MXPA05002123A - Nuevos procedimientos e intermedios para preparar triazolo-piridinas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos procedimientos para preparar triazolo-piridinas de formula I een la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrogeno, alquilo (C1-C6) u otros sustituyentes adecuados; R3 se selecciona del grupo formado por hidrogeno, alquilo (C1-C6) u otros sustituyentes adecuados; s es un numero entero de 0 a 5; R4 es hidrogeno o un sustituyente adecuado, y a intermedios para su preparacion. Los compuestos preparados por los procedimientos de la presente invencion son potentes inhibidores de MAP quinasas, preferiblemente de la quinasa p38. Estos son utiles en el tratamiento de inflamacion, osteoartritis, artritis reumatoide, cancer, reperfusion o isquemia en ictus o ataque al corazon, enfermedades autoinmunitarias y otros trastornos.

Description

NUEVOS PROCEDIMIENTOS E INTERMEDIOS PARA PREPARAR TRIAZOLO-PIRIDINAS La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para preparar triazolo-piridinas, a intermedios útiles para su preparación. Los compuestos que se pueden preparar por los procedimientos de la invención son potentes inhibidores de MAP quinasas, preferiblemente de la quinasa p38 (MAPK14/CSBP/RK quinasa). Los compuestos que se pueden preparar por los procedimientos de la invención son por tanto útiles en el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, reperfusión o isquemia en ictus o ataque cardíaco, enfermedades autoinmunitarias y otros trastornos. Los inhibidores de las MAP quinasas y MAPK14/CSBP/P38/RK quinasa son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las solicitudes provisionales de Estados Unidos 60/274791, 60/274840 y 60/281331 , presentadas el 9 de marzo de 2001 , el 9 de marzo de 2001 y el 4 de abril de 2001 , respectivamente, y tituladas "Novel Antiinflammatory Compounds", "Novel Triazolopyridine Antiinflammatory Compounds" y "Novel Benzotriazole Antiinflammatory Compounds", respectivamente, se refieren a ciertos inhibidores de MAP quinasas, preferiblemente la quinasa p38. La publicación de patente internacional WO 00/40243, publicada el 13 de julio de 2000, se refiere a compuestos de piridina sustituidos con piridina y afirma que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/63204, publicada el 26 de octubre de 2000, se refiere a compuestos de azol sustituidos y afirma que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/31065, publicada el 2 de junio de 2000, se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos y afirma que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/06563, publicada el 10 de febrero de 2000, se refiere a compuestos de imidazol sustituidos y afirma que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/41698, publicada el 20 de julio de 2000, se refiere a ciertos compuestos de difenilurea sustituidos con co-carboxiarilo y afirma que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de Estados Unidos 6,288.062 se refiere a ciertos compuestos de oxazol sustituidos y afirma que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de Estados Unidos 5.716.955 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos y afirma que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de Estados Unidos 5.716.972 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos con piridinilo y afirma que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de Estados Unidos 5.756.499 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos y afirma que estos compuestos son inhibidores de p38.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -C=N, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y (R2)2-N-; pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados alquilo (?-?-?ß), cicloalquilo (C3-Ci0), fenilo, heteroarilo (CrCi0) y heterocíclico (CrCi0) opcionalmente sustituidos independientemente con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (?-?-?ß), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (Ci-C6), fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), formilo, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, alquil (CrC6)-0-(C=0)-, [alquil fenil-[(alquil (C1-C6))-N]-(C=0)-, -NO2, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (C C6)-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fen¡l-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, [(alquil (d-C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, (feniI-)2N-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, alquil (C C6)-0-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, fenil-0-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, alquil (C -C6)-S02-, fenil-S02-, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi fenoxi, alquil (CrC6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, [alquil (Ci-C6)-]2N-(C=0)-0-, (fenil-)2N-(C=0)-0-; en la que cuando dicho R2 fenilo dos sustituyentes adyacentes, dichos sustituyentes pueden tomarse opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (Ci-C6), halo, alcoxi (C1-C6), perhalo-alquilo (CrC6) y perhalo-alcoxi (CrC6); cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (d-C6), fenilo, heteroarilo (CrC10), heterocíclico (Ci-C 0) y cicloalquilo (C3-C 0); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R2 alquilo (C-i-C6), fenilo, heteroarilo (d-C-??), heterocíclico (d-do) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C-10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alcoxi (C-i-Ce), perhalo-alcoxi (Cr C6), fenoxi, heteroaril (Ci-C 0)-O-, heterocíclico (Ci-C 0)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil (Ci-C6)-S02-, -N02, [alquil (C1-C6)]2-amino, alquil (C C6)-(C=OH(alquil (0·,-06))-?]-, fenil-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (Ci-Ci0)-(C=O)-, heterocíclico (Ci-C 0)-(C=0)-, cicloalquil (<¼-? 0)-(?=?)-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-I [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-[(alquil (C1-C6))-N]-(C=0)-I alquil (C1-Ce)-(C=0)-0- y feniI-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos grupos R2 alquilo(Ci-C6) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterocíclico o heteroarilo de cinco a seis miembros; cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C Cio), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C1-C6), perhaloalcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril-(Ci-Ci0)-O-, heterocíclico-(Ci-C10)-O-, cicloalquil-(C3-Cio)-0-, alquil-(Ci-C6)-S-, alquil-(C -C6)-S02-, alquil-(C1-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (Ci-C6)-amino, [alquil (C C6)]2-amino, alquil-(Ci-C6)-S02-NH-, alquil alquil (C C6)-(C=0)-[(aIquil (d-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, feniI-(C=0)-[(alqu¡l (C C6))-N]-, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (Ci-C10)-(C=O)-, heterocíclico (C C 0)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (C1-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (CrC6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (C C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (C1-Ci0)-NH-(C=O)-, heterocíclico (CrC10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)- y alquil (C C6)-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos sustituyentes R3 adyacentes opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; s es un número entero de cero a cinco; R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, fluoro, cloro o R5-B- (CH2)n-; n es un número entero de cero a seis; cada B es independientemente un enlace, -(CHR6)-, -O-, -S-, -(SO2)-, -(0=0)-, -0-(C=0)-, -(C=0)-0-, -(C=0)-NR6- -(R6-N)-, -(R6-N)-S02-,-(R6-N)-(0=0)-, -S02-(NR6)-, -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-, -(0)-(C=0)-(NR6)- o -(R6-N)-(C=0)-0-; R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -CF3, -C=N, R9-(R8CH)m-, fenilo, heterocíclico (C1-C-10), heteroarilo (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10); pudlendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R5 fenilo, heteroarilo (C-1-C10), heterocíclico (C Cio) y cicloalquilo (C3-C-10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (??-?ß), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C3), perhaloalquilo (CrC6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C Ce), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (Ci-C10)-O-, heterocíclico (C-i-C-io)-O-, cícloalquil (C3-C10)-O-, alquil (CrC6) -S-, alquil (C-i-C6)-S02-, alquil (Ct-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (C CeJamino, [alquil (Ci-C6)]2-am¡no, alquil (Ci-C6)-SO2-NH-, alquil (C -C6)-(C=0)-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-[(alqu¡l (Ci-C6))-Nj-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, -CN, alquil (C C6)-(C=0)-, feniI-(C=0)-, heteroaril (CrCio)-(C=0)-, heterocíclico (C Ci0)-(C=O)-, cícloalquil (C3-C10)-(C=O)-, H0-(C=0)-, alquil (C.,-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (d-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil heterocíclico (d-do)-NH-(C=0)-, cicloalquil (C3-do)-NH-(C=0)-, alquil (CrC6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse opcionalmente dos sustituyentes R5 adyacentes de dicho fenilo, heteroarilo (C1-C-10), heterocíclico (d-do) y cicloalquiio (C3-C10) junto con el carbono o heteroátomo al que se encuentran unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; m es un número entero de uno a seis; R6 es hidrógeno, alquil (Ci-C6)-S02- o alquilo (C C6); R7 es hidrógeno o alquilo (C-i-Ce); cada R8 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, amino, alcoxi (Ci-C6) y alquilo (Ci-C6); R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, heteroarilo (C Ci0), heterocíclico (d-C-10), cicloalquiio (C3-C10), hidroxi, alcoxi (d-C6), perhalo-alcoxi (CrC6), fenoxi, heteroaril (Ci-Ci0)-O-, heterocíclico (Ci-Ci0)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (d-C6)-S-, alquil (Ci-C5)-S02-, alquil (Ci-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (Ci-C6)am¡no, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (Ci-C6)-S02-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-S02-[alquil (C C6)-N]-, alquil (C C6)-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, -CN, alquil (C1-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril HO-(C=0)-, alquil (d-C^-O-^O)-, H2N(C=0)-, alquil (d-Ceí- H-^O)-, [alquil (CrC6)]2-N-(C=0)-, feníl-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (C1-C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (CrC 0)-NH-(C=O)-, heterocíclico (Ci-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-C 0)-NH-(C=0)-, alquil (d-CeJ-^OJ-O- y fenil-(C=0)-0-; o una de sus sales aceptables, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula la que L es un grupo saliente y R1 y R4 son como se han definido antes, con un compuesto de fórmula en la que R3 y s son como se han definido antes y un catalizador de un metal de transición (tal como un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (Pd(OAc)2), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), tetra-trifenilfosfina paladio (Pd(PPh3)4), Pd(dppf)CI2, tris(dibencilideno acetona)dipaladio(O) (Pd2(dba)3), y di(dibencilideno acetona) paladio(O) (Pd(dba)2)). Con preferencia, la reacción se realiza en presencia de tolueno, incluyendo mezclas del mismo.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que L es un grupo saliente; R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -C=N, alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C™), fenilo, heteroarilo (d-do)i heterocíclico (d-C-io) y (R2)2-N-; pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados alquilo (C-i-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10) y heterocíclico (C1-C10) opcionalmente sustituidos independientemente con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (<- ?6), fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (Ci-C10), heterocíclico (d-do), formilo, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-, alquil(C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (C C6))-N]-(C=0)-, -NO2, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (d-C6)-(C=0)-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6)-HN-(C=0)-[(alqu¡l (d-Ce^-N]-, [(alquil (C C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-HN-(C=0)-NH-, (fenil-)2N-(C=0)-NH-, fenil-HN-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, (fenil-)2N-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-NH- alquil (d-C6)-0-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-O-(C=0)-NH-, fenil-0-(C=0)-[(alquiI (C Ce))-^-, alquil (C CeJ-SOz-NH-, fenil- S02-NH-, alquil (Ci-C6)-S02-, fenil-S02-, hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, alquil (Ci-C6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (Ci-C6)-HN-(C=0)-0-, [alquil (Ci-C6)-]2N-(C=0)-0-, fenil-HN-(C=0)-0-, (fenil)2N-(C=0)-0-; en la que cuando dicho 1 fenilo contiene dos sustituyentes adyacentes, dichos sustituyentes pueden tomarse opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (C1-C6), halo, alcoxi (d-Ce), perhalo-alquilo (Ci-C6) y perhalo-alcoxi (CrC6); cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C Ce), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C-1-C10) y cicloalquilo (C3-C10); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R2 alquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C3), perhalo-alquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C-i-C-??), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (Ci-C3), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (Ci-Ci0)-O-, heterocíclico (Ci-Ci0)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, alquil (CrC6)-S-, alquil (CrC6)-S02-, alquil (C C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquil (CrC6)amino, [alquil (CrC6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil fenil -(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (0·,-06))-?]-, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (CrCi0)-(C=O)-, heterocíclico (CrC10)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-Ce^-N-^O)-, fen¡l-NH-(C=0)-, fenil- [(alqui! (Ci-C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (CrC 0)-NH-(C=O)-, heterocíclico (C-,-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-Ci0)-NH-(C=O)-, alquil (C-i-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos grupos R2 alquilo(Ci-Ce) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterocíclico o heteroarilo de cinco a seis miembros; R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, fluoro, cloro o R5-B-(CH2)n-; n es un número entero de cero a seis; cada B es independientemente un enlace, -(CHR6)-, -O-, -S-, -(S02)-, -(C=0)-, -0-(C=0)-, -(C=0)-0-, -(C=0)-NR6-, -(R6-N)-, -(R6-N)-S02-, -(R6-N)-(C=0)-, -S02-(NR6)-, -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-, -(0)-(C=0)-(NR6)- ó -(R6-N)-(C=0)-0-; R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -CF3, -C=N, R9-(R8CH)m- , fenilo, heterocíclico (C-I-C-IO), heteroarilo (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R5 fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C-1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhaloalquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (CrC6), fenoxi, heteroaril (d-Cio)-O-, heterocíclico (CrCi0)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, alquil (C C6)-S-, alquil (Ci-C6)-S02-, alquil (Ci-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (C Ce)-S02-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-t(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, -CN, alquil (C C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (Ci-C10)-(C=O)-, heterocíclico (C1-Ci0)-(C=O)-] cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-alquil fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (CrC6)-N]-(C=0)-, heteroaril (Ci-C10)-NH-(C=O)-, heterociclico (C1-C10)-NH-(C=0)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)-, alquil (C C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse opcionalmente dos sustituyentes R5 adyacentes de dicho fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) junto con el carbono o heteroátomo al que se encuentran unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; m es un número entero de uno a seis; R6 es hidrógeno, alquil (Ci-C6)-S02- o alquilo (CrC6); R7 es hidrógeno o alquilo (CrC6); cada R8 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, amino, alcoxi (Ci-C6) y alquilo (Ci-C6); R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), aiqulnilo (C2-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C-i-C-10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C Ce), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (C-i-Cio)-O-, heterocíclico (CrCi0)-O-, cicloalquil (C3-Cio)-0-, alquil (CrC6)-S-, alquil (C1-C6)-S02-, alquil (d-Q -NH-SO , -N02, amino, alquil (d-C6)amino, [alquil (d-C6)]2-amino, alquil (d-C6)-S02-NH-, fen¡l-S02-NH-, alquil (Ci-C6)-S02-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-S02-[alquil (d-C6)-N]-, alquil (C-i-C6)-(C=0)-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenii-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, -CN, alquil (d-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (CrCio)-(C=0)-, heterocíclico (d-do)-(C=0)-, cicloalquil (C3-Cio)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fen¡l-NH-(C=0)-, fenil-[(alquii (Ci-C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (Ci-C10)-NH-(C=O)-, heterocíclico (C1-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-NH- (C=0)-, alquil (d-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; mediante la reacción de un compuesto de fórmula en la que R y R4 son como se han definido antes; con una base fuerte (tal como diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsllil)amiduro de litio, dialquilaminas de litio, alquil litios (tales como n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio) y aril litios (tal como bencil litio), preferiblemente diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o dialquilaminas de litio, un reactivo halogenante (tal como tribromuro de fenil trimetiiamonio, N-bromosuccinimida, bromuro de piridinio perbromuro, Br2, Br2-Ph3P, MBS, N-yodosuccinimida o l2) y un disolvente aprótico polar (tal como ?,?-dimetilformamida (D F), N,N-dimetilacetamida (DMAC) o N-metilpirrolidinona (N P), 1 ,3-dimetilimidazolidinona (D I), 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pir¡midinona (DMPU) y combinaciones de los mismos). La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula IV en la que R4 es hidrógeno y R es como se ha definido antes para el compuesto de fórmula I; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que R es como se ha definido antes; con isocianuro de tosiimetilo y una base (tal como carbonato potásico, t-butóxido potásico, bicarbonato sódico, trietilamina o dimetilaminopiridina). La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que R1 es como se define en la reivindicación 2; mediante la reacción de un compuesto de fórmula VI en la que L' es bromo o yodo y R1 es como se ha definido antes; con un haluro de alquil (Ci-C6) magnesio o alquil (Ci-C6) litio, seguido por reacción con un reactivo de formamida disustituido. Con preferencia, el tratamiento de la reacción anterior se realiza en ausencia de un ácido o base fuerte, preferiblemente en presencia de un ácido débil tal como ácido cítrico acuoso o fosfato potásico diácido. La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que L' es halo; en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -C=N, alquilo (C-i-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C-i-do), heterocíclico (C do) y (R2)2-N-; pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C-1-C10) y heterocíclico (CrCi0) opcionalmente sustituidos independientemente con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (CrC6), fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C-1-C10), formilo, -CN, alquil (C -C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, alquil (CrC6)-0-(C=0)-, [alquil fenil-[(alquil (C CeJJ-NHCsO)-, -N02, [alquil (d-CeJfe-amino, alquil (d-C6)-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-(C=0)-[(alqull (d-C6))-N]-, [(alquil (C1-C3)-]2N-(C=0)-[(alquil (Ci-Ce))-N]-, (fen¡l-)2N-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, alquil (C C5)-0-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenii-0-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, alquil (CrC6)-S02-, fenil-S02-, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, alquil (CrC6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, [alquil (CrC6)-]2N-(C=0)-0-, (fenil-)2N-(C=0)-0-; en la que cuando dicho R fenilo contiene dos sustituyentes adyacentes, dichos sustituyentes pueden tomarse opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (C-i-C6), halo, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alquilo (CrCg) y perhalo-alcoxi (CrC6); y cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (CV C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C-10); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R2 alquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C1-C3), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C3), perhalo-alquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alcoxi (Ci-Ce), perhalo-alcoxi (Cr Ce), fenoxi, heteroaril (Ci-Cio)-0-, heterocíclico (C1-C10) -O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, alquil (C C6)-S-, alquil (CrCeJ-SO;.-, -N02, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (C1-C6)-(C=OH(alquil (C,-C6))-N]-, fenil-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, -CN, alquil (CrC6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (Ci-Ci0)-(C=O)-, heterocíclico (C [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-[(alquil (CrC6))-N]-(C=0)-, alquil (C C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos grupos R2 alquilo(C-i-C6) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterocíclico o heteroarilo de cinco a seis miembros; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que L' es halo; con un reactivo (tal como anhídrido de ácido o cloruro de ácido) de fórmula en la que X es halo, tosilo, mesilo o un grupo de fórmula en la que R' es R1, f-butilo o alquil-(Ci-C6)-0-. Más específicamente, la reacción anteriormente citada también se refiere a un procedimiento en el que R1 es isopropilo y dicho reactivo es cloruro de isobutirilo. Más específicamente, la reacción anteriormente citada también se refiere a un procedimiento en el que R1 es distinto de isopropilo y dicho reactivo es un compuesto de fórmula La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que U es halo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que L' es halo y L" es halo; con hidracina, PEG-300, agua y 2-butanol. La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), aiquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (CrC 0), heterocíclico (C Cto), cicloalquilo (C3-C-10), hidroxi, alcoxi (CrC6), perhaloalcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril-(CrCi0)-O-, heterocíclico-(Ci-Cio)-0-, cicloalquil-(C3-C10)-O-, alquil-(CrC6)-S-, alquil-(Ci- C6)-S02-, alquil-(CrC6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (Ci-C6)-amino, [alquil (C C6)]2-amino, alquil-(CrC6)-S02-NH-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquiI (C C6))-N]-, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril(Ci-Ci0)-(C=O)-, heterocíclico-(CrC10HC=O)-, cicloalquil(C3-Cio)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (d-CeJ- H-^O)-, [alquil (CrC6)]2-N-(C=0)-( fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (C C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (C1-C10)-NH-(C=O)-l heterocíclico cicloalquil (C3-Cio)-NH-(C=0)- y alquil (Ci-C6)-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos sustituyentes R3 adyacentes opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; s es un número entero de cero a cinco; o una de sus sales aceptables; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVlll en la que R3 y s son como se han definido antes, en presencia de un agente deshidratante tal como POCI3, y una base impedida débil tal como 2,6-lutidina o 2,4,6-trimetilpiridina. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente como tetrahidrofurano, éter dimetílico o cloruro de metileno. Una realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que R2 es alquilo (C-i-C6), fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C1-C10) o heterocíclico (d-do)- Otra realización de la presente invención son compuestos de fórmula l en la que R1 es alquilo (Ci-C6), opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alquilo (C-i-C6), alquenilo (C2-C6 alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), perhalo-alquilo (C1-C6), perhalo-alcoxi (C-i-C6), -CN, -N02, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-(C=0)-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-, alquil (d-C6)-C02-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-NH-(C=0)-, alquil (C C6)-(C=0)-[(aIquil (C1-C6))-N]-) alquil (d-C6)-[(alquil (c.,-C3))-NHC=0)-, alquil (d-C6)-SC>2NH-, alquil (C C6)-S02-, fenil-(C=0)- opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-(C=0)-0- opcionalmente sustituido, fenil-NH-(C=0)- opcionalmente sustituido, fenil-[(alquil (Ci-C6))-N]-(C=0)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=0)-NH- opcionalmente sustituido, fenil-(C=0)-[(aIquil (d-?T))-?]- opcionalmente sustituido. Una realización preferida de la invención se refiere a los procedimientos en los que R1 es alquilo (CrC4). Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R1 es cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (Ci-C6), fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), formilo, -CN, alquil (d-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (Ci-C6))-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (d-C6)]2-amíno, alquil (d-C6)-(C=0)-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (d- C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, [(alquil (d-C6)-]2N-(C=OH(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-HN-(C=0)-NH-, (fenil-)2N-(C=0)-NH-, fenil-HN-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, (fenil-)2N-(C=Oj-[(alquil (Ci-C6))-N]-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-0-(C=0)-NH-, fenil-0-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, alquil (CrC6)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (d-C6)-S02-, fenil-S02-, hidroxi, alcoxi (C-i-Ce), perhalo-alcoxi (CrC6), fenoxi, alquil (Ci-C6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-0-, [alquil (Ci-C6)-]2N-(C=0)-0-, fenil-HN-(C=0)-0-, (fenil)2N-(C=0)-0-; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contiene un feniio alternativo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (C C6), halo, alcoxi (d-C6), perhalo-alquilo (CrC6) y perhalo-alcoxi (d-C6); más preferiblemente, dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), perhalo-alquilo (d-C6), -CN, alquil (d-C6)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-, aIquil(C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, amino, alquil (d-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (Ci-C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquil (C1-C6)]2-N-(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6)-HN-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, [(alquil (C C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, hidroxi, alcoxi (CrC6), perhalo-alcoxi (CrC6), alquil (C C6)-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (C C6)-HN-(C=0)-0- y [alquil (C CeHz -(C=0)-0-. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R es heterocíclico (C-i-C-to) opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (d- C6), fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (Ci-do), heterociclico (d-Ci0), formilo, -CN, alquil (CrCs)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-, alquil(Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (Ci-C6))-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (C C6)-(C=0)-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-[(aIquil (CrC6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, feniI-(C=0)-[(alqu¡l (d-C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquil alquil (d-C6)-HN-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, [(alquil (d-C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-HN-(C=0)-NH-, (feniI-)2N-(C=0)-NH-, fenil-HN-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, (fenil-)2N-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, alquil (d-C6)-C-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-0-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, fenil-0-(C=0)-NH-, fenil-0-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, feniI-S02-NH-, alquil (Ci-C6)-S02-, fenil-S02-, hidroxi, aicoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, alquil (C C6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (C -C6)-HN-(C=0)-0-, [alquil (C -C6)-]2N-(C=0)-0-, fenil-HN-(C=0)-0-, (fenil)2N-(C=0)-0-; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contiene un fenilo alternativo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (C-i-Ce), halo, aicoxi (C-i-C6), perhalo-alquilo (CrC6) y perhalo-alcoxi (Ci-C6); más preferiblemente, dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por halo, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), perhalo-alquilo (C C6), -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (d-CsJ-O-^O)-, aiquil(d-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-, amino, alquil (d-C6)amino, [alquil (d-C6)]2-amino, alquil (d-C6)-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-(C=OH(alquil (CrCe))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, [(alquil (C C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (C1-C6))-N]-I hidroxi, aicoxi (C^Ce), perhalo-alcoxi (d-C6), alquil (d- C6)-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (C C6)-HN-(C=0)-0- y [alquil (d-C6)-]2N-(C=0)-0-. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R1 es heteroarilo (Ci-C-|0) opcionaimente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (d-C6), fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (d-do)> heterocíclico (d-do), formilo, -CN, alquil alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, alquil(CrC6)-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (CrC6))-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquil (d-C6)amino, [alquil (d-C6)]2-amino, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-[(alqu¡l (d-C6))-N]-, feniI-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquil (C1-C6)]2-N-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-HN-(C=0)-[(alqull (d-C6))-N]-, [(alquil (C C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-HN-(C=0)-NH-, (fenil-)2N-(C=0)-NH-, fenil-HN-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, (fenil-)2N-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, alquil (C C6)-0-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-0-(C=0)-NH-, fenil-0-(C=0>-[(alquil (CrC6))-N]-, alquil (C1-C6)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (d-C6)-S02-, fenil-S02-, hidroxi, alcoxi (d-C6), perhalo-alcoxi (d-C5), fenoxi, alquil (Ci-C6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-0-, [alquil (d-C6)-]2N-(C=0)-0-, fenil-HN-(C=0)-0-, (fen¡l)2N-(C=0)-0-; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contiene un fenilo alternativo opcionaimente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (d-Ce), halo, alcoxi (d-Ce), perhalo-alquilo (d-C6) y perhalo-alcoxi (d-C6); más preferiblemente, dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por halo, alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), perhalo-alquilo (d- C6), -CN, alquil (d-C6)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, alquil(d-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-, amino, alquil (d-C5)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (CrC6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (C1-C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquil (C -C6)]2-N-(C=0)- H-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, [(alquil (d-C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, hidroxi, alcoxi (CrC6), perhalo-alcoxi (CrC6), alquil (Ci-C6)-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-0- y [alquil (d-C6)-]2N-(C=0)-0-. Otra realización preferida de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R1 es fenilo opcionalmente sustituido; seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (C-i-C6), fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (d-do), heterocíclico (C1-C10), formilo, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-, alquil(CrC6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-, fenü-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (C1-C6))-N]-(C=0)-, -N02, amino, alquil (CrC6)amino, [alquil (d-C6)]2-amino, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, fen¡l-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquil (C1-C6)]2-N-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, [(alquil (d-C5)-]2N-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-HN-(C=0)-NH-, (fenil-)2N-(C=0)-NH-, fenil-HN-(C=0)-[(alqu¡l (d-C6))-N]-, (fenll-)2N-(C=0)-[(alquil (C CeJJ-N]-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-0-(C=0)-NH-, fenil-0-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, alquil (C-i-C6)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (Ci-C6)-S02-, fenil-S02-, hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (C C6), fenoxi, alquil (CrC6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-0-, [alquil (d-C6)-]2N-(C=0)-0-, fenil- HN-(C=0)-0-, (fenil)2N-(C=0)-0-; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contiene un fenilo alternativo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (C-r C6), halo, alcoxi (C Ce), perhalo-alquilo (C-i-C6) y perhalo-alcoxi (Ci-C6); más preferiblemente, dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C Ce), alquenilo (C2-C6), perhalo-alquilo (C C6), -CN, alquil (C1-C6)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-, alquil(C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, amino, alquil (C C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-(C=0)-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (^-?6)-??-(?=0)-??-, [alquil (C,-C6)]2-N-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-HN-(C=0)-[(alquil (d-Ce^-N]-, [(alquil (C1-C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (Ci-CB))-N]-, hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (CrC6), alquil (C-i-C6)-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (Ci-C6)-HN-(C=0)-0- y [alquil (d-CeHsN-(C=0)-0-. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R1 es (R2)2-N-, seleccionándose cada R2 independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-C6), fenilo, heterocíclico (Ci-C 0) y cicloalquilo (C3-C-|0); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R2 alquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (CrC6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C-1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (Ci-Ci0)-O-, heterocíclico (Ci-Cio)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, alquil (C C6)-S-, alquil (C Ce^SO , aIquil(Ci-C6)-NH-S02 -N02, amino, alquil (C C6)amino, [alquil (CrC6)]2-amino, alquil (CrC6)- S02-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-[(alquil (Ci-Cefl-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fen¡l-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, -CN, alquil (C1-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C1-C10)-(C=O)-I heterocíclico (CrC10)-(C=O)-, cicloalquil (C3-Ci0)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (C1-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(OO)-, fenil-[(alquil (C C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (C Cio)-NH-(C=0)-, heterocíclico (C C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-C-,0)-NH-(C=O)-) alquil (C C6)-(C-0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos grupos R2 alquilo (C-i-C6) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterocíclico o heteroarilo de cinco a seis miembros. Una realización más preferida de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R es (R2)2-N-, seleccionándose cada R2 independientemente de hidrógeno, alquilo (Ci-C4), fenilo y heterocíclico (C C10); pudiendo estar dicho alquilo (C-i-C4), fenilo y heterocíclico (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (C-i-C6), hidroxi, alcoxi (C-i-C6), perhalo-alcoxi (C-I-C6), amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil ((. CeJfe-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, alquil HO-(C=0)-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-I H2N-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N- (C=0)- y alquil (Ci-C6)-(C=0)-0; más preferiblemente, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo metilo, hidroxi y amino. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R4 es hidrógeno. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R4 es hidrógeno, combinada con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización de la presente invención se refiere a procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n- y n es cero. Otras realizaciones de la presente invención incluyen procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n- y n es cero, combinada con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n- y n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente, de uno a cinco, más preferiblemente, de uno a tres. Otras realizaciones de la presente invención incluyen procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n> y n es un número entero de uno a cinco, combinada con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización preferida de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es cero; B es un enlace y R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -CF3, -CN, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C-10) o cicloalquilo (C3-C10); pudiendo estar cada uno de los anteriormente citados heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (CrC10) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhaloalquilo (CrC6), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi(Ci-C6), alquil (Ci-C6)-S-, alquil (CrC6)-S02-, alquil (Ci-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (Ci-C6)am¡no, [alquil (CrC6)]2-amino, alquil (C-i-C6)-S02-NH-, alquil (Ci-Ce)-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, -CN, alquil (CrC6)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (d-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C1-C6)]2-N-(C=0)- y alquil (Ci-C6)-(C=0)-0-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n- y n es cero; B es un enlace y R5 es como se ha definido antes, combinada con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(C=0)-NR6-, -(R6-N)-, -(R6-N)-S02-, -(R6-N)-(O0)-, >C=0, -0-(C=0)-, -S02-(NR5)-, -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-; y R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo (C3-Ci0) o fenilo; pudiendo estar los citados fenilo y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhaloalquilo (CrC6), hidroxi, alcoxi (C-i-C6), perhaloalcoxi (Ci-C6), alquil (C-i-C5)-S-, alquil (CrC6)-S02-, alquil (Ci-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (C C6)amino, [alquil (C-i-C6)]2-amino, alquil (d-CeJ-SO^NH-, alquil (C C6)-(C=0)-NH-, alquil HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-alquiI (C1-C6)-NH-(C=0)-I [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)- y alquil (Ci-C6)-(C=0)-0-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n- y n es cero; B es -(C=0)-NR6-, -(R6-N)-, -(R6-N)-S02-, -(R6-N)-(C=0)-, >C=0, -O-(C=0)-, -S02-(NR6)-, -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-; y R5 es como se ha definido antes, en combinación con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización preferida de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es cero; B es (C=0)-NR6-, (R6-N)-, >C=0, -0-(C=0)-, -(R6-N)-(C=0)- o -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-; R5 es R9-(R8CH)m-; m es 1 -6; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es hidrógeno o metilo; y R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (?-?-?ß), alcoxi (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (CrC10), heterocíclico (CrC-??), cicloalquilo (C3-C10), amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2amino, alquil (C CeJ-SO^NH-, fenil-S02- NH-, alquil (Ci-Ce)-S02-[N-alquil (Ci-Ce)]-, fenil-S02-[N-alqu¡l (d-Ce)]-, hidroxi, alcoxi (C1-C6), perhalo-alcoxi(Ci-C6), fenoxi, heteroaril (d-do)-O-, heterocíclico (Ci-Cio)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil (CrC6)-S02-, alquil (Ci-C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, alquil (d-C6)-S02-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-[N alquil (Ci-Ce)>, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[N- alquil (Ci-C6)]-, -CN, alquil (C CB)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C1-C10)-(C=O)-, heterocíclico (C1-Ci0)-(C=O)-I cicloalquil heteroaril heterocíclico (d-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-Cio)-NH-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[N-(alquil (C C5))]-(C=0)-, alquil (C C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n- y n es cero; B es -(C=0)-NR6-, -(R6-N)-, -(R6-N)-S02-, -(R6-N)-(C=0)-, >C=0, -0-(C=0)-, -S02-(NR6)-, -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-; y R5 es R9-(R8CH)m-; m es 1-6; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es hidrógeno o metilo; y R9 es como se ha definido antes, en combinación con cada una de las realizaciones de R anteriormente citadas. Otra realización preferida de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(R6-N)-; R5 es hidrógeno o R9-(R 8CH)m-; m es 1-6; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es hidrógeno o metilo; y R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (d-d), hidroxi, alcoxi (CrC6), amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2am¡no, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, heteroarilo (d-Ci0), heterocíclico (d-C10) y cicloalquilo (d-do)- Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n- y n es cero; B es -(R6-N)-; R5 es hidrógeno o R9-(R8CH)m-; m es 1-6; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es hidrógeno o metilo; y R9 es como se ha definido antes, en combinación con cada una de las realizaciones anteriormente citadas de R1. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es uno a seis, preferiblemente uno a cuatro; B es -(OO)-NR6, -(R6-N)-, -(R6-N)-(C=0)- o -(R10-N)-(C=O)-(NR11)-; R9 es R13-(R1zCH)m-; m es 1 -6; R 0 es hidrógeno o metilo; R8 es hidrógeno o metilo; y R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo {CrCe), alcoxi (C^-Ce), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (CrCeJfeamino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (CrC6)-S02-[N-alquil (CrCe)]-, feníl-S02-[N-alquil (Ct-C6)]-, hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhaloalcoxi (C1-C6), fenoxi, heteroaril (Ci-Cio)-O-, heterocíclico (C1-C10)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil (Ci-C6)-S02-, alquil (Ci-C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil (C C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fen¡l-(C=0)-[(alquil (d-Ce^-N]-, -CN, alquil (C1-Cs)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril heterocíclico (C Cio)-(C=0)-, cicloalquil (C3-Ci0)-(C=O)-, heteroaril (C1-C10)-NH-(C=O)-, heterocíclico (Ci-Cio)-NH-(C=0)-, (C3-Ci0)cicloalquil-NH-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)- alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (CrC6))-N]-(C=0)-, alquil (C1-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es uno a cuatro; B es -(C=0)-NR6-, -(R6-N)-, -(R6-N)-(C=0)- o -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-; R5 es R9-(R 8CH)m-; m es 1 -6; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es hidrógeno o metilo; y R9 es como se ha definido antes, en combinación con cada una de las realizaciones anteriormente citadas de R1.

Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es un enlace, y R5 se selecciona del grupo formado por fenilo, heterocíclico (C-I-C-IO), heteroarilo (C Cio) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos; pudiendo estar cada uno de los sustituyentes R5 fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C-10) anteriormente citados opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-Cs), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhaloalquilo (C-i-CB), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C-1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hldroxi, alcoxi (Ct-Ce), perhaloalcoxl (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (CrCio)-O-, heterocíclico (Ci-C10)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (CrC6)-S-, alquil (C-i-C6)-S02-, alquil (C CeJ-NH-SOa-, -N02, amino, alquil (Ct-Cejamino, [alquil (C C6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (C-rCe))-^-, -CN, alquil (C C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (CrCi0)-(C=O)-, heterocíclico (Ci-C10)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)- alquil (Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (Ci-C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (C1-Ci0)-NH-(C=O)-, heterocíclico (C1-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-C 0)-NH-(C=O)-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es un enlace, y R5 es como se ha descrito antes, en combinación con cada una de las realizaciones anteriormente citadas de R1. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es -(C=0)-(R6-N)-, -(R6-N)-, -S02-(R6-N)-, -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-0-(R6-N)-(C=0)-0-; y R5 se selecciona del grupo formado por fenilo, heterocíclico (C-1-C10), heteroarilo (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos; pudiendo estar cada uno de los sustituyentes R5 fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) anteriormente citados opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (?-?-?ß), alquenilo (C2-C6), alquinilo (02-06), perhaloalquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhaloalcoxi (CrC6), fenoxi, heteroaril (C-i-Cio)-O-, heterocíclico (Ci-Cio)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (d-CeJ-S-, alquil (Ci-C6)-S02-, alquil (C-i-C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquil (C CeJamino, [alquil (CrC6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, alquil (CrCe))-^-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(aiquil (CrC6))-N]-, -CN, alquil (d-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C -Ci0)-(C=O)-, heterocíclico (Ci-C10)-(C=0)-, cicloalquil (C3-C 0)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)- alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C1-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (CrC6))-N]-(C=0)-, heteroaril (CrC10)-NH-(C=O)-, heterocíclico (Ci-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es -(C=0)-(R6-N)-, -(R6-N)-, -S02-(R6-N)-, -(R5-N)-(C=0)-(NR7)- o (R6-N)-(C=0)-0-; y R5 es como se ha descrito antes, en combinación con cada una de las realizaciones anteriormente citadas de R1.

Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es un enlace, y R5 es R9-(R8CH)m-; m es 1-6; R5 es hidrógeno o metilo; cada R8 se selecciona independientemente de los grupos formados por hidrógeno o metilo; y R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (Ci-C6), alcoxi (?-?-?T), fenilo, heteroarilo (Ci-C10), heterocíclico (Ci-C,0), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C-rCe), perhaloalcoxi (C|-C6), fenoxi, heteroaril (Ci-Ci0)-O-, heterocíclico (CrCio)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (CrC6)-S-, alquil (CrC6)-S02-, alquil (Ci-C6)- H-S02-, -N02, amino, alquil (CrC6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (CrC6)-S02-NH-, alquil (d-CeHC^- H-, alquil (CrC6)-(C=0)-[(alquil (d-CeJJ-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, alquil (C C5)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (d-Ceí-SC Kalquil (d-C6))-N]-, fenil-S02-[(alquil (Ci-C3))-N]-, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (d-do)-(C=0)-, heterocíclico (d-do)-(C=0)-, cicloalquil (C3-Ci0)-(C=O)-, heteroaril (d- cicloalquil (C3-do)-NH-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C1-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)- fenil-[(alquil (C C6))-N]-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es -(C=0)-(R6-N)-, -(R6-N)-, -S02-(R6-N)-, -(R6-N)-(C=0)-(NR7)- o -(R6-N)-(C=0)-0-; R5 es R9-(R8CH)m-; m es 1-6; R6 es hidrógeno o metilo; cada R8 se selecciona independientemente de los grupos formados por hidrógeno o metilo; y R9 es como se ha descrito antes, en combinación con cada una de las realizaciones anteriormente citadas de R1.

Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que s es un número entero de cero a cuatro y cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C&), alquinilo (C2-C6), perhaloalquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C- -CG), perhaloalcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (Ci-Cio)-O-, heterocíclico (Ci-Cio)-O-, cicloalquil (C3-Cio)-0-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil (C1-C6)-S02-, alquil (CrC6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, alquil (C1-C6))-N]-l feniI-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (d-Ce))-^-, -CN, alquil (CrC6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (CrC10)-(C=O)-, heterocíclico (CrC 0)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C1-C6)]2-N-(C=0)-, fen¡l-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (C,-C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (C Ci0)-NH-(C=O)-, heterocíclico (C1-Ci0)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-Ci0)-NH-(C=O)- y alquil (C -C6)-(C=0)-0-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R3 es como se ha definido antes en combinación con cada una de las realizaciones de R4 anteriormente citadas y/o con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización de la presente Invención se refiere a los procedimientos en los que s es un número entero de cero a cuatro y cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, -CN, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y perhaloalquilo (Ci-C6). Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R3 es como se ha definido antes en combinación con cada una de las realizaciones de R4 anteriormente citadas y/o con cada una de las realizaciones de R anteriormente citadas. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que s es un número entero de cero a cuatro y cero, uno o dos de R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por halo, alquilo (CrCe), perhaloalquilo (Ci-Cg), hidroxi, alcoxl (?-?-?ß), perhaloalcoxi (?-??ß), amino, alquil (Ci-C6)am¡no, [alquil (C-i-C6)]2-amino, -CN, y H2N(C=0)-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R3 es como se ha definido antes en combinación con cada una de las realizaciones de R4 anteriormente citadas y/o las realizaciones de R . Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que s es un número entero de cero a cuatro y uno de R3 se selecciona del grupo formado por fenilo, heteroarilo (C-t-C-??), heterocíclico (C-i-C10) y cicloalquilo (C3-C10). Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R3 es como se ha definido antes en combinación con cada una de las realizaciones de R4 anteriormente citadas y/o con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que s es un número entero de cero a cuatro y uno de R3 se selecciona del grupo formado por hidroxi, alcoxi (C C6), perhaloalcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (Ci-Cio)-O-, heterocíclico (Ci-Ci0)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (CrC6)-S-, alquil (Ci-C6)-S02- y alquil (Ci-C6)-NH-S02-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R3 es como se ha definido antes en combinación con cada una de las realizaciones de R4 anteriormente citadas y/o con cada una de las realizaciones de R anteriormente citadas. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que s es un número entero de cero a cuatro y uno de R3 se selecciona del grupo formado por amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (d-Ce^SOa-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH- y fenil-(C=0)-[N-alquil (Ci-C6)]-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R3 es como se ha definido antes en combinación con cada una de las realizaciones de R4 anteriormente citadas y/o con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que s es un número entero de cero a cuatro y uno de R3 se selecciona del grupo formado por alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C1-C10)-(C=0)-, heterocíclico (CrCi0)-(C=O)-, cicloalquil (C3-Ci0)-(C=O)-, heteroaril (d-C10)-NH-(C=O)-, heterocíclico (Ci-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (CrC6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (Ci-C6))-N]-(C=0)- y alquil (Ci-C6)-(C=0)-0-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R3 es como se ha definido antes en combinación con cada una de las realizaciones de R4 anteriormente citadas y/o con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que s es un número entero de cero a tres y cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C^-Ce), perhaloalquilo (Ci-C6), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhaloalcoxi (Ci-C6), -N02, amino, alquil (C-i-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, -CN, y H2N(C=0)-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R3 es como se ha definido antes en combinación con cada una de las realizaciones de R4 anteriormente citadas y/o con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que s es un número entero de cero a dos y cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (??-?ß), perhaloalquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C5), perhaloalcoxi (C C6) y -CN. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R3 es como se ha definido antes en combinación con cada una de las realizaciones de R4 anteriormente citadas y/o con cada una de las realizaciones de R1 anteriormente citadas. Otra realización de la presente invención se refiere a los procedimientos en los que s es un número entero de cero a tres y cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por fluoro, cloro y metilo. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los procedimientos en los que R3 es como se ha definido antes en combinación con cada una de las realizaciones de R4 anteriormente citadas y/o con cada una de las realizaciones de R anteriormente citadas. La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula en la que L es bromo, yodo o cloro; R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -C=N, alquilo (??-?ß), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C C10), heterocíclico (d-do) y (R2)2-N-; pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-do), fenilo, heteroarilo (C1-C10) y heterocíclico (C1-C10) opcionalmente sustituidos independientemente con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C^-Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Cg), perhalo-alquilo (d-C6), fenilo, cicloalquilo (C3-Ci0), heteroarilo (d-do), heterocíclico (d-do)> formilo, -CN, alquil (C1-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (CrC6)-0-(C=0)-, alquil(C C6)-NH-(C=0)-, [alquil -N02, amino, alquil (Ci-C3)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (d-C6)-(C=0)-NH-, alquil (CrC6HC=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-HN-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, [(alquil (d-C6)-]2N-(C=0)-[(aIquil (d-C6))-N]-, fenil-HN-(C=0)-NH-r (fenil-)2N-(C=0)-NH-, fenil-HN-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, (fenil-)2N-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-O-(C=0)-NH-, fen¡l-0-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, alquil (d-C6)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (d-C6)-S02-, fenil-S02-, hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (CrCe), fenoxi, alquil (d-C6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (d-C6)-HN-(C=0)-0-, [alquil (d-C6)-]2N-(C=0)-0-, fenil-HN-(C=0)-0-, (fenil)2N-(C=0)-0-; en la que cuando dicho R fenilo contiene dos sustituyentes adyacentes, dichos sustituyentes pueden, tomarse opcionalmente junto con los átomos de carbono al que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (C-i-C6), halo, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alquilo (Ci-C6) y perhalo-alcoxi (Ci-C6); cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C C6), fenilo, heteroarilo (Ci-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R2 alquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (Ci-C10), heterocíclico (C Cio) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C1-C5), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C3), perhalo-alquilo (CrC6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C-i-C6), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (C-I-C-IO)-O-, heterocíclico (Ci-C10)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil (CrC6)-S02-, alquil (C-|-C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (C C6)-SO2-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-NH, alquil (C C6)-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil -(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C1-Ci0)-(C=O)-, heterocíclico (C-i-Ci0)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (CrC6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (CrC6)-NH-(C=0)-, [alquil (C1-C6)]2-N-(C=0)-, feniI-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (C1-C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (Ci-C10)-NH-(C=O)-, heterocíclico (d- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos grupos R2 alquilo(Ci-Ce) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterocíclico o heteroarilo de cinco a seis miembros; R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halo o R5-B-(CH2)n-; n es un número entero de cero a seis; cada B es independientemente un enlace, -(CHR6)-, -O-, -S-, -(S02)-, - (C=0)-, -0-(C=0)-, -(C=0)-0-, -(C=0)-NR6-, -(R6-N)-, -(R6-N)-S02-,-(R6-N)-(C=0)-, -S02-(NR6)-, -(R10-N)-(C=O)-(NR7)-, -(0)-(C=0)-(NR6)- ó -(R6-N)-(C=0)-0-; R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -CF3, -ON, R9-(R8CH)m- , fenilo, heterocíclico (Ci-C10), heteroarilo (C1-C-10) y cicloalquilo (C3-C10); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R5 fenilo, heteroarilo (Crdo), heterocíclico (C do) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C-i-Ce), alquenilo (CaC6), alquinilo (C2-C3), perhaloaiquilo (CrC6), fenilo, heteroarilo (C-i-C-,?), heterocíclico (C Cio), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C C6), perhalo-alcoxi (C Ce), fenoxi, heteroaril (CrC10)-O-, heterocíclico (Ci-Ci0)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (C C6)-S-, alquil (C C6)-S02-, alquil (C1-C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquil (CrC6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (CrCe)-SO2-NH-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-[(alqull (Ci-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, feniI-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, -CN, alquil (C1-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C1-Ci0)-(C=O)-, heterocíclico (C -Ci0)-(C=O)-I cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (CrC6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-alquil (Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (Ci-C6)-N]-(C=0)-, heteroaril (CrCi0)-NH-(C=O)-, heterocíclico (C Ci0)-NH-(C=0)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)-, alquil (C C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse opcionalmente dos sustituyentes R5 adyacentes de dicho fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) junto con el carbono o heteroátomo al que se encuentran unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; m es un número entero de uno a seis; R6 es hidrógeno, alquil (Ci-C6)-S02- o alquilo (CrC6); R7 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6); cada R8 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, amino, alcoxi (CrC6) y alquilo (CrCe); R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (C Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (d-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C Ce), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (Ci-Ci0)-O-, heterocíclico (Ci-C-io)-O-, cicloalquil (C3-C 0)-O-, alquil (C1-C6)-S-, alquil (Ci-C6)-S02-, alquil (Ci-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (C1-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (CrC6)-S02-[(alquil (C C6))-Nl-, fenil-S02-[alqu¡l (C C6)-N]-, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (C-,-C6))-N]-, -CN, alquil (d-CeJ-^O)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C1-Cio)-(C=0)-I heterocíclico (Ci-Ci0)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C 0)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenii-[(alquil (CrC6))-N]-(C=0)-, heteroaril (C1-C10)-NH-(C=O)-, heterocíclico (Ci-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-Ci0)-NH-(C=0)-, alquil y fenil-(C=0)-0-; o una de sus sales. La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula en la que R y R son como se han definido antes en la reivindicación 21; o una de sus sales. La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula en la que R1 es como se ha definido antes; o una de sus sales. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácidos aceptables de compuestos de formulas I, II, IV y V. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son las que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como las sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3- naftoato)]. La invención se refiere también a sales de adición de bases de las fórmulas I, II, IV y V. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de bases aceptables de los compuestos de formula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, aunque sin estar limitadas a las mismas, las derivadas de cationes aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalino tórreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas aceptables. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de ios compuestos de fórmula I (por ejemplo, isómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoisoméricas y otras mezclas de tales isómeros. Los compuestos y profármacos de la presente invención pueden existir en diversas formas tautomeras, incluyendo la forma enol e imina, la forma ceto y enamina y los isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Tales formas tautomeras se incluyen todas en el alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de tautomeras en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque se pueda describir uno de los tautómeros, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. La presente invención también incluye atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se refieren a compuestos de fórmula I que se pueden separar en isómeros rotacionalmente restringidos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefínicos. Cuando estén presentes tales enlaces, los compuestos de la invención pueden existir como configuraciones c/s y trans y mezclas de las mismas. Un "sustituyente adecuado" se pretende que signifique un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no niega la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados pueden seleccionarse de forma rutinaria por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a los mismos grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=0)-, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilamino carbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo y similares. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos citados en la presente memoria (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, íerc-butilo), y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo); opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C-i-C6), aril(C6-Cio)oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C-i-Cs). La frase "cada uno de dichos alquilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes en un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los grupos alquilo preferidos incluyen alquilo (C C4), lo más preferible metilo. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquiio" se refiere a un anillo mono o bicíclico carbocíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2,2,1]heptanilo, biciclo[3,2,1]octanilo y biciclo[5,2,0]nonanilo, etc.); que opcionalmente contiene 1 a 2 dobles enlaces y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C Ce), aril(C6-Cio) oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C-i-Ce). La frase "cada uno de dichos alquilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes en un grupo tales como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los grupos cicloalquiio preferidos incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquilo sustituido con halo" se refiere a un radical alquilo como se ha descrito antes sustituido con uno o más halógenos, incluyendo, aunque sin estar limitados a los mismos, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C-I-C6), aril (C6-Cio) oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C C6). Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" se refiere a radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, aunque sin quedar limitados a los mismos, etenilo, 1- propenilo, 2-propenilo (alilo), /so-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-buten¡lo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (CrC6), aril(C6-Cio)oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C Ce)- Tal y como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo (C2-C6) " se refiere a radicales de cadena hidrocarburo lineal o ramificada que tienen un triple enlace incluyendo, aunque sin estar limitados a los mismos, etinilo, propinilo, butinilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (CrC6), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (<- -06).

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "carbonilo" o "(C=0)" (como se usa en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=0)- o alcoxicarbonilo) se refiere al grupo enlazante del resto >C=0 a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amida). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=0)-NH-) se refiere a un grupo alquil-carbamato. El grupo carbonilo también se define de forma equivalente en la presente memoria como (C=0). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "fenil-[(alquil (Cr C6))-N]-(C=0)-", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo amida disustituido de fórmula Tal y como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C-i-Ce), aril (C6-C10) oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (?-?-?ß). Tal y como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático normalmente con un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazoliIo, 1 ,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-C6), aril (C6-Cio)ox¡, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (Ci-C6). Grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos heteroarilos son los más preferidos de los heteroarilos de R4). El término "heterocíclico" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo cíclico que contiene 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, S o NR'. Ejemplos de tales anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiaziniio, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo y similares. Ejemplos de tales sistemas de anillo monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-iIo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1 ,3-oxazolidin-3-¡lo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-¡lo, 1 ,4-oxazin-2-ilo, 1 ,2,5-oxatiazin-4-ilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como los definidos antes tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Ce), aril(C6-C1o)oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Más específicamente, la presente invención se refiere también a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V en la que R es alquilo (Ci-C6), más preferiblemente, en la que R1 es isopropilo. Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V en las que R4 es hidrógeno. Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V, en las que R4 es R5-B-(CH2)n- y n es cero. Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V en las que R4 es R5"B-(CH2)n- y n es un número entero de uno a cinco. Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V, en la que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es cero; B es un enlace y R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -CF3, -C=N, heteroarilo (C-I-C-IO). heterocíclico (C1-C10) o cicioalquilo (C3-C10); en la que cada uno de los heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicioalquilo (C3-C10) anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C e), perhalo-alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C-i-Cs), perhaloalcoxi (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-S-, alquil (Ci-C6)-S02-, alquil (Ci-C6)-NH-SO2-, -NO2, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (C-i-C6)-S02-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, -CN, alquil (CrC6)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]2-N-(C=0)- y alquil (d-CeJ-^OJ-O-.

Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas I, II, IV y V, en las que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(C=0)-NR6-, -(R6-N)-, -(R6-N)-S02-, - (R6-N)-(C=0)-, >C=0, -0-(C=0)-, -S02-(NR6)-, -(R6-N)-(C=0)-(NR6)-; y R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, cicloalquilo (C3-C10) o fenilo; pudiendo estar dichos fenilo y cicloalquilo (C3-C10) anteriormente citados opcionalmente sustituidos con uno a tres restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhaloalquilo (CrC6), hidroxi, alcoxi (C Ce), perhaloalcoxi (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-S-, alquil (C C6)-S02-, alquil (CrC6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (C1-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (CrC6)-S02-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-[N-alquil (C C6)]-, -CN, alquil (C C6)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C -C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)- y alquil {CrC6HC=0)-0-.

Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas I, II, IV y V, en las que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(C=0)-NR6-, -(R6-N)-, >C=0, -0-(C=0)-, -(R6-N)-(C=0)- o -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-; R5 es R9-(R 8CH)m-; m es 1-6; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es hidrógeno o metilo; y R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (CrCs), alcoxi (d-C6), fenilo, heteroarilo (d-do)> heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (d-C6)]2amino, alquil (d-C6)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (Ci-C6)-S02-[N-alquil (Ci-C6)]-, fen¡l-S02-[N-alquil (d-C6)]-, hidroxi, alcoxi (C-i-C6), perhaloalcoxi (C1-C6), fenoxi, heteroaril (C-i-Cio)-O-, heterocíclico (Ci-Ci0)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil (C-i-C6)-S02-, alquil (CrC6)-NI-l-S02-, -N02, amino, alquil (C C6)amino, [alquil (C C6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-NH-, alquil (d-C6)-(C=0)-[N-alquil (d-C6)]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[N-alquil (C C6)]-, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (Ci-Ci0)-(C=O)-, heterocíclico (d-C10)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C 0)-(C=O)-, heteroaril (C1-C10)-NH-(C=O)-, heterocíclico (Ci-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (d-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-, fen¡l-NH-(C=0)-, fenil-[N-(alquil (d-C6))]-(C=0)-, alquil (d-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-. Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V, en las que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es cero; B es -(R6-N)-; R5 es hidrógeno o R9-(R8CH)m-; m es 1-6; R6 es hidrógeno o metilo; R8 es hidrógeno o metilo; y R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (d-C6), hidroxi, alcoxi (d-C6), amino, alquil (d-C6)amino, [alquil (d-C6)]2am¡no, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (d-d0) y cicloalquilo (C3-C10).

Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V, en las que R4 es R5-B-(CH2)n-; n es uno a cuatro; B es -(C=0)-NR6-, -(R6-N)-, -(R6-N)-(C=0)- o -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-; R5 es R9-(R8CH)m-; m es 1-6; Rs es hidrógeno o metilo; R8 es hidrógeno o metilo; y R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (?-?-?ß), alcoxi (?-?-?T), fenilo, heteroarilo (Ci-C10), heterocíclico (C Cio), cicloalquilo (C3-C10), amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (C1-C6)]2amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (Ci-C6)-S02-[N-alquil (CrC6)]-, fenil-S02-[N-alquil (d-Ce)]-, hidroxi, alcoxi (C Ce), perhaioalcoxi (C1-C6), fenoxi, heteroaril (C-i-Cio)-O-, heterocíclico (CrCio)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (d-CeJ-S-, alquil (d-CeJ-SC , alquil (Ci-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (d-dk-amino, alquil (d-C6)-S02-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-[((C|-C6)alquil)-N>, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, -CN, alquil (d-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (d-do)-(C=0)-, heterocíclico (Crdo)-(C=0)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, heteroaril (CrC 0)-NH-(C=O)-, heterocíclico (C Cio)-NH-(C=0)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (d-d)-0-(C=0)-, H2N(C=0)- alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (Ci-C6))-N]-(C=0)-, alquil (C C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-. Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V, en las que s es un número entero de cero a cuatro y cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (d-Ce), alquenilo (d-Ce), alquinilo (C2-Ce), perhalo-alquilo (C-i-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10). heterocíclico (C-i-C6), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C1-C6), perhalo-alcoxi (C1-C6), fenoxi, heteroaril (CrCio)-O-, heterocíclico (Cr C10)-O-, cicloalquil (C3-C 0)-O-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil (d-CeJ-SC , alquil (C C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquil (CrC6)amino, [alquil (Ci-Ce)]2-, amino, alquil (CrC6)-S02-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, -CN, alquil (C C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (CrC10)-(C=O)-, heterocíclico (C1-C 0)-(C=O)-, cicloalquil H2N(C=0)-alquil (CrC6)-NH-(C=0)-( [alquil (CrC6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-( fenil-[(alquil (CrC6))-N]-(C=0)-, heteroaril (C Ci0)-NH-(C=O)-, heterocíclico (C Cio)-NH-(C=0)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)- y alquil (CrC6)-(C=0)-0-. Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V, en las que s es un número entero de cero a cuatro y cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, -CN, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y perhaloalquilo (CrC6). Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V, en las que s es un número entero de cero a cuatro y cero, uno o dos de R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C Cs), perhaloalquilo (C-1-C6), hidroxi, alcoxi (CrC6), perhaloalcoxi (CrC6), amino, alquil (C C6)amino, [alquil (CrC6)]2-amino, -CN, y H2N(C=0)-. Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V, en las que s es un número entero de cero a tres y cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (d-Ce), perhaloalquilo (CrC6), hidroxi, alcoxi (C-i-C6), perhaloalcoxi (Ci-C6), -N02, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (CrC6)]2-amino, -CN, y H2N(C=0)-. Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V, en las que s es un número entero de cero a dos y cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C C6), perhaloalquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (Ci-C6) y -CN. Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas I, II, IV y V, en las que s es un número entero de cero a tres y cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por fluoro, cloro y metilo. Compuestos específicos de la invención comprenden: 3-isopropil-6-[4-bromo-oxazol-5-il]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y 3-isopropil-6-[oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; o sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye también compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los descritos en la Fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 3C, 14C, 15N, 180, 70, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que están incorporados isótopos radiactivos tales como 3H y 4C son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o requerimientos de menor dosificación y, por tanto, pueden ser preferidos en ciertas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse de forma general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible. Los compuestos de Fórmula (I) pueden inhibir las citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF y, por tanto, se pueden usar en terapia. IL-1, IL-6, IL-8 y TNF afectan a una amplia gama de células y tejidos y estas citoquinas, además de otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia gama de estados de enfermedad y estados patológicos. La inhibición de estas citoquinas proinflamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad.

Descripción detallada de la invención Los compuestos de fórmula I se pueden preparar conforme a los siguientes esquemas de reacción y descripción. A no se que se indique de otro modo, m, n, s, B, R1 a R9 y Het y las fórmulas estructurales I, II, IV y V en los esquemas de reacción y descripción siguientes son como se han definido antes.

Esquema 1 Esquema 2 El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 1 , se pueden preparar compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula II mediante la reacción con un compuesto de fórmula un catalizador de un metal de transición y una base. Catalizadores adecuados incluyen paladio (tal como acetato de paladio (Pd(OAc)2), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), Pd(dppf)CI2l tris(dibencilideno acetona)dipaladio(O) (Pd2(dba)3), y di(dibencilideno acetona) paladio(O) (Pd(dba)2)), preferiblemente tetraquis (trifenilfosfina)paladio(O). Bases adecuadas incluyen bases de amina terciaria, tales como trietilamina o piridina, Na2C03, etóxido sódico y K3P04, preferiblemente trietilamina. Disolventes adecuados incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol y butanol, cloruro de metileno, dimetil sulfóxido (DMSO) o tetrahidrofurano (THF), preferiblemente etanol. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo de forma típica en atmósfera de gas nitrógeno a una temperatura de aproximadamente 10°C a 50°C, preferiblemente de aproximadamente 23°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 6 a 72 horas. En iyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Svn. Comm.1981, 11, 7, pág. 513 se describen acoplamientos con ácido bórico catalizados por paladio. El compuesto de formula II, en la que L es Br se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula IV mediante reacción con un reactivo de bromación adecuado tal como tribromuro de fenil trimetilamonio, N-bromosuccinimida, bromuro de piridinio, perbromuro, Br2 o Br2-Ph3P, preferiblemente N-bromosuccinim¡da. La bromación se puede llevar a cabo en un disolvente inerte de reacción tal como ?,?-dimetilformamida, éter dietílico o tetrahidrofurano, preferiblemente ?,?-dimetilformamida. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C durante un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil)amiduro de litio. El compuesto de fórmula IV se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula V por reacción con isocianuro de tosilmetilo en presencia de una base en un disolvente. Bases adecuadas incluyen carbonatos de metales alcalinos o bases hidróxidos, preferiblemente carbonato potásico. Disolventes adecuados para la reacción anteriormente citada incluyen hexano, cloruro de metileno, alcoholes, ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona (NMP) preferiblemente metanol. La reacción anteriormente citada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 30°C a 180°C, preferiblemente aproximadamente a 65°C durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. Como alternativa, se puede preparar un compuesto de fórmula I a partir de aldehidos de formula V mediante la reacción con un isocianuro de fórmula en presencia de una base. Bases adecuadas incluyen carbonato potásico, trietilamina y piperazina, preferiblemente carbonato potásico. Disolventes adecuados incluyen disolventes polares tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo o ?,?-dimetilformamida, preferiblemente acetonitrilo o THF. La reacción anteriormente citada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 22°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente 22°C durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, seguida por aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas a una temperatura de aproximadamente 70°C. El compuesto de fórmula puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVIII con un agente deshidratante tal como POCI3 y una base débil impedida tal como 2,6-lutidina o 2,4,6-trimetilpiridina. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente como tetrahidrofurano, éter dimetílico o cloruro de metiieno. La reacción anteriormente citada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas.

El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula V que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I en el Esquema 1. Haciendo referencia al Esquema 2, se preparan compuestos de fórmula V a partir de compuestos de fórmula VI por una reacción de formilación. Las condiciones adecuadas para la formilación incluyen reacción con un haluro de alquil (C-|-C6) magnesio o alquil (CrC6) litio, seguida por reacción con un reactivo de formamida disustituido. Preferiblemente, el tratamiento de la reacción anteriormente citada se realiza en ausencia de un ácido o base fuerte, tal como con ácido cítrico acuoso o fosfato potásico. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo en un disolvente como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 50°C, durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, seguida por la adición de ?,?-dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0°C, seguida por un período de tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C. Los compuestos de fórmula VI se preparan como se describe en la bibliografía (Moran, D. B.; Morton, G. O.; Albright, J. D., J. Heterocvcl. Chem., Vol. 23, págs. 1071-1077 (1986)) o a partir de compuestos de fórmula VII, en la que L' es bromo o yodo, por reacción con un reactivo de delación tal como anhídrido de ácido o un cloruro de ácido, más preferiblemente clorato de ¡sobutilo o un reactivo de fórmula Y-(C=0)RI. LOS compuestos de fórmula VIII están disponibles de forma comercial. Los compuestos de las fórmulas I, II, IV y V que son de naturaleza básica pueden formar una amplia gama de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir la anterior en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y, a continuación, convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Al evaporar cuidadosamente el disolvente se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de las fórmulas I, II, IV y V que también son de naturaleza ácida, por ejemplo, cuando R1-R9 incluye un resto COOH o tetrazol, pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, en particular, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en la presente memoria, de fórmula I. Estas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y seguidamente evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, se pueden preparar también mezclando entre sí soluciones en aléanos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de garantizar la finalización de la reacción y los máximos rendimientos de producto. La actividad de los compuestos de la invención para los diversos trastornos descritos antes se puede determinar conforme a uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron tuvieron una Cl50 menor que 10 µ? en los ensayos in vitro de TNFo y MAPKAP y una DE50 menor que 50 mg/kg en el ensayo in vivo de TNFa. Los compuestos de la presente invención también poseen actividad diferencial (es decir, son selectivos por) uno o más quinasas p38 (es decir, , ß, ? y d). Ciertos compuestos son selectivos por p38a sobre ?38ß, ? y d, otros compuestos son selectivos por ?38ß sobre p38a, ? y d, otros compuestos son selectivos por p38a y ß sobre p38 ? y d. La selectividad se mide en ensayos normalizados como una relación de CI50 de inhibición en cada ensayo. INHIBICIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE TNF-ALFA POR ONOCITOS HUMANOS TRATADOS CON LPS Se aislan células mononucleares de sangre heparinizada (1,5 mi de 1000 unidades/ml de heparina para inyección, Elkins-Sinn, Inc. añadidos a cada muestra de 50 mi) usando tubos Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma A- 7054). Se añaden treinta y cinco mililitros de sangre completa a cada tubo y se centrifugan los tubos a 2100 rpm durante 20 minutos en una centrífuga Beckman GS-6KR con el freno desconectado a temperatura ambiente. Las células mononucleares que se recogen en la interfase se separan, se diluyen con medio exento de suero Macrophage (Gibco-BRL) (Medio) para conseguir un volumen final de 50 mi y se recogieron por centrifugación durante 10 minutos. Se descarta el líquido sobrenadante y se lava el sedimento de células 2 veces con 50 mi de Medio. Se toma una muestra de células suspendidas antes del segundo lavado para el recuento. En base a este recuento, se diluyen las células lavadas con Medio que contenía FBS al 1 % hasta una concentración final de 2,7 x 10a células/ml y se añaden 75 µ? de suspensión celular a cada pocilio de una placa de 96 pocilios. Preparación del compuesto Los compuestos se ensayan de forma rutinaria en concentraciones finales de 2 µ? a 0,016 µ?, pero se pueden ensayar a otras concentraciones, dependiendo de la actividad. Los agentes de ensayo se diluyen con DMSO hasta una concentración final de 2 mM. A partir de esta solución madre, se diluyen primeramente los compuestos 1:25 (5 µ? de solución madre 2 mM + 120 µ? de medio que contiene 400 ng/ml de LPS y 1% de FBS y a continuación se diluyen 40 µ? de esta dilución con 360 µ? de medio con LPS. Se llevan a cabo diluciones en serie (1/5) transfiriendo 20 µ? de esta dilución a 80 µ? de medio que contiene LPS y DMSO al 0,4%, dando lugar a soluciones que contienen 8 µ?, 1,6 µ?, 0,32 µ? y 0,064 µ? de agente de ensayo. Ensayo El ensayo se inicia añadiendo 25 µ? de los compuestos diluidos a la suspensión de células mononucleares e incubando las células a 37°C y C02 al 5% durante 4 horas. Se centrifugan a continuación las placas de 96 pocilios durante 10 minutos a 2000 rpm a 4°C en una centrífuga Beckman GS-6KR para retirar las células y los restos celulares. Se extrae una alícuota de 90 µ? de cada sobrenadante y se transfiere a una placa de fondo redondo de 96 pocilios y se centrifuga esta placa una segunda vez para asegurar que se han separado los restos celulares. Se retiran 80 µ? del sobrenadante y se transfieren a una nueva placa de fondo redondo. Se analizan los sobrenadantes para determinar el contenido de TNF-cc usando R & D ELISA. Se añaden 25 µ? de cada muestra a un pocilio ELISA que contiene 25 µ? de diiuyente de ensayo RD1 F y 75 µ? de diiuyente de ensayo RD5. Se lleva a cabo el ensayo siguiendo las instrucciones del kit salvo porque se usan 100 µ? de solución de conjugado y sustrato.

INTERPRETACIÓN Se calcula como sigue el grado de inmunoreactividad a TNF-a en las muestras: % Control = (X-B) / (TOT-B) X 100 donde X = DO450 nm del pocilio del compuesto de ensayo B = D045o de los pocilios con reactivo blanco en el ensayo ELISA Total = DO450 de las células que se tratan con DIVISO al 0,1 % únicamente.

ENSAYO DE MAPKAP QUINASA 2 Preparación de monocitos Se recogen células mononucleares de sangre humana heparinizada como se ha descrito antes. Se siembran células lavadas en grupos de placas de 6 pocilios a una densidad de 1x107 células/pocilio (en 2 mi de medio). Las placas se incuban a 37°C en un ambiente de C02 al 5% durante 2 horas para permitir la adherencia de los monocitos, después de lo cual se separan por aspiración los sobrenadantes del medio que contienen células no adherentes y se añaden a cada pocilio 2 mi de medio nuevo. Las placas se incuban durante toda la noche a 37°C en un ambiente de C02 al 5% Activación de las células Los medios se retiran por aspiración. Las células adheridas se aclaran dos veces con medio nuevo, luego se añaden a cada pocilio 2 mi de medio D-MEM que contiene FBS inactivado térmicamente al 10%. Los compuestos de ensayo se preparan como soluciones madre 30 mM en DMSO y se diluyen hasta 1250, 250, 50, 10, 2 y 0,4 µ? en D-MEM que contiene DMSO al 1% y FBS al 10%. Se añaden a pocilios individuales de los cultivos de monocitos 20 µ? de estas diluciones de agente de ensayo dando como resultado concentraciones finales de agente de ensayo de 12,5, 2,5, 0,5, 0,1, 0,02 y 0,004 µ?. Después de un período de preincubación de 10 minutos, se añaden 20 µ? de una solución 10 µg/ml de LPS a cada pocilio y se incuban las placas a 37°C durante 30 minutos. Se separan los medios a continuación por aspiración, se aclaran los monocitos adheridos dos veces con solución salina tamponada con fosfato, luego se añade a cada pocilio 1 mi de solución salina tamponada con fosfato que contiene Tritón X-100 al 1% (tampón de Lisis; que contiene también 1 comprimido Complete™ [Boehringer n° 1697498] por 10 mi de tampón). Se incuban las placas en hielo durante 10 minutos, después de lo cual se recogen los lisados y se transfieren a tubos de centrífuga. Después se recogen todas las muestras, se aclaran por centrifugación (45.000 rpm durante 20 minutos) y se recuperan los sobrenadantes. Inmunoprecipitación de MAPKAP quinasa 2 Se añaden 5 µ? de antisuero anti-MAPKAP quinasa-2 (Upstate Biotechnology n° 06-534) a un tubo de microcentrífuga (1 tubo para cada uno de los lisados celulares anteriores) que contiene 1 mi de una suspensión al 5% de Proteína G-Sepharose (Sigma n° P3296) en PBS. Se incuban estas mezclas durante 1 hora a 4°C (con agitación) después de lo cual, las perlas, que contienen lgG ligada, se recuperan por centrifugación y se lavan dos veces con 1 mi de Tris 50 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, ortovanadato 0,5 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1%, Tritón X-100 al 1%, pirofosfato sódico 5 mM, ß-glicerofosfato sódico 10 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM, leupeptina 1 µg/ml, pepstatina 1 µg ml y fluoruro sódico 50 mM (Tampón A) por centrifugación repetida. Se transfiere entonces un extracto celular de monocitos individuales (preparado antes) a cada tubo que contiene un sedimento de Proteína G-Sepharose recubierto de lgG y se incuban estas mezclas durante 2 horas a 4°C (con agitación). A continuación se recogen las perlas por centrifugación y se lavan los sedimentos de perlas resultantes una vez con 0,5 mi de Tampón A que contiene NaCI 0,5 M, una vez con 0,5 mi de Tampón A y una vez con 0,1 mi de tampón formado por MOPS 20 mM, pH 7,2, ß-glicerofosfato sódico 25 mM, EGTA 5 mM, ortovanadato 1 mM y ditiotreitol 1 mM (Tampón B). Determinación de la actividad de MAPKAP Quinasa-2 Se prepara una solución madre de mezcla de reacción de quinasa como sigue: 2,2 µ? de ?[32?]??? 10 mCi/ml, 88 µ? de solución 1 ,3 µ?/??? de péptido sustrato de MAPKAP quinasa-2 (Upstate Biotec nology n° 12-240), 11 µ? de ATP 10 mM, 8,8 µ? de MgCI2 1 M y 770 µ? de Tampón B. Se añaden a cada uno de los sedimentos de complejo-proteína G inmunes 40 µ? de la mezcla de reacción de quinasa y se incuban los tubos durante 30 minutos a 30°C. Se aclaran entonces los tubos por centrifugación y se aplican 25 µ? de cada sobrenadante sobre un disco de papel de filtro P81 (Whatman n° 3698-023). Después de dejar que todo el fluido empape el filtro, se coloca cada disco en un pocilio individual de un grupo de placas de 6 pocilios y se lavan los filtros secuencialmente con 2 mi de ácido fosfórico al 0,75% (3 lavados/15 minutos cada uno) y una vez con acetona (10 min). Se secan a continuación los filtros al aire y se transfieren a viales de centelleo líquido que contienen 5 mi de líquido de centelleo. Se determina la radiactividad en un contador de centelleo líquido. La cantidad de radiactividad ligada al filtro a cada concentración de agente de ensayo se expresa como porcentaje de la observada de células estimuladas con LPS en ausencia de un agente de ensayo. INHIBICIÓN IN VIVO DE TNFoc Se pesan ratas y se dosifican con vehículo (metilcelulosa al 0,5%, Sigma) o fármaco. Una hora después, se inyecta a los animales ¡ntraperitonealmente LPS (50 µg/rata, Sigma L-4130). Noventa minutos después, se sacrifican los animales por asfixia con CO2 y desangran por punción cardíaca. Se recoge la sangre en tubos Vaccutainer y se centrifugan durante 20 minutos a 3000 rpm. Se ensaya el suero para determinar los niveles de TNFct usando un ELISA (R&D Systems). Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen y procedimientos para tratar o prevenir que comprenden administrar profármacos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoacídico, o una cadena polipeptídica de dos o más, (por ejemplo, dos, tres o cuatro), restos aminoacídicos que están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácidos carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoacídicos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural designados comúnmente por símbolos de tres letras y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonates, carbamatos, amidas y ásteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de formula I a través del carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formuladas de la forma convencional. Los compuestos de fórmula I también se pueden formular para una liberación sostenida conforme a procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales formulaciones se pueden encontrar en las patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397, las cuales se incorporan todas en la presente memoria como referencia en su totalidad. Los compuestos activos de la Invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones, en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes de usar. Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización con bomba que se presiona o bombea por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente a presión o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse disponiendo una válvula que libere una cantidad medida. El recipiente a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (realizados, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de los trastornos citados antes (por ejemplo, inflamación) varía de 0,1 a 200 mg de ingrediente activo por dosis unitaria que se podrán administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de los trastornos citados antes (por ejemplo, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto) en un ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aplicación" de aerosol contenga de 20 µ9 a 1000 µ9 de compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol variará en el intervalo de 100 a 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 o 8 veces, administrando por ejemplo, , 2 o 3 dosis cada vez. Las formulaciones de combinación de aerosol para el tratamiento de los trastornos citados antes en un ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aplicación" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de compuesto activo de la invención, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 o 8 veces, administrando por ejemplo, 1 , 2 o 3 dosis cada vez. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de los trastornos citados antes en un ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "aplicación" de aerosol contenga de 0,01 mg a 2000 mg de un inhibidor de ERK quinasa, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de inhibidor de quinasa p38. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 o 8 veces, administrando por ejemplo, 1 , 2 o 3 dosis cada vez. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se expresan en partes por millón (d) y están referidos a la señal de estabilización del deuterio en el disolvente de muestra (deuteriocloroformo a no ser que se indique otro). Los datos de los espectros de masas se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI Mass Spectrometer dotado de un cromatrógrafo líquido de alta resolución con gradiente Gilson. Se usaron los siguientes disolventes y gradientes para el análisis. Disolvente A: agua al 98% / acetonitrilo al 2% / ácido fórmico al 0,01% y disolvente B: acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0,005%. De forma típica, se usó un gradiente durante un período de aproximadamente 4 minutos comenzando con el disolvente A al 95% y finalizando con el disolvente B al 100%. El espectro de masas del componente que eluye mayoritariamente se obtuvo entonces en modo iónico positivo o negativo explorando un intervalo de peso molecular de 165 urna a 1100 urna. Se midieron las rotaciones específicas a temperatura ambiente usando la línea D del sodio (589 nm). Se usaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a ?,?-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna llevada a cabo usando gel de sílice de 32-63 mm y en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todos las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida se refiere a que se usó un rotavapor. Un experto en la técnica apreciará que en algunos casos pueden ser requeridos grupos protectores durante la preparación. Después de preparar la molécula deseada, se puede retirar el grupo protector por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tal y como se describe en Greene and Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, (2a Ed., John Wiley & Sons, 1991 ). EJEMPLO 1 5-BROMO-PIRID1N-2-1L-H1DRAC1NA Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas y 12 litros equipado con agitador mecánico y condensador, conectado a un burbujeador de nitrógeno por la parte superior y un termómetro, con 2,5-dibromopiridina (442 g, 1 ,87 mol), hidrato de hidracina (55% en peso, 1057 mi, 18,7 mol), poli(etilenglicol) ( n medio de aproximadamente 300, ,87 I), 2-butanol (373 mi) y agua (1 ,87 I). La mezcla se calentó a reflujo durante 29 horas. La fuente de calentamiento se retiró y la mezcla se agitó durante otras 20 horas más. Se añadió a la suspensión resultante agua fría (2,2 I). La suspensión se agitó durante otros 30 minutos y se filtró. Se lavó la torta con agua fría (3 x 200 mi) y se secó en una estufa de vacío (40°C) durante 48 horas. Se obtuvo el compuesto del título como escamas blanquecinas (305 g, rendimiento 87%). CG-EM (m/z): 187 (M+). RMN de H (400 MHz, CDCI3): S 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J=8,7/2,0 Hz, 1 H), 6,66 (d, J=8,7Hz, 1 H), 5,89 (s ancho, 1 H), 3,65 (s ancho, 2H). EJEMPLO 2 CLORHIDRATO DE 6-BROMO-3-lSOPROPIL-ri ,2,41TRlAZOLO(4.3- A)PIRIDINA Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 mi equipado con agitador mecánico y condensador, conectado a un burbujéador de nitrógeno por la parte superior y un termómetro, con 5-bromo-pirid¡n-2-il-hidracina (43,4 g, 0,231 mol) y cloruro de isobutirilo (218 mi, 2,08 mol). La mezcla se calentó suavemente a reflujo durante 3 horas. Se reemplazó entonces la fuente de calentamiento por un baño de hielo-agua y se enfrió la suspensión hasta temperatura ambiente. Se añadió hexano (220 mi) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtró. Se lavó la torta con hexano (3 x 70 mi) y a continuación se secó en una estufa de vacío (35°C) durante 48 horas. Se obtuvo el compuesto del título como un polo blanquecino (58,96 g, rendimiento 92,3%).

EJEMPLO 3 6-BROMO-3-ISOPROPIL-ri ,2,41TRIAZOLO(4.3-A PIRIDINA Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 I, equipado con un agitador mecánico y un termómetro, con clorhidrato de 6-bromo-3-isopropil- [1 ,2,4]tr¡azolo(4,3-a)p¡r¡d¡na (587,0 g, 2,12 mol), agua (1 ,2 I) y didorometano (1 ,8 I). Se enfrió la mezcla bifásica hasta 5 a 10°C usando un baño de hielo-agua. Se añadió hidróxido sódico (solución acuosa 1N) (2,15 l) durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó en el baño durante 15 minutos. Se aisló entonces la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con didorometano (600 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera : agua 1:1 (2 I) y se secaron (MgS04). Se eliminó la mayor parte del didorometano con el rotavapor. Se añadió entonces acetato de etilo (800 mi). Después de eliminar aproximadamente 400 mi de disolventes, se añadió hexano (3,2 1). Se agitó la suspensión en un baño de hielo-agua durante 2 horas y luego se filtró. Se lavó la torta con hexano-acetato de etilo 9:1 (3 x 150 mi) y se secó en una estufa de vacío (30 - 35°C) durante 18 horas. Se obtuvo el compuesto del título (471,6 g, rendimiento 92,5%) como un polvo arenoso color tostado. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 8,06 (s, 1 H), 7,64 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 3,33 (m, J=7,0 Hz, 1 H), ,52 (d, J=7,0 Hz, 6H). EJEMPLO 4 3-lSOPROPIL-M ,2.41TRIAZOLO(4,3-AV6-PlRIDlNACARBOXALDEHÍDO Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas y 12 I equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro, con 6-bromo-3-isoprop¡l-[1,2,4]triazolo(4,3-a)pir¡dina (200,0 g, 0,833 mol) y tetrahidrofurano (J.

T. Baker, poco contenido en agua 2,0 I). La solución se enfrió hasta -8°C usando un baño de acetona/hielo seco. Se añadió una solución de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2,0M, 500 mi, 1,0 mol) mediante el embudo de adición durante un período de 55 minutos. Se agitó la suspensión pardusca resultante entre -4 y 0°C durante 30 minutos. Se añadió dimetilformamida (Aldrich, anhidra, 55 mi, 2,0 mol) mediante un embudo de adición durante un período de 5 minutos. Se reemplazó el baño de enfriamiento con una manta de calefacción y se reemplazó el embudo de adición por un condensador. Se calentó la suspensión hasta 55°C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 5°C y se añadió diclorometano (3 I). Se vertió lentamente durante un período de 5 minutos la suspensión en una solución acuosa al 10% en peso de ácido cítrico (3 kg) agitada y enfriada en agua-hielo (15°C). La mezcla bifásica se agitó a 17 - 20°C durante 30 minutos. La fase orgánica se aisló a continuación y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 x 1 I). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera - agua 1:1 v/v (2 I), se secaron (MgS04) y se concentraron. Se añadió al sólido pardusco residual acetato de etilo (800 mi). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, momento en el que se añadió hexano (800 mi). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más y se filtró. Se lavó la torta con hexano - acetato de etilo 1:1 v/v (3 x 150 mi) y se secó en una estufa de vacío (30 - 35°C) durante 18 horas. El compuesto del título se obtuvo como un polvo arenoso amarillento (126,6 g, rendimiento 80%). GC-EM (m/z): 189 ( +). RMN de 1H (400 Hz, CDCI3): d 10,00 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,79 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 3,47 (m, J=7,0 Hz, 1 H), 1,56 (d, J=7,0 Hz, 6H).

EJE PLO 5 ÁCIDO P-TQLUENOSULFÍNICO Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas y 5 litros equipado con un agitador mecánico y un termómetro con hidrato de la sal sódica del ácido p-toluenosulfínico (Aldrich, CH3C6H4SO2 a.xH20, 392,0 g), agua corriente (2 I) y metil terc-butil éter (2 I). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, momento en el que se añadió ácido clorhídrico (37% en peso en agua, 142 mi, 1 ,2 mol) durante un período de 5 minutos. La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La fase orgánica se aisló a continuación y la fase acuosa se extrajo con metil íerc-butil éter (500 mi). Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un semisólido blanco residual que se diluyó con tolueno (700 mi). Se eliminaron la mayoría de los disolventes y se añadió entonces hexano (1 ,8 I). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. Se lavó la torta con hexano (2 x 300 mi) y se secó en una estufa de vacío (30 - 35°C) durante 3 horas. El producto, ácido p-toluenosulfínico (240,0 g), se obtuvo como un polvo blanco. EJEMPLO 6 N-r(2.5-DIFLUORO-FENIL)-(TOLUENO-4-SULFONIL)-METIUFORIylAMIDA Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas y 5 litros equipado con un agitador mecánico, un condensador y un termómetro con 2,5-difluorobenzaldehído (142,11 g, 1 mol). Se añadieron tolueno (500 mi), acetonitrilo (500 mi), formamida (99,3 mi, 2,5 mol) y clorotrimetilsilano (139,6 mi, 1 ,1 mol), respectivamente. La mezcla turbia se calentó hasta 50°C y se agitó a esta temperatura durante 7 horas. Se añadió ácido p-toluenosulfínico (218,68 g, 1 ,4 mol). La mezcla se agitó a 50°C durante 6 horas y luego 13 horas a temperatura ambiente. Se añadió entonces metil ferc-butil éter (1 ,8 I) y agua (1 ,7 I). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, momento en el que se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con metil ferc-butil éter (500 mi). La mayor parte de los disolventes se eliminó de los extractos orgánicos combinados. Se añadieron al semisólido blanco residual hexano (1 I) y agua (1 I). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. La torta se lavó con hexano (2x200 mi) y se secó en una estufa de vacío (30°) durante 18 horas. El producto N-[(2,5-difluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (258,3 g, rendimiento 79%), se obtuvo como un polvo blanco. EJEMPLO 7 r -(P-TOLUENOSULFONIL)-2,5-DIFLUOROBENCIL1ISONITRILO Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas y 5 litros equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro con N-[(2,5-d¡fluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (207,0 g, 0,636 mol) y tetrahidrofurano (J. T. Baker, bajo contenido en agua, 1 ,5 I). Se vertió rápidamente en la mezcla de reacción (en menos de 5 minutos) oxicloruro de fósforo (118,6 mi, 1 ,27 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se enfrió hasta 4°C usando un baño de hielo-agua. Se añadió 2,6-lutidina (445 mi, 3,82 mol) mediante el embudo de adición durante un período de 30 minutos. Se retiró entonces el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución enfriada en hielo-agua y agitada de 1 ,5 kg de hielo y 1 ,1 l de bicarbonato sódico saturado acuoso (NaHCOs). La mezcla se extrajo a continuación con acetato de etilo (2 I más 1,5 I). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1N (3 I), NaHC03 acuoso saturado (3 I) y salmuera (3 I); y luego se secaron ( gS04). Después de eliminar los disolventes, se añadió isopropanol (1,8 I) al sólido pardusco residual. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (0,9 I) y la suspensión se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente y luego se filtró. Se lavó la torta con isopropanol - agua 2:1 (2 x 500 mi) y se secó en una estufa de vacío (30°C) durante 48 horas. El producto [a-(p-toluenosulfonil)-2,5-difluorobencil]isonitrilo (133,4 g, rendimiento 68%,), se obtuvo como un polvo pardusco. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 7,7 (d, J=8,3 Hz, 2H) 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,18 (m, 3H), 5,91 (s, 1 H), 2,50 (s, 3H). EJEMPLO 8 ía-(P-TOLUENOSULFONILV2.5-D]FLUOROBENCIL11SONITRILO Se cargó un reactor revestido de vidrio de 378 litros limpio y seco purgado con nitrógeno y acetona a ebullición con 7,9 kg de N-[(2,5-difluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (24, mol), 60,48 litros de tetrahidrofurano y 7,8 kg de oxicloruro de fósforo (51 mol). Se dejo agitar la carga a 20°C durante 30 minutos y luego se enfrió hasta 3,5°C. Se añadieron a la carga 15,8 kg de 2,6-lutidina (146 mol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 23°C y se agitó durante 17 horas a 23°C. La reacción se consideró completa por HPLC y se cargó a una solución de 151 ,2 litros de bicarbonato sódico al 10% a 22°C y se dejó agitar el contenido durante 30 minutos. Se añadieron a la carga 94,5 litros de acetato de etilo y se separaron las fases. Se volvió a lavar la fase acuosa con 34 litros de acetato de etilo y se combinó el acetato de etilo rico en producto con el primer lavado. Las fases de acetato de etilo ricas en producto se añadieron a una solución de ácido cítrico al 10% ( 75,6 litros) y a continuación se agitó. Se verificó por HPLC la fase orgánica para determinar si quedaba 2,6-lutidina y luego se separó. Se lavó la fase orgánica con 37,8 litros de NaCI saturado y se secó sobre 7,9 kg de sulfato de magnesio. Los agentes de secado se separaron por filtración y se lavó la torta con 15,1 litros de acetato de etilo. Se concentró la fase de acetato de etilo hasta 26,5 litros a vacío a una temperatura interna de 24°C. Se añadió entonces la carga a 41 ,6 litros de IPO a 21°C y se dejó granular a 4°C durante 12 horas. El producto se aisló por filtración y se lavó con 15,1 litros de IPO a 5°C. El producto se secó entonces a 34°C durante 22 horas con purga de nitrógeno para recuperar 5,0 kg del compuesto del título (66% de rendimiento). EJEMPLO 9 6-r4-(2,5-DIFLUORO-FENIL)-OXAZOL-5-IL1-3-ISOPROPIL-ri2.41TRIAZOLO- Í4.3-A1PIRIDINA Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas y 5 litros equipado con un agitador mecánico, un condensador y un termómetro con [a-(p-toluenosulfonil)-2,5-difluorobencil]isonitrilo (179,4 g, 0,584 mol), 3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído (110,46 g, 0,584 mol), carbonato potásico (Aldrich, malla <325, 104,88 g, 0,759 mol) y acetonitrilo (1,75 I). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se vertió en una solución agitada de 2 kg de hielo y 5 kg de agua. Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró. El sólido pardusco se lavó con agua (2x 500 mi) y se secó en una estufa de vacío (30°C) durante 48 horas. El producto bruto (180 g) se purificó sobre una columna de gel de sílice ( ,1 kg) y eluyó con acetato de etilo - hexano 1 :1 (para eliminar las impurezas menos polares), acetato de etilo y finalmente acetato de etilo - metanol 20:1). Las fracciones que contenían fundamentalmente producto se combinaron y se concentraron a un pequeño volumen (aproximadamente 600 mi). Se filtró la suspensión resultante. La torta se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa de vacío (30°C) durante 18 horas. El polvo pardusco claro (142 g) se purificó adicionalmente por recristalización en isopropanol (800 mi). El 6-[4-(2,6-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina se obtuvo como un polvo castaño claro (142,1 g, rendimiento 61 %). Punto de fusión 175,7 - 176,2°C. Análisis elemental, encontrado: C 63,54%, H 4,08%, N 16,56 ; Análisis calculado para: C 63,52%, H 4,15%, N 16,46%. LCMS (m/z): 341 (M+1). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 8,18 (s, 1 H), 8,12 (s, H), 7,89 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 7,46-7,51 (m, 1 H), 7,37 (d, 1 H J = 9,6 Hz), 7,05-7,1 (m, 2H), 3,30 - 3,33 (m, 1 H), 1 ,48 (d, 6H, J = 7,1 Hz). EJEMPLO 10 CLORHIDRATO DE 6-r4-(2,5-DIFLUORO-FENIL)-OXAZOL-5-ILl-3- ISOPROPIL-ri .2,41TRIAZOLOf4.3-alPIRIDINA Se disolvió en isopropanol (40 mi) 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina bruta (5,0 g). Se añadió ácido clorhídrico (13,3% en peso) en isopropanol (4,4 g). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. Se lavó la torta con isopropanol y se secó en una estufa de vacío (80°C) durante 2 horas. El clorhidrato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina se obtuvo como un sólido blanquecino (2,8 g, rendimiento 50%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 8,49 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,90 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,49-7,53 (m, 1 H), 7,13-7,23 (m, 2H), 3,43 - 3,50 (m, 1 H), 1 ,55 (d, J = 7,1 Hz, 6H). EJEMPLO 1 METANOSULFONATO DE 6-r4-(2.5-DIFLUORO-FENIL)-OXAZOL-5-lü-3- ISOPROPIL-ri.2.41TRIAZOLO-í4,3-alPIRIDINA Se disolvió 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (5,10 g, 15 mmol) en isopropanol (25 mi). Se añadió una solución de ácido metanosulfónico (1 ,44 g, 15 mmol) en isopropanol (15 mi). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró. Se lavó la torta con isopropanol y se secó en una estufa de vacío (80°C) durante 4 horas. El metanosulfonato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina se obtuvo como un polvo blanquecino (6,03 g, rendimiento 92%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d 8,67 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,83 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,46-7,50 (m, 1 H), 7, 3-7,22 (m, 2H), 3,44 - 3,51 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 6H). EJEMPLO 12 P-TOLUENOSULFONATO DE 6-r4-(2.5-DlFLUORO-FENILVOXAZOL-5-lü-3- ISOPROPIL-ri.2.41TRIAZOLO-r4.3-a1PIRIDINA Se añadió ácido p-toluenosulfónico (2,7 g, 15 mmol) a 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (5,0 g, 15 mmol) suspendida en acetona (50 mi). Se calentó la suspensión resultante hasta 50°C formando una solución y se enfrió seguidamente y agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtró. Se obtuvo p-toluenosulfonato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isoprop¡I-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. EJEMPLO 13 SULFATO DE 6-r4-(2.5-DIFLUORO-FENIL)-OXAZOL-5-ill-3-ISOPROPIL- M .2.41TRIAZOLO-f4.3-alPIRIDINA Se añadió ácido sulfúrico (850 µ?) a 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-¡l]-3-isopropil-[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]piridina (5,0 g, 15 mmol) suspendida en acetona (50 mi). La suspensión resultante se calentó hasta reflujo formando una solución y se enfrió seguidamente y agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtró proporcionando 4,2 gramos de p-toluenosulfato de 6-[4-(2,5-d¡fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isoprop¡l-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirid¡na. EJEMPLO 14 6-fOXAZOL-5-ILl-3-ISOPROPIL-ri.2,41TRIAZOLOr4.3-alPIRIDINA Se cargó un matraz de fondo redondo de 5 litros limpio y seco equipado con un agitador mecánico, un burbujeador de nitrógeno, una manta de calefacción, controlador de temperatura y condensador, con 3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-p¡ridinacarboxaldehído (140,9 gramos, 0,745 mol), carbonato potásico (133,8 gramos, 0,968 mol), ¡socianuro de tosllmetilo (146,9 gramos, 0,745 mol) y metanol (2114 mi). Se calentó esta mezcla a reflujo y se agitó durante 1 ,5 a 2,0 horas de 65 a 70°C. El ensayo por HPLC mostró que la reacción se había completado. Se concentró el volumen del recipiente atmosféricamente hasta aproximadamente un tercio del volumen original. Se añadió agua (1409 mi) y se volvió a concentrar el recipiente hasta una temperatura del recipiente de 65 a 66°C para eliminar el metanol restante. Después de enfriar, se extrajo el producto deseado con cloruro de metileno (1409 mi). Se repitió la extracción dos veces con cloruro de metileno (2 veces, 705 mi). Los extractos combinados se concentraron atmosféricamente y se desplazó con alcohol ¡sopropílico (420 mi). Se formó una suspensión espesa. Se añadieron hexanos (1690 mi) y se dejó granular la suspensión durante 12 a 16 horas a 20 - 25°C. Se recogieron los sólidos por filtración a vacío, se lavaron con hexanos y se secaron proporcionando 111 ,45 gramos, 97,8% de pureza (HPLC), 65,5% del teórico. RMN de H (CDCI3, 400 MHz) d 8,23 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 7,46 - 7,43 (m, 2H), 3,43 (sept, 1 H, J = 7,05 Hz), 1 ,56 (d, 6H, J = 9,05 Hz); E 229 (M+ + 1) EJEMPLO 15 6-r4-BROMO-OXAZOL-5-IL1-3-ISOPROPIL-ri.2,41TRIAZOLOr4,3-alPIRIDINA Se cargó un matraz de fondo redondo de cuatro bocas y 1 litro, limpio y seco equipado con agitador mecánico, sonda de temperatura y purgado con nitrógeno con 6-[oxazoI-5-il]-3-isopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (45,2 gramos 0,198 mol) y N,N-dimetiIformamida (271 mi). Se enfrió el recipiente por debajo de -60°C con un baño de hielo seco-acetona. Se añadió bis(trimetilsilil)am¡duro de litio, solución 1 molar en tetrahidrofurano (198 mi, 0,198 mol), manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. Después de completarse la adición, se enfrió adicionalmente el recipiente por debajo de -70°C y se agitó durante 1 hora. Mientras se agitaba, se agitó en un matraz separado de fondo redondo de 500 mi en nitrógeno una solución de N-bromosuccinimida (35,24 g, 0,198 mol) y N.N-dimetilformamida (105 mi). Después de una hora agitando a -70°C, se añadió lentamente la solución de N-brornosuccinimida y ?,?-dimetilformamida al anión manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Después de la adición, se continuó la reacción durante una hora por debajo de -70°C. Se calentó seguidamente la carga hasta temperatura ambiente y se inactivo en cloruro de metileno (452 mi) e hidróxido sódico N (452 mi). Se separó entonces la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa una segunda vez con cloruro de metileno (135 mi). La fase orgánica combinada se lavó con hidróxido sódico 1 (452 mi) y solución saturada de salmuera (452 mi). La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato magnésico (50 gramos) y se concentró/desplazó con éter isopropílico (226 mi) hasta una temperatura de 42°C. Se formó tras el enfriamiento una suspensión densa. Los sólidos se granularon a 20°C a 25°C durante dos horas, se filtraron, se lavaron con éter isopropílico (50 mi) y se secaron proporcionando 53,0 gramos de sólidos amarillo claro, 96,4% de pureza (HPLC), 87% del teórico. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8,56 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 7,77 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 3,43 (sept, 1 H, J = 7,05 Hz), 1,56 (d, 6H, J = 7,05 Hz); MS: 310, 309, 308, 307 (M+ +1).

EJEMPLQ 16 3-ISOPROPIL-6-r4-(2,5-DIFLUORO-FENIÜ-OXAZOL-5-IL1-ri.2.41TRIAZOLO- r4,3-alPIRlDINA Se añadieron a un matraz de fondo redondo de cuatro bocas y 2 litros (equipado con agitación mecánica, nitrógeno, manta de calefacción, controlador de temperatura y condensador) 6-[4-bromo-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (33,0 gramos, 0,107 mol), ácido difluorofenilbórico (25,34 gramos, 0,1605 mol), Pd(PPh3)4 (12,36 gramos, 0,0107 mol), trietilamina (22,37 mi, 0,1605 mol), etanol 2B (495 mi) y agua (33 mi). Se agitó la carga mientras se calentaba hasta 65 - 70°C. La reacción se agitó durante toda la noche a aproximadamente a 70°C. Se añadieron más ácido difluorofenilbórico (8,5 gramos, 0,054 mol) y trietilamina (7,53 mi, 0,054 mol) y la reacción se dejo transcurrir durante toda la noche a 70°C. Se añadieron más ácido difluorofenilborónico (8,5 gramos, 0,054 mol) y trietilamina (7,53 mi, 0,054 mol), y la reacción se dejó transcurrir de nuevo a 70°C durante toda la noche. Se añadió tolueno (30 mi) y la reacción se dejó transcurrir durante toda la noche de nuevo a 70°C. La muestra de reacción no mostró más material de partida por HPLC. Se añadió agua (495 mi) a la carga y se granuló el recipiente durante 4 horas a 20 - 25°C. Se recogieron los sólidos por filtración a vacío, se lavaron con etanol 2B/agua 50:50 (25 mi de cada uno) y se secaron en una estufa de vacío a 45°C durante 4 horas bajo vacío completo proporcionando 14,4 gramos del compuesto del título (40,6% de rendimiento, 93,4% de pureza por HPLC). EJEMPLO 17 3-ISOPROPIL-6-r4-(2 5-DIFLUORO-FENIL)-OXAZOL-5-IL1-ri.2.41TRIAZOLO- í4,3-alPIRIDlNA Se calentaron hasta 80°C en un matraz de fondo redondo de 100 mi y una única boca 3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina bruta (5,0 gramos), carbón Darco G-60 (500 mg) y alcohol isopropílico (30 mi). La solución se dejó enfriar hasta 60°C y se filtró sobre Filter-aid® para separar el carbón. Se lavó la torta con alcohol isopropílico (30 mi), luego se dejó enfriar adicionalmente hasta 20 - 25°C y se granuló durante toda la noche. Los sólidos se recogieron por filtración a vacío, se lavaron con alcohol isopropílico (10 mi) y se secaron proporcionando 4,2 gramos del compuesto del título, 98,8% de pureza (HPLC), 84% de rendimiento. EJEMPLO 18 3-lSOPROPIL-6-r4-f2.5-DIFLUORO-FENIL)-OXAZOL-5-IL1-ri2.41TRIAZOLO- r4.3-alPIRIDINA Se calentaron hasta 50 - 55°C hasta que se consiguió una solución dorada transparente 3-¡sopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-¡l]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina bruta (3,4 gramos) y acetona (41 mi). Se eliminó el calor y la solución se dejó enfriar (aproximadamente 35 a 40°C) y se granuló durante la noche a 20 - 25°C. Se recogieron los sólidos por filtración a vacío, se lavaron con acetona (7 mi) y se secaron proporcionando 2,38 gramos de la forma cristalina B, 99,6% de pureza (HPLC), 70% de rendimiento. -98- Cs)amino, [alquil (C-i-C6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (CrC6)-S02-[(alquil (C Ce^-N]-, fenil-S02-[alqu¡l (C CeJ-N]-, alquil (C C6)-(C=0)-NH-, alquil (CrC6HC=0)-[(alquil (d-Ce^-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (C Ce))-^-, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C C 0)-(C=O)-, heterocíclico (C1-C10)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C 0)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (d-CeJ-O-^O)-, H2N(C=0)-, alquil (C1-C6)-NH-(C=0)-> [alquil (CrC6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (Ci-C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (CrCio)-NH-(C=0)-, heterocíclico (CrCioj-NH-^O)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=0)-, alquil (C1-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; mediante la reacción con un compuesto de fórmula en la que R y R4 son como se han descrito antes; con un reactivo halogenante. 3. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que R4 es hidrógeno y R1 es como se define en la reivindicación 1 ;

Claims (1)

1. -89- REIVINDICACIONES Un procedimiento para preparar un compuesto de en la que R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -C=N, alquilo (C-i-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C Cio) y (R2)2-N-; pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10) y heterocíclico (C C10) opcionalmente sustituidos independientemente con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (Ci-C6), fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (Ci-Ci0), formilo, -CN, alquil fenil-(C=0)-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-[(alquil (Ci-C6))-N]-(C=0)-, -NO2, [alquil (C CeJfe-amino, alquil (C1-C6)-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, fenil-(C=0)-[(alquil (C1-C6))-N]-I [(alquil (C1-C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, (fenil-)2N-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, alquil (C C6)-0-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-0-(C=0)-[(alqu¡l (C C6))-N]-, alquil (Ci-C6)-S02-, fenil-S02-, -90- alcoxi (CrCe), perhalo-alcoxi (CrC6), fenoxi, alquil (CrC6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, [alquil (01-06)-]2?-(0=0)-0-, (fenil-)2N-(C=0)-0-; en la que cuando dicho R2 fenilo contiene dos sustituyentes adyacentes, dichos sustituyentes pueden tomarse opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (CrC6), halo, alcoxi (CrC6), perhalo-alquilo (CrC6) y perhalo-alcoxi {C Ce); cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (d- Ce), fenilo, heteroarllo (C1-C10), heterocíclico (C Cio) y cicloalquilo (C3-C10); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R2 alquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (C-I-C-IO), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (?-?-?T), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (CrC6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alcoxi (CrC6), perhalo-alcoxi (Cr C6), fenoxi, heteroaril (Ci-Ci0)-O-, heterocíclico (Ci-Ci0)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil (Ci-C6)-S02-, -N02, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (C C6)-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, fenil-(C=0)-[(a]quil (CrC^-N]-, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (Ci-Ci0)-(C=O)-, heterocíclico (C-i-C-io)-(C=0)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, [alquil (C Ce^-N-(C=0)-, fenil-[(alquil (C1-C6))-N]-(C=0)-I alquil (C C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos grupos R2 alquilo(Ci-Cs) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterocíclico o heteroarilo de cinco a seis miembros; -91- cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (CrC6), perhaloalcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril-(Ci-Ci0)-O-, heterocíclico-ÍCrC^J-O-, cicloalquii-(C3-C10)-O-, alquil-(CrC6)-S-, alquil-(C C6)-S02-, alquil-(CrC6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (C C6)-amino, [alquil (d-C6)]2-amino, alquil-(Ci-C6)-S02-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-[(alquil (Ci-Ce))-N]-f fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(aiquil (CrC6))-N]-, -CN, alquil (Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C1-C10)-(C=O)-, heterocíclico (Ci-Cio)-(C=0)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (C -C6)-NH-(C=0)-, [alquil (CrC6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (Ci-C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (C1-C10)-NH-(C=O)-I heterocíclico (Ci-Ci0)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-Ci0)-NH-(C=O)- y alquil (d-C6)-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos sustituyentes R3 adyacentes opcionalmente junto con los átomos de carbono a ios que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; s es un número entero de cero a cinco; R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, fluoro, cloro o R5-B-(CH2)n-; n es un número entero de cero a seis; cada B es independientemente un enlace, -(CHR6)-, -O-, -S-, -(S02)-, -(C=0)-, -0-(C=0)-, -(C=0)-0-, -(C=0)-NR6- -(R6-N)-, -(R6-N)-S02-, -(R6-N)-(C=0)-, -S02-(NR6)-, -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-, -(0)-(C=0)-(NR6)- o -(R6-N)-(C=0)-O-; R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -CF3, -C=N, R9- (R8CH)m-, fenilo, heterocíclico (C Ci0), heteroarilo (C Ci0) y cicloalquilo (C3- -92- C-??); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R5 fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhaloalquilo (Ci-Ce), fenilo, heteroarilo (CÍ-C-IO), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (CrC6), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (CrCio)-O-, heterocíclico (C-I-C-IO)-O-, cicloalquil (C3-C 0)-O-, alquil (CrC6) -S-, alquil (CrC6)-S02-, alquil (C C6)-NH-SO2-, -NO2, amino, alquil (C-i-C6)amino, [alquil (C C6)]2-am¡no, alquil (C Ce)-SO2-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-(C=OM(alquil (0·,-06))-?]-, fen¡l-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, -CN, alquil (C1-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C Cio)-(C=0)-, heterocíclico (CrC10)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (CrC6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (CrC6)-N]-(C=0)-, heteroaril (C Ci0)-NH-(C=O)-, heterocíclico (C Ci0)-NH-(C=0)-, cicloalquil (C3-C 0)-NH-(C=O)-, alquil (C C6HC=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse opcionalmente dos sustituyentes R5 adyacentes de dicho fenilo, heteroarilo (C-1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-Cio) junto con el carbono o heteroátomo al que se encuentran unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; m es un número entero de uno a seis; R6 es hidrógeno, alquil (CrC6)-S02- o alquilo (Ci-C6); R7 es hidrógeno o alquilo (C-\-C6); cada R8 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, amino, alcoxi (C<¡-Ce) y alquilo (C Ce); R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (C-i-Ce), -93- alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocícllco (Cr C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C1-C6), perhalo-alcoxi (CrC6), fenoxi, heteroaril (Ci-Ci0)-O-, heterocíclico (Ci-Ci0)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, alquil (C C6)-S-, alquil (CrC6)-S02-, alquil (d-CeJ- H-SOa-, -N02, amino, alquil (C C6)amino, [alquil (d-CeXls-amino, alquil (C1-Ce)-S02-NH-, fenil-S02-NH-, alquil (CrC6)-S02-[(alquil (Ci-Ce))-N]-, fenil-S02-[alquil (Ci-C6)-N]-, alquil (C,-C6)-(C=0)-NH-, alquil (C1-C3)-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, -CN, alquil (CrC6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (C Cio)-(C=0)-, heterocíclico (Ci-Ci0)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (d-CeJ-NH-^O)-, [alquil heteroaril (C Cio)-NH-(C=0)-, heterocíclico (C Ci0)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-Ci0)-NH-(C=0)-, alquil (CrC6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; o una de sus sales aceptables, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que L es un grupo saliente y R1 y R son como se han definido antes, con un compuesto de fórmula -94- en la que R3 y s son como se han definido antes y un catalizador de un metal de transición. 2. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que L es halo y R y R son como se han definido antes; R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -C=N, alquilo (C-[-CQ), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-Ci0), fenilo, heteroarilo (Cr C 0), heterocíclico (C Ci0) y (R1)2-N-; pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C1-C10) y heterocíclico (C -C- 0) opcionalmente sustituidos independientemente con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (?-?-?T), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (CrC6), fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (Ci-C10), formilo, -CN, alquil (C C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, alquil(C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (C1-C6))-N]-(C=0)-, -95- -N02, amino, alquil (d-d)amino, [alquil (d-d)]2-amino, alquil (C C6)-(C=0)-NH-, alquil (C1-C6)-(C=0)-[(alquil (d-d))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (CrC6)-HN-(C=0)-NH-; [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-NH-, alquil (C1-C6)-HN-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, [(alquil (d-C6)-]2N-(C=0)-[(alqu¡l (C C6))-N]-, fen¡l-HN-(C=0)-NH-, (fenil-)2N-(C=0)-NH-, fenil-HN-(C=0)-[(alquil (d-d))-N]-, (fenil-)2N-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, alquil (C C6)-0-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-0-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-O-(C=0)-NH-, fenil-0-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, alquil (CrC6)-S02-NH-, fenil-SO2-NH-, alquil (CrC6)-S02-, fenil-S02-, hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, alquil (Ci-C6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil fenil-HN-(C=0)-0-, (fenil)2N-(C=0)-0-; en la que cuando dicho R fenilo contiene dos sustituyentes adyacentes, tales sustituyentes pueden tomarse opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (Ci-C6), halo, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alquilo (CrC6) y perhalo-alcoxi (Ci-C6); cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (d-C6), fenilo, heteroarilo (Ci-C-i0), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (d-Cio); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R1 alquilo (d-C6), fenilo, heteroarilo (d-d0), heterocíclico (d-d0) y cicloalquilo (C3-do) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (d-d), perhalo-alquilo (d-d), fenilo, heteroarilo (d-do), heterocíclico (d-do), cicloalquilo (d-do), hidroxi, alcoxi (d-Ce), perhalo- -96- alcoxi (CrC6), fenoxi, heteroaril (Ci-Ci0)-O-, heterocíclico (Ci-C 0)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil (Ci-C6)-S02-, alquil (d-C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquil (Ci-C6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, alquil (Ci-C6)-(C=0)-NH, alquil (C C6)-(C=0)-[(alqu¡l (C C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, -CN, alquil (d-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteraaril cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (d-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (d-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-, fenii-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (d-C6))-N]-(C=0)-, heteroaril (d-C 0)-NH-(C=O)-, heterocíclico (d-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)-, alquil (d-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos grupos R2 alquilo(d-Ce) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterocíclico o heteroarilo de cinco a seis miembros; R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, fluoro, cloro o R5-B-(CH2)n-; n es un número entero de cero a seis; cada B es independientemente un enlace, -(CHR6)-, -O-, -S-, -(S02)-, -(C=0)-, -0-(C=0)-, -(C=0)-0-, -(C=0)-NR6- -(R6-N)-, -(R6-N)-S02-,-(R6-N)-(C=0)-, -S02-(NR6)-, -(R6-N)-(C=0)-(NR7)-, -(0)-(C=0)-(NR6)- ó -(R6-N)-(C=0)-O-; R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -CF3, -C=N, R9-(R8CH)m-, fenilo, heterocíclico (C1-C10), heteroarilo (d-do) y cicioalquilo (C3-do); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R5 fenilo, heteroarilo (d-C-??), heterocíclico (d-C-m) y cicioalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (d-Ce), alquenilo (C2- -97- C6), alquinilo (C2-C6), perhaloalquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (C Ci0), heteroclclico (d-do), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (d-C3), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, heteroaril (Ci-C-io)-O-, heterocíclico (Ci-Ci0)-O-, cicloalquil (C3-C10)-O-, alquil (d-C6)-S-, alquil (d-C6)-S02-, alquil (d-C6)-NH-S02-, -NO2, amino, alquil (CrC5)amino, [alquil (CrC6)]2-amino, alquil (C C6)-S02-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-[(aIquiI (CrC6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, -CN, alquil (C C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (Ci-Ci0)-(C=O)-, heterocíclico (C -C10)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-.alquil (CrC6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (CrC6)-N]-(C=0)-, heteroaril (C1-Ci0)-NH-(C=O)-I heterocíclico (Ci-Ci0)-NH-(C=0)-, cicloalquil (C3-C10)-NH-(C=O)-, alquil (C1-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse opcionalmente dos sustituyentes R5 adyacentes de dicho fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (d-do) y cicloalquilo (C3-C10) junto con el carbono o heteroátomo al que se encuentran unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; m es un número entero de uno a seis; R6 es hidrógeno, alquil (Ci-C3)-S02- o alquilo (Ci-C6); R7 es hidrógeno o alquilo (CrC6); cada R8 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, amino, alcoxi (CrC6) y alquilo (Ci-C6); R9 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (d-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (C-i-C6), fenoxi, heteroaril (CrCio)-O-, heterocíclico (Ci-Cio)-O-, cicloalquil (C3-Cio)-0-, alquil (d-C6)-S-, alquil (C C6)-S02-, alquil (C1-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (C que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que R1 es como se ha definido antes; con isocianuro de tosilmetilo y una base. 4. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que R1 es como se define en la reivindicación 2; mediante la reacción de un compuesto de fórmula en la que U es bromo o yodo y R1 es como se ha definido antes; con un haluro de alquil (CrC6) magnesio o alquil (C<¡-Ce) litio, seguido por reacción con un reactivo de formamida disustituido; con la condición de que R no sea isopropiio. 5. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que L' es halo; y R1 es isopropiio, que comprende hacer reaccionar compuesto de fórmula en la que L' es halo; con cloruro de isobutirilo. 6. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que L' es halo; R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -C=N, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C-i-C-??), heterocíclico (C Ci0) y (R1)2-N-; pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, heteroarilo (C-i-C10) y heterocíclico (C Ci0) opcionalmente sustituidos independientemente con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (Ci-C6), fenilo, cicloalquilo (C3-C 0), heteroarilo (CrC10), heterocíclico (C1-C10), formilo, -CN, alquil (CrC6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, alquil (CrC6)-0-(C=0)-, [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-, fenil-[(alquil (Ci-C6))-N]-, fenil-(C=0)-[(alquil (d-Cs^-N]-, [(alquil (C1-C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, (fenil-)2N-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, fen¡l-0-(C=0)-[(alquil (CrC6))-N]-, alquil {CrC6)-S02-, fenil-S02-, alcoxi (CrC6), perhalo-alcoxi (Ci-C6), fenoxi, alquil (C C6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, [alquil (Ci-C6)-]2N-(C=0)-0-, (fenil-)2N-(C=0)-0-; en la que cuando dicho R1 fenilo contiene dos sustituyentes adyacentes, dichos sustituyentes pudiendo tomarse opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (C1-C6), halo, alcoxi (C1-C6), perhalo-alquilo (C1-C6) y perhalo-alcoxi (C Co); y cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C-i-Ce), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R1 alquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (?3-?10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (CrC6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10), cicloalquilo (C3-Ci0), alcoxi (CrC6), perhalo-alcoxi (C C6), fenoxi, heteroaril (d-do)-O-, heterocíclico (d-Cio)-O-, cicloalquil (C3-do)-O-, alquil (d-C6)-S-, alquil (d-C6)-S02-, -N02, [alquil (Ci-C6)]2-am¡no, alquil (C C6)-(C=0)-[(alquiI (CrC6))-N]-, fenil-(C=0)-[(alqu¡l (d-C6))-N]-, -CN, alquil (CrC6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (CrC 0)-(C=O)-, heterocíclico (C C10)-(C=0)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-[(alquil (CrC6))-N]-(C=0)-, alquil (d-C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos grupos R2 alquilo(d-C6) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formando un anillo heterocíclico o heteroarilo de cinco a seis miembros; con la condición de que R no sea isopropilo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que L' es halo; con un reactivo de fórmula en la que X es halo, tosilo, mesilo o un grupo de fórmula en la que R' es R , t-butilo o alqu¡l-(C C6)-0-x; y R1 es distinto de isopropilo 7. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que L' es halo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula la que L' es halo y L" es halo; con hidracina, PEG-300, agua y 2-butanol. 8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que cada R se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (Ci-C6), fenilo, heteroarilo (d-do), heterocíclico (C C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhaloalcoxi (C C6), fenoxi, heteroariKCrdoj-O-, heterocíclico-(CrCio)-0-, cicloalquil-(C3-Ci0)-O-, alquil-(d-C6)-S-, alquil-(d-C6)-S02-, alquil-(Ci-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (Ci-C6)-amino, [alquil (d-C6)]2-amino, alquil-(CrC6)-S02-NH-, alquil (CrC6)-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, -CN, alquil (C -C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroarii-(d-do)-(C=0)-, heterocicrico-(Ci-Cio)-(C=0)-, cicloalquil-(C3-Cio)-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, alquil (C -C6)-NH-(C=0)-I [alquil (d-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (C C6))-N]-(C=0)- heteroaril (d-do)-NH-(C=0)-, heterocíclico (d-do)-NH-(C=0)-, cicloalquíl (C3-C10)-NH-(C=O)- y alquil (Ci-C6)-(C=0)-0-; pudiendo tomarse dos sustituyentes R3 adyacentes opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; s es un número entero de cero a cinco; o una de sus sales aceptables; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII en la que R3 y s son como se han definido antes, en presencia de POCI3l 2,6-lutidina y un disolvente. 9. Un compuesto de fórmula en la que L es bromo y cloro; R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -C=N, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquiio (C3-C10), fenilo, heteroariio (Ci-C-io), heterocíciico (C1-C10) y (R2)2-N-; pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados alquilo (CrC6), cicloalquiio (C3-C10), fenilo, heteroariio (C1-C10) y heterocíciico (CVC-to) opcionalmente sustituidos independientemente con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (?-?-?e), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (C Ce), fenilo, cicloalquiio (C3-C10), heteroariio (C1-C10), heterocíciico (CVC10), formiio, -CN, alquil (?·?-?6)-(0=0)-, fenil-(C=0)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)-, alquil(C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (CrC6))-N]-(C=0)-, -NO2, amino, alquil (CrC6)amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, H2N-(C=0)-NH-, alquil (C C6)-HN-(C=0)-NH-, [alquil (C (Ci-C6))-N]-, [(alquil (C C6)-]2N-(C=0)-[(alquil (d-C6))-N]-, fenil-HN-(C=0)-NH-, (fenil-)2N-(C=0)-NH-, fen¡l-HN-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, (fenil-)2N-(C=0)-[(alquil (C Cs^-N]-, alquil (C C6))-N]-, fenil-O- (C=0)-NH-, fenil-0-(C=0)-[(alqu¡l (CrC6))-N]-, alquil (C1-C6)-S02-NH-, fenil-SO2-NH-, alquil (Ci-C6)-S02-, fenil-S02-, hidroxi, alcoxi (CrC6), perhalo-alcoxi (C Ce), fenoxi, alquil (C C6)-(C=0)-0-, fenil-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, alquil (d-CsJ-HN-^O O-, [alquil (C1-C6)-]2N-(C=0)-0-, fenil-HN-(C=0)-0-, (fenil)2N-(C=0)-0-; en la que cuando dicho R1 fenilo contiene dos sustituyentes adyacentes, dichos sustituyentes pueden tomarse opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; pudiendo estar cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo (C1-C6), halo, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alquilo (Ci-C6) y perhalo-alcoxi (Ci-C6); cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (Cr C6), fenilo, heteroarilo (CrC10), heterocíclico (C C10) y cicloalquilo (C3-C10); pudiendo estar cada uno de los sustituyentes anteriormente citados R1 alquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos seleccionados independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C-pCe), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (C-|-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterocíclico (C-1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), perhalo-alcoxi (C1-C6), fenoxi, heteroaril (CrCio)-O-, heterocíclico (Ci-C10)-O-, cicloalquil (C3-Ci0)-O-, alquil (Ci-C6)-S-, alquil (Ci-C6)-S02-, alquil (Ci-C6)-NH-S02-, -N02, amino, alquil (CrCe)amino, [alquil (CrC6)]2-amino, alquil (Ci-C6)-S02-NH-, alquil (C CeMC^J-NH-, alquil (C CeHC^HÍalquil (C C6))-N]-, fenil -(C=0)-NH-, fen¡l-(C=0)-[(alquil (Ci-C6))-N]-, -CN, alquil (C C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril (Ci-C10)-(C=O)-, heterocíclico (Ci-Ci0)-(C=O)-, cicloalquil (C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (C1-C6)-0-(C=0)-, H2N(C=0)-, en la que L' es halo; con un reactivo de fórmula en la que X es halo, tosilo, mesiio o un grupo de fórmula en la que R' es R^ t-butilo o alquil-(Ci-C6)-0-x1; y es distinto de isopropilo 7. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que L' es halo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que L' es halo y L" es halo; con hidracina, PEG-300, agua y 2-butanol. 8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en la que cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo (C Cs), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalo-alquilo (CrCs), fenilo, heteroarilo (C C1Q), heterocíclico (C C 0), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (CrC6), perhalcoxi (CrC6), fenoxi, heteroaril-(CrC10)-O-, heterocíclico-(CrC10)-O-, c icloalqui]-(C3-C10)-O-, a]quil-(CrC6)-S-, a lquiHC-i-CeJ-SC , alquil-(C C6)-NH-S02-, - N02, a mino, a lquil ( C C6)-amino, [alquil (C Cs)]2-amino, alquil-(CrC6)-S02-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-NH-, alquil (C Ce)-(C=0)-[(alquil (C C6))-N]-, fen¡l-(C=0)-NH-, fen¡l-(C=0)-[(alquil (C C6))-N-]-, -CN, alquil (CrC6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, heteroaril-(C1-C10)-(C=O)-, heterocíclico-(C1-C10)-(C=O)-, cicloalquil-(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=0)-, alquil (C C6)-0-(C=0)- H2N(C=0)-, alquil (C C6)-NH-(C=0)-, [alquil (CrC6)]rN-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil (CrC6))-N]-(C=0)-, heteroaril (C C10)-NH-(C=0)-, heterocíclico (CrC10)-NH-(C=O)-, heteroaril (CrC10)-NH-(C=O)-, heterocíclico (C C10)-NH-(C=0)-, cicioaiquil (C3-C10)-NH-(C=O)- y alquil (C C6)-(C=0)-0-; pudiendo timarse dos sustituyentes R3 adyacentes opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos formando un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; s es un número entero de cero a cinco; (C=0)-, alquil (C C6)-(C=0)-0- y fenil-(C=0)-0-; o una de sus sales. 10. Un compuesto de fórmula en la que R1 y R4 son como se definen anteriormente en la reivindicación 3; o una de sus sales. 11. Un compuesto de fórmula en la que R1 es como se define anteriormente; o una de sus sales, siendo dicho compuesto distinto de 3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído. 12. Un compuesto seleccionado del grupo formado por: 3-isopropil-6-[4-bromo-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y 3-isopropil-6-[oxazol-5-il]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; o una de sus sales aceptables. Resumen La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para preparar triazolo-piridinas de fórmula I en la que R se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (Cr C6) u otros sustituyentes adecuados; R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo (C-i-C6) u otros sustituyentes adecuados; s es un número entero de 0 a 5; R4 es hidrógeno o un sustituyente adecuado, y a intermedios para su preparación. Los compuestos preparados por los procedimientos de la presente invención son potentes inhibidores de MAP quinasas, preferiblemente de la quinasa p38. Éstos son útiles en el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, reperfusión o isquemia en ictus o ataque al corazón, enfermedades autoinmunitarias y otros trastornos.