CN1185317A - 丁丙诺啡经皮吸收剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含裱褙材料的丁丙诺啡经皮吸收剂,其裱褙材料的一侧形成有含至少一种丁丙诺啡及其盐的压敏粘合层,其中压敏粘合层含有丙烯酸共聚物和交联丙烯酸共聚物颗粒。这种丁丙诺啡经皮吸收剂具有极好的压敏粘合性,且表现出极好的经皮吸收性能。

Description

丁丙诺啡经皮吸收剂
本发明涉及一种丁丙诺啡经皮吸收剂及其制备方法。尤其是，它涉及一种附着于皮肤以产生丁丙诺啡由皮肤至人体内持续给药的丁丙诺啡经皮吸收剂，以及其生产方法。
丁丙诺啡和/或其盐是一种非麻醉性的止痛药，它的止痛能力比***约高30倍，比喷他佐辛约高75倍，并且它广泛用于减轻癌性疼痛和术后疼痛及辅助***物。由于丁丙诺啡和/或其盐有时产生诸如恶心、呕吐、呼吸困难之类的副作用，所以它的使用需极为小心。因此，对剂型的开发受到很大关注，当给予丁丙诺啡和/或其盐时，这种剂型能防止血中药物浓度过度升高和控制药物的剂量。
另一方面，近来研究激烈的经皮给药法具有许多优点。例如，(1)认为经皮给药法药效能持续24小时或更长，如需要在注射剂、舌下药片和栓剂情况下使用，它可避免这种频繁给药，(2)认为经皮给药法使吸收均匀且这样可避免过量给药，且因此能减轻副作用，(3)经皮给药法既不会导致任何消化道中吸收/停留的不均匀，也不会产生肝脏中的第一通道作用以及(4)经皮给药法还可适用于不能口服给药的病人。
但是，丁丙诺啡和/或其盐经皮吸收作用极弱且这样在实际可达到的即100cm2或更小的附着范围内几乎不可能从皮肤吸收到所需的剂量。
因此，已进行了许多尝试来研制具有上述许多优点的丁丙诺啡和/或其盐的经皮吸收剂(例如，见JP-A2-191214，JP-A-3-163014，JP-A-3-193732，JP-A-4-217926和美国专利5,069,909；本文使用的“JP-A”一词的意思是“未审公开的日本专利申请”)。
然而，由于药物的皮肤穿透性是依据溶液的形式来讨论的，或者仅仅是将经皮穿透增强剂无任何特殊目的地加入压敏粘合剂中，因而大多数这些制剂似乎难以形成，或产生粘附残余物，且不实用。而且，由于经皮穿透增强剂包含在含有机酸的这些制剂中，所以从安全角度来看存在一些问题，诸如出现皮肤刺激作用。
当为了提高丁丙诺啡和/或其盐的经皮吸收而加入经皮穿透增强剂时，贮存过程中有时经皮穿透增强剂会渗出至药膏的表面，这样改变了制剂的比例。并且，将增塑剂或经皮穿透增强剂加入压敏粘合剂中可导致内聚力下降，其结果，当药剂粘附在皮肤上时形成粘附残余物或产生拉丝性。
对于解决这些问题的途径，已经有人提出了各种方法，诸如将细粉末硅石加入压敏粘合剂中的方法(JP-A-2-295565；本文使用的“JP-A”一词的意思是“未审公开的日本专利申请”)或者通过经压敏粘合剂的交联将软膏基质制成凝胶形式来控制压敏粘合性的方法(JP-A-3-220120)。
然而，在一些依据压敏粘合剂的配方组合物和配制方法的情况中，加入细粉末硅石的方法不能提高压敏粘合性。特别是，当大量加入一种诸如聚乙二醇这样的极性物质作为经皮穿透增强剂时，不能防止压敏粘合剂的粘性下降。
另一方面，考虑到即使当使用大量的经皮穿透增强剂和其他添加剂时也能控制压敏粘合性这一点，通过外部交联将它制成凝胶形式而使全部压敏粘合剂交联的方法是极为优越的。
然而，这种方法也不能用于经皮吸收剂中含有一种具有交联抑制活性的物质的情况中，原因是压敏粘合剂不能完全被交联。特别地，当将一般和通常使用的多官能异氰酸酯用作交联剂时，将具有羟基，氨基，羧基或巯基的药物或添加剂加入压敏粘合剂中可导致交联抑制。基于此原因，不能使用有这些官能团的药物或添加剂。
此外，已经公开了通过将压敏粘合剂制成颗粒形式来制备经皮吸收剂的技术，例如，在JP-B-58-12255(本文使用的“JP-B”一词的意思是“已审查的日本专利公开出版物”)和JP-B-58-23367中，但是在使用大量经皮穿透增强剂和其它添加剂的情况下，这些技术很难得到合适的压敏粘合性。
考虑到上述原因，本发明的发明人为了生产一种具有极好的压敏粘合性且不会产生皮肤刺激作用和表现极好的经皮吸收作用的一种皮肤粘合型经皮吸收剂，进行了进一步研究，发现通过将丙烯酸共聚物经交联和研磨粉碎制成的交联丙烯酸共聚物颗粒与压敏粘合剂结合可以解决前面所述的问题。根据这一发现已经完成了本发明。
根据本发明所述，它提供了一种丁丙诺啡经皮吸收剂，它包括一侧形成至少含一种丁丙诺啡和其盐(有时统称为“丁丙诺啡”)的压敏粘合层的裱褙材料，其中压敏粘合层包括一级丙烯酸共聚物和通过将二级丙烯酸共聚物经交联和研磨粉碎而得到的交联丙烯酸共聚物颗粒。一级丙烯酸共聚物和二级丙烯酸共聚物可以是相同或者不同。
此外，根据本发明所述，它还提供了一种用于制备经皮吸收剂的方法，这种经皮吸收剂包括一侧形成至少含一种丁丙诺啡和其盐的压敏粘合层的裱褙材料，该方法包括：
将交联剂加入丙烯酸共聚物溶液中以产生交联，
将所得到的溶液研制以制备含丙烯酸共聚物和交联丙烯酸共聚物颗粒的压敏粘合溶液，
将至少一种丁丙诺啡和其盐以及任意一种经皮穿透增强剂和其他添加剂加入压敏粘合溶液中，以及
用所得到的压敏粘合溶液覆盖在裱褙材料上以形成压敏粘合层。
根据说明书所述，本发明的其它目的和优点是显而易见的。
图1是表明交联丙烯酸共聚物颗粒的含量比例与每一经皮吸收剂的物理特性的关系的图。
图2是表明加入丙烯酸共聚物中的交联剂的量与含交联丙烯酸共聚物颗粒的压敏粘合溶液的凝胶百分数之间关系的图。
每100重量份丙烯酸共聚物，则包含在压敏粘合剂层中的交联丙烯酸共聚物颗粒的含量通常为70-400重量份。
要求本发明中所用的裱褙材料由含有丁丙诺啡和经皮穿透增强剂的压敏粘合层这样的材料制成，这种材料不会穿透裱褙材料和从背侧表面流失而导致成分减少。裱褙材料的例子包括诸如聚酯、尼龙、偏氯纶(从Dow Chem中得到)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、Surlun(从Du Pont得到)和金属箔这样的单层薄膜或其叠层薄膜。
还有，为了提高后面所述的裱褙材料与压敏粘合剂层之间的粘合力(固着力)，要求将裱褙材料做成由前面所述的织物或非织物材料制成的一种非多孔薄膜的叠层薄膜。在那种情况下，优选叠层薄膜的厚度为10-200μm。
或者，当\需要单层薄膜时，需将作为裱褙材料的单层薄膜进行所谓的内涂层处理。在那种情况下，优选单层薄膜具有的厚度为1-100μm。
常用的丙烯酸压敏粘合剂可以用作本发明所用的丙烯酸共聚物。通常丙烯酸共聚物具有的平均分子量为10,000-300,000。以压敏粘合层的重量为基准包含在压敏粘合层中的丙烯酸共聚物的量按重量计一般占4-50％，优选5-35％。
例如，通过用(甲基)丙烯酸烷基酯(它常用于丙烯酸压敏粘合剂中)作为主要的单体成份并将它与功能单体共聚合，可以得到用于本发明压敏粘合层中的丙烯酸共聚物。
(甲基)丙烯酸烷基酯的例子包括含有直链或支链C4-13烷基基团的(甲基)丙烯酸烷基酯，这些基团有丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基，还可使用一种或两种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯。
此外，(甲基)丙烯酸烷基酯并不特别局限于上面的例子，含有1-3个碳原子的直链或支链烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯或含有14个或更多碳原子的直链或支链烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯可以与含有4-13个碳原子的直链或支链烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯结合。
含有这些(甲基)丙烯酸烷基酯的功能可聚单体的例子包括极性单体和乙烯单体。
可聚极性单体的例子包括，含羧基的单体如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酐和巴豆酸，含次硫酸基单体如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、磺丙基(申基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸和丙烯酰胺甲基丙磺酸，含羟基单体如(甲基)丙烯酸羟乙基酯和(甲基)丙烯酸羟丙基酯，含酰氨基单体如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、正丁基丙烯酰胺、正羟甲基(甲基)丙烯酰胺和正羟甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺，含烷基氨基烷基的单体如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯和(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯，(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯如(甲基)丙烯酸甲氧乙酯和(甲基)丙烯酸乙氧乙酯，含烷氧基(或与侧链相连的氧化物)的(甲基)丙烯酸酯如(甲基)丙烯酸四氢糠酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二甘醇酯和(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯，以及(甲基)丙烯腈。这些单体可以单独使用或者作为两种或多种的混合物使用以产生共聚作用。
乙烯单体的例子包括乙烯基乙酸酯和乙烯基丙酸酯这样的乙烯基酯，以及具有含氮原子杂环的乙烯单体，诸如正乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺和乙烯基恶唑。这些单体也可以单独使用或者以两种或多种的混合物使用以产生共聚作用。
一种或两种或更多种极性单体和乙烯单体可以与(甲基)丙烯酸烷基酯共聚，但要求用含羧基单体、含羟基单体、含酰氨基单体、(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯或含烷氧基(或与侧链相连的氧化物)的(甲基)丙烯酸酯作为聚合作用中的共聚成分，因为它们具有当交联处理时变成交联点的官能团且通过增加丙烯酸共聚物的玻璃化转变温度能提高内聚力。另外，当考虑到提高内聚力和药物溶解性时，要求在共聚作用中使用乙烯基酯或具有含氮原子杂环的乙烯单体。
用于共聚作用中的这些可共聚极性单体和/或乙烯单体的量可以根据所包含的以丙烯酸共聚物为主的压敏粘合层物的内聚力或药物的溶解性而任意调节，但一般按重量计为50％或更低，按重量计优选2-40％。
根据已知方法可以合成丙烯酸共聚物，例如，参考“Kobunshi JikkengakuKouza10”(高分子实验教程10)，由The Society of Polymer Science，Japan编辑，Kyouritsu Shuppan K.K.出版，参考其中的聚合和解聚反应，1.3.溶液聚合作用(P.13)，ii)三个向内弯曲的烧瓶中的聚合作用。
交联丙烯酸共聚物颗粒具有以下作用，防止后面所述的经皮穿透增强剂的流出，使压敏粘合层具有内聚力，防止拉丝性以及使压敏粘合层具有外形保持性。它们还具有控制所含药物的释放性能的作用。
由于丙烯酸共聚物用于制备交联丙烯酸共聚物颗粒，可以使用前面所述的包含在压敏粘合层中的相同的丙烯酸共聚物。
制备交联丙烯酸共聚物颗粒的交联反应可以通过进行物理或化学交联处理来实现，物理交联处理中使用放射线如紫外线或电子束照射，化学交联处理使用了交联剂如多官能化合物(例如，多官能异氰酸酯，有机过氧化物，有机金属盐，金属醇化物，金属螯合化合物，二乙烯基化合物，环氧化合物和蜜胺)。
从反应性、可行性等的观点来看，要求采用三功能异氰酸酯、含钛或铝的金属醇化物或金属螯合化合物进行化学交联处理。100份重量丙烯酸共聚物中，用于化学交联反应的交联剂的量优选0.01-2.0重量份。此外，当使用这些交联剂时，从交联反应性考虑要求用(甲基)丙烯酸作为功能单体。
在交联丙烯酸共聚物颗粒的制备方法中，将前面所述的丙烯酸共聚物和前面所述的交联剂在适当的溶剂如有机溶剂中均匀搅拌，然后将混合物在50-80℃的温度下贮存直至它经交联凝固成凝胶形式，或者用通常用于制造压敏粘合带的表面盖覆机将其中加有交联剂的丙烯酸共聚物溶液制成薄膜，再将薄膜进行加热老化以产生交联凝固作用。
用研磨机将交联并凝固的丙烯酸共聚物的组合物粉碎得到交联丙烯酸共聚物颗粒。粉碎同时或之前，通过加入适当的溶剂将交联并凝固的丙烯酸共聚物的组合物稀释至所需浓度。研磨机常用的例子包括Gorator(商标名，由Nittetsu MiningCo.，Ltd.制造)，Disintegrator(商标名，由Komatsu Zenoah Co.制造)，T.K.Cutruder(商标名，由Tokushu Kika Kogyo Co.，Ltd制造)。除这些研磨机外，也可以使用如TK Homomixer(商标名，由Tokushu kika kogyo k.k.制造)之类的乳化或分散装置。这些装置中，从处理能力的观点来看要求使用Gorator，Disintegrator或T.K.Cutruder。用一种研磨机如Gorator产生粉碎作用后，如果需要，用其它研磨机如homomixer可以进行进一步粉碎。
交联丙烯酸共聚物颗粒的颗粒大小依据稀释溶剂的不同而不同。例如，在用乙酸乙酯做溶剂将交联颗粒的浓度调至按重量计1％的情况下，被溶剂溶胀的颗粒大小优选控制在0.5-50μm，更优选为1-20μm。如果颗粒大小小于0.5μm，则可能不会出现加入交联颗粒的效果并且导致压敏粘合层的内聚力减小和出现拉丝现象。如果大于50μm，则裱褙材料的被覆性能可能减退，由此导致条纹状盖覆，不规则的覆膜表面，厚度不均以及干燥后覆膜的外观难看。
如此得到的交联丙烯酸共聚颗粒可以用适当的方法收集，并将它们与其它丙烯酸共聚物的溶液混合。
100重量份的丙烯酸共聚物中，可以包含在压敏粘合层中的交联丙烯酸共聚物颗粒的数量通常为70-400重量份，优选100-300重量份。如果其数量小于70重量份，则可能不会出现明显的加入交联颗粒的效果，以及导致内聚力下降和拉丝现象的产生。如果大于400重量份，可能引起压敏粘合层的粘合力下降、对皮肤表面的粘合差以及粘合层与裱褙材料之间的固着力减小。在压敏粘合层中，交联颗粒具有的颗粒大小优选0.05-2.0μm，更优选为0.1-10μm。这种颗粒大小可以根据被溶剂溶胀的交联颗粒的溶胀比例来决定。
而且，如上所述，通过将交联剂加入丙烯酸共聚物溶液，将部分丙烯酸共聚物进行交联处理，然后粉碎所得到的产品，可以形成一种交联丙烯酸共聚物颗粒包含在丙烯酸共聚物溶液中的状态。所得到的具有这种状态的溶液可用于形成压敏粘合层。丙烯酸共聚物制备中的下一过程可提供含交联丙烯酸共聚物颗粒的压敏粘合层，且由于简化了制备步骤这一过程变得方便了。
在这种情况下，当交联反应完成时交联百分数(凝胶百分数)与压敏粘合层的交联丙烯酸共聚物颗粒的含量是相等的。因此，通过调整交联剂的量或交联反应的时间可以得到上述的优选含量比例，且由此能控制丙烯酸共聚物的凝胶百分数。例如，在将凝胶百分数控制在按重量计为50-60％的情况下，剩余的未反应的丙烯酸共聚物按重量计则为40-50％。这样，可以容易地得到所需的含量比。
本发明的丁丙诺啡经皮吸收剂的压敏粘合层可以包含各种添加剂，它不仅包括丁丙诺啡，也包括经皮穿透增强剂和其它添加剂如抗氧化剂。要求将这些添加剂加入含交联丙烯酸共聚物颗粒的丙烯酸共聚物溶液中。
作为经皮穿透增强剂，可以使用各种化合物，它们包括，具有增加压敏粘合层中的药物的溶解性和分散性的作用的化合物，通过提高角蛋白的保湿能力、角蛋白的软化能力或角蛋白的渗透性，通过用作渗透增强剂或开孔剂或者通过改变皮肤的表面状态而增加经皮吸收的化合物以及同时具备这些功能的化合物，和不仅具有这些功能且具有增强作用的药物效果以进一步提高药物功效的化合物。
这些经皮穿透增强剂举例如下：
二醇类，如二甘醇、丙二醇和聚乙二醇这样的主要提高药物溶解性的化合物；
油和脂肪，如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂这样的主要提高药物分数性的化合物；
尿素衍生物，例如尿素和尿囊素这样的主要提高角蛋白的保湿能力的化合物；
极性溶剂，例如二甲基癸基磷氧化物(Phosphoxide)、甲基辛基亚砜、二甲基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨糖醇、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺这样的主要提高角蛋白渗透性的化合物。
主要提高角蛋白软化能力的水杨酸；
主要作为渗透增强剂的氨基酸；
主要用作开孔剂的苄基烟酸酯；
主要具有改变皮肤表面状态的十二烷基硫酸钠；以及
水杨酸羟乙酯，它与具有极好的经皮吸收作用的药物一同使用。
还可以使用，增塑剂如二异丙基己二酸酯、苯二甲酸酯和二乙基癸二酸酯、烃类如液体石蜡、各种乳化剂、乙氧基化的十八烷醇，单甘油酯如油酸单甘油酯、辛酸单甘油酯和月桂酸单甘油酯，高级脂肪酸酯如甘油二酯、甘油三酯或其混合酯物，异丙基肉豆蔻酸酯和辛基棕榈酸酯，以及高级脂肪酸如油酸和辛酸。
这些经皮穿透增强剂可以以两种或多种的混合物形式使用，并且特别优选异丙基肉豆蔻酸酯与辛酸单甘油酯的混合体作为经皮穿透增强剂。在100重量份的丙烯酸共聚物中，所用的经皮穿透增强剂的总量优选150-400重量份，更优选为200-300重量份。如果其量小于150重量份，则可能达不到作为经皮穿透增强剂的充分效果，如果大于400重量份，则可引起因压敏粘合层的增塑而致的拉丝现象和粘贴残余物。而且，大量不必要的加入，大多数情况下不会按比例地出现经皮穿透增强剂的作用增强，并且从经济角度考虑，这也是不必要的。
另外，要求这些经皮穿透增强剂与丙烯酸共聚物和交联丙烯酸共聚物颗粒有较好的相容性，因为与这些经皮穿透增强剂的相容性使得所得到的制剂的柔软感可能增加、粘贴和经皮吸收增强以及皮肤刺激作用减少。
作为用于本发明丁丙诺啡经皮吸收剂中的丁丙诺啡，不仅使用游离丁丙诺啡，而且可用其各种无机酸盐如氢氯化物、硫酸盐、磷酸盐等，或者其有机酸盐如马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。这其中，从实用角度考虑要求使用丁丙诺啡氢氯化物。
还有，根据其游离型或盐的种类以及给药目的，可以任意地确定包含在压敏粘合层中的丁丙诺啡的数量，但是优选数量按重量计为1-60％，更优选按重量计为5-30％。如果其数量小于按重量计1％，则可能出现为治疗或预防目的所需的药物的释放不充分，如果大于按重量计60％，则可能加入量不会出现按比例增强的作用，且导致经济上的浪费，某些情况下，减小了对皮肤的粘贴性能。在本发明中，不需要溶解加在压敏粘合层中的全部量的丁丙诺啡，可将此药物以超出在压敏粘合层中的溶解度的过量形式混合，以便将部分药物以不溶的状态分散在粘合层中。
特别是在交联抑制剂存在于压敏粘合层中的情况下，本发明是一个有效的方法。在经皮吸收剂的现有技术中，通过经使用化学交联剂如三功能异氰酸酯、含钛或铝的金属醇化物或金属螯合化合物将全部粘合层交联将压敏粘合层制成所谓的凝胶状态可得到最佳的压敏粘合性。然而，在交联抑制剂存在于压敏粘合层的情况下，交联反应受到抑制且得不到足够的压敏粘合性。即使在这种情况下，通过在压敏粘合层中加入交联丙烯酸共聚物颗粒，本发明可以提供最佳的压敏粘合性。
抑制多官能异氰酸酯的交联抑制剂的例子包括含有羟基、氨基、羧基或巯基的化合物。含羟基的化合物的例子包括：醇例如甲醇和乙醇；二醇如乙二醇、丙二醇和聚乙二醇；单甘油酯例如油酸单甘油酯、辛酸单甘油酯和月桂酸单甘油酯；甘油二酯；硅石如水合二氧化硅和软硅酸酐；多元醇例如甘油；以及水。含氨基化合物和含羧基化合物的例子分别包括氨基酸和脂肪酸。
另外，抑制含钛或铝的金属醇化物和金属螯合化合物的交联抑制剂的实例包括各种化合物，例如水、醇、二酮、酮酯、二酯、脂肪酸、酸酐、各种酯、氯化氢和氨基酸。
在某些情况下，包含在本发明丁丙诺啡经皮吸收剂中的经皮穿透增强剂或丁丙诺啡可用作交联抑制剂。用作交联抑制剂的有效量依据增强剂或药物和其它添加剂的不同而不同，但是当包含在压敏粘合层中的这种原料的量按重量计为10％或更多时，大多数情况下出现很强的交联抑制作用。当这种原料含量按重量计为70％或更多时，它不仅作为交联抑制剂而且作为增塑剂，因而粘贴性能变差，外形保持性消失，并且出现拉丝现象和粘贴残余物。尤其是，当压敏粘合层中混合有脂肪酸单甘油酯如辛酸单甘油酯时，将脂肪酸单甘油酯被传送至分离器中从而导致压敏粘合层与分离器剥离能力差。
因此，根据本发明，通过在压敏粘合层中加入交联丙烯酸共聚物颗粒可以解决这些问题，并且通过加入各种经皮穿透增强剂可易于控制药物的释放。
                            实施例
下面给出的本发明实施例是为了举例说明而不是进行限定。按下面的方法制备本发明的丁丙诺啡经皮吸收剂，以确定本发明的效果。下文中，“份”一词是指重量份，“％”一词是指按重量计的百分数。
                   发明实施例1丙烯酸共聚物溶液的制备
首先，为了制备丙烯酸共聚物和交联丙烯酸共聚物颗粒按如下所述制备丙烯酸共聚物溶液，前面者是形成压敏粘合层所必须的。
将95份乙基己基丙烯酸酯，5份丙烯酸和0.2份过氧化苯甲酰装入有四个内弯曲的烧瓶中，在含惰性气体的空气中将内含物温度升至62-65℃以开始聚合反应，然后逐滴加入125份乙酸乙酯，同时控制反应温度，以便使反应进行8小时，接着在75-80℃催熟2小时，由此得到丙烯酸共聚物溶液。
在含情性气体如氮气的空气中，按常用方法在乙酸乙酯中将95份2-乙基己基丙烯酸酯和5份丙烯酸进行共聚，由此制成含丙烯酸共聚物的丙烯酸共聚物溶液。含交联丙烯酸共聚物颗粒的压敏粘合溶液的制备
将三功能异氰酸酯(Coronate HL，由Nippon Polyurethane lndusty Co.，Ltd.制造；以下使用相同)按每100份丙烯酸共聚物0.13份的数量加入所得的丙烯酸共聚物溶液中，通过加入乙酸乙酯将丙烯酸共聚物浓度调至25％。此后，将得到的混合物放进气密容器中，并在60℃进行96小时加热老化而制备含交联丙烯酸共聚物的压敏粘合溶液。当用后面将要叙述的方法测定时发现这种溶液的凝胶百分数为59％(下面所示的凝胶百分数的所有数据是用相同方法得到的)。发现这种压敏粘合溶液中的丙烯酸共聚物与交联丙烯酸共聚物颗粒的重量比为144重量份交联丙烯酸共聚物颗粒比100重量份丙烯酸共聚物。
使用一种高粘度用的泵，将这样得到的含交联丙烯酸共聚物颗粒的压敏粘合溶液装入到Gorator(由Nittesu Mining Co.，Ltd.制造)中，并粉碎成1-2mm大小的颗粒。然后用乙酸乙酯稀释以便将交联丙烯酸共聚物颗粒的浓度调至10％并用TK Homomixer(由Tokushu Kika Kogyo K.K.制造)进一步粉碎成1-10μm大小的颗粒。
接着，将10％的丁丙诺啡氢氯化物、20％的辛酸单甘油酯、20％的异丙基肉豆蔻酸酯和5％的水合二氧化硅(Carplex，由Shionogi制造)加入到所得到的含交联丙烯酸共聚物颗粒的压敏粘合溶液中，经搅拌使得到的混合物均匀分数。使用由聚酯非织布(基重：12g/m2)和聚酯薄膜(厚2μm)成的叠层膜支持物，将所制备的压敏粘合溶液覆盖在支持物的非织布侧面并干燥，按这种数量，则干燥后压敏粘合剂的重量变为4mg/cm2，由此制得压敏粘合层。此后，将聚酯分离器(厚50μm)粘贴在压敏粘合层上而得到发明实施例1的经皮吸收剂。
                         发明实施例2
除了100重量份丙烯酸共聚物中使用的三功能异氰酸酯的量为0.06份外，按与发明实施例1同样的方法得到经皮吸收剂。在此情况下，压敏粘合溶液的凝胶百分数为41％，每100份丙烯酸共聚物，包含70份交联丙烯酸共聚物颗粒。
                          发明实施例3
除了100重量份丙烯酸共聚物中使用的三功能异氰酸酯的量为0.17份外，按与发明实施例1同样的方法得到经皮吸收剂。在此情况下，压敏粘合溶液的凝胶百分数为75％，每100份丙烯酸共聚物，包含300份交联丙烯酸共聚物颗粒。
                     对比实施例1
将作为分数剂的600份离子交换水和0.5份聚乙烯醇(皂化率，78.5-81.5％)装入配有搅拌器和回流冷凝器的三颈烧瓶中，经搅拌将内含物彻底混合。将由200份2-乙基己基丙烯酸酯、10份丙烯酸和0.2份过氧化苯甲酰组成的单体混合物加入此溶液中。在含惰性气体如氮气的空气中，将这样制备的溶液在25℃(300rpm)时搅拌1小时，然后在65℃时放置4-5小时以产生共聚作用。进一步将体系此加热至80℃并搅拌2小时以完成共聚反应，由此得到含有已交联的丙烯酸共聚物颗粒的压敏粘合溶液。这种压敏粘合溶液含25％的丙烯酸共聚物颗粒。然后用600份甲醇与压敏粘合溶液混合以回收沉淀的丙烯酸共聚物颗粒。将沉淀的丙烯酸共聚物颗粒分散在乙酸乙酯中以得到浓度为10％的分散体。发现在这一阶段丙烯酸共聚物颗粒的颗粒大小为5-80μm。然后，将丁丙诺啡氢氯化物、辛酸单甘油酯、异丙基肉豆蔻酸酯和水合二氧化硅加入其中，按与发明实施例1同样的方法制备经皮吸收剂。
                     对比实施例2
将在含甲基丙烯酸和正丁基丙烯酸酯的氨基乙酸水溶液中得到的共聚物悬浮液(Primal N-580(NF-1)，由Japan Acrylic Chemical Co.，Ltd.制造)与等重量的乙醇混合以回收这样沉淀的甲基丙烯酸/正丁基丙烯酸酯共聚物颗粒。用乙醇洗涤甲基丙烯酸/正丁基丙烯酸酯共聚物颗粒，并将它们在乙醇中再分数成20％的浓度。发现共聚物颗粒的颗粒大小约为250-550nm。将丁丙诺啡氢氯化物、辛酸单甘油酯、异丙基肉豆蔻酸酯和水合二氧化硅加入这种溶液中，并按与发明实施例1同样的方法制备经皮吸收剂。
                        对比实施例3
将丁丙诺啡氢氯化物、辛酸单甘油酯、异丙基肉豆蔻酸酯和水合二氧化硅加入发明实施例1所得到的丙烯酸共聚物溶液中，其加入量使得制剂的最终浓度与发明实施例1的经皮吸收剂的最终浓度相同。接着，将三功能异氰酸酯加入其中以使浓度为0.0585％(相当于每100份丙烯酸共聚物中合0.13份)。这样，制得压敏粘合溶液。然后，按与发明实施例1同样的方法制备含丁丙诺啡氢氯化物、辛酸单甘油酯、异丙基肉豆蔻酸酯和水合二氧化硅的经皮吸收剂。此后，将制剂在70℃时进行加热老化60小时以得到对比实施例3的经皮吸收剂。在此情况下，压敏粘合溶液的凝胶百分数为25％，且交联丙烯酸共聚物的量约为全部压敏粘合剂的11.25％。
                    对比实施例4
除了未加入三功能异氰酸酯和未进行加热老化外，按与对比实施例3同样的方法制备经皮吸收剂。以此情况下，发现压敏粘合溶液的凝胶百分数为18％。
                     对比实施例5
除了100重量份丙烯酸共聚物中加入0.03份三功能异氰酸酯外，按与发明实施例1同样的方法得到经皮吸收剂。在此情况下，发现压敏粘合溶液的凝胶百分数为29％，粉碎后交联丙烯酸共聚物颗粒的重量比为40份交联丙烯酸共聚物颗粒比100份丙烯酸共聚物。
                     对比实施例6
除了100重量份丙烯酸共聚物中加入0.5份三功能异氰酸酯外，按与本发明实施例1同样的方法得到经皮吸收剂。在此情况下，发现压敏粘合溶液的凝胶百分数为83％，粉碎后交联丙烯酸其聚物颗粒的重量比为500份交联丙烯酸其聚物颗粒比100份丙烯酸共聚物。凝胶百分数的测定
为了测定凝胶百分数，在制备常用压敏粘合带的常规条件下，将发明实施例和对比实施例中制备的各丙烯酸共聚物的压敏粘合溶液覆盖在裱褙材料上并干燥，其用量应使干燥后压敏粘合层的厚度为约为40μm，以使制备用下面方法检测的每个样品。
将由四氟乙烯制成的多孔薄膜(厚30-100μm，平均孔径大小0.1-1.0μm)截成宽100mm、长200mm的一张，将打孔成40cm2大小的样品(相当于压敏粘合剂的重量为60-200mg)粘在这张多孔薄膜上。接下来，制做多孔薄膜袋，即弯曲两次这样得到的多孔薄膜以使样品不重叠，然后弯曲三个角的每个角尖两次以使渗出样品的交联丙烯酸共聚物颗粒不从袋中渗出。将如此制成的袋在100ml可溶解丙烯酸共聚物的溶剂如乙酸乙酯中浸渍24小时。重复两次这种浸渍过程。此后，蒸发溶剂并测定下面每一重量以根据下式计算凝胶百分数。
凝胶百分数(％)＝[(B-C-D-F)/(A-C-D-E)]×100
A：浸渍前多孔薄膜袋(包括样品)的重量(g)
B：浸渍后多孔薄膜袋(包括样品)的重量(g)
C：多孔薄膜的重量(g)
D：裱褙材料的重量(g)
E：添加剂的重量(g)
F：由于溶剂去除不完全，浸渍后残留在多孔薄膜袋中的添加剂的重量(g)
在这种连接关系中，当浸渍前后多孔薄膜的重量C和裱褙材料的重量D改变时，首先分别测定多孔薄膜和裱褙材料的重量变化，再根据重量变化校正凝胶百分数。另外，若从含有添加剂的压敏粘合溶液(对比实施例3和4)中制备样品，将添加剂结合比率的变化值作为添加剂E和F的重量。对比实验
用发明实施例1-3和对比实施例1-6中得到的经皮吸收剂，检测(测定)下列项目。所得到的结果如表1和2所示。
                        表1
       粘合力    支持力  支持力/粘  固着力  粘合试验  盖覆试验
      (g/12mm)    (分)      合力    (g/12mm)发明实施     24        21       0.88      253*2   A       A例1对比实施     15        1.0      0.066     50*2    C*1    C*3例1对比实施     18        1.7      0.094     73*2    B*1     A例2对比实施     21        1.8      0.086     271*1   C*1     A例3对比实施     24        2.1      0.088     294*1   C*1    A例4*1：内聚衰坏*2：部分固着衰坏*3：条纹状覆盖和外观差
                  表2
    交联颗    粘合力   支持力   支持力/   固着力   粘合试 盖覆试
    粒的含   (g/12mm)   (分)    粘合力   (g/12mm)    验     验
    量(份)对比实    40        31        2       0.06      301*2   C*1   A施例5发明实    70        27        9       0.33      271*1   A      A施例2发明实    144       24        21      0.88      253*2   A      A施例1发明实    300       21        23      1.10      101*2   A      A施例3对比实    500       16       ≥30*3    -       76*2    B*2    B施例6*1：固着衰坏*2：部分固着衰坏*3：样品滑脱且不能测定准确的支持力粘合力试验
将每个截成宽12mm的带状经皮吸收剂样品重叠在酚醛树脂板上，用850g负荷滚柱的往复压力粘贴，然后用Tensilon张力试验机以300mm/min的速率在23℃和60％相对湿度的条件下向180度方向剥离，以测定剥离强度(g)。支持力试验
将截成宽10mm和长50mm大小的经皮吸收剂的每个长20mm样品的末端重叠在酚醛树脂板的一端上，用850g负荷滚柱的往复压力粘贴，再用150g负荷用于样品的另一末端然后在40℃下贮存。测定由于出现内聚衰坏而使每个样品脱落的时间(分)。固着力试验
用压敏粘合双覆盖带将截成宽13mm和长100mm的对照带的裱褙材料一侧(这种带是由按各发明实施例和对比实施例同样的方法但不加药物和添加剂而得到的经皮吸收剂制成的)固定在大小为25×100mm的酚醛树脂板上。用850g负荷滚柱将截成宽12mm和长70mm的每个经皮吸收剂样品的压敏粘合层一侧粘贴在对照带的压敏粘合层一侧，然后在23℃和60％目对湿度的条件下用Tensile张力试验机以300mm/min的速率立即将样品向90度方向剥离，从而测定载荷应力(g)。固着力的判断
测定过程中，当裱褙材料与发明实施例和对比实施例中制得的各经皮吸收剂的压敏粘合层之间完全剥离时，对裱褙材料的固着力用载荷应力来评价。测定过程中由于裱褙材料上的残余压敏粘合层，如果观察到压敏粘合层的衰坏现象(如拉丝现象)，则将这种情况判断为内聚衰坏。还有，前述现象的中间情况，即发现压敏粘合层部分残留在裱褙材料上，此则判断为部分固着衰坏。另外，在发明实施例和对比实施例中制备的各经皮吸收剂的压敏粘合层与对照带的压敏粘合层相互之间完全剥离，将这种情况判断为界面剥离。将压敏粘合层从支持物剥离的情况判断为固着衰坏。一般认为当发现界面剥离或对照带固着衰坏时，发明实施例和对比实施例中制备的经皮吸收剂具有足够的固着力和聚集性能。人皮肤粘合试验
将截成宽30mm和长50mm大小的每个经皮吸收剂样品粘贴在健康志愿者的前臂内侧。粘贴1小时后，将样品剥离以观察其固着衰坏情况。根据下列标准进行评价。
A、不出现固着衰坏或粘贴残余物。
B、在边缘部分出现轻微固着衰坏或内聚衰坏以及皮肤上出现少量压敏粘合剂的残留物。
C、整个表面出现固着衰坏或内聚衰坏以及皮肤上出现压敏粘合剂的残留物。盖覆性能和外观试验
根据以下标准评价覆盖时的盖覆性能和制备的经皮吸收剂的外观。
A、光滑的覆盖表面和无异常的外观
B、覆盖表面轻度条纹状覆盖和不规则，但外观上无特殊问题。
C、覆盖表面上出现极严重的条纹状覆盖和不规则，并且由于粗糙的外观而不适合作为制剂。试验结果
从表1所示的结果可着出，尽管由于丙烯酸单甘油酯的影响，粘合力均差，但发明实施例1的经皮吸收剂表现出几乎与对比实施例1-4的制剂相同的粘合力。还有，在支持力实验方面结果极为理想，由于没有出现粘贴残留物，人皮肤粘合试验的结果是切实可行的。在固着力试验中，由于使用了由聚酯非织布叠层薄膜和聚酯薄膜制成的支持物，所有样品均明显地表现出极强的固着力，因此不能被列为完全固着衰坏。然而，在对比实施例3和4的制剂中发现大量拉丝现象，由于在发明实施例1的经皮吸收剂的情况中未发现内聚衰坏，且表现出比对比实施例2制剂的固着力约大3.5倍的固着力，因此证实本发明制剂为极好的经皮吸收剂。
大量的拉丝现象表明，丙烯酸单甘油酯和水合二氧化硅抑制了对比实施例3和4的经皮吸收剂组合物中的丙烯酸共聚物的交联。特别地，与对比实施例1的经皮吸收剂相比较，其中使用了颗粒压敏粘合剂的对比实施例2的经皮吸收剂表现了极好的盖覆性能，但在人皮肤粘合试验中在边缘部分出现粘贴残留物，这使得此制剂在实际运用中不适用。
表2显示了含不同量的交联丙烯酸共聚物颗粒的经皮吸收剂的对比。表2所用的“交联颗粒含量”一词是指每100重量份丙烯酸共聚物的含量(重量份)。从表2所示结果可看出，与对比实施例5相比，发明实施例1-3的经皮吸收剂由于其强的支持力而表现出极好的粘合力，与对比实施例6相比，也表现出极佳的粘合力、固着力和盖覆性能，在人皮肤粘合试验中，其拉丝现象和固着力方面的结果也非常好。因此，证明发明实施例1-3的经皮吸收剂是很实用的。
图1表示交联丙烯酸共聚物颗粒的含量比例与发明实施例1-3和对比实施例4-6的经皮吸收剂的物理特性之间的关系。图中，空心园圈(-○-)表示粘合力，X形十字(-×-)表示支持力以及空心三角形(-△-)表示支持力与粘合力之比(支持力/粘合力)。从此图可以看出，平均支持力/粘合力的值为0.5或更大的制剂，每100重量份丙烯酸共聚物则包含100重量份或更多的交联丙烯酸共聚物颗粒。
图2表示交联剂的加入量与含交联丙烯酸共聚物颗粒的压敏粘合溶液的凝胶百分数之间的关系，表明交联前每100重量份丙烯酸其聚物中加入的交联剂的量超过0.17份(相当于300重量份交联丙烯酸共聚物颗粒)时并不会使交联丙烯酸共聚物颗粒的形成比率有效地按比例增加。
从这些结果可以看出，具有0.5或更大，优选接近1的支持力/粘合力值的制剂表现出粘合力与内聚力之间的均衡关系，因此它是一种实际中不会产生拉丝现象和粘合残留物的极好的粘合型经皮吸收剂。从人皮肤粘贴试验的结果可以看到，按实用标准交联丙烯酸共聚物颗粒应大于或等于70重量份，但从盖覆性能考虑则优选小于或等于400重量份。
如上所述，发明实施例1-3得到的经皮吸收剂实际上是具有粘合力与内聚力间均衡关系的极好经皮吸收剂，由于加入了经皮穿透增强剂而具有柔软感，即对皮肤的刺激作用很少，并且由于其增强吸收作用而表现出强的药理活性。
本发明中的丁丙诺啡经皮吸收剂的压敏粘合层包括丙烯酸共聚物，其中包括将丙烯酸共聚物交联并粉碎而制成的交联丙烯酸共聚物颗粒，它可以增加压敏粘合层的内聚力，并可提供具有极好的盖覆性能和外观的经皮吸收剂。
而且，经皮吸收剂还具有极强的固着力，它可减少拉丝现象和粘贴残留物的产生。
在丁丙诺啡或经皮穿透增强剂具有交联抑制作用的情况下，本发明的制剂特别有效，可以控制压敏粘合性而不受交联抑制剂的影响。例如，本发明适用于将脂肪酸单甘油酯加入而作为经皮穿透增强剂的情况中。
虽然参照特殊的实施方案本发明已作了详细描述，但显然对于本领域专业技术人员来说，不脱离本发明的实质和范围可以对本发明进行各种不同的改进。

Claims (7)

1、一种丁丙诺啡经皮吸收剂，包括在其一侧形成含有至少一种丁丙诺啡和其盐的压敏粘合层的裱褙材料，其中压敏粘合层包含一种丙烯酸共聚物和交联丙烯酸共聚物颗粒，每100重量份丙烯酸共聚物，则交联丙烯酸共聚物颗粒含有量为70-400份。
2、权利要求1所述的丁丙诺啡经皮吸收剂，其中交联丙烯酸共聚物颗粒是通过将一种丙烯酸共聚物进行交联和粉碎而制成。
3、权利要求1所述的丁丙诺啡经皮吸收剂，其中压敏粘合层进一步包括一种经皮穿透增强剂。
4、权利要求1所述的丁丙诺啡经皮吸收剂，其中压敏粘合层进一步包括一种作为经皮穿透增强剂的脂肪酸单甘油酯。
5、权利要求2所述的丁丙诺啡经皮吸收剂，其中压敏粘合层进一步包括一种经皮穿透增强剂。
6、权利要求2所述的丁丙诺啡经皮吸收剂，其中压敏粘合层进一步包括一种作为经皮穿透增强剂的脂肪酸单甘油酯。
7、一种用于制备含裱褙材料的丁丙诺啡经皮吸收剂的方法，在裱褙材料的一侧形成至少含一种丁丙诺啡和其盐的压敏粘合层，此方法包括：
将交联剂加入一种内烯酸共聚物溶液中以产生交联，
将所得的溶液进行研制以制备一种含丙烯酸共聚物和交联丙烯酸共聚物颗粒的压敏粘合溶液，
将至少一种丁丙诺啡和其盐以及任意一种经皮穿透增强剂和其它添加剂加入压敏粘合溶液中，以及
用所得的压敏粘合溶液覆盖在裱褙材料上以形成一种压敏粘合层。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1829489B (zh) * 2003-07-25 2010-12-15 欧洲凯尔特公司 丁丙诺啡在制备术后疼痛的术前治疗药物中的用途
CN101612141B (zh) * 2009-07-29 2012-10-03 考司美德制药株式会社 丁丙诺啡贴剂
CN102781473A (zh) * 2009-11-12 2012-11-14 学校法人日本大学 外用药物组合物
CN101626766B (zh) * 2007-03-01 2013-07-10 Rb医药品有限公司 药用组合物的改进和与药用组合物相关的改进
CN103200944A (zh) * 2010-11-17 2013-07-10 赫克萨尔股份公司 包含丁丙诺啡的经皮治疗***
CN109310798A (zh) * 2016-04-11 2019-02-05 洛曼公司 具有等效粘附力和类似硅胶的低创伤皮肤接触性质的无硅胶产品

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US6682757B1 (en) * 2000-11-16 2004-01-27 Euro-Celtique, S.A. Titratable dosage transdermal delivery system
AU2002242705B2 (en) * 2001-02-16 2006-08-24 Gruenenthal Gmbh Utilization of buprenorphine in urinary incontinence therapy
DE10141652B4 (de) * 2001-08-24 2011-04-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung
JP4194277B2 (ja) 2002-01-25 2008-12-10 久光製薬株式会社 架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体の製造方法
DE50307717D1 (de) * 2002-08-09 2007-08-30 Gruenenthal Gmbh Opiod-rezeptor-antagonisten in transdermalen systemen mit buprenorphin
WO2006085521A1 (ja) * 2005-02-10 2006-08-17 Nihon University オピオイドレセプター拮抗剤を含有する経皮吸収用医薬組成物およびその製造方法、並びに前記拮抗剤の経皮吸収促進方法
DE102006054733A1 (de) 2006-11-21 2008-05-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches Systems mit hoher Wirkstoffausnutzungsrate und Dosiergenauigkeit
EP2366388A1 (de) 2010-03-17 2011-09-21 Ratiopharm GmbH Nicht-okklusives transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Buprenorphin
JP2012180332A (ja) 2011-03-03 2012-09-20 Nitto Denko Corp 貼付剤および貼付製剤
EP2938391B1 (en) 2012-12-28 2022-07-27 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Extended buprenorphine transdermal delivery compositions

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5812255B2 (ja) 1980-03-31 1983-03-07 積水化学工業株式会社 治療用接着テ−プもしくはシ−ト
JPS5823367B2 (ja) 1980-08-29 1983-05-14 日東電工株式会社 粘着テ−プ製剤
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
CH672888A5 (zh) * 1986-11-07 1990-01-15 Mepha Ag
US5026556A (en) * 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
US5336210A (en) * 1989-02-28 1994-08-09 Teijin Limited Plaster agent
JPH0722594B2 (ja) 1989-05-09 1995-03-15 積水化学工業株式会社 貼付剤
JPH0825871B2 (ja) 1989-06-28 1996-03-13 帝三製薬株式会社 貼付剤及びその製造法
DE3939376C1 (zh) 1989-11-29 1991-05-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De
US5240711A (en) * 1989-11-29 1993-08-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine
JP2700835B2 (ja) 1989-12-28 1998-01-21 日東電工株式会社 アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤
WO1991015241A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-17 Yasunori Morimoto Percutaneously absorbable composition of narcotic and nonnarcotic analgesics
EP0484543B1 (en) * 1990-04-24 1995-12-13 Teijin Limited Plaster
US5069909A (en) * 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
JP2669951B2 (ja) 1991-03-28 1997-10-29 雍憲 森本 麻薬性鎮痛剤を含有する経皮吸収組成物
US5149538A (en) * 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
US5238933A (en) * 1991-10-28 1993-08-24 Sri International Skin permeation enhancer compositions
JP2819236B2 (ja) * 1994-05-06 1998-10-30 日東電工株式会社 経皮吸収製剤
EP0793972B1 (en) * 1996-03-09 2003-05-28 Nitto Denko Corporation Adhesive percutaneous preparation

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1829489B (zh) * 2003-07-25 2010-12-15 欧洲凯尔特公司 丁丙诺啡在制备术后疼痛的术前治疗药物中的用途
CN101626766B (zh) * 2007-03-01 2013-07-10 Rb医药品有限公司 药用组合物的改进和与药用组合物相关的改进
CN101612141B (zh) * 2009-07-29 2012-10-03 考司美德制药株式会社 丁丙诺啡贴剂
CN102781473A (zh) * 2009-11-12 2012-11-14 学校法人日本大学 外用药物组合物
CN103200944A (zh) * 2010-11-17 2013-07-10 赫克萨尔股份公司 包含丁丙诺啡的经皮治疗***
CN103200944B (zh) * 2010-11-17 2016-05-04 赫克萨尔股份公司 包含丁丙诺啡的经皮治疗***
CN109310798A (zh) * 2016-04-11 2019-02-05 洛曼公司 具有等效粘附力和类似硅胶的低创伤皮肤接触性质的无硅胶产品

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