CN105147642A - 一种含福莫特罗或其富马酸盐的透皮贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含福莫特罗或其富马酸盐的透皮贴剂，该贴剂由被衬层、载药压敏胶层和防粘层组成，所述载药压敏胶层由压敏胶和福莫特罗或其富马酸盐组成，其中，福莫特罗或其富马酸盐的含量按质量百分数计算为1％～10％；所述载药基质为含有胺基的丙烯酸酯类压敏胶，该***可以有效的提高福莫特罗稳定性及经皮渗透性，减少福莫特罗延迟时间较长的问题；使用所述压敏胶***制备的贴剂的物理稳定性较好，加入渗透促渗剂等添加剂后贴剂的粘附性能保持良好。本发明优点在于：福莫特罗或其富马酸盐贴剂具有优良的稳定性、较高的经皮渗透速率和长时间持续给药的特点，临床上可以满足1天或者多天给药一次，有效地预防和治疗哮喘疾病。

Description

一种含福莫特罗或其富马酸盐的透皮贴剂

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种β₂受体激动剂福莫特罗的经皮给药***，具体是指一种含福莫特罗或其富马酸盐的透皮贴剂，可用于哮喘等类疾病的治疗。

背景技术

哮喘是(支气管哮喘)由多种细胞(嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的一种常见病、多发的气道慢性呼吸道疾病，并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)凌晨发作。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病。治疗不及时、不规范，哮喘可能致命。治疗哮喘的方针是使用长效控制药物从而保持对持续性哮喘的控制，以及快速缓解药物以处理症状和病情恶化。当前的哮喘药物治疗剂型主要是粉吸入剂与片剂。

福莫特罗是一种长效的选择性肾上腺素β₂受体完全激动药，它可刺激β2受体使支气管平滑肌舒张同时促进支气管纤毛运动最终达到止喘效果。具有强效的支气管扩张作用。与其他选择性肾上腺素β₂受体激动药相比，应用少量的福莫特罗就可以达到相同的治疗效果。对哮喘引起的喘息和胸闷具有良好的预防和治疗作用，且副作用较低。口服80μg本品，4h后，扩张作用最强，其效应与口服4mg沙丁胺醇相当，但作用更持久。除此之外，福莫特罗还有明显的消炎作用。

目前该药的使用剂型有粉吸入剂和片剂，粉吸入剂需要特定的装置且老人和儿童使用有一定的难度，片剂需要一天多次服用，患者顺应性差，药物服用后会受到胃肠道影响，药物在吸收后易于通过肝脏代谢作用在肝脏中分解，服药后暂时过高的血药浓度会引起较强的副作用。因此有必要开发一种新型的福莫特罗或其富马酸盐的贴剂，这种福莫特罗或其富马酸盐的贴剂与粉吸入剂、片剂相比，可以避免过高的血药浓度，维持更长时间的有效血药浓度。用于预防夜间哮喘，治疗慢性持续性哮喘，提升哮喘患者的生活质量。

经皮给药可以有效地控制药物透过皮肤进入体循环，避免肝脏的首过效应并维持较长时间的有效血药浓度，因此对于那些长期慢性、持续性疾病是比较好地给药方式。很好的解决了口服生物利用度低、半衰期短和肠胃刺激性大的药物的利用问题。专利200410015623.2公开了一种使用热熔型压敏胶制备妥洛特罗治疗贴剂用于防止哮喘，其技术最大特色是工艺简单、不含有机溶剂,低公害、涂布速度快,自动化程度高、制品成本低。专利96198929.7则公开了一种微晶型妥洛特罗贴剂，具有更好的持续经皮给药能力，该制备工艺复杂，质量相对难于控制。

专利03810779.1叙述了一种性能较优的治疗哮喘的包含支气管扩张剂的贴剂，该专利通过向压敏胶基质中加入20％wt的阳离子聚合物添加剂，提高贴剂中包括福莫特罗在内的多种支气管扩张药物的皮肤渗透性能，并通过加入增溶剂提高药物对复配的粘合剂的溶解性和药物经皮渗透性。为了保证贴片的粘附性能，贴片中压敏胶含量不低于40％wt，同时阳离子聚合物作为添加剂以20％wt为限，因此该基质对福莫特罗的稳定性和经皮渗透性提高的能力受到一定限制。

EUDRAGITE100和EUDRAGITEPO是含有胺基的丙烯酸树脂，采用这些树脂和丁二酸制备缓释包衣材料在罗姆公司产品说明书中有介绍，其主要原理在于：上述材料是水不溶性成膜材料，在水中可溶胀，胺基含量决定包衣在水中的溶胀性和渗透性，通过调节不同材料的比例，控制包衣制剂的释药速率。专利03134651.0利用这一技术特点，采用EUDRAGITE100为基质，琥珀酸等为交联剂，癸二酸二丁酯为增塑剂，制备的氯雷他定透皮贴剂，可提高氯雷他定的经皮渗透能力。

发明内容

本发明的目的是提供一种β₂受体激动剂福莫特罗的经皮给药***，具体为用于治疗哮喘的含福莫特罗或其富马酸盐的透皮贴剂。

本发明所要解决的技术问题是在保证压敏胶良好粘附性的同时，提高福莫特罗在压敏胶中的载药量、稳定性和经皮渗透速率。筛选和优化适合于福莫特罗经皮给药的压敏胶基质，提供一种可维持较长时间治疗哮喘的福莫特罗透皮贴剂。由于基质具有可以长时间持续给药的特点，因此可有效地预防夜间哮喘和维持治疗长期性哮喘。

本发明提供的含福莫特罗或其富马酸盐透皮贴剂，包括被衬层、载药压敏胶层和防粘层；所述载药压敏胶层由压敏胶和福莫特罗或其富马酸盐组成，其中，福莫特罗或其富马酸盐的含量为压敏胶重量的1％～10％，所述压敏胶骨架为含有胺基的丙烯酸酯类压敏胶。

本发明所述的采用复配制备的丙烯酸酯类压敏胶，以粘附性为指标通过正交试验确定载药压敏胶层中丙烯酸树脂、二元有机酸和增塑剂之间重量比为：55～65：6～12：30～35，其中优选60：10：30。采用上述技术方案制备的丙烯酸酯类压敏胶具有较好的粘附性和稳定性。

本发明采用复配技术制备的福莫特罗或其富马酸盐的贴剂中所述的交联剂为丁二酸、戊二酸、己二酸、壬二酸中的一种或其组合；增塑剂为癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯中的一种或其组合。

本发明的含胺基的丙烯酸酯类单体与其它丙烯酸酯类单体包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、醋酸乙烯酯和甲基丙烯酸二甲胺基乙酯等单体制备含胺基丙烯酸酯类压敏胶共聚物，含胺基的丙烯酸酯类单体与其它丙烯酸酯类单体之和的摩尔比为1:5～20，其分子量在100000～600000之间，所制备的含胺基丙烯酸酯类压敏胶对福莫特罗具有良好的稳定性和经皮渗透性。

所述的福莫特罗或其富马酸盐的贴剂中，另外加入多元醇/或长链脂肪醇，可以提高福莫特罗的稳定性和溶解性，其加入量在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为5％～10％。所述多元醇/或长链脂肪醇为丙二醇、月桂醇、正辛醇、硬脂醇中的一种或其组合。

为了提高福莫特罗或其富马酸盐的经皮渗透速率，在压敏胶中可添加经皮渗透促进剂，经皮渗透促进剂选择为以下几种之一或组合：高级脂肪酸及高级脂肪酸酯、表面活性剂类、萜烯类、胺类化合物，经皮渗透促进剂的加入量在载药压敏胶层中的含量为压敏胶总重量的5％～25％。

本发明提供的福莫特罗或其富马酸盐透皮贴剂的载药压敏胶层的厚度为50μm～500μm，面积为10～100cm²。

本发明提供的福莫特罗或其富马酸盐透皮贴剂可用于临床支气管哮喘、急慢性支气管炎、肺气肿、矽肺、尘肺等呼吸道阻塞性疾病的治疗。由本发明制备的福莫特罗或其富马酸盐透皮贴剂1～5天给药一次。

本发明福莫特罗或其富马酸盐的贴剂中的压敏胶层是很好的药物载体，较高含量的福莫特罗或其富马酸盐在压敏胶中的溶解形式存在并保持较高的热力学活性，该压敏胶在室温下能够保持福莫特罗或其富马酸盐的化学稳定性和贴剂的物理稳定性。

本发明中通过含胺基基团的丙烯酸树脂、二元有机酸和增塑剂制备含有季铵盐基团的丙烯酸酯类压敏胶的复配方法为：取尤特奇E100/EPO与丁二酸，加入乙醇中，搅拌并放置过夜，使其基质EPO充分膨胀，尤特奇E100/EPO与丁二酸充分混合，加入增塑剂柠檬酸酯，充分搅拌均匀，制备贴片时取上述复配基质与福莫特罗混合搅拌溶解，静置脱气，涂布，干燥除去乙醇，覆膜冲压成型，袋装保存。

本发明以通常采用的体外透过速率对贴片组方进行优化，提高药物的经皮渗透速率。测定方法：采用的体外透皮吸收装置为横式扩散池，所使用皮肤为去毛鼠皮，实验过程中将贴片贴于皮肤的角质层一侧，真皮层一侧则朝向接受池，透过过程中进行持续磁力搅拌，搅拌速度为600～800rpm，使用外周循环水浴维持接收池的温度为37℃。

本发明取得了显著的技术效果：采用含有胺基的丙烯酸酯压敏胶为基质的福莫特罗贴剂中药物经鼠皮24小时累积渗透量达到87.32μg/cm²，高于含有其他官能团的丙烯酸酯类压敏胶(<35μg/cm2)，根据现有福莫特罗片剂的临床使用剂量(160μg/天，以成人计)和福莫特罗经皮渗透速率推算(invitro人体离体皮肤渗透速率)，采用本技术制备的福莫特罗或其富马酸盐的透皮贴剂，在适宜的给药面积的福莫特罗经皮给药剂量可以满足临床需要，而采用其他压敏胶制备的福莫特罗贴剂由于福莫特罗经皮渗透速率较低，尽管加入大量皮肤透过促渗剂也难于满足福莫特罗经皮给药相关技术要求，另外采用本技术可通过调整载药量实现1～5天给药一次目的。

本发明的含福莫特罗或其富马酸盐透皮贴剂，压敏胶基质含有胺基，可以根据福莫特罗稳定性、溶解性和经皮渗透性的要求，对基质做出调整，有效缩短经皮渗透时间延迟，提高福莫特罗稳定性、溶解性和经皮渗透速率，并可以维持福莫特罗长时间持续给药，达到在相对延长的时间内维持有效血药浓度，有效地预防和治疗由哮喘引起的呼吸困难的症状。

附图说明

图1是1％wt福莫特罗在不同压敏胶贴剂中的体外去毛小鼠皮透过曲线图。

图2是2％wt富马酸福莫特罗在不同压敏胶贴剂中体外人尸体皮肤透过曲线图。

图3是含福莫特罗或其富马酸盐透皮贴剂示意图。

具体实施方式

以下通过实施例与对比例进行详细描述，实施例不限制本发明的范围。

以下实施例中福莫特罗或其富马酸盐的含量均为占含药压敏胶层重量比。

实施例1：其中1-1～1-10为对比处方，1-11～1-14为本发明的实施例。

具体制备方法如下：称取福莫特罗，加入甲醇后搅拌20min～30min，使之完全溶解形成药物溶液。加入压敏胶及相关辅料搅拌均匀，脱气后将已制备好的载药压敏胶基质溶液，涂在被硅树脂处理过的防粘膜上，干燥后用衬材表面压膜覆盖，经冲压成型制成产品。

实施例2：2-1～2-8均为本发明的实施例。

具体制备过程：称取富马酸福莫特罗或福莫特罗，加入甲醇后搅拌20min～30min，使之完全溶解形成药物溶液。加入促渗剂等辅料、加入压敏胶充分搅拌1h得到均匀的含药胶液。将胶液涂布到防粘层上，干燥压覆背衬层，经冲压成型制成产品。

实施例3

选择上述几种含有1％wt福莫特罗压敏胶贴剂，采用含有其它功能基团的丙烯酸压敏胶和用已有专利技术方案制备对比制剂，对制备的福莫特罗透皮贴剂进行体外透皮实验比较研究，具体的制备方法与实施例1中的相同，其性能结果如下(见图1和表1)：

表1：压敏胶化学组成和含有功能基团比较。

O：粘附性良好，24小时透过实验不产生拉丝现象。

X：粘附性差，内聚力不够，试验后产生拉丝现象。

其中，对照例1-1～1-8，压敏胶中不含有胺基，福莫特罗经皮渗透性较差，对照例1-9二元酸含量比较低，内聚力比较差，贴附后压敏胶产生拉丝现象，对照例1-10，采用压敏胶中添加含有胺基树脂的方法，尽管不产生拉丝现象，但对福莫特罗经皮渗透促进效果有限，而采用本发明技术制备的福莫特罗贴剂兼具良好的经皮渗透性和粘附性。

实施例4稳定性试验：采用60度，5和10天有关物质总量对比

表2稳定性考察

贴片编号	第0天	第5天	第10天
				2-1	99.87％	99.42％	98.31％
2-2	99.98％	99.79％	99.54％
				2-3	99.43％	98.74％	97.28％
2-4	100.00％	99.97％	99.95％
				2-5	99.99％	99.93％	99.83％
2-6	99.17％	98.53％	96.31％
				2-7	101.00％	98.67％	99.00％
2-8	99.00％	99.07％	98.57％
				1-1	99.63％	91.23％	87.36％
1-3	100.54％	90.57％	88.21％
				1-7	99.36％	89.98％	85.54％
1-9	99.21％	97.99％	97.64％
				1-10	100.52％	93.74％	90.01％

Claims (10)

1.一种含福莫特罗或其富马酸盐的透皮贴剂，包括被衬层、含有福莫特罗或其富马酸盐的载药压敏胶层和防粘层；其特征在于，

所述的含有福莫特罗或其富马酸盐的载药压敏胶层中，福莫特罗或其富马酸盐在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为1％～10％；

所述的含有福莫特罗或其富马酸盐的载药压敏胶为含胺基的丙烯酸酯类压敏胶。

2.按照权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述的含胺基的丙烯酸酯类压敏胶是共聚物，其分子量在100000～600000之间，含胺基的丙烯酸酯类单体与其它丙烯酸酯类单体之和的摩尔比为1:5～20。

3.按照权利要求2所述的透皮贴剂，其特征在于，所述的含胺基的丙烯酸酯类单体及其它丙烯酸酯类单体包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、醋酸乙烯酯和甲基丙烯酸二甲胺基乙酯。

4.按照权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述的含胺基的丙烯酸酯类压敏胶是通过含胺基的丙烯酸树脂、二元有机酸和增塑剂按照重量比55～65：6～12：30～35复配而成。

5.按照权利要求4所述的透皮贴剂，其特征在于，所述的含胺基的丙烯酸树脂为EUDRAGITE100或EUDRAGITEPO，二元有机酸为丁二酸、戊二酸、己二酸、壬二酸中的一种或组合。

6.按照权利要求4或5所述的透皮贴剂，其特征在于，所述的增塑剂为癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三酯、柠檬酸三丁酯中的一种或组合。

7.按照权利要求1所述的透皮贴剂，其特征在于，所述含福莫特罗或其富马酸盐的载药压敏胶层中，另外加入多元醇/或长链脂肪醇，其加入量在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为5％～10％。

8.按照权利要求7所述的透皮贴剂，其特征在于，加入的多元醇/或长链脂肪醇为丙二醇和正辛醇、月桂醇、硬脂醇中的一种或组合。

9.按照权利要求1、2、3、4、5、7或8所述的透皮贴剂，其特征在于：含有高级脂肪酸及高级脂肪酸酯、表面活性剂类、萜烯类、胺类化合物中的一种或组合，作为经皮渗透促进剂。

10.按照权利要求1、2、3、4、5、7或8所述的透皮贴剂，其特征在于：所述载药压敏胶层的厚度为50μm～500μm，贴片的使用面积为10cm²～100cm²。