乙烷。

在特例中，其中Y¹和Y²是氟原子，通式(IA)的化合物，也可以通过如图2所示的来制备。

图2

通式(IA)的化合物可以通过以下反应来获得：将分子式(IIIA)的化合物，其中，X¹，L和R⁴如上所定义的，与碱诸如正丁基锂或双(三甲硅基)氨基钠反应，且接着与在四氢呋喃中的氯化锌反应来生成一有机锌(organozinc)化合物，所述有机锌化合物再与通式(IIC)的化合物反应，用典型的根岸(Negishi)反应条件下(Negishi，E.-1.；Liu，F.In Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions；1998，Diederich，F.；Stang，P.J.eds.；Wiley-VCH Verlag GmbH：Weinheim，Germany，pp 1-47)诸如存在四(三苯基膦)合钯(0)或[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，并使用配位体诸如在四氢呋喃中的4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(XANTPHOS)或1，1’-双(二苯基-膦基)二茂铁。

通式(IIA)和(IIB)的化合物是通过采用在图3中公开的通常图式的步骤来制备的。

图3

分子式(IIB)的化合物可以通过，例如，将分子式(IIC’)的化合物与正丁基锂和硼酸三异丙酯在溶剂诸如四氢呋喃中反应来制备，在所述分子式(IIC’)的化合物中，R¹，R²，和R³是如上文中所定义的且X²是卤族原子，特别是碘原子或溴原子。

分子式(IIA)的化合物可以通过，例如，将分子式(IIC’)的化合物与双戊酰二硼，[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)络合物(PdCI₂(ppdf))和乙酸钾在溶剂诸如二甲基甲酰胺中反应来制备，所述分子式(IIC’)的化合物是如上文中所定义的。

分子式(IIC’)的化合物可以容易地从分子式(X)相应的酸化合物通过以下反应来制得：通过用例如亚硫酰氯处理，将酸转变成酸的活性形式例如酰基氨，并接着将因此形成的活性的酸与分子式R¹-NH₂(XI)的胺类化合物反应，在氨基化合物形成的条件下。在所述分子式(X)的酸化合物中R²，R³和X²是如上文所定义的，在所述分子式R¹-NH₂(XI)的胺类化合物中，R¹是如上文所定义的。

合适的氨基化合物形成的条件在本领域是所公知的，且包括在有碱诸如三乙胺存在的条件下用分子式(XI)的胺类来处理分子式(X)的酸性溶液或其活化的形式，在例如二甲基甲酰胺中。

通式(X)的化合物是市场上可以得到的或可以通过通式(XII)的化合物与卤化剂的直接卤化作用在存在强酸的条件下来制备的，所述卤化剂诸如N-碘代丁二酰亚胺，所述强酸诸如三氟甲磺酸。

在另外一种选择中，分子式(IIA)的化合物可以通过，例如，将分子式(XIII)的化合物与胺类和相应的偶联剂在存在碱，诸如二异丙基乙胺存在的条件下反应来制得，所述分子式(XIII)的化合物如上文中所定义的，所述偶联剂是诸如O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。

分子式(XIII)的化合物可以从分子式(X)的化合物中制得，采用相似于如上文所描述的用于从分子式(IIC’)的化合物中获得分子式(IIA)的化合物的步骤。

通式(III)的化合物被通过采用阐明在图4中的合成图式来制备的。

图4

分子式(V)的化合物通过将分子式(IV)的化合物与在溶剂中肼，在升温的条件下反应来制得，在所述分子式(IV)的化合物中，Y¹和Y²如上文所定义的，X¹表示I，Br或H原子，X³表示F或Cl原子)，所述溶剂是诸如乙醇或吡啶。通式(IV)的化合物可以通过已知的方法诸如那些描述在J.Org.Chem.1993，58，7832-7838中的方法来制得。

在L是直接键处的，分子式(VI)的化合物可以通过将分子式(V)的化合物与羰酸或酰基氨((R⁴-CO₂H或R⁴-COCl)通过酰胺键的形成步骤，在碱诸如二异丙基乙胺存在的条件下，或在酰基氨的情况碱诸如三乙胺存在的情况下，来反应制得，所述酰胺键的形成步骤采用了用于羰酸的偶联剂诸如O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。

或，在L是O，S或NH处的，分子式(VI)的化合物可以通过将分子式(V)的化合物与氯甲酸酯(R⁴O-COCl)，氯硫代甲酸酯(chlorothiolformate)(R⁴-S-COCl)或异氰酸酯(isocianate)(R⁴-N-(CH₂)_0-1-CO)分别地在碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺存在的条件下反应制得。

分子式(III)的化合物可以通过将分子式(VI)的化合物与氯化剂诸如POCl₃反应来制备，要么简洁的要么在惰性溶剂诸如甲苯反应来制备，在高温或使用光延反应(Mitsunobu)类似的条件诸如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯在存，在叠氮化三甲基硅烷(trimethylsilylazide)的条件下，且存在碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺在四氢呋喃中的条件下。

分子式(III)的化合物可以通过将分子式(V)的化合物与羰化剂诸如羰基二咪唑或三光气在惰性溶剂诸如四氢呋喃中反应来制备。分子式(VIII)的化合物可以通过进一步的将分子式(VII)的化合物用氯化剂诸如POCl₃处理来制备，要么简洁的要么在惰性溶剂诸如甲苯中制备，在高温条件下。

通式(III)的化合物可以从分子式(VIII)的化合物中，通过R⁴-L-H(其中L是O，S或NR⁵-(CH₂)_0-1)化合物的共轭碱来置换氯离去基团，在惰性溶剂诸如四氢呋喃在碱存在的条件下来制备。

原料分子式(XII)和(IV)的化合物可以从市场上获得或通过用本领域已知的方法容易地制备。

生物试验

抑制测试

酶活性测试在96-孔微量滴定板(康宁，产品目录号#3686)上进行，用一总容量50μl的测试缓冲液，所述缓冲液由50mM羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)pH 7.5，10mM MgCI₂，1.75mM Na₃VO₄组成。

多种浓度的测试化合物或控制载体用0.055μg/ml的人体p38α(alfa)(SAPKa)酶(获得自邓迪大学)预培养(pre-incubated)一小时。反应通过加入在它们Km值附近的浓度(最终浓度分别是0.62μM和60μM)的生物素化的ATF2基体和ATP来起始，且在25℃条件下反应1小时。加入检测试剂，抗生蛋白链菌素-XL665和抗磷光体残余物(anti-phosphoresidue antibody)抗体，所述抗体偶联到铕隐酸盐(Europium cryptate)，造成隐酸盐和XL665荧光团并置，导致荧光能量转移(FRET)。FRET的强度取决于跳动的隐酸盐抗体的数量，其与基体磷酸化的程度是成比例的。FRET强度用维克托(Victor)2V分光荧光计来测量。

通过非线性回归(希尔方程)来分析数据，来产生一剂量-反应曲线。计算的IC₅₀值是测试化合物的浓度，其导致在最大的FRET强度中有50％的下降。

表1示出了本发明的一些化合物的活性抑制p38测试

表1

从表1中可以看出，分子式(I)的化合物是有效的p38丝裂原活化蛋白的抑制剂。较佳的，本发明的3-([1，2，4]***[4，3-A]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物具有低于1μM的p38α抑制的IC₅₀值，较佳地，低于100nM，更佳地低于80nM且最佳地低于50nM。

功能测试

化合物在抑制TNFα产出的活性是在细胞测试中测试的，所述细胞测试使用人体单单核细胞(monocytic cel)线(line)吡喃阿霉素-1(THP-1)。为了这个目的，2×105细胞/孔被覆在组织培养处理的原底圆底96-孔板在RPM1(包含10％FCS，谷氨酰胺(L-Gln)2mM，羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲液(Hepesbuffer)10mM，丙酮酸钠1mM，葡萄糖4.5gr/L，HNaCO₃1.5g/L和巯基乙醇(beta-mercaptoethanol)50μM)中，连同在期望的测试浓度的化合物和细菌脂多糖(LPS)(西格玛(Sigma)，L2630)在最终浓度为10μg/ml。化合物被重新悬浮在100％的浓度为1mM的二甲基亚砜(DMSO)中，且被其中的在媒介中的10×稀释液滴定。控制包括：刺激单独的细胞，和刺激被处理的细胞，所述被处理的细胞被用最高浓度的载体(vehicle)(1％DMSO)化合物处理。在CO₂的气氛下，将细胞在37℃下培养5小时。在标准人体TNFαELISA(RnD***)中进行测试前，通过离心分离去除细胞上层清液，被稀释5倍。

通过非线性回归(希尔方程)来分析数据，来产生一剂量-反应曲线。计算的IC₅₀值是测试化合物的浓度，其导致在最大的TNFα产出中有50％的下降。

本发明的化合物是TNFα产出的好的抑制剂。较佳的本发明的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物具有用于抑制低于100μM的TNFα产出的IC₅₀值，较佳地低于10μM，更佳地低于1μM，最佳地低于100nM。

本发明的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物在治疗或预防疾病中是有用的，所述疾病容易通过p38丝裂原活化蛋白的抑制来改善。这种疾病是：例如类风湿性关节炎，心肌缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠状动脉窃血综合征，哮喘，慢性阻塞性肺病，克罗恩氏病，肠道易激综合症，成人呼吸窘迫综合征，骨质疏松(症)，阿尔茨海默氏病，类风湿性脊椎炎，牛皮癣，动脉粥样硬化，骨关节炎或多发性骨髓瘤。

相应地，本发明的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物和其中药物可接受的盐，和药物组分，所述药物组分包含这样的化合物和/或其中的盐，可以被用在治疗人体疾病的方法中，其包含给予需要这样的治疗的主体一治疗有效量的本发明的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物或其中的药物可接受盐。

当本发明的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物被用于治疗诸如哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纤维化或肺气肿的呼吸道疾病时，可以有利地是将它们用于与其它活性化合物相结合，所述其他活性化合物被公知为是在治疗呼吸道疾病中是有用的，所述其他活性化合物是诸如(1)M3毒蕈碱性受体的对抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质类固醇，(5)白细胞三烯D4对抗剂，(6)表皮生长因子受体-激酶(egfr-kinase)的抑制剂，(7)A_2B腺苷受体的对抗剂，(8)NK1受体激动剂，(9)CRTh2对抗剂，(10)酪氨酸激酶(syk kinase)抑制剂，(11)CCR3对抗剂和(12)VLA-4对抗剂。

本发明的也提供了药物组分，所述药物组分包含本发的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物和其他活性化合物，所述其他活性化合物选自由(1)M3毒蕈碱性受体的对抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE 4抑制剂，(4)皮质类固醇，(5)白细胞三烯D4对抗剂，(6)表皮生长因子受体-激酶(egfr-kinase)的抑制剂，(7)A_2B腺苷受体的对抗剂，(8)NK1受体激动剂，(9)CRTh2对抗剂，(10)酪氨酸激酶(syk kinase)抑制剂，(11)CCR3对抗剂，(12)VLA-4对抗剂和(13)病情缓解药(DMARDs)诸如甲氨蝶呤组成的组中。

当本发明的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物被用于治疗诸如哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纤维化或肺气肿的呼吸道疾病时，可以有利地是将它们用在与其它活性化合物相结合，所述其他活性化合物被公知为是在治疗呼吸道疾病中是有用的，所述其他活性化合物是诸如(1)M3毒蕈碱性受体的对抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质类固醇，(5)CysLT1和/或CysLT2对抗剂，(6)表皮生长因子受体-激酶(egfr-kinase)的抑制剂，(7)A2b对抗剂，(8)NK1受体激动剂，(9)CRTh2对抗剂，(10)酪氨酸激酶(syk

kinase)抑制剂，(11)CCR3对抗剂和(12)VLA-4对抗剂。

当本发明的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物被用于治疗自身免疫病时，所述自身免疫病是诸如牛皮癣，类风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，僵直性脊椎炎，赖特尔综合症，纤维性肌痛，炎性肠病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，多发性硬化，糖尿病，肾小球性肾炎，全身性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫病(Grave’s disease)，溶血性贫血，自身免疫胃炎，自身免疫嗜中性白血球减少症，血小板减少(症)，自身免疫慢性活动性肝炎，重症肌无力，或爱迪生氏病(Addison’s disease)，可以有利地是将它们用在与其它活性化合物相结合，所述其他活性化合物被公知为是在治疗自身免疫病中是有用的，诸如PDE4抑制剂，CysLT1和/或CysLT2对抗剂，表皮生长因子受体-激酶(egfr-kinase)的抑制剂，A2b对抗剂，NK1受体激动剂，CCR3对抗剂，VLA-4对抗剂和病情缓解药(DMARDs)。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的M3对抗剂(抗胆碱能的药物)的例子是：噻托溴铵盐类，氧托溴铵盐类，氟托溴铵盐类，异丙托溴铵盐类，格隆溴铵盐类，曲司氯铵盐类，瑞伐托酯，艾帕托酯，3-[2-羟基-2，2-双(2-噻嗯基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐类，1-(2-苯基乙基)-3-(9H-三环二苯并吡喃基-9-基羰氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐类，2-氧代-1，2，3，4-四氢间二氮杂萘-3-羰酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]八-3-基酯盐类(DAU-5884)，3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙烷基-2-酮(NPC-14695)，N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3，3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯乙酰胺(J-104135)，2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯乙酰胺(J-106366)，2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯乙酰胺(J-104129)，1-[4-(2-氨乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3，3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯乙烷-1-酮(Banyu-280634)，N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰]乙基]氨基甲酰甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)，2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]十六-3-基)-2-丁炔酯(兰伯西364057)，UCB-101333，Merck’sOrM3，7-内-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1.0(2，4)]壬烷盐类，7-(2，2-二苯基丙酸基)-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1.0*2，4^*]壬烷盐类，7-羟基-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1.0*2，4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐类，它们的所有都任意地在它们的外消旋酸盐，它们的对映体，它们的非对映体和其中的混合物的形式中，和任意地在它们的药物相容性酸附加盐类的形式中。在其中，氯化物盐类，溴化物盐类，碘化物盐类和甲烷磺酸盐类是较佳的。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的β2-激动剂的例子是：阿福特罗(arformoterol)，班布特罗，比托特罗，溴沙特罗，卡布特罗，克仑特罗，多培沙明，非诺特罗，福莫特罗，海索那林，异丁特罗，异他林(isoetharine)，异丙(去甲)肾上腺素，左沙丁胺醇，马布特罗，美卢君<β受体激动药>，异丙喘宁(metaprotenerol)，诺洛米勒(nolomirole)，奥西那林，吡布特罗，丙卡特罗，茶丙喘宁，羟苄羟麻黄碱(子宫松弛药)，利米特罗(rimoterol)，羟甲叔丁肾上腺素，甲氧苯舒喘宁，沙美特罗，斯本内特(sibenadet)，索特内罗特(sotenerot)，磺丁喘宁(sulfonterol)，间羟叔丁肾上腺素，噻拉米特，妥洛特罗，GSK-597901，米尔瓦喘宁，GSK-678007，GSK-642444，GSK-159802，LAS100977，HOKU-81，KUL-1248，卡莫特罗(carmoterol)，英达喘宁(indacaterol)和5-[2-(5，6-二乙基二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯骈噻唑酮(benzothiazolone)，1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[3-(4-甲氧基苯甲基氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪(苯并恶嗪)-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-***-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，5-羟基-8-(1-羟基-2-以丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并恶嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，都任意地在它们的外消旋酸盐，它们的对映体，它们的非对映体和其中的混合物，和任意地在它们的药物相容性酸附加盐类的中和在西班牙专利申请号P200501229和P200601082中要求保护的化合物的形式中。当β2-激动剂在盐类或衍生物的形式中，尤其较佳的是在选自钠盐，磺苯甲酸盐(sulfobenzoates)，磷酸盐，异烟碱盐(isonicotinates)，醋酸盐，丙酸盐，磷酸二氢盐，棕榈酸盐，三甲基乙酸盐，延胡索酸盐，糠酸盐，昔萘酸盐或其中的混合物的形式中。

以下的β2-激动剂是特别令人感兴趣的用于与分子式(I)的化合物相结合的：阿福特罗(arformoterol)，班布特罗，比托特罗，溴沙特罗，卡布特罗，克仑特罗，多培沙明，非诺特罗，福莫特罗，海索那林，异丁特罗，异丙(去甲)肾上腺素，左沙丁胺醇，马布特罗，美卢君<β受体激动药>，诺洛米勒(nolomirole)，奥西那林，吡布特罗，丙卡特罗，(R，R)-福莫特罗，茶丙喘宁，羟苄羟麻黄碱(子宫松弛药)，利米特罗(rimoterol)，羟甲叔丁肾上腺素，沙美特罗，斯本内特(sibenadet)，磺丁喘宁(sulfonterol)，间羟叔丁肾上腺素，妥洛特罗，GSK-597901，米尔瓦喘宁，LAS 100977，KUL-1248，卡莫特罗(carmoterol)和英达喘宁(indacaterol)，它们的所有都任意地在它们的外消旋酸盐，它们的对映体，它们的非对映体和其中的混合物的形式中，和任意地在它们的药物相容性酸附加盐类的形式中。

然而，最佳的是以下β2-激动剂：福莫特罗，沙美特罗和GSK-597901，米尔瓦喘宁，LAS100977和英达喘宁(indacaterol)，任意地在它们的外消旋酸盐，它们的对映体，它们的非对映体和其中的混合物的形式中，和任意地在它们的药物相容性酸附加盐类的形式中。然而，更佳的是沙美特罗和福莫特罗。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的PDE4抑制剂的例子是：登布茶碱，咯利普兰，西潘茶碱，阿罗茶碱，非明司特，吡拉米司特，美索普兰(mesopram)，盐酸屈他维林，利米司特(lirimilast)，西洛司特，奥格洛司特(oglemilast)，阿普瑞洛司特(apremilast)，6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)***-4-基]吡啶-2-羧酸(tetomilast)，(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-y1]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)，9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-羰酰胺，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯(并)二氮-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐，4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮，2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷1-酮，顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇，ONO-6126(EurRespir J 2003，22(Suppl.45)：Abst 2557)和在PCT专利申请号为WO03/097613，WO2004/058729 A1，WO 2005/049581 A1，WO 2005/123693和WO 2005/123692中请求保护的化合物。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的皮质类固醇和糖(肾上腺)皮质激素的例子是：氢化***，甲基强的松龙，***，***塞普洛特(dexamethasone cipecilate)，萘非可特，地夫可特，卤***醋酸酯，布地缩松，倍氯米松二丙酸盐，氢化可的松，曲安奈德，肤轻松醋酸酯，氟轻松醋酸酯，匹伐氯可托龙(clocortolone pivalate)，甲泼尼龙醋丙酯，氟美松棕榈酸盐(dexamethasone palmitoate)，替泼尼旦，醋丙氢可的松，泼尼卡酯，阿氯米松二丙酸盐(alclometasone dipropionate)，卤米松，磺庚甲泼尼龙，莫美他松糠酸酯，双甲丙酰龙，Δ-去氢皮质醇法内塞洛特(prednisolonefarnesylate)，环索奈德，布替可特丙酸酯(butixocort propionate)，RPR-106541，地泼罗酮丙酸酯(deprodone propionate)，氟替卡松丙酸酯(propionate)，氟地松糠酸酯(fluticasone furoate)，卤倍他索丙酸酯，氯替泼诺，倍地米松丁酸盐丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)，氟尼缩松，强的松，地塞美松磷酸钠，氟羟氢化***，倍他米松17-戊酸酯，倍他米松，倍他米松二丙酸酯，醋酸氢化可的松，氢化可的松琥珀酸钠，氢化***磷酸钠和皮质醇丁酯(hydrocortisone probutate)。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的CysLTI和/或CysLT2对抗剂的例子是：托鲁司特，异丁司特，泊比司特，普仑司特水合物，扎鲁司特，利托司特，维鲁司特，硫鲁司特，替培鲁司特(tipelukast)，西那司特，伊拉司特钠(iralukast sodium)，马司鲁卡司特(masilukast)，马司鲁卡司钠(montelukast sodium)，5-[3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基]丙基]-1H-四唑，(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-苯并吡喃-4-酮钠盐，2-[N-[4-(4-氯苯基亚磺酰基氨基)丁基]-N-[3-(4-异丙基硫氮杂茂-2-基甲氧基)苯甲基]氨磺酰基]苯甲酸，(3R，4R)-3-[6-(5-氟苯噻唑(氟苯并噻唑)-2-基甲氧基)-4-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基]苯甲酸，2-[2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧甲基苯基]醋酸盐酸盐，5-[2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲基]-1H-四唑，(E)-2，2-二乙基-3’-[2-[2-(4-异丙基)噻唑基]乙烯基]琥珀酰苯胺酸；4-[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基磺酰基]苯基]-4-氧代丁酸，[[5-[[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基]硫代]-1，3，4-噻二唑-2-基]硫代]醋酸，9-[(4-乙酰基-3-羟基-2-n-丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N，N-二甲基氨基甲酰)-4，6-二噻唑辛酸钠盐；3-[1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-1-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基磺酰基]甲基磺酰基]丙酸钠盐，6-(2-环己基乙基)-[1，3，4]硫杂二唑[3，2-a]-1，2，3-***(***)[4，5-d]嘧啶-9(1H)-酮，(R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲基苯基磺酰基)氨基甲酰]苯甲基]-1-甲基-N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-甲酰胺，MCC-847(来自于阿斯特拉捷利康)，(+)-4(S)-(4-羧基苯基硫代)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸和在PCT专利申请号WO2004/043966A1中请求保护的化合物。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的酪氨酸激酶(syk kinase)抑制剂的例子是：帕里菲明(palifermin)，西妥昔单抗，吉非替尼，瑞普菲明(repifermin)，盐酸厄洛替尼，察内替尼布二氢氯化物(canertinibdihydrochloride)，lapatinib，和N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2(E)-丁烯酰胺。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的A2b腺苷受体的对抗剂的例子是：来自于CV治疗(CV Therapeutics)的CVT-6883，4-(1-丁基黄嘌呤-8-基)苯甲酸，8-[1-[3-(4-氯苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基甲基]-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基黄嘌呤，N-(1，3-苯二恶茂烷(benzodioxol)-5-基)-2-[5-(1，3-二基二恶茂烷-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧]乙酰胺，8-[4-[5-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-恶二唑-3-基甲氧基]苯基]-1，3-二丙基黄嘌呤，3-[5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(对二氮杂苯-2-基氨基)硫氮杂茂-4-基]苯基氰，4-(2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)苯磺酸，1-[2-[8-(3-氟苯基)-9-甲基-9H-腺嘌呤-2-基]乙炔基]环戊醇盐酸盐，N-(2-乙酰基苯基)-2-[4-(1，3-二丙基黄嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺，N-(4-乙酰基苯基)-2-[4-(1，3-二丙基黄嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺，N-(4-氰基苯基)-2-[4-(1，3-二丙基黄嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺，4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺或在国际申请号WO 2005/040155A1，WO2005/100353A1，WO 2007/039297and WO2007/017096A1中请求保护的化合物。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的NK1受体激动剂的例子是：苯磺诺匹坦铵，达匹坦，兰匹坦(lanepitant)，沃夫匹坦盐酸盐(vofopitant hydrochloride)，阿瑞匹坦，依组洛匹坦，N-[3-(2-戊基苯基)丙酰]-苏氨酰-N-甲基-2，3-脱氢酪氨酸基(dehydrotyrosyl)-亮氨酰-D-苯基丙氨酰-异(allo)-苏氨酰-天冬酰胺酰基-丝氨酸C-1.7-O-3.1内酯，1-甲基吲哚-3-基羰基-[4(R)-羟基]-L-脯氨酰-[3-(2-萘基)]-L-丙氨酸N-苯甲基-N-甲基酰胺，(+)-(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲基氨基]-2-苯基哌啶，(2R，4S)-N-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基]喹啉-4-羰酰胺，3-[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-次膦酸双(N-甲基-D-葡糖胺)盐类；[3-[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基甲基]-2，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-***-1-基]膦酸1-脱氧的-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇(1∶2)盐，1’-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)吗啉-2-基]乙基]螺旋(spiro)[苯并[c]噻吩-1(3H)-4’-哌啶]2(S)-氧化物盐酸盐和在EurRespir J 2003，22(Suppl.45)：Abst P2664中所描述的化合物CS-003。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的CRTh2对抗剂的例子是：2-[5-氟-2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基磺酰基]-1H-吲哚-3-基]醋酸，雷马曲班(Ramatroban)，[(3R)-4-(4-氯苯甲基)-7-氟-5-(甲基磺酰基)-1，2，3，4四氢环五[b]吲哚-3-基]醋酸和(1R，2R，3S，5S)-7-[2-(5-羟基苯并噻吩-3-基羧酰氨基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-5(Z)-庚烯酸。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的酪氨酸激酶(Syk kinase)抑制剂的例子是：白皮杉醇，2-(2-氨基乙基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-5-羰酰胺，R-091(来自于Rigel)，R-112(来自于Rigel)，R-343(来自于Rigel)，R-788(来自于Rigel)，6-[5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3-酮苯磺酸酯，1-(2，4，6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮，N-[4-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺，2-[7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二氢氯化物和AVE-0950(来自于赛诺菲安万特)。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的CCR3对抗剂的例子是：4-[3-[4-(3，4-二氯苯甲基)吗啉-2(S)-基甲基]脲基甲基]苯甲酰胺，N-[1(R)-[4-(3，4-二氯苯甲基)哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基]-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲，N-[1(S)-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基甲基]-2-羟基丙基]-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲，3-[3-(3-乙酰基苯基)脲基]-2-[4-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺，4-(3，4-二氯苯甲基)-1-甲基-1-[3-甲基-2(R)-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]丁基]氯化哌啶，N-[2-[4(R)-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-2(S)-基]乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基]嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺，CRIC-3(来自于IPF制药(IPF Pharmaceuticals))，2(R)-[1-[1-(2，4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻嗯基)吡咯烷-3(S)-基甲基]哌啶-4-基甲基]戊酸，8-[1-(2，4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻嗯基)吡咯烷-3(S)-基甲基]-3，3-二丙基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2(S)-羰酸，11-[1-(2，4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻嗯基)吡咯烷-3(S)-基甲基]-3，14-二氧杂-11-氮杂双螺(azadispiro)[5.1.5.2]十五烷-15(S)-羰酸，W-56750(来自于三菱医药(Mitsubishi Pharma))，N-[1(S)-[3内-(4-氯苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]八-8-基甲基]-2(S)-羟基丙基]-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲，N-(3-乙酰基苯基)-N¹-[(1R，2S)-2-[3(S)-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基甲基]环己基]脲苯磺酸酯，反式-1-(环庚基甲基)-4-(2，7-二氯-9H-呫吨-9-基甲酰胺)-1-甲基基啶鎓碘化物，GW-782415(来自于葛兰素史克)，GW-824575(来自于葛兰素史克)，N-[1’-(3，4-二氯苯甲基)-1，4’-二哌啶-3-基甲基]喹啉-6-甲酰胺，N-[1-(6-氟萘-2-基甲基)吡咯烷-3(R)-基]-2-[1-(3-羟基-5-甲基吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基亚基]乙酰胺延胡索酸盐和DIN-106935(来自于百时美施贵宝)。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的VLA-4对抗剂的例子是：N-[4-[3-(2-甲基苯基)脲基]苯基乙酰基]-L-白胺醯基-L-天冬氨酰基-L-异戊氨酰-L-脯氨酸，3(S)-[2(S)-[4，4-二甲基-3-[4-[3-(2-甲基苯基)脲基]苯甲基]-2，5-二氧咪唑啉-1-yl]-4-甲基戊醇基氨基]-3-苯基丙酸，2(S)-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-3-(2’，6’-二甲氧基二苯基-4-基)丙酸，RBx-4638(来自于兰伯西)，R-411(来自于罗氏公司(Roche))，RBx-7796(来自于兰伯西)，SB-683699(来自于葛兰素史克)，DW-908e(来自于日本第一制药(日本第一制药(DaiichiPharmaceutical))，RO-0270608(来自于罗氏公司(罗氏公司(Roche))，AJM-300(来自于味之素(味之素(Ajinomoto))，PS-460644(来自于药典(Pharmacopeia))和在PCT专利申请号为WO 02/057242 A2和WO2004/099126 Al中请求保护的化合物。

可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂结合的适合的病情缓解药(DMARDs)的例子是：金诺芬，硝基咪唑硫嘌呤，布西拉明，环孢霉素，阿达帕林(iguratimod)，来氟米特，氨甲蝶呤，喷司他丁，理玛查布(rimacalib)盐酸盐，氯马扎利，水杨酸偶氮磺胺哒嗪，柳代磺胺吡啶，特立氟胺，(E)-5-(3，5-二-叔丁基-4-羟基苯甲基基亚基)-2-乙基异噻唑烷1，1-二氧化合物，顺式-2-(4-氯苯基)-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐，2-[8-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯骈吖庚因(benzazepin)-4-(S)-基]醋酸，4-乙酰氧基-2-(4-甲基苯基)苯并噻唑，3-[4-甲基-3-[N-甲基-N-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈(CP-690550)，3-硫唑嘌呤腺苷(Deazaadenosine)，6-[5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3-酮苯磺酸酯(R-406)，AD-452来自于桑啬(Sosei)，AD-827来自于阿拉凯斯(Arakis)，BB-2983来自于英国生物技术(British Biotech)，SC-12267来自于4SC，CPH-82来自于康非汉姆(Conpharm)，R-1295来自于罗氏公司(Roche)，R-1503来自于罗氏公司(Roche)和N2-[3-[1(S)-(2-氟二苯基-4-基)乙基]异恶唑-5-基]吗啉-4-甲脒盐酸盐(SMP-114)。

本发明的组合物可以被用于治疗疾病，所述疾病容易通过p38丝裂原活化蛋白的抑制来改善。因此，本申请包括治疗这些疾病的方法，也包括将本发明的组合物用在药物的生产中，所述药物被用于这些疾病的治疗中，特别的用于类风湿性关节炎的治疗。

本发明也提供了药物组分，所述药物组分包含，如一活性成分，至少一分子式(I)的3-([1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物或相结合于药物可接受赋形剂诸如一载体或稀释液的其中药物可接受盐。活性成分可以包含0.001％-99％的重量，较佳地0.01％-90％组分的重量，依赖于形成的性质和在应用前是否被进一步加入了稀释液。较佳地，组分由在适合用于口腔，局部，吸入，鼻腔，直肠的，经过皮肤的或注射给予中的形式所组成。用于口腔给予的组分可以在糖浆，药片，胶囊，锭剂，控制释放的制备，快速溶解的制备，等等的形式中。用于局部给予的组分可以在乳膏(cream)，药膏，乳液(lotion)，鼻喷雾剂或鼻用气化喷雾剂等等)的形式中。用于注射给予的组分可以在皮下的组分，真皮内的组分，肌肉的组分或静脉内的组分的形式中。用于吸入给予的组分可以在干粉，溶液，分散体等等的形式中。

在组合物中的活性化合物，即本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂，和其他的可以任选的活性化合物，可以被一同给予在相同的药物组分或不同的药物组分中，目的在于分离，同步，共存或通过相同或不同的途径来连续的给予。

本发明的一种执行由一套部件组成，所述部件包含本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂，连同用于同步，共存，分离或连续使用在于其他活性成分相结合的器械，所述其他活性化合物被用于呼吸道疾病的治疗是有用的，所述疾病响应于p38丝裂原活化蛋白的抑制。

本发明的另一种执行由一套组件组成，所述组件包含分子式(I)的本发明的p38丝裂原活化蛋白抑制剂，和其他用于呼吸道疾病治疗的活性化合物，用于同步，共存，分离或连续使用在呼吸道疾病的治疗中，所述呼吸道疾病是响应于p38丝裂原活化蛋白抑制的。

所述药物可接受赋形剂与活性化合物或者这种化合物的盐混合，来形成一本发明的组分是自身已知的实际的赋形剂，所述赋形剂使用尤其取决于预期的组分给予的方法。

稀释液被用在组分的制备中，包括那些液体和固体稀释液，所述稀释液与活性成分连同着色剂或增香剂(若期望的话)相容。药片或胶囊可以方便地包含在1-500mg之间的活性成分或等量的其中的盐。

适用于口腔使用的液体组分可以在溶液或悬浮液的形式中。溶液可以是可溶盐或活性化合物的其他衍生物的水溶液，相结合于例如，蔗糖来形成一糖浆。悬浮液可以包含一本发明的不能溶解的活性化合物或其中药物可接受盐，连同悬浮剂或增香剂，于水相结合。

适用于非肠道注射的组分可以从可溶性盐中制得，所述可溶性盐可以或不可以是冻干的，且其可以被溶解于无热原的含水的媒介或其他恰当的注入流体。

用于通过吸入药剂来局部传递到肺部的干粉组分可以，例如，是呈现在胶囊和药筒中，例如明胶或例如分层的铝箔的发疱药，用于用在吸入气或吹入器中。

剂型的包装可以适合于单位剂型或多剂型传递。在多剂型传递的情况下，剂型可以预先测量的或在使用中测量。干粉吸入器因此被分为以下三组：(a)单剂量，(b)多单位剂量和(c)多剂量装置。

用于单剂量的第一型，单剂量已经被制造商称重到了小的容器中，所述小的容器主要是硬明胶胶囊。将胶囊从分离盒子或容器中拿出来，并将其***到一吸入气的容器区域。接下来，胶囊不得不***作或用来针或切刀来穿孔，为了容许吸入气流的部分来通过用于粉末传输的胶囊，或来丢弃来自于胶囊的粉末，通过这些穿孔，凭借吸入过程的离心力。吸入后，空的胶囊不得不被从吸入器中再一次的移除。大部分的，吸入器的拆卸是必要的对于***和去除胶囊，其对于某些患者来说可难是一种困难并且艰难的操作。关于使用硬明胶胶囊的其他缺点对于吸入药剂粉末来说是(a)低防护对于湿气从环境空气中；(b)在胶囊已经先被暴露在极度相对湿度之后，打开或穿孔带来的问题，其造成***或双联(indenture)，和(c)胶囊脆片可能被吸入。而且，对于一定数量的胶囊吸入器，不完全的排出已经被报道了。

一些胶囊吸入器具有一药盒，从其中单个的胶囊被转移到收集器，在其中发生穿孔和排空，如描述在WO 92/03175中的。其他胶囊吸入器具有旋转药盒，带有胶囊室，其可以被成直线的带来空气导管用于剂量放出(例如WO91/02558和GB 2242134)。它们包含多单位剂量吸入器的类型，连同起疱剂吸入器，其具有有限量单位剂量，供给在盘或者长条上。

起疱剂吸入器提供了较佳的药物的湿度保护比起胶囊吸入器。接近粉末是通过穿孔盖子以及起疱剂箔获得的，或通过剥去盖子箔获得的。当起疱剂长条是用来替代盘时，剂量的数量可以是增加的，但是不便于患者来替换空的长条。因此，这种装置经常被用完后丢弃连同合成一体的剂量***，包括用于运送长条和打开起疱剂容器的技术。

多剂量吸入器不含有先测量(先测量)量的粉末剂型。它们由相对大的容器和剂量测量原理组成，其不得不通过患者来操作。容器承受的多剂量，其被单独分离于块体的粉末，通过体积排量。不同剂量测量原理存在，包括可旋转的薄膜(例如，EP0069715)或盘(例如，GB 2041763；EP 0424790；DE4239402and EP 0674533)，可旋转圆筒(例如，EP 0166294；GB 2165159和WO 92/09322)和可旋转截头锥体(例如，WO 92/00771)，所有的都具有腔，其不得不被来自于容器的粉末来填满。其他多剂量装置具有测量活塞，带有本地的或圆周的凹座来替换某一容量的粉末，来自于容器，到传递室或一空气导管，例如，EP 0505321，WO 92/04068和WO 92/04928，或测量滑块诸如Novolizer SD2FL(自Sofotec)，其被描述在以下的专利申请中：WO97/000703，WO 03/000325和WO 03/061742。

除了通过干粉末吸入器的申请，本发明的组分也可以被给予到喷雾器，其通过气体推进剂或凭借称为喷雾器(atomisers)来操作，通过其药物有效物质的溶液可以被喷射，在高压下，以至于雾状的吸入颗粒被产生。这种喷雾器被描述在，例如，WO 91/14468和WO 97/12687。

有效剂量通常在1-2000mg有效成分每天的范围内。每天的剂量可以被给予一次治疗或多次治疗，较佳地每天治疗1-4次。

本发明的化合物和用于其中的中间体的合成被通过以下实施例(1至53)来阐述，包括制备实施例(中间体1-37)，其无论如何也不是限制本发明的范围的。

¹H核磁共振光谱被记录在瓦里安吉米奇(Varian Gemini)300光谱仪上。熔点被记录，通过使用布奇(Büchi)-540仪器。层析分离被获得，通过使用沃特斯(Waters)2795***装备有对称C18(2.1x100mm，3.5mm)柱。如检测器微团(Micromass)ZMD质谱仪使用了ES离子化和一沃特斯996二极管阵列检测器被使用。流动相是甲酸(0.46ml)，氨水(0.115ml)和水(1000ml)(A)和甲酸(0.4ml)，氨水(0.1ml)，甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B)：其实从0％到95％的B在20分钟内，接着4分钟具有95％的B。在两次注射之间的重新平衡稳定时间是5分钟。流速是0.4ml/分钟。诸如量是5μl。二极管阵列色谱在210nm处***作。

中间体

中间体1

2-肼基-4-碘吡啶

将2-氟-4-碘吡啶(如在Rocca，P.et al J.Org.Chem.1993，58，7832-7838所描述的方法来制备)(8.72g，39.1mmol)在80mL的乙醇中的溶液用20ml的水合肼和混合物来处理，在室温(24-25℃)下搅拌20小时。在反应结束时，将混合物在真空条件下浓缩，并将得到的固体用己级烷/二***(8.52g，93％)来粉碎，来提供期望的化合物，所述化合物在不进一步纯化的情况下被用在进一步的步骤中。

LRMS(m/z)：235(M+1)⁺.

¹H-NMR δ(CDCl₃)：3.78(brs，2H)，5.87(brs，1H)，7.02(d，J＝5.5Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.77(d，J＝5.5Hz，1H).

中间体2

3-叔丁基-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

a)N’-(4-碘吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰肼(丙酰肼)

在氩气气氛在0℃条件下，将三乙胺和和新戊酰氯加入到中间体1(7.45g，31.70mmol)在甲苯(140mL)中的悬浮液中，离开反应后在这一温度保持15分钟。之后，将反应混合物在室温下搅拌1.2小时。接着，将混合物倒入水(200mL)中，且将其用乙酸乙酯(3×200mL)来萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液(4％)(3×200mL)和盐水来洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且将溶剂去除，在减压条件下。得到的固体(9.64g)在不进一步纯化的情况下被用在下一步骤中。

b)3-叔丁基-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

将在步骤a)中获得的固体与***反应，在100℃条件下反应50分钟，接着将反应物倒入冰，用氢氧化钠8M来中和，且用乙酸乙酯(500mL)来萃取。有机相通过用碳酸氢钠水溶液(4％)，水和盐水来洗涤，且其在无水硫酸钠上干燥，且将溶剂去除，在减压条件下。将得到的残留物粉碎用己级烷/二***，来提供6.72g(57％)的期望的产物。可变量的7-氯类似物质被观察到(大约10％)，但是被得到的未经加工的产物在不进一步纯化的情况下被用在下一步骤中。

LRMS(m/z)：302(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：1.60(s，9H)，7.00(d，J＝7.3Hz，1H)，7.93(d，J＝7.3Hz，1H)，8.21(s，1H).

中间体3

7-碘-3-异丙基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

从中间体1和异丁酰氯中，依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来获得一种白色固体(66％)。

LRMS(m/z)：288(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：1.38(d，J＝6.9Hz，6H)，3.16(m，1H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，

7.65-7.68(m，2H).

中间体4

3-环丙基-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

从中间体1和环丙烷碳酰氯中，依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来获得一种黄色固体(73％)。

LRMS(m/z)：286(M+1)⁺.

中间体5

7-碘-3-(1-甲基环丙基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

从中间体1和甲基环丙烷碳酰氯中，依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来获得一种褐色固体(66％)。

LRMS(m/z)：300(M+1)⁺.

中间体6

3-环丁基-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

从中间体1和环丁烷碳酰氯中，依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来获得一种黄色固体(61％)。

LRMS(m/z)：300(M+1)⁺.

中间体7

3-(2-氯苯基)-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

从中间体1和2-氯苯(甲)酰氯中，依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来获得一种黄色固体(46％)。

LRMS(m/z)：356(M+1)⁺.

中间体8

N-(环丙基甲基)-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-3-胺

在氩气气氛在0℃条件下，将环丙基甲基胺(154mg，2.16mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入到三光气(220mg，0.74mmol)在干燥的二氯甲烷(5mL)的溶液中，且之后将三乙胺(590μg，4.24mmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液加入，让反应在室温下搅拌2小时。接着，将反应混合物降温到0℃，且加入中间体1(500mg，2.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮物，在室温条件下搅拌18小时。在反应结束时，出现一固体，所述固体被过滤来提供385mg的相应的脲。这种中间体脲在不进一步纯化的情况下被用在下一步骤中，来形成一在***(5mL)中的悬浮液，且75℃条件下将反应混合物搅拌过夜。当反应完成后，将其冷却到室温并将其仔细地倒入冰水中。用氢氧化钠8M来中和这种混合物，并用乙酸乙酯(2×100mL)来萃取。有机相用盐水来洗涤，干燥，并浓缩来提供300mg的残留物，所述残留物通过反相(C18Waters25+S)来纯化。得到黄色的固体(106mg，16％)，相应于标题所示的中间体化合物。

LRMS(m/z)：315(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.12-0.44(m，2H)，0.45-0.77(m，2H)，1.01-1.40(m，1H)，3.20-3.56(m，2H)，3.94-4.19(m，1H)，6.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(s，1H).

中间体9

4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸

在施伦克(Schlenk)试管中被装载3-溴-4-氯苯甲酸(2g，8.49mmol)，4，4，5，5，4’，4’，5’，5’-八甲基-[2，2’]二[[1，3，2]二氧硼戊环基](3.23g，12.72mmol)，乙酸钾(4.17g，42.49mmol)和二甲基甲酰胺(40mL)。将混合物呈送到三真空氩气循环，接着加入[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(700mg，0.87mmol)，且用相同的方式来清除混合物。在氩气气氛下，将反应在80℃下搅拌5小时。接着，在真空条件下，将二甲基甲酰胺去除，加入氢氧化钠2N(50mL)，且将这个混合物用乙酸乙酯(2x100mL)来萃取。水相通过盐酸来酸化直到pH＝3在冰水浴中，出现一固体，所述固体被分离来提供1.3g(54％)标题所示的化合物。

LRMS(m/z)：199(M-1)⁺(相应于硼酸，生成在HPLC柱内)。

¹H-NMR δ(DMSO-d6)：1.34(s，12H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，12.28(brs，1H).

中间体10

4-氯-N-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺

将环丙基胺(88μL，1.28mmol)，二异丙基乙胺(408μL，2.34mmol)和O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-yl)-N，N，N’，N’-四甲基硝酸脲六氟磷酸盐(388mg，1.02mmol)加入到中间体9(294mg，1.04mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中。将清液在室温条件下搅拌1天。接着，将二甲基甲酰胺蒸发干燥，且用乙酸乙酯(75mL)来处理残留物。这种有机相被用碳酸氢钠水溶液(4％)(100mL)，水和盐水来洗涤，干燥，且浓缩来提供一油状的残留物。这种油状物用己级烷-二***的混合物来处理，来产出240mg(72％)标题所示的化合物。

LRMS(m/z)：240(M+1)⁺(相应于硼酸，生成在HPLC柱内)。

¹H-NMR δ(DMSO-d6)：0.58(m，2H)，0.70(m，2H)，1.33(s，12H)，2.84(m，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.59(brs 1H).

中间体11

N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺

从3-碘-4-甲基苯甲酸中，依据描述在用于合成中间体9和10中的实验步骤来获得一种白色固体。

LRMS(m/z)：302(M+1)⁺.

中间体12

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺

a)N-环丙基-S-氟-S-碘-4-甲基苯甲酰胺

N-碘琥珀酰亚胺(3.31g)被部分地加入3-氟-4-甲基苯甲酸(2.27g)在三氟甲基磺酸(15mL)中的溶液中，在0℃下超过3小时，且将混合物加热到室温过夜。将反应混合物倒入冰/水中，并将沉淀物通过分离来收集，并用水来清洗。将固体溶解于乙酸乙酯，用硫代硫酸钠水溶液和盐水来洗涤，在无水硫酸镁上干燥，且在真空条件下去除溶剂。

得到的残留物用亚硫酰氯(20mL)来处理，并在100℃下加热2.5小时。多余的亚硫酰氯在真空条件下被去除，且将残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中。将碳酸钠(3.7g)和环丙基胺(1.9mL)加入溶液，并将混合物在室温条件下搅拌72小时。将混合物过滤，并将残留物用二氯甲烷和乙酸乙酯清洗。结合的过滤液和洗液被在真空条件下浓缩。残留物通过急骤层析来纯化，用正乙烷∶乙酸乙酯(10∶1到5∶1)来洗提来得到2.13g(45％)的N-环丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺。

b)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4.4，5.5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺

在步骤a中获的化合物(1.0g)，4，4，5，5，4’，4’，5’，5’-八甲基-[2，2’]二[1，3，2]二氧硼戊环基](1.2g)，乙酸钾(1.23g)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(154mg)被混合在二甲基甲酰胺(38mL)中，且在110℃条件下加热18小时。冷却的反应物被在真空中浓缩，且残留物通过急骤层析来纯化，用己级烷∶乙酸乙酯(6∶1)来洗提，来得到标题所示的化合物(710mg，57％产率)。

LRMS(m/z)：320(M+1)⁺.

中间体13

N-(环丙基甲基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺

LRMS(m/z)：316(M+1)⁺.

中间体14

3-(2-氟苯基)-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(32％)从中间体1和2-氟苯(甲)酰氯中依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：339(M+1)⁺.

中间体15

3-(2，6-二氟苯基)-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(62％)从中间体1和二氟苯(甲)酰氯中依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：358(M+1)⁺.

中间体16

3-(2，6-二氯苯基)-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(34％)从中间体1和2，6-二氯苯(甲)酰氯中依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：390(M+1)⁺.

中间体17

7-碘-3-吗啉-4-基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(51％)从中间体1和吗啉-4-碳酰氯中依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：331(M+1)⁺.

¹H-NMR δ(CDCl₃)：3.24-3.36(m，4H)，3.83-4.02(m，4H)，6.98(d，J＝7.4Hz，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，8.10(d，J＝0.8Hz，1H).

中间体18

7-碘-3-吡咯烷-1-yl-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(15％)从中间体1和吡咯烷-1-碳酰氯中依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：315(M+1)⁺.

中间体19

3-叔丁基-6-氟-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

a)2.5-二氟-4-碘吡啶

将在己级烷(4.9ml，12.25mmol)中的正丁基锂2.5M加入到二异丙基胺(1.7mL，12.20mmol)在四氢呋喃(22mL)中的溶液，在-20℃在氮气气氛条件下，超过+分钟的期间。将溶液在-20℃条件下搅拌30分钟，且接着被冷却到-78℃。将2，5-二氟吡啶(1.33g，11.5mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入，在超过30分钟的期间，且将混合物在-78℃条件下搅拌4小时。在这个时间以后，将碘酒(3.20g，12.6mmol)在四氢呋喃(10mL)的溶液逐滴地加入，并将混合物在-78℃条件下搅拌1小时。将水(1mL)和四氢呋喃(3mL)加入，且容许温度提升直到室温，接着将水(25mL)和亚硫酸氢钠水溶液40％p/v(3mL)加入。将有机层分离，且将有机水溶液用二***(3×50mL)来萃取，将结合的有机层用盐水来洗涤，在无水硫酸镁上干燥，且在减压条件下将溶剂去除。残留物通过硅急骤层析(5％二***在己级烷中)来纯化，来得到标题所示的作为白色结晶的固体化合物(1.35g，48％)。

b)5-氟-2-肼基-4-碘吡啶

将2，5-二氟-4-碘吡啶(1.35g，5.602mmol)在乙醇(7mL)中的溶液用来处理水合肼(2.75mL)，且将混合物在50℃条件下搅拌19小时。将混合物在真空条件下浓缩来得到粉碎的固体和水，过滤，用更多的水清洗，并干燥来产出标题所示的化合物(0.57g，35％)，所述化合物在不进一步纯化的情况下被用在下一步骤中。

c)N’-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)新戊酰肼(新戊酰肼)

这一作为褐色固体(91％)获得的化合物从5-氟-2-肼基-4-碘吡啶和新戊酰氯中依据描述在用于合成中间体2，步骤a中的实验步骤来制备。

d)3-叔丁基-6-氟-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

从N’-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)新戊酰肼中，依据描述在用于合成中间体2，步骤b中的实验步骤来获得一种呈褐色的固体(53％)。

LRMS(m/z)：338(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：1.59(s，9H)，8.09(s，1H)，8.30(d，J＝6.0Hz，1H).

中间体20

3-叔丁基-6，8-二氟-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

a)2，3，5-三氟-4-碘吡啶

依据描述在用于合成中间体19，步骤a中的实验步骤从2，3，5-三氟吡啶中来制备出此微黄色结晶体的固体(84％)化合物。

b)3，5-二氟-2-肼基-4-碘吡啶

这一作为橙色固体(67％)获得的化合物从2，3，5-三氟-4-碘吡啶中依据描述在用于合成中间体1中的实验步骤来制备。

c)N’-(3，5-二氟-4-碘吡啶-2-基)新戊酰肼

这一作为浅黄色固体(85％)获得的化合物从2-肼基-3，5-二氟-4-碘吡啶和新戊酰氯中依据描述在用于合成中间体2，步骤a中的实验步骤来制备。

d)3-叔丁基-6，8-二氟-7-碘-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

从N’-(3，5-二氟-4-碘吡啶-2-基)新戊酰肼中，依据描述在用于合成中间体2，步骤b中的实验步骤来获得一种橙色固体(82％)。

LRMS(m/z)：338(M+1)⁺.

中间体21

3-(3-氯吡啶-4-基)-7-碘[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

a)3-氯-N’-(4-碘吡啶-2-基)异烟碱酰肼(isonicotino酰肼)

将N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.05g，5.50mmol)和1H-1，2，3-苯并三氮唑-1-醇(0.84g，5.50mmol)加入到3-氯异烟酸(0.89g，5.48mmol)在乙腈(10mL)的混合物中，将它在室温下搅拌30分钟。加入中间体1(1.30g，5.30mmol)和三乙胺(0.78mL，5.6mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，在15分钟期间内，并得到的混合物被在室温下搅拌1小时。加入水(40mL)，并将沉淀物过滤，用水清洗，并干燥来产出标题所示的作为微黄色固体(1.37g，68％)的化合物。

LRMS(m/z)：375(M+1)⁺.

b)3-(3-氯吡啶-4-基)-7-碘[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

将迭氮三甲基硅烷(0.82mL，6.20mmol)和40％二乙基偶氮羰酸盐在甲苯(3.40mL，7.42mmol)中的溶液加入到3-氯-N’-(4-碘吡啶-2-基)异烟碱酰肼(1.53g，4.08mmol)和聚合物负载的三苯基膦(2.83g，6.19mmol)在四氢呋喃(35mL)中的混合物中，且将它在轨道的搅拌器中在室温下搅拌2.5小时。将混合物过滤，并用乙酸乙酯清洗，在减压下浓缩，且得到的加工的物质通过急骤层析来纯化，其用己级烷∶异丙基乙醇(3∶2)来洗提，来得到标题所示作为微黄色固体的化合物(0.80g，55％)。

LRMS(m/z)：357(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：7.17(dd，J＝6.0，1.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝6.0，1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝3.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.74(d，J＝3.0Hz，1H)，8.85(s，1H).

中间体22

7-碘-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(66％)从中间体1和四氢-2H-吡喃-4-羰酸中依据描述在用于合成中间体21中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：330(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：1.97-2.02(m，1H)，2.15-2.28(m，2H)，3.26-3.36(m，1H)，3.58-3.66(m，2H)，4.12-4.18(m，1H)，7.05(d，J＝7.0Hz，1H)，7.71(d，J＝7.0Hz，1H)，8.21(s，1H).

中间体23

[1-(7-碘[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-3-基)-1-甲基乙基]胺

这一化合物(32％)从中间体1和N-[(9H-氟-9-基甲氧基)羰基]-2-甲基丙氨酸中依据描述在用于合成中间体21中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：357(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(DMSO-d6)：1.71(s，6H)，4.05-4.16(m，1H)，4.16-4.25(m，2H)，7.16(d，J＝7.1Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，7.41(t，J＝7.4Hz，2H)，7.57-7.69(m，2H)，7.88(d，J＝7.7Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.23(d，J＝7.4Hz，1H)，8.30(s，1H).

中间体24

7-碘-3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(7％)从中间体1和2-甲氧基-2-甲基丙酸中依据描述在用于合成中间体21中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：318(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：1.78(s，6H)，3.08(s，3H)，7.06(dd，J＝7.4，2.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，8.12-8.38(m，1H).

中间体25

3-环己基-7-碘[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(60％)从中间体1和环己级烷羰基-氯化物中依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：328(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCI₃)：1.31-1.66(m，4H)，1.71-2.18(m，6H)，2.87-3.09(m，1H)，7.01(d，J＝7.1Hz，1H)，7.68(d，J＝7A Hz，1H)，8.2(s，1H).

中间体26

7-碘-3-[(1S)-1-甲氧基乙基][1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(50％)从中间体1和(S)-2-甲氧基丙酸中依据描述在用于合成中间体21中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：304(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCI₃)：1.70(d，J＝9.0Hz，3H)，3.28(s，3H)，5.12(q，J＝9.0Hz，1H)，7.04(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，8.22(s，1H).

中间体27

7-碘-3-(三氟甲基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(69％)从中间体1和三氟乙酸酐中依据描述在用于合成中间体21中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：314(M+1)⁺.

中间体28

7-碘-3-(吡咯烷-1-基羰基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

a)乙基[2-(4-碘吡啶-2-基)肼](氧代)醋酸盐

在氩气气氛下，将二异丙基乙胺(7.50mL，43.10mmol)加入到2-肼基-4-碘吡啶(2.00g，8.51mmol)在二氯甲烷(30mL)的溶液中，将混合物冷却到-78℃，并缓慢的加入乙基2-氯-2-氧代醋酸盐(1.00mL，8.95mmol)。将得到的混合物在-78℃条件下搅拌2个小时，接着加入水，用二氯甲烷来萃取，结合的有机层用水，盐水洗涤，并且在减压条件下去除溶剂。得到的未经加工的物质通过急骤层析来纯化，其用己级烷/乙酸乙酯(4∶1)来洗提，来得到如标题所示的作为黄色固体的化合物(0.68g，24％)。

LRMS(m/z)：336(M+1)⁺.

b)[2-(4-碘吡啶-2-基)肼](氧代)醋酸

将氢氧化锂(0.030g，1.25mmol)在水(1.5mL)中的溶液逐滴地加入到乙基[2-(4-碘吡啶-2-yl)肼](氧代)醋酸盐(0.15g，0.41mmol)在四氢呋喃(3.5mL)的溶液中。得到的化合物在室温下搅拌1小时。加入水，并将它通过使用盐酸2N来酸化直到pH＝3。将形成的沉淀物过滤，用水清洗，并在真空条件下干燥来产出标题所示的作为白色固体的化合物(0.20g，94％)。

LRMS(m/z)：308(M+1)⁺.

c)N’-(4-碘吡啶-2-基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙酰酰肼

将二异丙基乙胺(1.65mL，9.47mmol)，吡咯烷e(0.74mL，8.84mmol)和最后四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(2.40g，6.31mmol)加入到[2-(4-碘吡啶-2-基)肼](氧代)醋酸(0.64g，2.10mmol)在二甲基甲酰胺(21mL)的溶液中。将得到的混合物，在氩气气氛条件下在室温下搅拌18小时。在减压下去除溶剂，加入水，并用乙酸乙酯来萃取它。将有机层用盐水来洗涤，干燥，并浓缩。未经加工的通过在硅C18筒上的反相层析法来纯化，其用水/乙腈∶甲醇(1∶1)来洗提，使用一升降率从100％水到100％乙腈∶甲醇(1∶1)，来产出标题所示的作为一种白色固体的化合物(0.26g，30％)。

LRMS(m/z)：361(M+1)⁺.

d)7-碘-3-(吡咯烷-1-基羰基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(90％)从N’-(4-碘吡啶-2-基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙酰肼中依据描述在用于合成中间体21，步骤b中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：343(M+1)⁺.

中间体29

6，8-二氟-7-碘-3-(3-甲基吡啶-4-基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(38％)从中间体20b和2-甲基烟酸中依据描述在用于合成中间体21中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：373(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：2.50(s，3H)，7.38(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝I.9，1.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H).

中间体30

3-(3-氯吡啶-4-基)-6，8-二氟-7-碘[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(22％)从中间体20b和3-氯异烟酸中依据描述在用于合成中间体21中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：393(M+1)⁺.

中间体31

6，8-二氟-7-碘-3-异丙基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(76％)从中间体20b和异丁酰氯酸中依据描述在用于合成中间体2中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：324(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：1.59(dd，J＝6.9，2.2Hz，6H)，3.27-3.51(m，1H)，7.83(s，1H).

中间体32

3-环丙基-6，8-二氟-7-碘[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

a)N’-(3，5-二氟-4-碘吡啶-2-基)环丙烷碳酰肼

这一作为米黄色固体(59％)获得的化合物从中间体20b和环丙烷碳酰氯中依据描述在用于合成中间体2，步骤a中的实验步骤来制备。

b)3-环丙基-6，8-二氟-7-碘[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

从N’-(3，5-二氟-4-碘吡啶-2-基)新戊酰肼中，依据描述在用于合成中间体21，步骤b中的实验步骤来获得一种白色固体(82％)。(三苯基膦用来替代聚合物负载的三苯基膦)。

LRMS(m/z)：322(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：1.01-1.10(m，2H)，1.10-1.21(m，2H)，2.26-2.49(m，1H)，8.88(s，1H).

中间体33

7-碘-3-[1-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙基][1，2，4]***[4，3-a]吡啶

a)乙荃2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)丙酸酯

将吡啶4-甲基苯磺酸酯(1.0g，3.80mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(5.20ml，57.0mmol)顺序地加入到乙基2-羟基-2-甲基丙酸酯(5.20mL，38.06mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将***(600mL)加入，且得到的有机层用盐水(3×100ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且在减压条件下去除溶剂，来得到如标题所示的化合物(7.85g，95％)。

b)2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)丙酸

将氢氧化锂(0.277g，11.56mmol)在水(6mL)中的溶液加入到乙基2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)丙酸酯(0.5g，2.31mmol)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(6mL)的溶液中。将得到的化合物在室温下搅拌过夜。在减压条件下去除有机溶剂，且将得到的水相用盐酸2N来酸化直到pH＝4。形成的沉淀物用***(3×25mL)来萃取。结合的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠来干燥，和浓缩，来产出如标题所示的作为一种无色的油状物的化合物(0.42g，96％)。

LRMS(m/z)：187(M-I)⁺.

c)N’-(4-碘吡啶-2-基)-2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)丙酰肼

将二异丙基乙胺(2.7mL，15.33mmol)和HATU(2.52g，6.63mmol)加入到2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)丙酸(1.3g，6.91mmol)and 2-肼基-4-碘吡啶(1.95g，8.30mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)zho中的溶液。将得到的混合物在室温下在氩气气氛下，搅拌18小时。在减压条件下将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯，且得到的有机层用水，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。未经加工的物质通过硅急骤层析来纯化，其用己级烷/乙酸乙酯来洗提，用升降率从40％到80％的乙酸乙酯，来产出标题所示的作为固体的化合物(0.317g，12％)。

LRMS(m/z)：405(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：1.41-1.64(m，10H)，1.70-1.98(m，2H)，3.37-3.63(m，1H)，3.99-4.22(m，1H)，4.70-4.88(m，1H)，6.55(s，1H)，7.06-7.19(m，2H)，7.82(d，J＝5.2Hz，1H)，8.74(s，1H).d)7-碘-3-[1-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙基们，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(23％)从N’-(4-碘吡啶-2-基)-2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)丙酰肼中依据描述在用于合成中间体21，步骤b中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：388(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：1.35-1.51(m，6H)，1.83(s，3H)，1.88(s，3H)，3.22-3.38(m，1H)，3.65-3.87(m，1H)，4.43-4.60(m，1H)，7.01(d，J＝U Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.31(d，J＝7.4Hz，1H).

中间体34

叔丁基[1-(6，8-二氟-7-碘[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-3-基)-1-甲基乙基]-氨基甲酸酯

a)3，5-二氟-2-肼吡啶

这一作为白色固体(85％)获得的化合物从2，3，5-三氟吡啶中依据描述在用于合成中间体19，步骤b中的实验步骤来制备。

b)叔丁基1-(2-(3，5-二氟吡啶-2-基)肼基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯

这一化合物(66％)从3，5-二氟-2-肼吡啶和N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基丙氨酸中依据描述在用于合成中间体21，步骤a中的实验步骤来制备。

c)叔丁基[1-(6，8-二氟-7-碘[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-3-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯

这一化合物(53％)从叔丁基1-(2-(3，5-二氟吡啶-2-基)肼基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯中依据描述在用于合成中间体21，步骤b中的实验步骤来制备。

d)叔丁基[1-(6，8-二氟-7-碘[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-3-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯

在氩气气氛下在-78℃下，将六甲基二硅氮烷(LiHMDS)(1M在己级烷中，9.3mL，9.3mmol)缓慢地加入叔丁基[1-(6，8-二氟[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-3-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯(1.32g，4.23mmol)在四氢呋喃(20mL)的溶液中。将它在-78℃条件下搅拌45分钟，之后将碘酒(1.13g，4.44mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液逐滴地加入。将得到的混合物在-78℃条件下搅拌2小时，加热到0℃，且用亚硫酸氢钠水溶液(10mL)和饱和氯化氨(10mL)来稀释。将它加热到室温，用乙酸乙酯萃取，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。未经加工的物质通过硅急骤层析来纯化，其用己级烷/乙酸乙酯来洗提，使用的升降率从50％到83％的乙酸乙酯，来产出标题所示的作为黄色固体的化合物(0.979g，53％)。

LRMS(m/z)：439(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：1.32(brs，9H)，1.91(s，6H)，4.03-4.51(m，1H)，8.36(s，1H).

中间体35

7-碘-3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

a)3，3，3-三氟-N’-(4-碘吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰肼

这一化合物(81％)从中间体1和3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙酸中依据描述在用于合成中间体21，步骤a中的实验步骤来制备。

b)7-碘-3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(80％)从3，3，3-三氟-N’-(4-碘吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰肼中依据描述在用于合成中间体21，步骤b中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：356(M+1)⁺.

中间体36

7-碘-3-嘧啶-5-基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

a)N’(4-碘吡啶-2-基)嘧啶-5-碳酰肼

这一化合物(61％)从中间体1和嘧啶-5-羰酸中依据描述在用于合成中间体21，步骤a中的实验步骤来制备。

b)7-碘-3-嘧啶-5-基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(61％)从N’-(4-碘吡啶-2-基)嘧啶-5-碳酰肼中依据描述在用于合成中间体21，步骤b中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：324(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96-8.03(m，1H)，8.05-8.20(m，3H)，8.28(s，1H).

中间体37

7-碘-3-(1，2，4-氧杂二唑-3-基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

a)乙基1，2，4-氧杂二唑-3-羰酸盐

将氟化硼二***合物(0.144mL，1.14mmol)加入到乙基2-(羟基氨基)-2-乙酰亚胺(iminoacetate)(3g，22.71mmol)在原甲酸三乙酯(14mL，84.08mmol)的悬浮液中。将它加热搅拌90分钟。将反应混合物在减压条件下浓缩，并将残留物溶解于氯仿中。将得到的有机层用盐酸2N(2×80mL)水溶液，碳酸氢钠水溶液4％(1×80mL)和水(2×80mL)洗涤，将它在无水硫酸钠上干燥，并将溶剂在减压条件下去除，来产出如标题所示的作为黄色油状物的化合物(2.70g，79％)。

b)N’-(4-碘吡啶-2-基)-1，2，4-氧杂二唑-3-碳酰肼

在氩气气氛下，将乙基1，2，4-氧杂二唑-3-羰酸盐(2.66g，17.78mmol)在乙醇(10mL)的溶液逐滴地加入到中间体1(4.30g，17.75mmol)在乙醇(65mL)中的溶液中。在室温下搅拌8天。将反应混合物过滤，并将获得的固体(1.05g，13％)干燥，并在不进一步纯化的情况下被用在下一步骤中。

c)7-碘-3-(1，2，4-氧杂二唑-3-基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶

这一化合物(24％)从N’-(4-碘吡啶-2-基)-1，2，4-氧杂二唑-3-碳酰肼中依据描述在用于合成中间体21，步骤b中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：314(M+1)⁺.

实施例

实施例1

在施伦克(Schlenk)试管中装载中间体2(1.07g，3.56mmol)，中间体11(1.26g，4.18mmol)，碳酸铯(2M水溶液，5mL，10.0mmol)和二氧己环(60mL)。将混合物呈送到三真空-氩气循环，接着将[1，1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1∶1)(168mg，0.206mmol)加入，且用相同的方式清除。将反应在95℃条件下氩气气氛下搅拌17小时。接着，将反应未经加工的物质通过赛洛

来过滤，用乙酸乙酯洗涤。这种有机相用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，且浓缩，来产出浅绿色的油状物。这种油状物被放入乙酸乙酯，且用盐酸2N(3×200mL)来萃取。酸性的水相被用氢氧化钠2N(620mL)来碱化，且用二氯甲烷(2×250mL)来萃取。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并浓缩，来得到残留物，将所述残留物用在硅急骤上的柱型色层分离法来纯化，用乙酸乙酯/甲醇(10/0.5)作为洗提液，来产出如标题所示的作为白色固体的化合物(922mg，74％)。

LRMS(m/z)：349(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.64(m，2H)，0.89(m，2H)，1.64(s，9H)，2.37(s，3H)，2.93(m，1H)，6.39(brs，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.64-7.71(m，3H)，8.22(d，J＝I.2Hz，1H).

实施例2

从中间体3和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(47％)。

LRMS(m/z)：335(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.65(m，2H)，0.88(m，2H)，1.57(d，J＝7.1Hz，6H)，2.35(s，3H)，2.93(m，1H)，3.42(m，1H)，6.51(brs，1H)，6.83(d，J＝7.1Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.70(m，2H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H).

实施例3

从中间体4和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(57％)。

LRMS(m/z)：333(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.60-0.70(m，2H)，0.82-0.95(m，2H)，1.16-1.32(m，4H)，2.02-2.17(m，1H)，2.39(s，3H)，2.85-3.02(m，1H)，6.49(s，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.66-7.74(m，2H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H).

实施例4

从中间体5和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种微黄色固体(26％)。

LRMS(m/z)：347(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.59-0.69(m，2H)，0.83-0.91(m，2H)，1.00(m，2H)，1.19-1.24m，2H)，1.53(s，3H)，2.36(s，3H)，2.88-2.97(m，1H)，6.38(brs，1H)，6.86(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.62(m，1H)，7.68(s，1H)，7.71(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H)，8.21(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H).

实施例5

从中间体6和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(75％)。

LRMS(m/z)：347(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.56-0.73(m，2H)，0.84-0.93(m，2H)，2.08-2.29(m，2H)，2.33(s，3H)，2.53-2.75(m，4H)，2.87-2.98(m，1H)，3.81-4.00(m，1H)，6.60(s，1H)，6.80(d，J＝6.3Hz，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.68(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝6.3Hz，1H).

实施例6

从中间体7和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种微黄色固体(15％)。

LRMS(m/z)：403(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.56-0.70(m，2H)，0.82-0.93(m，2H)，2.38(s，3H)，2.85-2.97(m，1H)，6.45(S，1H)，6.87(d，J＝7.1Hz，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47-7.66(m，3H)，7.68-7.77(m，4H)，7.85(d，J＝7.1Hz，1H).

实施例7

N-环丙基-3-(3-(环丙基甲基甲基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺

从中间体8和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种黄色固体(38％)。

LRMS(m/z)：362(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.21-0.37(m，2H)，0.45-0.61(m，4H)，0.66-0.74(m，2H)，1.14-1.33(m，1H)，2.34(s，3H)，2.79-2.93(m，1H)，3.28(m，2H)，6.79-6.89(m，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.76(s，1H)，7.79(d，J＝4.1Hz，1H)，8.20(d，J＝7.4Hz，1H)，8.47(d，J＝4.1Hz，1H).

实施例8

从中间体2和中间体13中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(52％)。

LRMS(m/z)：363(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.25-0.30(m，2H)，0.53-0.59(m，2H)，1.00-1.14(m，1H)，1.64(s，9H)，2.38(s，3H)，3.32(dd，J＝5.5Hz，7.0Hz，2H)，6.41(brs，1H)，6.81(dd，J＝3.0Hz，9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.1Hz，2.1，1H)，7.72(d，J＝3.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝3.0Hz，9Hz，1H)，8.22(dd，J＝3.0Hz，9Hz，1H).

实施例9

从中间体2和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(49％)。

LRMS(m/z)：367(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.63-0.67(m，2H)，0.82-0.87(m，2H)，1.59(s，9H)，2.23(s，3H)，2.91-2.97(m，1H)，6.76(d，J＝4.0Hz，1H)，7.35(brs，1H)，7.48(s，1H)，7.55(s，1H)，7.57(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝6.0Hz，1H).

实施例10

3-(3-叔丁基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-4-氯-N-环丙基苯甲酰胺

从中间体2和中间体10中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(72％)。

LRMS(m/z)：369(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.65-0.70(m，2H)，0.83-0.87(m，2H)，1.57(s，9H)，2.92-2.97(m，1H)，6.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.50(brs，1H)，7.54(d，J＝4.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.84(d，J＝6.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.15(d，J＝6.0Hz，1H).

实施例11

N-环丙基-3-[3-(2-氟苯基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-4-甲基-苯甲酰胺

这一化合物(22％)从中间体14和中间体11中依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：387(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.59-0.69(m，2H)，0.84-0.91(m，2H)，2.38(s，3H)，2.86-2.97(m，1H)，6.48(S，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.46(m，2H)，7.56-7.65(m，1H)，7.69-7.75(m，3H)，7.88(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.96-8.03(m，1H).

实施例12

N-环丙基-3-[3-(2，6-二氟苯基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺

这一化合物(29％)从中间体15和中间体11中依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来制备。

LRMS(m/z)：405(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.55-0.69(m，2H)，0.82-0.94(m，2H)，2.38(s，3H)，2.84-2.97(m，1H)，6.49(brs，1H)，6.91(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53-7.65(m，1H)，7.69-7.77(m，3H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H).

实施例13

N-环丙基-3-[3-(2，6-二氯苯基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺

从中间体16和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种微黄色固体(67％)。

LRMS(m/z)：437(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.53-0.67(m，2H)，0.75-0.90(m，2H)，2.30-2.42(m，3H)，2.80-2.94(m，1H)，6.66-6.77(m，1H)，6.82-6.93(m，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.46-7.59(m，3H)，7.61-7.82(m，4H).

实施例14

N-环丙基-3-[3-(2，6-二氯苯基)-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

从中间体16和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种微黄色固体(52％)。

LRMS(m/z)：455(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.56-0.65(m，2H)，0.77-0.88(m，2H)，2.23-2.34(m，3H)，2.78-2.93(m，1H)，6.86(dd，J＝7.0，1.6Hz，2H)，6.89-6.95(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.56-7.59(m，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.69-7.73(m，1H).

实施例15

从中间体17和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(62％)。

LRMS(m/z)：378(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.60-0.69(m，2H)，0.83-0.94(m，2H)，2.34(s，3H)，2.89-2.96(m，1H)，3.33-3.41(m，4H)，3.91-4.01(m，4H)，6.42(s，1H)，6.77(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.66(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，J＝7.0Hz，1H).

实施例16

N-环丙基-4-甲基-3-(3-吡咯烷-1-基-[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)-苯甲酰胺

从中间体18和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种黄色固体(35％)。

LRMS(m/z)：362(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.64(m，2H)，0.84-0.93(m，2H)，2.03-2.12(m，4H)，2.35(s，3H)，2.87-2.96(m，1H)，3.60-3.69(m，4H)，6.41(s，1H)，6.64(d，J＝7.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.43(m，1H)，7.66(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H).

实施例17

从中间体8和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种黄色固体(38％)。

LRMS(m/z)：380(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.27-0.35(m，2H)，0.54-0.63(m，2H)，0.64-0.71(m，2H)，0.85-0.91(m，2H)，1.18-1.31(m，1H)，2.21(s，3H)，2.87-2.98(m，1H)，3.41(d，J＝7.0Hz，2H)，4.37-4.56(m，1H)，6.58(d，J＝7.0Hz，1H)，6.76(s，1H)，7.30(s，1H)，7.42(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝7.0Hz，1H).

实施例18

从中间体16和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种黄色固体(59％)。

LRMS(m/z)：367(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.58-0.68(m，2H)，0.84-0.91(m，2H)，1.64(s，9H)，2.30(s，3H)，2.86-2.96(m，1H)，6.36(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.18(d，J＝7.0Hz，1H).

实施例19

从中间体19和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(48％)。

LRMS(m/z)：385(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.59-0.68(m，2H)，0.82-0.93(m，2H)，1.63(s，9H)，2.21(s，3H)，2.87-2.97(m，1H)，6.49(s，1H)，7.48(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H).

实施例20

从中间体20和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(22％)。

LRMS(m/z)：385(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.51-0.61(m，2H)，0.65-0.75(m，2H)，1.56(s，9H)，2.26(s，3H)，2.78-2.90(m，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.46(d，J＝4.0Hz，1H)，9.05(d，J＝4.0Hz，1H).

实施例21

从中间体20和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(23％)。

LRMS(m/z)：403(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.54-0.59(m，2H)，0.67-0.74(m，2H)，1.56(s，9H)，2.18(s，3H)，2.79-2.91(m，1H)，7.76(s，1H)，7.79(s，1H)，8.55(d，J＝4.5Hz，1H)，9.07(d，J＝4.5Hz，1H).

实施例22

从中间体31和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种浅粉红色固体(54％)。

LRMS(m/z)：389(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.54-0.60(m，2H)，0.68-0.74(m，2H)，1.41-1.44(m，6H)，2.17(s，3H)，2.79-2.89(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，7.75(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，8.56(d，J＝4.5Hz，1H)，8.95(d，J＝4.5Hz，1H).

实施例23

从中间体32和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(59％)。

LRMS(m/z)：387(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.54-0.59(m，2H)，0.67-0.74(m，2H)，1.05-1.12(m，2H)，1.21-1.30(m，2H)，2.17(s，3H)，2.40-2.55(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，7.75(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，8.57(s，1H)，9.02(s，1H).

实施例24

从中间体7和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(46％)。

LRMS(m/z)：421(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.61-0.65(m，2H)，0.84-0.94(m，2H)，2.29(s，3H)，2.87-2.94(m，1H)，6.55(brs，1H)，7.50-7.65(m，6H)，7.71-7.73(m，2H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例25

3-[3-(3-氯吡啶-4-基)-6，8-二氟[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

从中间体30和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(32％)。

LRMS(m/z)：458(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.55-0.64(m，2H)，0.77-0.89(m，2H)，2.21(s，3H)，2.82-2.90(m，1H)，6.93(brs，1H)，7.62-7.66(m，3H)，7.83(d，J＝3.0Hz，1H)，8.77(d，J＝6.0Hz，1H)，8.90(s，1H).

实施例26

从中间体29和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(27％)。

LRMS(m/z)：437(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.59-0.64(m，2H)，0.84-0.91(m，2H)，2.23(s，3H)，2.56(s，3H)，2.85-2.94(m，1H)，6.46-6.51(brs，1H)，7.40(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.61(S，1H)，7.73(dd，J＝G.0，3.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，8.79(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H).

实施例27

从中间体4和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(84％)。

LRMS(m/z)：351(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.60-0.69(m，2H)，0.84-0.93(m，2H)，1.17-1.29(m，4H)，2.02-2.16(m，1H)，2.25(s，3H)，2.87-2.97(m，1H)，6.50(brs，1H)，6.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.58(s，1H)，8.16(d，J＝7.0Hz，1H).

实施例28

从中间体3和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(75％)。

LRMS(m/z)：353(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.62-0.67(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，1.57(d，J＝6.0Hz，6H)，2.25(S，3H)，2.88-2.97(m，1H)，3.38-3.52(m，1H)，6.48(brs，1H)，6.81(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.61(s，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例29

从中间体6和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(73％)。

LRMS(m/z)：365(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.60-0.70(m，2H)，0.84-0.94(m，2H)，1.19-1.26(m，1H)，2.25(s，3H)，2.52-2.75(m，6H)，3.84-3.96(m，1H)，6.48(brs，1H)，6.78(d，J＝6.0

Hz，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例30

从中间体30和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(83％)。

LRMS(m/z)：404(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.61-0.67(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，2.39(s，3H)，2.88-2.97(m，1H)，6.36(brs，1H)，6.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，7.69-7.76(m，3H)，7.81(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.76(d，J＝7.0Hz，1H).

实施例31

3-[3-(3-氯吡啶-4-基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

从中间体30和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(57％)。

LRMS(m/z)：422(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.62-0.67(m，2H)，0.87-0.93(m，2H)，2.30(s，3H)，2.86-2.97(m，1H)，6.34(brs，1H)，6.95(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，7.50-7.53(m，2H)，7.72(d，J＝6.0Hz，1H)，7.82(t，J＝1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.77(d，J＝6.0Hz，1H)，8.89(s，1H).

实施例32

从中间体22和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(94％)。

LRMS(m/z)：377(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.61-0.66(m，2H)，0.77-0.84(m，2H)，2.02-2.15(m，4H)，2.81-2.90(m，1H)，3.57-3.77(m，3H)，4.11(d，J＝12Hz，2H)，7.08(d，J＝6.0Hz，2H)，7.44(d，J＝6.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.77(s，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，8.52(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例33

从中间体22和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种米黄色固体(87％)。

LRMS(m/z)：395(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.62-0.68(m，2H)，0.78-0.87(m，2H)，2.03-2.16(m，4H)，2.30(s，3H)，2.82-2.93(m，1H)，3.56-3.79(m，3H)，4.10-4.14(m，2H)，7.07-7.13(m，1H)，7.59-7.74(m，3H)，8.54-8.59(m，1H).

实施例34

从中间体23和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(45％)。

LRMS(m/z)：350(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.61-0.67(m，2H)，0.85-0.92(m，2H)，1.80(s，6H)，2.36(s，3H)，2.87-2.98(m，1H)，6.44(brs，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.68(s，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，9.05(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例35

从中间体23和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种米黄色固体(45％)。

LRMS(m/z)：367(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.62-0.67(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，1.80(s，3H)，2.26(s，3H)，2.87-2.96(m，1H)，6.40(brs，1H)，6.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，9.03(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例36

从中间体24和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(40％)。

LRMS(m/z)：383(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.61-0.67(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，1.84(s，6H)，2.28(s，3H)，2.87-2.95(m，1H)，3.14(s，3H)，6.34(bs，1H)，6.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.57(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例37

3-(3-环己基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

从中间体25和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(76％)。

LRMS(m/z)：393(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.61-0.68(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，1.40-1.54(m，2H)，1.79-2.03(m，6H)，2.11-2.16(m，2H)，2.25(s，3H)，2.88-2.96(m，1H)，2.99-3.15(m，1H)，6.48(S，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例38

从中间体26和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(34％)。

LRMS(m/z)：351(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.61-0.66(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，1.65(s，3H)，1.77(d，J＝6.0Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.88-2.98(m，1H)，3.34(s，3H)，5.18(q，J＝6.0Hz，1H)，6.37(S，1H)，6.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，8.40(d，J＝6.0Hz，1H).

实施例39

从中间体26和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(38％)。

LRMS(m/z)：351(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.62-0.67(m，2H)，0.85-0.92(m，2H)，1.68(s，3H)，1.77(d，J＝6.0Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.88-2.97(m，1H)，3.34(s，3H)，5.17(q，J＝6.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.41(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例40

N-环丙基-S-氟-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

从中间体27和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种米黄色固体(50％)。

LRMS(m/z)：421(M+1)⁺.

¹H-NMR δ(CDCl₃)：0.61-0.69(m，2H)，0.84-0.95(m，2H)，1.93(s，6H)，2.28(s，3H)，2.88-2.98(m，1H)，6.33(s，1H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，1H).

实施例41

3-{3-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基ethyl][1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

在氩气气氛条件下，将三乙胺(0.15mL，0.73mmol)和乙酸酐(0.078mL，0.82mmol)加入到实施例35(0.20g，0.55mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌5小时，用水和饱和的氯化铵水溶液洗涤，用二氯甲烷洗涤，并在减压下去除溶剂。得到的未经加工的物质通过在C18筒上的反相层析来纯化，其用水/乙腈∶甲醇(1∶1)来洗提，用升降率从100％水到100％乙腈∶甲醇(1∶1)，来产出如标题所示的作为白色固体的化合物(47％)。

LRMS(m/z)：410(M+1)\

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.61-0.66(m，2H)，0.78-0.84(m，2H)，1.87(s，6H)，1.96(s，3H)，2.29(S，3H)，2.82-2.89(m，1H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.71(S，1H)，8.51(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例42

从中间体28和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(30％)。

LRMS(m/z)：408(M+1)⁺

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.62-0.68(m，2H)，0.86-0.93(m，2H)，1.97-2.14(m，4H)，2.26(s，3H)，2.89-2.96(m，1H)，3.79(t，J＝7.0Hz，2H)，4.31(t，J＝7.0Hz，2H)，6.30-6.36(brs，1H)，6.96(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，9.44(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例43

在氩气气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.28g，1.28mmol)接着甲醛(0.067mL，0.89mmol)加入实施例35(027g，0.73mmol)在二氯乙烷(3mL)中的溶液中，且将得到的化合物在室温下搅拌2小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入，并将它用乙酸乙酯萃取。将结合的有机层干燥，过滤并在减压条件下将溶剂去除。得到的未经加工的物质用在C18筒上的反相层析来纯化来纯化，其用水/乙腈∶甲醇(1∶1)来洗提，，用升降率从100％水到100％乙腈∶甲醇(1∶1)，来产出如标题所示的作为白色固体的化合物(39％)。

LRMS(m/z)：396(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.60-0.67(m，2H)，0.85-0.92(m，2H)，1.63(s，6H)，2.22(s，6H)，2.27(s，3H)，2.88-2.97(m，1H)，6.59(brs，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.96(d，J＝9.0Hz，1H).

实施例44

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5(3-{1-甲基-1-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

在氩气气氛条件下，将三乙胺(0.152mL，1.09mmol)和甲磺酰基氯(0.063mL，0.82mmol)加入到实施例35(0.20g，0.54mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将得到的混合物在室温条件下搅拌过夜。将更多的三乙胺(0.152mL，1.09mmol)和甲磺酰基氯(0.063mL，0.82mmol)加入，并在室温条件下将混合物再多搅拌一个晚上。将混合物用饱和的氯化铵(1mL)和水(2mL)的水溶液来洗涤。

将结合的有机层分离，并将水溶液层浓缩并用在C18筒上的反相层析来纯化来纯化，其用水/乙腈∶甲醇(1∶1)来洗提，用升降率从100％水到100％乙腈∶甲醇(1∶1)，来产出如标题所示的作为白色固体的化合物(17％)。

LRMS(m/z)：446(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.54-0.71(m，2H)，0.72-0.86(m，J＝5.8Hz，2H)，1.96(s，6H)，2.30(s，3H)，2.85(brs，1H)，3.06(s，3H)，7.04-7.17(m，1H)，7.54-7.82(m，3H)，8.85(brs，1H).

实施例45

a)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[1-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙基][1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基}苯甲酰胺

从中间体33和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种固体(42％)。

LRMS(m/z)：453(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.57-0.75(m，2H)，0.79-0.96(m，2H)，1.38-1.66(m，6H)，1.84(s，3H)，1.91(s，3H)，2.26(s，3H)，2.79-3.04(m，1H)，3.22-3.45(m，1H)，3.74-3.93(m，1H)，4.46-4.61(m，1H)，6.68-6.88(m，2H)，7.43-7.57(m，2H)，7.60(s，1H)，8.59(d，J＝7.4Hz，1H).

b)N-环丙基-3-氟-5-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7- 基]-4-甲基苯甲酰胺

将4-甲基苯磺酸水合物(0.010mg，0.06mmol)加入N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[1-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙基][1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基}苯甲酰胺(0.065g，0.14mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，在减压条件下将溶剂浓缩，并将得到的油状物质溶解于乙酸乙酯。将有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水来洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并浓缩。将未经加工的物质用二***来处理，来获得标题所示的作为固体的化合物(78％)。

LRMS(m/z)：369(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.51-0.66(m，2H)，0.69-0.85(m，2H)，1.76(s，6H)，2.30(s，3H)，2.81-2.99(m，1H)，5.96(s，1H)，7.09(d，J＝9.1Hz，1H)，7.66-7.77(m，2H)，7.85(s，1H)，8.59(d，J＝3.9Hz，1H)，8.84(d，J＝7.1Hz，1H).

实施例46

a)叔丁基[1-(7-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-6，8-二氟[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-3-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯

从中间体34和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(40％)。

LRMS(m/z)：468(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.52-0.60(m，2H)，0.65-0.75(m，2H)，1.21(brs，9H)，1.73(d，J＝3.6Hz，6H)，2.13(s，3H)，2.74-2.91(m，1H)，7.76(s，1H)，7.80(d，J＝10.4Hz，1H)，8.57(d，J＝3.9Hz，1H)，8.76(d，J＝4.1Hz，1H).

b)3-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-6，8-二氟[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]-N-环-丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

将浓盐酸(2.5mL)加入叔丁基[1-(7-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基-苯基}[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-3-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯(0.160g，0.28mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温条件下搅拌90分钟，将它用碳酸钾水溶液来中和直到碱性pH值，且用二氯甲烷来萃取。将有机层用相分离器来干燥，并浓缩，在减压条件下。得到的未经加工的物质通过在C18筒上的反相层析来纯化，其用水/乙腈来洗提，用升降率从5％到70％的乙腈，来产出如标题所示的作为黄色固体的化合物(0.114g，41％)。

LRMS(m/z)：404(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.69(brs，2H)，0.91(brs，2H)，1.83(s，6H)，2.23(s，3H)，2.96(brs，1H)，7.09(brs，1H)，7.62(s，1H)，7.68(d，J＝9.6Hz，1H)，9.13(s，1H).

实施例47

N-环丙基-3-{3-[1-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-6，8-二氟[1，2，4]***-[4，3-a]吡啶-7-基}-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

将多聚甲醛(0.052mL，0.69mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.170g，0.8mmol)加入到实施例46(0.129g，0.32mmol)在二氯乙烷(3mL)中的悬浮物中。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液加入，且将它用乙酸乙酯来萃取。结合的有机层在无水硫酸钠上干燥，在减压下浓缩。得到的未经加工的物质用C18层析来纯化来纯化，其用乙腈∶甲醇(1∶1)/水来洗提，用升降率从0％到100％的乙腈∶甲醇(1∶1)，来产出如标题所示的作为白色固体的化合物(0.134g，54％)。

LRMS(m/z)：432(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.52-0.70(m，2H)，0.79-0.97(m，2H)，1.63(d，J＝4.9Hz，6H)，2.11-2.29(m，9H)，2.77-3.02(m，1H)，6.61(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.61(d，J＝9.9Hz，1H)，8.88-8.99(m，1H).

实施例48

从中间体5和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种米黄色固体(70％)。

LRMS(m/z)：401(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.55-0.71(m，2H)，0.80-0.95(m，2H)，0.96-1.07(m，2H)，1.14-1.31(m，2H)，1.55(s，3H)，2.26(s，3H)，2.84-3.00(m，1H)，6.46(brs，1H)，6.84(d，J＝6.9Hz，1H)，7.40-7.56(m，2H)，7.60(s，1H)，8.22(d，J＝7.1Hz，1H).

实施例49

从中间体35和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种米黄色固体(50％)。

LRMS(m/z)：421(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.63(brs，2H)，0.80-0.96(m，2H)，1.93(s，6H)，2.27(s，3H)，2.81-2.99(m，1H)，6.33(brs，1H)，6.85(d，J＝7.1Hz，1H)，7.41-7.56(m，2H)，7.72(s，1H)，8.32(d，J＝7.4Hz，1H).

实施例50

从中间体36和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种固体(22％)。

LRMS(m/z)：371(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.54-0.73(m，2H)，0.80-0.99(m，2H)，2.37(s，3H)，2.80-3.05(m，1H)，6.66(s，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.85(m，3H)，8.33(cl，J＝7.1Hz，1H)，9.31(s，2H)，9.40(s，1H).

实施例51

从中间体27和中间体11中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种米黄色固体(22％)。

LRMS(m/z)：361(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.64(brs，2H)，0.86(brs，2H)，2.36(s，3H)，2.91(brs，1H)，6.74(brs，2H)，7.11(d，J＝6.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.88(m，2H)，8.27(d，J＝6.6Hz，1H).

实施例52

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-嘧啶-5-基[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

从中间体36和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种固体(34％)。

LRMS(m/z)：389(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.57-0.76(m，2H)，0.81-1.00(m，2H)，2.29(s，3H)，2.81-3.05(m，1H)，6.39(S，1H)，7.00(d，J＝7.1Hz，1H)，7.44-7.63(m，2H)，7.80(s，1H)，8.33(d，J＝7.4Hz，1H)，9.32(s，2H)，9.42(s，1H).

实施例53

从中间体37和中间体12中，依据描述在用于合成实施例1中的实验步骤来获得一种白色固体(20％)。

LRMS(m/z)：354(M+1)⁺.

¹H-NMRδ(CDCl₃)：0.46-0.62(m，2H)，0.64-0.79(m，2H)，2.25(s，3H)，2.86(brs，1H)，7.28(d，J＝7.1Hz，1H)，7.61-7.82(m，2H)，8.03(s，2H)，8.55(brs，2H)，9.27(d，J＝7.1Hz，1H).

Claims

1、一种分子式(I)的化合物，

其中：

R²选自由氢原子和卤族原子组成的组中；

R³选自由甲基基团和卤族原子组成的组中；

Y¹和Y²独立地选自由氢原子，氟和氯原子组成的组中；和

药物可接受盐和其中的氮氧化物。

2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于：-L-R⁴表示饱和的含氮的3-7元杂环，所述环通过一氮原子连接到***的碳原子，所述3-7元杂环包含1或2个氮原子和0或1个氧原子，且所述3-7元杂环是任意地被C_1-4烷基基团所取代的。

3、如权利要求1所述的化合物，其特征在于：

R²选自由氢原子和卤族原子组成的组中；

R³选自由甲基基团和卤族原子组成的组中；

L选自由-(CH₂)_(0-2)-，-S-，-O-，和-NR⁵-(CH₂)_0-1-组成的组中；其中，R⁵选自由氢原子和C_1-4烷基基团组成的组中；

R⁴是选自由氢原子，任意地被氟原子所取代的C_1-4烷基基团，任意地被氟原子或C_1-4烷基基团所取代的C_3-6环烷基，任意地被卤族原子或被选自C_1-4烷基，三氟甲基和二氟甲基的基团所取代的C_5-14芳基基团，或5-14元环的杂芳基基团组成的组中，所述5-14元环的杂芳基基团包含至少一个选自N，O和S的杂原子，所述5-14元环的杂芳基的杂芳基基团任意地被卤族原子或选自C_1-4烷基，三氟甲基和二氟甲基的基团所取代；

或-L-R⁴表示饱和的含氮的3-7元杂环，所述环通过一氮原子连接到***的碳原子，所述3-7元杂环包含1或2个氮原子和0或1个氧原子，且所述3-7元杂环是任意地被C_1-4烷基基团所取代的；

Y¹和Y²独立地选自由氢原子，氟和氯原子组成的组中。

4、如任一项前述权利要求所述的化合物，其特征在于：R¹是选自由C_3-6环烷基和-(CH₂)_(1-3)-C_3-6环烷基组成的组中。

5、如权利要求4所述的化合物，其特征在于：R¹表示C_3-4环烷基。

6、如任一项前述权利要求所述的化合物，其特征在于：R²表示一氢原子或一氟原子。

7、如任一项前述权利要求所述的化合物，其特征在于：R³表示一甲基基团。

8、如权利要求1和3-7中的任一项所述的化合物，其特征在于：L是直连键，且R⁴是选自由C_1-4烷基基团，任意地被甲基基团所取代的C_3-6环烷基和任意地被卤族原子所取代的C_5-6芳基基团组成的组中。

9、如权利要求8所述的化合物，其特征在于：R⁴选自由支链C_3-4烷基基团和苯基基团组成的组中，所述苯基基团任意地被氯或氟原子所取代。

10、如任一项前述权利要求所述的化合物，其特征在于：Y¹和Y²独立地选自由氢原子和氟原子组成的组中。

11、如权利要求1和3-10中的任一项所述的化合物，其特征在于：R¹表示一环丙基基团，R²选自由氢原子和卤族原子组成的组中，R³表示一甲基基团，L是一直连键，R⁴选自由支链C_3-4烷基基团或一苯基基团组成的组中，所述苯基基团任意地被氯或氟原子所取代，且Y¹和Y²独立地选自氢原子和氟原子。

12、如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物是下列化合物之一：

3-{3-[1-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基][1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基}-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-{1-甲基-1-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5[3-(1-甲基环丙基)[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)[1，2，4]***-[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺

7-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}[1，2，4]***[4，3-a]吡啶-3-甲酰胺。

13、如任一项前述权利要求所述的化合物，其特征在于：所述化合物被用于动物体中的人体的治疗中。

14、如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于：所述化合物被用于病理学的健康情况或疾病的治疗中，所述病理学的健康情况或疾病是容易通过p38丝裂原活化蛋白的抑制来改善的。

15、如权利要求14所述的化合物，其特征在于：所述病理学的健康情况或疾病是指：类风湿性关节炎，心肌缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠脉综合征，慢性阻塞性肺病，克罗恩氏病，过敏性肠综合症，成人呼吸窘迫综合征，骨质疏松症，阿尔茨海默氏病，类风湿性脊椎炎，牛皮癣，动脉硬化，骨关节炎或多发性骨髓瘤。

16、一药物组分，其特征在于：所述药物组分包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物和与所述化合物相混合的药物可接受稀释液或载体。

17、如权利要求1-12中任一项所述的化合物用于生产治疗如权利要求14或15中所述的病理学的健康情况或疾病的药物中的应用。

18、一种治疗患上如权利要求14或15中所述的病理学的健康情况或疾病的主体的方法，其特征在于：包含给予所述主体治疗有效量的如权利要求1-12中任一项所述的化合物。

19、一种组合物产品包含：

(i)一如权利要求1-12中任一项所述的化合物；和

(ii)其他的化合物，所述的化合物选自(1)M3毒蕈碱性受体的对抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质类固醇，(5)白细胞三烯D4对抗剂，(6)表皮生长因子受体-激酶(egfr-kinase)的抑制剂，(7)A2B腺苷受体的对抗剂，(8)NK1受体激动剂，(9)CRTh2对抗剂，(10)酪氨酸激酶(syk kinase)抑制剂，(11)CCR3对抗剂，(12)VLA-4对抗剂和(13)DMARD(病情缓解药)，用于在人体或动物体的治疗中的同步的，各自的或连续的使用。