CN106822049B - 新型化药贴剂酮洛芬贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种酮洛芬贴剂及其制备方法，所述的贴剂中含有苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯三嵌段共聚物及苯乙烯‑异戊二烯两嵌段共聚物、增粘剂、软化剂和抗氧剂。本发明的贴剂具有对皮肤的刺激非常小、胶黏剂对皮肤无过敏、长期保存时药物稳定性好、与皮肤的粘贴性好、可重复粘贴、遇水不失粘、特别是与膝盖与肘部等部位的粘贴极佳等特点。组成上述贴剂中胶黏剂各成分含量以质量百分比计：苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯‑异戊二烯两嵌段共聚物的总和在10%～55%之间，高分子量聚异丁烯22%以下，中分子量聚异丁烯30%以下，低分子量聚异丁烯25%以下，增粘剂在10%～60%之间，软化剂在12%～55%之间，抗氧剂为所含骨架材料总量的0.01%～2.5%之间。

Description

新型化药贴剂酮洛芬贴片及其制备方法

技术领域

本发明涉及胶黏剂及药物贴片，具体来说是涉及一种药用胶黏剂及以此制备而成的酮洛芬贴片，用以治疗腰腿痛、肌肉痛，关节疼痛等。

背景技术

将酮洛芬或其溶液与含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯类嵌段共聚物类的胶黏剂混合均匀后附着在背衬布上，并在胶药层的另一面覆盖离型纸或离型膜后制备成具有消炎镇痛作用的外用透皮贴剂是已知的。

但是在现有的专利文献等资料中，有含有或不含有L-薄荷醇的酮洛芬贴片，相关专利文献中均分别阐述了含有或不含有L-薄荷醇的优缺点，其优点是可以保持药物持续通过人体并保持所需药物血液浓度，其缺点是气味难闻，同时L-薄荷醇容易挥发而致使在产品上市后长期保存的过程中薄荷醇含量变化较大，对药物的促透效果会产生非常大的影响，进而影响到药物质量和疗效，同时L-薄荷醇容易与酮洛芬发生化学反应生成新化合物，进而影响到贴剂中酮洛芬的含量、药品质量及用药有效性。

而在不含有薄荷醇的酮洛芬相关专利、文献等资料中显示，为了在不用L-薄荷醇时，起到药物透皮量达标而起到同样治疗效果，是以液体石蜡、橄榄油、大豆油、蓖麻油等作为酮洛芬的溶解剂将酮洛芬完全溶解后加入含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯的一类胶黏剂中制备成透皮贴片或在此类胶黏剂中以完全溶解的分子状态存在，但是按照其专利资料中所述的内容进行试验，经过我们实验发现，在酮洛芬透皮贴剂专利中所包含的有效用量下，在超声、搅拌、加长溶解时间、大量增加以上所述油类用量（说明：在增加油类用量时添加至胶黏剂的内聚力完全被破坏的情况下）等条件下酮洛芬均不能在上述油类溶剂中完全溶解，在将以上油类物质加热至酮洛芬的熔点以上时酮洛芬完全熔解，而当温度低于酮洛芬的熔点时，酮洛芬在上述油中均析出，但是，当长期处于上述高温状态时，上述油类破坏会挥发较严重，并不能保证产品质量的稳定性。如果在低于酮洛芬熔点的条件下制备前述专利资料中的油类为溶解剂的酮洛芬贴片，则酮洛芬必定是以分散的形式而非完全溶解的分子状态存在于贴片中，这对药物含量均匀度、释放性能、经人体皮肤的透过率、贴片的有效性具有非常大的影响。

发明内容

鉴于上述现有的问题，本发明在于提供一种含有酮洛芬的贴片，其不含有L-薄荷醇，同时选用能够完全溶解酮洛芬的溶剂制备成酮洛芬真溶液与含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯的胶黏剂混合均匀附着在背衬布上制备成酮洛芬透皮贴片，其酮洛芬的释放性能、透皮性能均能达到规定范围，能够长期稳定地发挥药物的消炎镇痛效果，药物的稳定性优，没有难闻的气味散发，贴附性能优，无过敏、无刺激，剥离时无疼痛感，可重复粘贴，将汗水滞留症降到了足够低的水平，大大降低了皮肤对酮洛芬的光敏性。同时采用用以制备透皮贴剂的一种新型制备工艺方法，能够在温度相对较低、药物受热时间极短（约为10s-60s之间）的条件下制备而成，低温度、短时间内最大程度的保护了药物有效成分，避免了高温对药物的破坏。

本发明的一个目的在于提供一种以“苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或/和苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物”为骨架材料的胶黏剂作为基质材料，用以制备含药的外用透皮贴剂并选择酮洛芬为模型药制备了酮洛芬贴片。

本发明人为了达到上述制备酮洛芬贴片的目的进行了非常深入的***研究，发现在不使用L-薄荷醇的酮洛芬透皮贴片药物***中，如果按照相关专利文献中所述的选用相关油类增塑剂，特别是液体石蜡、橄榄油、大豆油、氢化大豆油、环氧大豆油、蓖麻油等油类，以上油类的用量在满足酮洛芬透皮贴片用胶黏剂具有可使用的内聚力要求下，即可在以上酮洛芬贴片中的上述油类的最大用量中溶解酮洛芬，发现在上述各种油中，酮洛芬只能处于分散状态而不是完全溶解状态，这对药物的释放性能、透皮性能、含量均匀度有很大影响。本发明人通过大量的研究实验，选择了一种与“苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯”为骨架材料的基质胶黏剂具有良好相容性并且能够完全溶解酮洛芬的溶剂解决了上述酮洛芬在胶黏剂中的溶解问题，并且达到了酮洛芬贴片具有优异的释放与透皮性能的目的，同时也解决了含有L-薄荷醇的酮洛芬贴片气味难闻的问题，从而完成了本发明。

即，本发明的一个目的在于提供一种酮洛芬透皮贴片，该贴片主要由具有粘接性能的压敏性胶粘剂、酮洛芬及用以溶解酮洛芬的溶剂、用以胶黏剂附着的背衬布、离型纸组成。其中上述具有压敏性的胶黏剂以“苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物”和/或“苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物”的弹性体为骨架材料、增粘剂、粘结性高分子组合物、与上述各组分具有良好相容性的油作为软化剂组成，上述用以溶解酮洛芬的溶剂包括丁二醇、丙二醇、乙醇、乙酸乙酯、月桂氮卓酮（低分子量聚异丁烯）等。上述背衬布包括聚酯类（例如PU类）、聚乙烯类、聚丙烯类中至少一种制成的具有经向或经纬双向的弹性制造布或者非弹性的制造布、无纺布等。上述离型膜包括PET、PE、PP、PU、离型纸等。

本发明的酮洛芬透皮贴剂的特征在于以下构成，即选取合适量的与上述“苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物”、增粘剂、粘结性高分子聚合物具有良好相容性的油类软化剂，同时选择能够完全溶解酮洛芬并且与胶黏剂具有良好相容性的溶剂，由此可以达到所有以下效果：具有优异的药物释放性能、高透皮吸收性、优异的皮肤附着性及重复粘贴性能、有效防止汗水滞留症、药物稳定性优异、药物含量均匀度优异、有效减轻了剥离时的疼痛感。

本发明的酮洛芬贴片中，作为骨架材料的“苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物”具有线型、星型、两嵌段结构，优选线型结构与两嵌段结构，作为制备酮洛芬药物贴片的骨架材料，在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中添加一定量的苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物并且选择具有合适的结合苯乙烯的量是有必要的，这对药物的释放性能、透皮性能、加工性能具有很大的影响，同时对皮肤的附着性、汗水滞留症、重复粘贴性能具有明显的改善。

本发明的酮洛芬透皮贴片中，上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中结合苯乙烯的含量为12%～30%，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的数均分子量Mn在70000～250000之间，优选数均分子量Mn在75000～200000之间，更优选数均分子量Mn在85000～160000之间。选择这种结构的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物具有适当的内聚力，如果在其分子量Mn低于70000或者结合苯乙烯的含量低于12%时，骨架材料的内聚力相对较小，制备成的贴膜容易发生渗胶、溢胶、使用残留的问题，如果分子量高于250000且结合苯乙烯的含量大于30%时骨架材料的内聚力相对较大，会造成贴膜贴敷性较差、药物成分的释放性能差、透皮性能会进一步变差。基质胶黏剂中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的质量百分含量在10%～55%之间，优选14%～50%之间，更优选为17%～42%之间，进一步优选为20%～34%之间。当质量百分含量小于10%时基质胶黏剂的内聚力变得非常差，所制备成的贴膜胶层容易发生破损、烂胶、渗胶、溢胶的问题，而且载药量很小；当质量百分含量大于55%时，基质胶黏剂的内聚力过大，加工性能变差，加工温度过高，会对热敏感性药物营养成分造成破坏，还会影响药物成分的释放与透皮性能。

苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物中结合苯乙烯含量在12%～30%之间，优选结合苯乙烯含量为14%～30%，数均分子量Mn在30000～200000之间，优选数均分子量Mn在60000～160000之间。选择这种结构的苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物的好处在于既能够较好的调节骨架材料苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯的加工性能、降低其软化点、使其与皮肤具有很好的贴敷性能，但又不会引起破坏其内聚力的问题，其中苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的质量百分含量占苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物总质量的35%以下，优选为30%以下，更优选为20%以下，其质量百分含量高于二者总含量的35%时，容易致使骨架材料的内聚力被大幅降低，容易产生溢胶、背衬渗胶、皮肤残留、载药量降低等问题。

本发明中酮洛芬透皮贴剂，特征在于其中的药物载体胶黏剂所选用的软化剂包括分子量在100～1000之间的低分子量聚异丁烯、环烷油、液体石蜡、大豆油及其衍生物如环氧大豆油和氢化大豆油、蓖麻油等矿物油或植物油中的一种或者多种，优选与骨架材料苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物相容性较好而且在温度为130℃～200℃之间具有良好的热氧稳定性的油脂类，优选分子量在600～1000之间的低分子量聚异丁烯、液体石蜡、大豆油、环氧大豆油、氢化大豆油中的一种或者几种，更优选为分子量在600～1000之间的低分子量聚异丁烯和液体石蜡中的一种或者两种。软化剂在药物载体胶黏剂中的质量百分含量在12%～55%之间，优选为17%～45%之间，进一步优选为20%～32%之间，经我们实验研究，当软化剂的质量百分含量在这之间时，药物载体胶黏剂具有较好的内聚力，对骨架材料苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯和苯乙烯-异戊二烯具有很好的溶解效果，同时所制备的胶黏剂具有较低的软化点，在较低的温度下即具有较好的加工性能，低的软化点和较好的加工性能在产品的加工过程中对药物成分具有保护作用，特别是对于热氧不稳定或易挥发的药物成分，可以大大降低其由于高温而被氧化或分解的程度或者降低易挥发性药物成分的挥发，如果软化剂的质量百分含量少于12%则苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯的溶解效果差，溶解时间大大增加，并且会破坏骨架材料的结构，同时制备成的药物载体胶黏剂的软化点较高，内聚力大，加工性能差，而且高温会破坏药物营养成分，特别是热氧不稳定或易挥发性药物营养成分，不适合添加药物成分，同时药物成分的释放透皮会变差；当软化剂的质量百分含量大于55%，则其内聚力变差，胶黏剂的赋型性变差，容易出现渗胶、溢胶、皮肤残留等问题。

本发明中酮洛芬透皮贴剂，特征在于其中的药物载体胶黏剂所选用的增粘剂主要包括松香树脂及其衍生物类如松香甘油酯、氢化松香，C5石油树脂及其衍生物，C9石油树脂，萜烯树脂，分子量在1000～4900之间的低分子量聚异丁烯，分子量在16000～50000之间的中分子量聚异丁烯，分子量在5万～20万之间的高分子量聚异丁烯，聚氨酯类，聚酰胺类，环氧树脂类，聚丙烯酸类，硅酮类中的一宗或几种。优选松香树脂及其衍生物如松香甘油酯和氢化松香，C5石油树脂及其衍生物，分子量在1000～4900之间低分子量聚异丁烯，分子量在16000～50000之间的中分子量聚异丁烯，分子量在5万～20万之间的高分子量聚异丁烯，聚氨酯类，聚丙烯酸类，硅酮类中的一种或几种。进一步优选为松香树脂及其衍生物如松香甘油酯和氢化松香等、分子量在1000～4900之间低分子量聚异丁烯、分子量在16000～50000之间的中分子量聚异丁烯、分子量在5万～20万之间的高分子量聚异丁烯中的一种或几种，且所添加增粘剂的质量百分含量在10%～60%之间，优选为15%～55%之间，进一步优选为25%～45%之间，更优选为32%～45%之间。如果增粘剂的含量低于胶黏剂总质量的10%时，不能够提供有效的粘贴性能，不能满足作为药物透皮贴剂的需要，当增粘剂的含量高于60%时，其剥离力过大，剥离时皮肤有严重的疼痛感，严重破坏表皮结构，同时对胶黏剂的内聚力有较大破坏，影响到其载药量，使用时贴片周围有溢胶现象，皮肤表面残留严重，而且会使贴片中酮洛芬的释放量和释放速率降低。

本发明中特别选择了不同分子量的聚异丁烯作为改变胶黏剂的粘贴性能，主要以不同分子量的聚异丁烯配合使用来达到贴片粘贴要求，这类不同分子量的聚异丁烯主要包括分子量在1000～4900之间低分子量聚异丁烯、分子量在16000～50000之间的中分子量聚异丁烯、分子量在5万～20万之间的高分子量聚异丁烯中的一种或几种。其中分子量在1000～4900之间低分子量聚异丁烯占胶黏剂总质量的25%以下，优选为0.5%～17%之间，进一步优选为1.5%～12%之间，上述低分子量的聚异丁烯的质量百分含量大于胶黏剂总量的25%时，容易引发内聚力被破坏的问题和药物释放量与释放速率降低的弊端。上述分子量在16000～50000之间的中分子量聚异丁烯占胶黏剂总质量的30%以下，优选为0.5%～20%之间，进一步优选为1.5%～11.5%之间，当上述中分子量的聚异丁烯的含量高于30%时，会引发内聚力破坏、皮肤残留的问题和药物释放量与释放速率降低的弊端，同时粘贴力过大，会引发剥离疼痛的问题。上述分子量在5万～20万之间的高分子量聚异丁烯占胶黏剂总质量的22%以下，优选为0.5～15%之间，进一步优选为1.5%～12%之间，当上述高分子量的聚异丁烯的含量高于22%时，会引发胶黏剂粘度过大，流动性差，不容易加工，还会使药物的释放量和释放速率降低，透皮速率降低的问题。

本发明中酮洛芬透皮贴剂，特征在于其中的药物载体胶黏剂还可以包括抗氧剂，用以防止骨架材料被氧化破坏，进而影响胶黏剂的载药量、内聚力、剥离性能、皮肤贴敷效果，还有可能影响到药物的保质期，引发药品的质量问题，其中抗氧剂包括BHT264、抗氧剂1010等，药物载体胶黏剂中的抗氧剂所占质量百分含量为所含骨架材料总质量的0.01%～2.5%之间，优选为0.1%～2%之间，进一步优选为0.4%～1.2%之间。

本发明中酮洛芬透皮贴剂，特征在于其中的药物载体胶黏剂还可以选择添加水溶性高分子材料或亲水性物质来进一步改善其与皮肤的贴敷性能、与药物的亲和性能，这类亲水性物质包括化合物单体、低聚物、高聚物。从来源上来说可以是合成的，也可以是天然提取的如各种动植物提取物等。具体有丙二醇、丙三醇、聚丙烯酸盐及其酯类，透明质酸及其盐类，纤维素类，淀粉类，聚天门冬氨酸，海藻胶类如海藻酸钠等，芦荟胶，聚乙烯醇，水解聚丙烯酰胺，聚乙烯吡咯烷酮，其它植物胶、动物胶等天然水溶性高分子，还包括交联聚丙烯酸及其盐类，丙烯酸与淀粉、乙烯醇等的共聚物等吸水性物质中的一种或几种。以上所述水溶性高分子材料和亲水性物质在载体胶黏剂中的质量百分含量在0～10%之间，优选为0.5～5%之间。

本发明中酮洛芬透皮贴剂，特征在于其中的药物载体胶黏剂还可以添加包括其它具有改进其赋型性、内聚力、药物分散效果及稳定性等功能诉求的特殊助剂如碳酸钙、钛白粉、氧化锌、滑石粉等填料，其在胶黏剂中的质量百分含量在0～10%之间，优选1%～6%之间，填料的质量百分含量不能高于10%，否则会影响到胶黏剂的贴敷效果，而且会使贴剂本身的变得较硬。

本发明的酮洛芬透皮贴剂的特征在于其中酮洛芬的质量百分含量在0.8% ～3%之间，优选1.5%～2.5%之间，通过使其含量处于该范围即能够满足足够量的酮洛芬透皮吸收，更优选为质量百分含量为2%，在该浓度条件下即可以获得足够的酮洛芬的血液浓度，起到非常好的治疗效果。

本发明中的酮洛芬透皮贴剂的特征在于其中还含有促透剂，这些促透剂包括月桂氮卓酮、丙二醇、薄荷醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯等，优选能够溶解酮洛芬的促透剂，如月桂氮卓酮、丙二醇、薄荷醇，进一步优选月桂氮卓酮，选其作为促透剂有以下好处：一是能够溶解酮洛芬，酮洛芬在其中的溶解度较大；二是对酮洛芬的促透效果比较好；三是热稳定性相对较好，加工过程中不容易出现挥发的问题；四是不会与酮洛芬起化学反应，其中促透剂的质量百分含量在0.1%～6%之间，优选于在0.5%～4.5%之间，更优于1%～3%之间。

本发明的酮洛芬透皮贴剂的特征在于还可以选择以下背衬布作为支撑体，包括无纺布，纺织布，双向弹力布和单向弹力布，聚氨酯类薄膜等，所选背衬布的厚度在5μm～1500μm之间，优选为100μm～1000μm之间，在以上选厚度范围内的背衬布，在可以提供较好的支撑力的前提下又不会显得“厚重”，而且可以提供较好的与皮肤贴敷的效果。

本发明的酮洛芬透皮贴剂的特征在于其涂布制备成贴膜时所用的离型膜材质包括PET、PE、PP、PU、PC等非纸质类的离型膜和离型纸，这些离型膜或离型纸可以是单面离型的也可以是双面离型的，所用离型膜的厚度在0.01mm～0.5mm之间，优选0.03mm～0.3mm之间。选择厚度在以上区间的离型膜在产品制备工艺的实现上有较好的优势，同时也能够提供足够的支撑力。

本发明中的酮洛芬透皮贴剂，特征在于其药物层与皮肤的接触面积在70cm²～140cm²之间。

本发明中的酮洛芬透皮贴剂，特征在于上述药物层与皮肤接触时，0～72小时内酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积AUC（0～72hr）为1100～3000ng·hr/ml，其最高血液浓度Cmax为50～150ng/ml。

本发明的目的还在于提供一种制备本发明中酮洛芬透皮贴片的新型制备工艺，这种制备药物贴剂的方法具有药物受热时间短，只需要10s～60s即可，药物受热温度相对较低，在120℃以下，这种低温且药物受热时间短的工艺条件对其中的易挥发性和热敏性的药物成分具有非常好的保护作用，能够最大限度的避免这些成分被破坏，提高药物的有效性和使用安全性，具体工艺流程如下：

1）将制备好的胶黏剂加入到带有精密计量泵的熔胶箱中，设定适当的熔胶温度，待胶黏剂完全熔解后备用；

2）将酮洛芬按照确定量精确称量后加入到月桂氮卓酮搅拌至完全溶解并混合均匀，并加入到带有精密计量泵和搅拌桨的储药箱中并按照一定的要求搅拌药液，备用；

3）开启涂布机，将药物浸膏和胶液分别经过胶泵和药泵精确泵入螺杆机中，在一定温度下将胶液和药物浸膏快速混合均匀，混合时间为20s～80s之间；

4）将混合好的胶药混合物按照规定的标准均匀涂于背衬布上并覆盖离型膜，模切成一定规格的贴片即可。

具体实施方式

下面将描述本发明涉及的一些实施例，以更进一步了解本发明。

实验说明：1）本专利实施例中的释放测试按照中国国家药典释放试验法所述的浆法进行试验，测定条件如下：

试验液：0.9%生理盐水；试验温度32±0.5℃；转数50rpm，

本专利实施例中的透皮测试按照中国国家药典要求进行，选择离体小鼠皮进行试验，试验接收液为0.9%生理盐水或酒***溶液。

实施例1

本实验以结合苯乙烯含量为15%的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为骨架材料，液体石蜡为软化剂，氢化松香甘油酯为增粘剂制备了酮洛芬透皮贴剂用基质胶黏剂，具体如下：

所用胶黏剂配方：

组分名称	苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物	氢化松香甘油酯	液体石蜡	抗氧剂	其它功能助剂
						含量Wt/%	29.9	22.4	42.7	0.2	4.8

以“苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物”为骨架材料制备医药透皮贴剂用胶黏剂，添加增粘剂、软化剂、抗氧剂、其它特殊功能助剂如无机填料、亲水性物质等。具体助剂原料如下：

增粘剂：本实施例中所用的增粘剂还可为以下中的一种或多种配合使用，包括：松香树脂类、氢化松香树脂类、C5石油树脂类、氢化C5石油树脂类、萜烯树脂类、C9树脂类、C5—C9树脂类，高分子量的聚异丁烯、中分子量聚异丁烯、低分子量聚异丁烯等。

软化剂：本实施例中所用的软化剂可以为以下中的一种或多种配合使用，包括：液体石蜡类、环烷油类、氢化大豆油类、环氧大豆油类、低分子量聚异丁烯、其它合适的矿物油类。

其它功能助剂有：碳酸钙、滑石粉、氧化锌等无机填料，亲水性高分子、吸水性物质、双亲性高分子、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等。其它功能助剂包含以下的一种或一种以上物质配合使用：亲水性高分子、吸水性物质、双亲性高分子、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等，例如1）天然水溶性高分子：以天然动植物为原料提取而得：如淀粉类、纤维素、植物胶、动物胶等；2）天然（或化学改性）聚合物：主要有生物胶如海藻胶等、改性淀粉和改性纤维素、如海藻胶、芦荟胶、甲壳素、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精等； 3）合成聚合物：有聚合类树脂和缩合类树脂两类，如聚丙烯酰胺(PAM)、水解聚丙烯酰胺(HPAM))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸β-羟乙酯(HEMA)、丙烯酸长链烷基酯(RA)、高吸水性树脂（如交联聚丙烯酸盐类、淀粉—聚丙烯酸盐共聚物、丙烯酸—乙烯醇共聚物、聚氧乙烯交联体、交联异丁烯—马来酸盐共聚物系等）等；

胶黏剂具体制备方法如下所述：

1）向反应釜中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，并同时开启搅拌；

2）将助剂粉料（抗氧剂等）加入液体石蜡中，在容器中均质后加入反应釜中，继续搅拌；

3）继续加入氢化松香甘油酯石油树脂；

4）加料完毕后，设定油浴锅的温度为160℃，开始计时反应3.5h，后出胶，即可。

实施例2

本实验以结合苯乙烯含量为15%的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物为骨架材料，分子量为400的低分子量聚异丁烯为软化剂，氢化松香甘油酯和不同分子量的聚异丁烯为增粘剂制备了颈痛贴用药物载体胶黏剂，具体如下：

所用胶黏剂配方：

组分名称	苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物	氢化松香甘油酯	中分子量聚异丁烯	聚异丁烯Mn=400	抗氧剂	其它功能助剂
							含量Wt/%	29.8	13.6	18.1	32.7	0.1	5.7

以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物为骨架材料制备医药透皮贴剂用胶黏剂，添加增粘剂、软化剂、抗氧剂、无机填料、其它特殊功能助剂等，其它具体助剂原料种类成分及其胶黏剂的制备方法如实施例1中所述。

实施例3

酮洛芬溶解效果实验：本实验考察了并选择了对酮洛芬具有良好溶解效果的溶解剂，重点选择同时具有促透性能的酮洛芬溶解剂，实验中也重点考察了其他专利如ZL专利号为01808284.X和专利公开号为CN101137356A中特别提到的以液体石蜡、橄榄油、大豆油、蓖麻油等为酮洛芬溶解剂时酮洛芬的溶解效果，具体结果如下：

表、酮洛芬在不同溶解剂中的溶解效果

溶剂种类	酮洛芬含量/%	常温溶解效果	60℃溶解效果	85℃高温溶解效果
					液体石蜡	20	不溶	不溶	溶解，降至常温出现结晶酮洛芬
橄榄油	20	不溶	不溶	溶解，降至常温出现结晶酮洛芬
					杏仁油	20	不溶	不溶	溶解，降至常温出现结晶酮洛芬
花生油	20	不溶	不溶	溶解，降至常温出现结晶酮洛芬
					油酸	20	不溶	不溶	溶解，降至常温出现结晶酮洛芬
丙二醇	20	溶解完全	溶解完全	溶解，降至常温未出现结晶酮洛芬，但高温时丙二醇易挥发
					月桂氮卓酮	20	溶解完全	溶解完全	溶解，降至常温未出现结晶酮洛芬

从以上酮洛芬在不同的溶解剂中的溶解情况来看，ZL专利号为01808284.X和专利公开号为CN101137356A中特别提到的以液体石蜡、橄榄油、大豆油、蓖麻油等为酮洛芬的溶解剂在常温下是不可行的，在温度高于85℃以上时酮洛芬溶解，但这是因为溶剂的温度达到了酮洛芬的熔点，酮洛芬熔化所致，在温度降低后，酮洛芬开始重新呈结晶状态。但是这对于生产中需要酮洛芬长期处于高温下对其稳定性和药物的安全性是不利的，所以在专利01808284.X和专利公开号为CN101137356A中提到以液体石蜡等为酮洛芬的溶解剂至少在60℃以下是不能实现的，除非一直保持在80℃以上的高温下。综合考虑，在本发明中选择具有促透性能的月桂氮卓酮为酮洛芬的溶剂。

实施例4

本实验对酮洛芬的热稳定性进行了考察：实验中选择了在120℃时对热稳定性较好的月桂氮卓酮为酮洛芬的溶剂，考察了酮洛芬在高温下的稳定性，主要从以下两个方面进行了考察：一是在一定高温下不同受热时间内酮洛芬含量的变化情况；二是在一定时间内不同高温下酮洛芬的含量变化情况，具体实验及结果如下所述：

表、110℃时不同受热时间内酮洛芬含量变化情况

表、30min时不同受热温度下酮洛芬含量变化

通过以上实验结果可以看出，在温度过高、受热时间过长的情况下酮洛芬的稳定性变差，这会严重影响到药物质量，因此采用一种能够实现在低温下能够快速将胶药混合均匀并涂布生产的酮洛芬透皮贴剂制备方法是非常有必要的。

实施例5

本实验提供了一种制备酮洛芬透皮贴剂的新型制备方法，这种新型的透皮贴剂制备工艺具有药物受热时间极短，为30秒～60秒之间、均质快速、加工温度低的特点，能有效保护药物成分，确保产品质量。所用药物载体胶黏剂为实施例2中制备所得，具体制备工艺如下：

1）将实施例2中制备的胶黏剂加入到带有精密计量泵的熔胶箱中，设定熔胶温度为115℃，待胶黏剂完全溶解后备用；

2）将酮洛芬按照确定的比例加入到氮酮中使其溶解完全并混合均匀，加入到带有精密计量泵和搅拌桨的储药箱中并按照一定的要求搅拌药液，备用；

3）开启涂布机，将酮洛芬的氮酮溶液和胶液分别经过胶泵和药泵精确泵入螺杆机中，在一定温度下将胶液和酮洛芬溶液快速混合均匀，混合时间约为30s；

4）将混合好的胶药混合物按照150g/㎡的标准均匀涂于背衬布上并覆盖离型膜，并模切成一定规格的贴片即可。

实施例6

本实验制备了酮洛芬透皮贴片，实验选择以实施例2中制备的胶黏剂为药物载体基质，月桂氮卓酮为酮洛芬的溶解剂和促透剂，酮洛芬的添加量为胶药混合物总质量的2%，并以实施例5中所描述的酮洛芬透皮贴片的制备方法分别制备了含有薄荷醇和不含有薄荷醇的酮洛芬透皮贴剂。

表、酮洛芬透皮贴剂药物配方表

药物配方编号	酮洛芬/g	氮酮/g	薄荷醇/g
				配方一	2.0	4.0	0
配方二	2.0	4.0	2.0

说明：在添加薄荷醇时只需将薄荷醇加入到酮洛芬的氮酮溶液中溶解混合均匀即可。

实施例7

本实验测定了酮洛芬在液体石蜡中分散的情况下和在氮酮中完全溶解的情况下胶药混合物中酮洛芬的含量均匀度。实验中测定了1g胶药混合物中的酮洛芬实际含量，在1g胶药混合物中酮洛芬的理论含量为20mg，具体测试结果如下：

表、不同溶解状态下的酮洛芬在胶药混合物中含量均匀度比较

测试组数	在液体石蜡中分散时含量/mg	在氮酮中完全溶解时含量/mg
			1	18.2756	19.8302
2	19.8342	19.6982
			3	21.0557	20.0357
4	18.0202	19.9202
			5	22.0790	20.0266
6	20.2479	19.9849
			7	17.2447	19.9637
8	19.4942	20.0242
			9	18.1961	20.0661
10	23.1362	19.7482

以上实验结果说明酮洛芬的溶解状态对贴片中酮洛芬含量的均匀度是有影响的。

实施例8

本实验测定了酮洛芬在液体石蜡中分散的情况下和在氮酮中完全溶解的情况下酮洛芬透皮贴剂中酮洛芬释放性能稳定性的比较。实验中测定所用的酮洛芬透皮贴片按照实施例5中所描述的制备方法制备，载药胶黏剂按照实施例2中所制备，贴片规格为5cm×5cm，酮洛芬理论含量为7.143mg/贴，释放测试用接收液为10%的乙醇水溶液，具体测试结果如下：

从以上实验结果可以看出，在液体石蜡中分散的酮洛芬的释放不稳定，不呈规律性，在氮酮中完全溶解的酮洛芬释放呈一定规律性。酮洛芬的溶解效果对透皮贴片中酮洛芬的释放性能的稳定性是有影响的，完全溶解的酮洛芬能提供更加稳定的药物释放效果，这对于药物的质量和治疗效果是非常重要的。

实施例9

本实验对实施例6中配方一所制备的酮洛芬透皮贴片进行了相关粘贴性能的测试，主要包括初粘力、持粘力、剥离强度三方面，具体如下：

粘结性能指标	初粘力/钢球号	持粘力/h	剥离强度/（N/mm）
				起始测试结果	14	＞16	0.47
6个月后测试结果	12	＞16	0.43

从实验测试数据结果来看，本发明中的酮洛芬贴片具有较好的粘贴性能和剥离性能和内聚力。

实施例10

本实验对实施例6配方一中所制备的酮洛芬贴片裁切成规格为7cm×10cm的贴片进行了人体粘贴性能测试，具体测试方法和结果如下：

表、酮洛芬贴片人体粘附性与剥离时疼痛感测试结果

由以上实验结果得出，本发明中的酮洛芬贴片与人体皮肤具有较好的亲和性能和粘贴性能，剥离强度适中，不会引起较强的疼痛感，亦无过敏刺激现象，其综合性能均较好。具有较佳的粘结性能，内聚力也相对较好，未出现溢胶，使用后未出现残留，重复粘贴性均可达到5次以上，舒适感相对较好。

实施例11

本实验以实施例6中配方一制备的酮洛芬贴片进行了热稳定试验法（prove tack实验法）测试了一定受热温度下的稳定性试验箱中放置6个月后贴片周围溢胶情况与酮洛芬含量变化情况，实验中所用酮洛芬贴片规格为7cm×10cm/贴，酮洛芬理论含量为20mg/贴。

1）实验条件：

温度：40±2℃；湿度：75%±5% 。

2）试验方法：按供试品要求三批，按市售标准包装，在规定条件下放置6个月，在试验期间第0、4、5、6月月末分别取样，测试酮洛芬含量变化情况。

试验时间/month	0	4	5	6
					酮洛芬含量/mg	20.2058	19.8386	19.6239	19.3656
样品外观	无溢胶、背衬无渗胶	无溢胶、背衬无渗胶	无溢胶、背衬无渗胶	无溢胶、背衬无渗胶

通过以上稳定性实验考察结果可以看出，自制酮洛芬透皮贴片的稳定性较好，能够满足药物质量标准要求。

实施例12

本实验考察了酮洛芬透皮贴片在常温保存6个月后的人体粘贴性能，实验所用酮洛芬透皮贴片按照实施例6中配方一制备，试验用样品规格为7cm×10cm，具体测试方法和结果如下：

表、6个月后酮洛芬透皮贴片人体粘附性与剥离时疼痛感测试结果

从以上实验结果可以看出，本发明中的酮洛芬透皮贴片在常温下长时间放置仍然具有很好的粘贴性能。

实施例13

本实验以实施例6中配方一采用新型透皮贴剂制备工艺制备的酮洛芬透皮贴片为试验样品，考察了新型热熔法成型工艺的稳定性，具体以测试不同阶段贴片中的酮洛芬含量为指标，实验中酮洛芬贴片的规格为7cm×10cm/贴，酮洛芬理论含量为20mg/贴，具体实验结果如下：

表、新型透皮贴剂制备工艺制备的药物贴而片中酮洛芬含量均匀度测试结果

从以上实验结果可以看出，透皮贴剂新型制备工艺的工艺稳定性是非常好的，其能够满足药典对透皮贴片的含量均匀度要求。

实施例14

本实验按照实施例6中的配方制备了含有薄荷醇和不含有薄荷醇的酮洛芬透皮贴片，在温度为40±2℃，湿度为75%±5%放置了4个月后测试其中酮洛芬的含量，考察含有羟基的薄荷醇对酮洛芬稳定性的影响，实验中所用样品规格为7cm×10cm/贴，酮洛芬理论含量为20mg/贴，具体实验如下：

在实验中还要明确一个实验前提条件，即在本实验中，为了尽可能的减少酮洛芬含量不同可能会对实验结果存在影响，所以实验中所采用的贴片样品均选用厚度差异在0.01mm、样品总重量（含背衬布和离型膜的重量）差异在0.02g以内的贴片，共进行了15组的测试对比进行了前期的实验分析，以推断含羟基的薄荷醇与酮洛芬可能发生酯化反应而对药物的稳定性存在影响，另外从各组成物的化学结构进行理论推断，薄荷醇中的醇羟基与酮洛芬中的羧基之间会发生酯化反应。同时为了排出实验中的测试误差及含量差异因素，故根据实验数据积累结果，判定如果放置一定时间后酮洛芬的含量变化在3%以内均可以看作是以上所述因素造成而非酯化反应引起，如果两组实验数据中的酮洛芬含量变化率随着防止时间的增加两者的变化率差异显著，则可以判定为存在酯化反应。

从以上实验结果可以看出，随着药物贴片放置时间的增加，含薄荷醇是贴片中酮洛芬的含量相对要低于不含薄荷醇的贴片中的酮洛芬含量，所以含有醇羟基的薄荷醇与酮洛芬存在酯化反应，这对于药物的稳定性是十分不利的，所以在酮洛芬透皮贴片的制备中，所选的各种组分应该不含有醇羟基为最好，而本发明中的酮洛芬透皮贴片能够很好的防止酮洛芬的酯化反应。

实施例15

本实施例考察了酮洛芬的动物离体透皮效果，试验中用离体小鼠皮，所用接收液为0.9%的氯化钠水溶液，试验时间为24h，样品按照实施例6中的配方一制备，样品规格为直径d=1.5cm的圆形贴，其中酮洛芬的理论含量为0.5049mg（含药百分比为2%）。

表、自制酮洛芬贴片24h累积透皮量

时间/h	酮洛芬累积透皮量/mg	酮洛芬累积透皮率/%
			0.25	0.0024	0.48
0.5	0.0055	1.09
			0.75	0.0093	1.84
1	0.0135	2.67
			2	0.0316	6.26
4	0.0705	13.96
			6	0.1205	23.87
8	0.168	33.27
			10	0.2236	44.29
12	0.2776	54.98
			24	0.4485	88.83

从上表可以看出，本发明中的酮洛芬透皮贴片具有很好的透皮效果，能够满足治疗要求。

实施例16

本实验中选择了采用新型热熔法成型工艺所制备的酮洛芬透皮贴剂进行了20人份临床试贴效果对比，具体结果如下所示，实验所用酮洛芬透皮贴片按照实施例6中配方一制备：

表、自制酮洛芬透皮贴片20人份临床治疗效果

从以上结果可以看出，本发明中的酮洛芬透皮贴片具有很好的止疼治疗作用，对于一般的疼痛都具有明显的止疼作用，在使用3次本发明中的酮洛芬透皮贴片后，对疼痛治疗的有效率达到了90%。

实施例17

本实验考察了本发明中的酮洛芬透皮贴片的安全性，实验中所用测试样品按照实施例6中的配方制备了含有薄荷醇和不含有薄荷醇的酮洛芬透皮贴片，进行了家兔和豚鼠的皮肤刺激性试验，实验中具体如下：

实验动物：家兔，1.8～2.0kg，豚鼠，250～300g，均选雌雄各半。

动物饲养要求：动物房室温应控制在22±2℃，湿度55％左右，氨浓度低于20ppm，采用12h：12h明暗光照，定时通风。所有动物用全价营养饲料喂养，每只动物单独标号，饲养于不锈钢笼内，动物自由进食饮水。

家兔完整皮肤和破损皮肤单次皮肤刺激：健康家兔，分为正常皮肤组和破损皮肤组各 4只，采用同体左右侧自身对比法，雌雄各半。试验前 24h 对给药区进行脱毛处理，左右各一块，去毛范围3cm ×3cm。破损皮肤组在用药部位划“井”字，以渗出血为度。每组左侧脱毛处贴敷本本发明中制备的酮洛芬透皮贴片，右侧作为对照，用纱布固定，24小时后去除酮洛芬透皮贴片。分别于1h、24h、72h仔细观察涂药处皮肤有无红斑、水肿，按新药毒理技术规范的要求进行皮肤刺激性评价。

皮肤刺激性评价：

（1）评分标准：红斑：无红斑0分；轻度红斑（勉强可见）1分；中度红斑（明显可见）2分；重度红斑3分；***红斑到轻度焦痂形成4分。水肿：无水肿0分；轻度水肿（勉强可见）1分；中度水肿（明显***）2分； 重度水肿（皮肤*** 1mm，轮廓清楚）3分；严重水肿（皮肤***＞1mm 并有扩大）4分。最高总分值 8分。

（2）皮肤刺激强度评价标准：0～0.49分无刺激性；0.50～2.99分轻度刺激性；3.00～5.99分中度刺激性；6.00～8.00 分强刺激性。

给药结束后对照区与酮洛芬透皮贴片受试区比较观察，不含薄荷醇的酮洛芬透皮贴剂在受试部位无红斑、皮肤干燥、脱屑等刺激反应，皮肤刺激反应强度均<0.5分；在含有薄荷醇的的酮洛芬透皮贴片的受试部位出现皮肤干燥、脱屑等刺激反应，甚至出现了轻度或中等强度的红斑，皮肤刺激反应强度为3.78分，在3.00～5.99分之间，属于中度刺激性。

通过以上实验结果说明，本发明中的酮洛芬透皮贴片能够充分防止引起皮肤刺激的弊端发生，薄荷醇的加入可能会引起皮肤刺激和不舒适感。

实施例18

本实验中选择了不同的背衬布，进行了皮肤贴敷性试验，考察了不同背衬布对透皮贴剂的粘贴性能的影响，试验中所用的样品按照实施例6中的配方一制备，并选择了克重为50g/㎡的无纺布、普通不具有弹力的纺织布、单向弹力纺织布、双向弹力纺织布进行了比较，具体实验结果如下：

表、不同背衬布对人体粘贴性能的影响

背衬布种类	肩背部试贴结果	关节处试贴结果	剥离疼痛感
				50g/㎡的无纺布	边缘极容易失粘	整体容易脱落	剥离疼痛感较强
普通无弹力纺织布	贴片边缘极容易失粘	整体容易脱落	剥离疼痛感较强
				单向弹力纺织布	贴片边缘失粘现象有所改善	贴片部分脱落	剥离疼痛感较轻
双向弹力纺织布	没有出现贴片边缘失粘现象，与皮肤的贴合性能优异	未出现脱落和失粘现象	无剥离疼痛感

从以上试验结果可以看出，背衬布对贴片与皮肤的贴敷效果有很大影响，而且剥离疼痛感与背衬布也有关系，这可能是因为不同的背衬布在贴敷过程中和剥离过程中的边缘应力不同引起的。综合来看，选择双向弹力纺织布最优，单向弹力纺织布次之，普通无弹力纺织布综合性能一般，无纺布最差。

实施例19

耐热性实验：取实施例6中制备的颈痛贴样品2片（规格为7cm×10cm），除去离型膜，在60℃加热2小时，自然放冷后，高背面无渗油现象，膏面有光泽感，用手指触摸仍有粘性，仍可重复性揭帖5次以上。符合《中国药典》对橡胶膏剂的质量要求。

实施例20

赋形性实验：取实施例6中制备的颈痛贴样品2片（规格为7cm×10cm），在37℃、相对湿度64%的恒温恒湿箱中放置30min，取出，将样品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的倾角为60℃，放置24小时，膏面无流淌现象。符合《中国药典》对橡胶膏剂的质量要求。

根据以上实施例说明，本发明中的不添加薄荷醇等含有醇羟基的溶解剂或促透剂，对含有羧基的抗炎类药贴如酮洛芬等具有保护作用，避免了含有羧基的药物成分发生酯化反应，同时本抗炎透皮贴片能够长时间充分的、稳定地发挥抗炎药的消炎镇痛作用，不带来皮肤刺激等弊端，而且具有优良的粘贴性能，减轻剥离疼痛，药物贴剂的稳定性能也优良，因此，按照本发明，可以提供一种以消炎镇痛为目的的含有抗炎药的外用透皮贴剂如酮洛芬透皮贴片等。

以上所述是体现本发明研究过程及结果的实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (18)

1.一种酮洛芬透皮贴片，其包括胶黏剂和酮洛芬；其中胶黏剂中含有占胶黏剂总的质量百分含量在10%～55%之间的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物作为骨架材料，其中苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物的质量百分含量占苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物总质量的35%以下，高分子量聚异丁烯的质量百分含量占胶黏剂总质量的22%以下，中分子量聚异丁烯的质量百分含量占胶黏剂总质量的30%以下，低分子量聚异丁烯的质量百分含量占胶黏剂总质量的25%以下，增粘剂的质量百分含量占胶黏剂总质量的10%～60%之间，软化剂的质量百分含量占胶黏剂总质量的12%～55%之间，抗氧剂所占质量百分含量为所含骨架材料总质量的0.01%～2.5%之间，上述酮洛芬贴片中酮洛芬质量百分含量为1%～3%；所述的胶黏剂和酮洛芬混合均匀后附着在背衬布上并用离型纸覆盖。

2.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的数均分子量Mn在70000～250000之间。

3.根据权利要求2所述的酮洛芬透皮贴片，其中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，其特征在于数均分子量Mn在75000～200000之间。

4.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物的数均分子量Mn在30000～140000之间。

5.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物中，结合苯乙烯含量为12%～30%。

6.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物为线型结构。

7.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中高分子量聚异丁烯的分子量在61000～190000之间，该高分子量聚异丁烯的质量百分含量占胶黏剂总质量的12%以下。

8.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中中分子量聚异丁烯的分子量在16000～49000之间，该中分子量聚异丁烯质量百分含量占胶黏剂总量的20%以下。

9.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中低分子量的聚异丁烯的分子量在1000～4900之间，该低分子量聚异丁烯的质量百分含量占胶黏剂总质量的25%以下。

10.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中所用增粘剂的种类选自松香类、松香酯类、C5石油树脂、C9石油树脂、萜烯树脂、环氧树脂、聚酰胺类、聚氨酯类及以上种类增粘剂的改性树脂中的一种或者几种，其中增粘剂的质量百分含量在15%～55%之间。

11.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中所用的软化剂选自环烷油、分子量在100～1000之间的低分子量聚异丁烯、液体石蜡、橄榄油、大豆油、环氧大豆油、氢化大豆油中的一种或者几种,该软化剂的质量百分含量在12%～55%之间。

12.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中所用的抗氧剂为BHT264、抗氧剂1010，药物载体胶黏剂中的抗氧剂所占质量百分含量为所含骨架材料总质量的0.1%～2%之间。

13.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中酮洛芬的质量百分含量在是2%。

14.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，药物酮洛芬所用的溶解剂、促透剂指能使酮洛芬能够完全溶解的促透剂，为月桂氮卓酮、丙二醇、薄荷醇，其中可作为酮洛芬溶解剂的促透剂的质量百分含量在0.1%～6%之间。

15.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其中背衬布上所附着的胶黏剂及药物的混合物形成的胶药混合层，其胶药混合物层为100 g/㎡～190g/㎡。

16.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，其特征在于：药物层与皮肤的接触面积在70cm²～140cm²之间。

17.根据权利要求1所述的酮洛芬透皮贴片，特征在于上述药物层与皮肤接触时，0～72小时内酮洛芬的血液浓度-时间曲线下的面积AUC（0～72hr）为1100～3000ng·hr/ml，其最高血液浓度Cmax为50～150ng/ml。

18.一种制备权利要求1～17中任意一项所述的酮洛芬透皮贴片的工艺，具体工艺流程如下：

1）将制备好的胶黏剂加入到带有精密计量泵的熔胶箱中，设定适当的熔胶温度，待胶黏剂完全熔解后备用；

2）将酮洛芬按照确定量精确称量后加入到月桂氮卓酮搅拌至完全溶解并混合均匀，并加入到带有精密计量泵和搅拌桨的储药箱中并按照一定的要求搅拌药液，备用；

3）开启涂布机，将药物浸膏和胶液分别经过胶泵和药泵精确泵入螺杆机中，在一定温度下将胶液和药物浸膏快速混合均匀，混合时间为20s～80s之间；

4）将混合好的胶药混合物按照规定的标准均匀涂于背衬布上并覆盖离型膜，模切成一定规格的贴片即可。