CN101595108A - 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物 - Google Patents

对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101595108A
CN101595108A CNA2007800480276A CN200780048027A CN101595108A CN 101595108 A CN101595108 A CN 101595108A CN A2007800480276 A CNA2007800480276 A CN A2007800480276A CN 200780048027 A CN200780048027 A CN 200780048027A CN 101595108 A CN101595108 A CN 101595108A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridine
hydroxyl
phenyl
compound
iodine imidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800480276A
Other languages
English (en)
Inventor
谷藤树之
中村大作
高崎新也
奥村侑纪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nihon Medi Physics Co Ltd
Original Assignee
Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nihon Medi Physics Co Ltd filed Critical Nihon Medi Physics Co Ltd
Publication of CN101595108A publication Critical patent/CN101595108A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明期望提供一种用作以淀粉状蛋白为靶向的图像诊断探针的化合物，和包含该化合物的阿尔茨海默病的诊断剂。提供右式(1)所示的化合物或其盐(其中A1、A2、A3和A4独立地表示碳或氮，R1是放射性卤素取代基，R2是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N－甲氨基、N，N－二甲氨基和氰基的基团，p为0－2的整数，且条件是A1、A2、A3和A4中的至少一个表示碳，且R1与A1、A2、A3或A4所示的碳相连)；并且还提供了包含上式所示的化合物或其盐的阿尔茨海默病的诊断剂。

Description

对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物
技术领域
[0001]本发明涉及用于诊断脑退行性疾病的化合物。更具体地，本发明涉及在阿尔茨海默病和其他与淀粉状蛋白蓄积有关的疾病的诊断中用于在病灶位点检测淀粉状蛋白的化合物。
背景技术
[0002]由被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在体内各种器官或组织中沉淀而引发的疾病统称作淀粉样变性病。淀粉样变性病的共同特征是，富含β-层(sheet)结构的被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在各种器官中***性地或在位点局部性地沉淀，以至于在器官或组织中触发了功能异常。
[0003]阿尔茨海默病(以下称作AD)是一种典型的淀粉样变性病，已知它是一种导致痴呆的疾病。随着淀粉状蛋白在脑中的沉淀累积，该疾病是致命性的，因此，据称，这是一种与其他淀粉样变性病相比更受社会关注的疾病。近年来，老龄化社会的发达国家的AD患者数量迅速增加，因此导致了社会问题。
[0004]从病理组织学的观点来看，AD的特征在于在脑中的三种病理检查发现，即老年斑的发展，神经元纤维缠结的形成和广泛的神经元丢失。老年斑具有主要由淀粉状蛋白组成的结构，据称其在AD发病的最初阶段是很明显的，因此，在临床症状发生前约1 0或更多年在脑中就会发现这种病理学现象。
[0005]诊断AD，包括在图像诊断例如CT和MRI的辅助组合下，进行各种认知功能的评价(例如，Hasegawa scale，ADAS-JCog和MMSE)。但是，基于这些认知功能的评价的方法在发病初期阶段中诊断灵敏度较低，此外，存在诊断结果易受个体的先天认知功能影响的问题。当前，当AD患者仍然在世时，实际上不可能进行AD的确诊，因为确诊需要对疾病部进行活组织检查(非专利文献1)。
[0006]同时，一份报告指出，构成老年斑的淀粉状蛋白是淀粉状β蛋白(以下称作Aβ)的凝集物。同时，很多报告指出，Aβ凝集物形成了导致神经细胞毒性的β-层结构。基于这些发现，提出了所谓“淀粉状蛋白联锁反应假说”，它提出Aβ的脑部沉淀引发了下游现象，即神经元纤维缠结的形成和神经元丢失(非专利文献2)。
[0007]基于这些事实，近年来试图用与淀粉状蛋白具有高度亲和性的化合物作为标记物进行AD的体内检测。
用于脑内淀粉状蛋白的图像诊断的这样的探针大多是疏水性的低分子量化合物，其与淀粉状蛋白具有高度的亲和性，且脑转移性很高，并且用各种放射性核素例如11C、18F和123I标记。例如，有报告指出，11C或放射性卤素标记的化合物包括各种硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作TZDM)和6-羟基-2-[4′-(N-甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作6-OH-BTA-1)(专利文献1，非专利文献3)；均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4′-羟基均二苯乙烯(以下称作SB-13)和(E)-4-二甲基氨基-4′-碘代均二苯乙烯(以下称作m-I-SB)(专利文献2，非专利文献4，非专利文献5)；苯并噁唑衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯并噁唑(以下称作IBOX)和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并噁唑(非专利文献6，非专利文献7)；DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈(以下称作FDDNP)(专利文献4，非专利文献8)；和咪唑并吡啶衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(以下称作IMPY)(专利文献3，非专利文献9)。此外，对用于图像诊断的这些探针的一部分，已经进行了人体图像研究，并且报道了与正常人相比，在AD患者的脑中有显著的放射性蓄积(非专利文献10，非专利文献11，非专利文献12，非专利文献13)。
国际公开WO2007/002540号小册子公开了一系列含有与淀粉状蛋白具有亲和性的基团的化合物，放射性同位素标记的位点经乙二醇或聚乙二醇与该基团相连(专利文献5)。
国际公开WO2007/063946号小册子公开了一系列化合物，其与五元芳香杂环基相连以防止它们在脑内代谢(专利文献6)。
[0008][专利文献1]JP-T-2004-506723
[专利文献2]JP-T-2005-504055
[专利文献3]JP-T-2005-512945
[专利文献4]JP-T-2002-523383
[专利文献5]国际公开WO2007/002540号小册子
[专利文献6]国际公开WO2007/063946号小册子
[非专利文献1]J.A.Hardy & G.A.Higgins，“Alzheimer′sDisease：The Amyloid Cascade Hypothesis.”，Science，1992，256，p.184-185
[非专利文献2]G.McKhann等人，“Clinical diagnosis ofAlzheimer′s disease：Report of the NINCDS-ADRDA Work Group underthe auspices of Department of Health and Human Services TaskForce on Alzheimer′s Disease.”，Neurology，1984，34，p.939-944
[非专利文献3]Z.-P.Zhuang等人，“RadioiodinatedStyrylbenzenes and Thioflavins as Probes for AmyloidAggregates.”，J.Med.Chem.，2001，44，p.1905-1914
[非专利文献4]Masahiro Ono等人，“11C-Labeled stilbenederivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents forAlzheimer′s disease.”，Nuclear Medicine and Biology，2003，30，p.565-571
[非专利文献5]H.F.Kung等人，“Novel Stilbenes as Probesfor amyloid plaques.”，J.American Chemical Society，2001，123，P.12740-12741
[非专利文献6]Zhi-Ping Zhuang等人，“IBOX(2-(4′-dimethyl-aminophenyl)-6-iodobensoxazole)：aligand for imaging amyloidplaques in the brain”，Nuclear Medicine and Biology，2001，28，p.887-894
[非专利文献7]Furumoto Y等人，“[11C]BF-227：A New11C-Labeled 2-Ethenyl benzoxazole Derivative for Amyloid-βPlaques Imaging.”，European Journal of Nuclear Medicine andMolecular Imaging，2005，32，Sup.1，P 759
[非专利文献8]Eric D.Agdeppa等人，“2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes(DDNP Analogs)：Novel Diagnostic and Therapeutic Toolsin Alzheimer′s Disease.”，Molecular Imaging and Biology，2003，5，p.404-417
[非专利文献9]Zhi-Ping Zhuang等人，“Structure-ActivityRelationship of Imidazo[1，2-a]pyridines as Ligands forDetecting β-Amyloid Plaques in the Brain.”，J.Med.Chem，2003，46，p.237-243
[非专利文献10]W.E.Klunk等人，“Imaging brain amyloidin Alzheimer′s disease with Pittsburgh Compound-B.”，Ann.Neurol.2004，55，p.306-319
[非专利文献11]Nicolaas P.L.G.Verhoeff等人，“In-VivoImaging of Alzheimer Disease β-Amyloid With[11C]SB-13PET.”，American Journal of Geriatric Psychiatry，2004，12，p.584-595
[非专利文献12]Hiroyuki Arai等人，“[11C]-BF-227 AND PETto Visualize Amyloid in Alzheimer′s Disease Patients”，Alzheimer′s & Dementia：The Journal of the Alzheimer′sAssociation，2006，2，Sup.1，S 312
[非专利文献13]Christopher M.Clark等人，“ImagingAmyloid with I123 IMPY SPECT”Alzheimer′s & Dementia：The Journalof the Alzheimer′s Association，2006，2，Sup.1，S 342
发明内容
发明要解决的课题
[0009]如上所述，公开了各化合物可以作为以淀粉状蛋白为对象的图像诊断的探针，并探索了其临床用途。
在正常小鼠中的实验结果表明，用[125I]标记的TZDM、I BOX和m-I-SB都会在给予2分钟后转移到脑内。但是，这些化合物从正常组织中的清除是不充分的，并且会随着给予后时间的推移而在脑中逐渐蓄积(JP-T-2005-512945：Zhi-Ping Zhuang等人，Nuclear Medicineand Biology，2001，28，P.887-894；H.F.Kung等人，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，p.12740-12741)。当从正常组织中的清除不充分时，就出现了一个问题：在淀粉状蛋白蓄积位点不能获得足够的对比(contrast)。[11C]标记的SB-13在大鼠的实验中显示了其具有从正常组织中的清除性能，但清除速率还谈不上足够快(Masahiro Ono等人，Nuclear Medicine and Biology，2003，30，p.565-571)。
[0010]同时，据披露，作为采用[125I]标记化合物的实验结果，具有咪唑并吡啶骨架的化合物例如IMPY具有在给予后转移到脑中并在淀粉状蛋白上蓄积的性质，其也具有与上述化合物不同的从正常组织中迅速清除的优良性质。但是，IMPY是一种在回复突变试验中呈阳性的化合物。为了将这种化合物用作图像诊断的探针，必须充分考虑剂量和给药方式(国际公开WO03/106439号小册子)。
据报道，FDDNP在回复突变试验中也是呈阳性的。(国际公开WO03/106439号小册子)。
[0011]靶向淀粉状蛋白的用于图像诊断的优选探针可以为与淀粉状蛋白亲和力极佳并且从正常组织中足以快速清除的化合物，如IMPY，但它在毒性，诸如诱变性方面受到抑制。但是尚未披露具有这类特性的化合物。
此外，根据我们的研究结果(参照下文的比较例6)，已经证实IMPY在白质或未沉积淀粉状蛋白的其它位点上非特异性蓄积。作为AD诊断剂，必须使用在淀粉状蛋白沉积位点以外非特异性蓄积被抑制的化合物，而这类化合物尚未披露。
[0012]本发明正是鉴于已经披露了作为靶向淀粉状蛋白的用于图像诊断的探针的各种化合物，但尚未披露经证实具有临床耐受性的化合物的情况而进行的，其目的在于提供一种可有效作为靶向淀粉状蛋白的图像诊断的探针的化合物和包含该化合物的阿尔茨海默病的诊断剂。
解决课题的方法
[0013]本发明人已经发现，通过使用具有咪唑并吡啶-苯基骨架或与之类似的骨架、并且其苯基具有连接氧原子的碳原子的化合物，可以获得满足上述要求的一组化合物，由此完成了本发明。
[0014]具体地，根据本发明的一个方面，提供了下述式(1)所示的化合物：
[0015]
Figure A20078004802700121
或其盐，和包含上述式(1)所示的化合物或其盐的阿尔茨海默病的诊断剂。具体地，上述式(1)所示的化合物或其盐提供了用于阿尔茨海默病的高特异性诊断剂。此处的阿尔茨海默病的高特异性诊断剂意旨具有在淀粉状蛋白上蓄积性并且具有难以在其它位点上蓄积或尽管蓄积在其它位点但能从那里快速清除的特性，由此表明在给药后一定时间期限内淀粉状蛋白图像的高特异性。
[0016]在式(1)中，A1、A2、A3和A4独立地表示碳或氮，且必要的是，它们中的至少一个表示碳。优选地，A1、A2、A3和A4中的三个或更多个表示碳，且更优选它们都表示碳。在式(1)中，R1与A1、A2、A3或A4所示的碳相连。R1的键合位点优选是A3所示的碳，即，6-位的碳。
[0017]根据本发明的优选实施方案，提供了下述式(2)所示的化合物：
[0018]
Figure A20078004802700131
[0019]或其盐，和包含上述式(2)所示的化合物或其盐的阿尔茨海默病的诊断剂。
[0020]在式(1)和(2)中，R1是放射性卤素取代基。作为R1，可以使用各种放射性卤素，优选选自18F、76Br、123I、124I、125I和131I的放射性卤素，更优选18F或123I。
R2是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基和氰基的基团。R2优选是氢、羟基、羧基或氨基，更优选氢或羟基，特别优选羟基。
此外，p为0-2的整数。
[0021]因此，按照特别优选的实施方案，本发明的化合物选自：
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
和
2-[3′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶；
且本发明的阿尔茨海默病的诊断剂是包含上述化合物或其盐的阿尔茨海默病的诊断剂。
[0022]根据本发明的另一个方面，提供了下述式(3)所示的化合物：
[0023]
Figure A20078004802700141
[0024]或其盐。
[0025]在式(3)中，A5、A6、A7和A8独立地表示碳或氮，必要的是，它们中的至少一个表示碳。优选地，A5、A6、A7和A8中的三个或更多个表示碳，更优选它们都表示碳。在式(3)中，R3与A5、A6、A7或A8所示的碳相连。R3的键合位点优选是A7所示的碳，即，6-位的碳。
[0026]根据本发明的优选实施方案，提供了下述式(4)所示的化合物：
[0027]
Figure A20078004802700142
[0029]在式(3)和(4)中，R3是选自非放射性卤素取代基、硝基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基铵基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基和三苯基甲锡烷基的基团。作为非放射性卤素取代基，可以使用能够成为使用放射性氟的亲核取代反应的靶点的卤素或者能够成为与放射性碘的同位素交换反应的靶点的卤素，优选可以使用氯、碘或溴。作为三烷基甲锡烷基取代基，可以使用各种取代基，优选使用三甲基甲锡烷基取代基和三丁基甲锡烷基取代基。
[0030]R4是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基和氰基的基团。R4优选是氢、羟基、羧基或氨基，更优选氢或羟基，特别优选羟基。
此外，q为0-2的整数。
发明效果
[0031]本发明提供了一种对于淀粉状蛋白具有亲和性并且在生物体内具有极佳成像能力的新型化合物以及阿尔茨海默病的诊断剂。
附图说明
图1是2-[4′-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。
图2是6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。
图3是2-(4′-乙氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。
图4是6-三丁基甲锡烷基-2-(4′-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。
图5(a)是在注射123I-IMPY后的脑切片的放射自显影图，图5(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。
图6(a)是在注射2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶后脑切片的放射自显影图，图6(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。
图7(a)是在注射2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶后脑切片的放射自显影图，图7(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。
图8是2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。
图9是6-三丁基甲锡烷基-2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。
图10是2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。
图11是6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。
图12(a)是在注射化合物4后脑切片的放射自显影图，图12(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。
图13(a)是在注射化合物6后脑切片的放射自显影图，图13(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。
具体实施方式
[0032](放射性卤素标记化合物的前体化合物的合成方法)
下面，以6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶为例，描述本发明的一个实施方案的放射性卤素标记化合物的前体化合物的合成方法。
[0033]为了合成6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶，首先，使4′-羟基苯乙酮与溴化铜反应以制备2-溴-4′-羟基苯乙酮(图1，步骤1)。在本实例中，可以按照常规方法，例如文献King，L.Carroll & Ostrum，G.Kenneth，Journalof Organic Chemistry，1964，29(12)，p.3459-3461中所述的方法进行该反应。
[0034]然后使如上所述制备的2-溴-4′-羟基苯乙酮与2-氨基-5-碘吡啶反应以制备2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤2)。可以根据下述操作来进行该步骤。
[0035]首先，将2-溴-4′-羟基苯乙酮和2-氨基-5-碘吡啶溶解于惰性溶剂例如乙腈中，然后在回流温度下使它们彼此反应2到6小时，以产生呈白色沉淀的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的氢溴酸盐。在该情况中使用的溶剂可以是乙腈或常用于类似反应的其它溶剂，例如甲醇和丙酮。反应温度可以是允许回流的温度，例如当溶剂是乙腈时为110℃。所使用的溶剂的量可以是足以实现反应的量，但应当注意的是，如果溶剂太多，就会难以获得反应产物的沉淀。例如，当使用相当于10mmol量的2-溴-4′-羟基苯乙酮进行反应时，所使用的溶剂的量可以是约40～80mL。
[0036]接着，过滤反应液以回收沉淀。将该白色沉淀混悬于甲醇/水(1∶1)的混合液中。然后，将碳酸氢钠的饱和水溶液以相对于上述混悬沉淀非常大地过量的量加入其中，以释放作为沉淀的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。将新产生的沉淀过滤，以回收作为本步骤的目标化合物的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤2)。甲醇/水的混合液的量并没有特别限制，只要它足以实现反应即可。但是，应当注意的是，如果混合液的量过多，将会干扰产物的析出。例如，当使用的是相当于10mmol量的2-溴-4′-羟基苯乙酮时，可以使用的甲醇/水的混合液的量是约40至100mL。对碳酸氢钠的量并没有特别的限制，只要它相对于作为反应底物的上述沉淀为非常大地过量即可。例如，当在上述条件下进行反应时，加入到反应液中的碳酸氢钠的饱和水溶液的量可以是约50mL。
[0037]此处使2-溴乙醇与叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSC1)彼此反应以另外制备1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷(图1，步骤3)。此时，反应可以按照常规方法，例如文献(Organic Syntheses，Coll.Vol.10，p.170(2004)；Vol.79，p.59(2002))中所述的方法进行。
[0038]然后将上述制备的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶充分干燥，溶解于N，N-二甲基甲酰胺，并且向其中加入碳酸钾和1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷。在将该混合物在约90℃下搅拌约2小时后，加入饱和氯化钠溶液，随后用乙酸乙酯萃取，并且浓缩乙酸乙酯层且进行色谱纯化，得到2-[4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤4)。碳酸钾的量可以为可以中和由反应过程中1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷生成的氢溴酸的量，并且其摩尔比典型地为另一原料1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷的约2-3倍。此外，1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷可以以相对于反应底物过剩的量使用，且其摩尔比典型地为反应底物2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的约1.5倍。
[0039]然后，使用四丁基氟化铵对获得的2-[4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的叔丁基二苯基甲硅烷基进行脱保护而得到2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤5)。此时的反应可以按照常规方法，例如文献(Organic Syntheses，Coll.Vol.9，p.417(1998)；Vol.74，p.248(1997))中所述的方法进行。
[0040]将获得的2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于二噁烷，并且向该溶液中加入三乙胺，然后添加二(三丁基锡)和催化剂量的四(三苯膦)钯。将该反应液在约90℃下加热以使反应进行约24小时，然后蒸馏出溶剂并进行色谱纯化，得到作为目标化合物的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图2，步骤1)。此时使用的双(三丁基锡)的量可以为满足相对于反应底物过量的条件的量，具体地，在摩尔比上其为反应底物2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的约1.5倍。
[0041]当获得在咪唑并吡啶环的6-位上的取代基为三丁基甲锡烷基取代基以外的三烷基甲锡烷基取代基的化合物时，可以使用符合目的的各种二(三烷基锡)来代替图2步骤1中的二(三丁基锡)。例如，当合成6-位上的取代基为三甲基甲锡烷基取代基的化合物时，可以使用图2的步骤1中的二(三甲基锡)进行与上述类似的反应。
[0042]可以通过使用带有在不同位点上键合有碘的吡啶环的化合物来代替图1步骤2中的2-氨基-5-碘吡啶来获得带有其中官能团的结合位点为6-位碳以外的碳原子的咪唑并吡啶环的化合物。例如，当官能团的键合位点是咪唑并吡啶环的8-位碳时，可以使用2-氨基-3-碘吡啶来代替图1步骤2中的2-氨基-5-碘吡啶。
[0043](放射性卤素标记的化合物的合成方法)
接下来，以放射性碘标记的化合物为实例描述本发明另一个方面的放射性卤素标记的化合物的制备方法。
[0044]可以通过将如上述操作制备的标记前体化合物溶解于惰性有机溶剂，向其中加入通过公知方法获得的[123I]碘化钠溶液等，再向其中加入酸和氧化剂进行反应，以合成放射性碘标记的化合物。作为溶解标记前体化合物的惰性有机溶剂，可以使用与标记前体及[123I]碘化钠等之间不具有反应性的各种溶剂，优选可以使用甲醇。
[0045]作为酸，可以使用各种酸，优选盐酸。
对氧化剂没有特别限定，只要它可以在反应液中氧化碘即可，优选过氧化氢或过乙酸。氧化剂的添加量可以为足以氧化反应液中的碘的量。
[0046]可以通过用符合目的的放射性卤素标记符合合成目的的标记前体，来合成用碘以外的放射性卤素标记的化合物。例如，为了合成6-[18F]氟-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶，可以使标记前体2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶与[18F]氟离子在相转移催化剂和碳酸钾的存在下反应。
[0047](本发明诊断剂的制备和使用方法)
本发明的诊断剂，可以与其它一般公知的放射性诊断剂同样地，制备成将本发明的放射性卤素标记的化合物混合入根据希望调整至适当pH的水或生理盐水溶液或林格液等而成的溶液。此时，应将本发明化合物的浓度调整至不超过确保本发明化合物的稳定性的浓度。对本发明化合物的剂量没有特别限定，只要它足以获得所给予的药剂的分布图像即可。例如，碘-123(123I)标记的化合物和氟-18(18F)标记的化合物的场合，可以以静脉或局部给予约50～600MBq/60kg成人体重。所给予药剂的分布可以通过公知的方法显像。例如，可以通过SPECT装置将碘-123(123I)标记的化合物显像，另外可以通过PET装置将氟-18(18F)标记的化合物显像。
实施例
[0048]下面，通过实施例、比较例和参考例更详细地描述本发明。但是，这些例子并不限制本发明的范围。
在下列实施例中，实验中所用各化合物的名称如表1中所定义。
[0049]表1
 化合物名称 通用名
 化合物1   2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶
 化合物2   2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶
 化合物3   2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶
 化合物4   2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶
 化合物5   2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶
 化合物6   2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶
 化合物7   2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶
 化合物8   2-(4′-乙氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶
实施例1：2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡 啶(非放射性碘化形式)的合成
[0051]将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中而得到混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4′-羟基苯乙酮在50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液中的溶液。然后在回流状态下加热所得混合物。5小时后，将该反应混合物冷却至室温并且过滤。在减压下浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯并且通过添加活性炭进行脱色操作。然后过滤所得溶液并且浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化所得粗产物(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝20/1)，并且从乙酸乙酯/石油醚中重结晶而得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图1，步骤1)。
[0052]将441mg(相当于2.0mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和449mg(相当于2.0mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于15mL乙腈。将所得溶液在110℃的油浴中回流状态下加热5小时。在反应完成后，将反应液冷却至室温，并且过滤沉淀且回收。用乙腈洗涤沉淀并且在减压下干燥。将所得粗结晶混悬于10mL水和10mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入约10mL饱和碳酸氢钠溶液，并且使用超声洗涤机将该混合物声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，用水充分洗涤且在减压下干燥而得到526mg(相当于1.56mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤2)。
[0053]另外，将2.50g(相当于20.0mmol)的2-溴乙醇和2.72g(相当于40.0mmol)的咪唑溶解于10mL的二甲基甲酰胺(DMF)中并且冷却至0℃。然后向其中加入5.50g(相当于20.0mmol)的叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSC1)。在将该反应混合物在室温下搅拌18小时后，加入饱和氯化钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取三次。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1)而得到7.04g(相当于19.4mmol)的1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷(图1，步骤3)。
[0054]将200mg(相当于0.595mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于3.0mL的二甲基甲酰胺中，向其中加入247mg(相当于1.79mmol)的碳酸钾，然后向其中加入259mg(相当于0.714mmol)的1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷。在将该反应混合物在90℃下搅拌2小时后，加入饱和氯化钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取三次。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)而得到368mg(相当于0.595mmol)的2-[4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤4)。
[0055]将368mg(相当于0.595mmol)的2-[4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于1.0mL的四氢呋喃(THF)中，并且向其中加入0.70mL的1.0mol/L四丁基氟化铵(TBAF)在四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时后，加入氯化铵水溶液，随后添加5.0mL水和2.0mL乙腈。过滤沉淀。依次用水和乙腈洗涤过滤的沉淀而得到226mg(相当于0.595mmol)的2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤5)。
[0056]所得2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
[0057]所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：δ8.95(s，1H)，8.27(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54-7.46(m，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.04(t，J＝4.6Hz，2H)，3.73(t，J＝4.6Hz，2H)。
[0058]13C-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：δ158.9，143.0，142.4，133.5，131.5，127.1，124.4，116.7，114.8，108.1，76.7，69.5，59.4。
[0059]实施例2：6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯 基]-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
[0060]将实施例1中获得的100mg(相当于0.263mmol)的2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于4.0mL的二噁烷中，并且向其中加入2.0mL三乙胺。然后向其中加入0.20mL(相当于0.39mmol)的二(三丁基锡)和20.1mg(催化剂量)的四(三苯膦)钯。在将该反应混合物在90℃下搅拌21小时后，在减压下蒸馏出溶剂。通过快速硅胶柱色谱纯化残留物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)而得到75.3mg(相当于0.139mmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(图2，步骤1)。
[0061]所得6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
[0062]所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-dl，共振频率：500MHz)：δ7.98(s，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.13(t，J＝4.6Hz，2H)，3.99(t，J＝4.6Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.64-1.51(m，6H)，1.36(sextet，J＝7.3Hz，6H)，1.19-1.06(m，6H)，0.92(t，J＝7.3Hz，9H)。
[0063]13C-NMR(溶剂：氯仿-dl，共振频率：500MHz)：δ158.6，145.7，145.0，131.2，130.0，127.4，127.2，121.9，116.9，114.8，106.4，69.3，61.4，29.0，27.3，13.7，9.8。
[0064]实施例3：2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑 并[1，2-a]吡啶的合成
[0065]向6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(浓度：1mg/mL)在甲醇/二甲亚砜的混合溶液(混合比：9/1)中的溶液60μL中加入150μL 1mol/L盐酸，15μL 1mmol/L碘化钠，250μL274MBq的[123I]碘化钠和15μL10％(w/v)的过氧化氢。在将该混合溶液在50℃下静置10分钟后，使其在下述条件下进行HPLC而得到2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶的级分。
[0066]HPLC条件：
柱：Phenomenex Luna C18(商品名；Phenomenex公司制；大小：4.6 x 150mm)
流动相：0.1％在水中的三氟乙酸/0.1％在乙腈中的三氟乙酸＝80/20→0/100(17分钟)
流速：1.0mL/分钟
检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：282nm)和放射性计数器(Raytest公司制；型号：STEFFI)
[0067]将10mL的水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填料的填充量：145mg)，以使得该柱吸附收集2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL的水冲洗该柱，且然后让1mL***通过，以洗脱2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。所获得的化合物的放射性活度(radioactivity)是22MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是97％。
[0068]TLC分析条件：
TLC板：硅胶60F254(商品名；由默克公司制)
流动相：氯仿/甲醇/三乙胺＝100/1/2
检测器：Rita Star(商品名；raytest公司制)
[0069]实施例4：2-(4′-乙氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶 (非放射性碘化形式)的合成
[0070]将30mL乙酸乙酯加入到2.72g(相当于12.2mmol)的溴化铜中而得到混悬液，向其中加入1.00g(相当于6.09mmol)的4′-乙氧基苯乙酮。然后在回流状态下加热该混合物。3小时后，将该反应混合物冷却至室温并且过滤。然后在减压下浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯并且浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1)而得到1.20g(相当于4.94mmol)的2-溴-4′-乙氧基苯乙酮(图3，步骤1)。
[0071]将1.20g(相当于4.94mmol)的2-溴-4′-乙氧基苯乙酮和1.09g(相当于4.95mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于20mL乙腈。将所得溶液在110℃的油浴中回流状态下加热1.5小时。在反应完成后，将反应液冷却至室温，并且过滤沉淀。然后用乙腈洗涤沉淀并且在减压下干燥。将所得粗结晶混悬于10mL水和5mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入约20mL饱和碳酸氢钠溶液，并且使用超声洗涤机将该混合物声处理10分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，用水充分洗涤沉淀且在减压下干燥而得到1.64g(相当于4.50mmol)的2-(4′-乙氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图3，步骤2)。
[0072]所得2-(4′-乙氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
[0073]所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：δ9.06(s，1H)，8.38(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77-7.57(m，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)。
[0074]13C-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：δ159.3，141.1，140.3，135.9，132.0，127.3，122.1，115.3，114.9，108.5，78.6，63.2，14.5。
[0075]实施例5：6-三丁基甲锡烷基-2-(4′-乙氧基苯基)咪唑并 [1，2-a]吡啶的合成
[0076]将在实施例4中获得的364mg(相当于1.00mmol)的2-(4′-乙氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于4.0mL的二噁烷中，并且向其中加入2mL的三乙胺。然后，向其中加入0.76mL(相当于1.5mmol)的二(三丁基锡)和76.3mg(催化剂量)的四(三苯膦)钯。将反应混合物在90℃下搅拌23小时后，减压蒸馏除去溶剂。通过快速硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残留物，得到331mg(相当于0.628mmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-(4′-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图4，步骤1)。
[0077]所得6-三丁基甲锡烷基-2-(4′-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
[0078]所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-dl，共振频率：500MHz)：δ7.96(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，1.63-1.49(m，6H)，1.43(t，J＝6.9Hz，3H)，1.39-1.31(m，6H)，1.18-1.04(m，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，9H)
[0079]13C-NMR(溶剂：氯仿-dl，共振频率：500MHz)：δ159.0，145.7，145.2，131.2，130.1，127.4，126.7，121.9，117.0，114.8，106.4，63.6，29.1，27.4，15.0，13.8，9.9.
[0080]实施例6：2-(4′-乙氧基苯基)-6-[ 123 I]碘咪唑并[1，2-a] 吡啶的合成
[0081]向60μL的6-三丁基甲锡烷基-2-(4′-乙氧基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶在甲醇/二甲亚砜(混合比：9/1)的混合溶液(浓度：1mg/mL)中的溶液中加入90μL的2mol/L盐酸、15μL的1mmol/L碘化钠、100μL的436MBq的[123I]碘化钠和15μL的10％(w/v)过氧化氢。将该混合液在50℃下静置10分钟后，在下述条件下进行HPLC，以获得2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶的级分。
[0082]HPLC条件：
柱：Phenomenex Luna C18(商品名；Phenomenex公司制；大小：4.6 x 150mm)
流动相：0.1％在水中的三氟乙酸/0.1％在乙腈中的三氟乙酸＝80/20→0/100(17分钟)
流速：1.0mL/分钟
检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：282nm)和放射性计数器(Raytest公司制；型号：STEFFI)
[0083]将10mL的水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填料的填充量：145mg)，以使得该柱吸附收集2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL的水冲洗该柱，然后让1mL***通过，以洗脱2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。所获得的化合物的放射性活度是88MBq(在合成刚结束时)。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是98％。
[0084]TLC分析条件：
TLC板：硅胶60F254(商品名；由默克公司制)
流动相：氯仿/甲醇/三乙胺＝100/1/2
检测器：Rita Star(商品名；raytest公司制)
[0085]参考例1：[ 123 I]-IMPY的合成
[0086]根据下述步骤来合成在用于logP辛醇的测定和评价脑中蓄积性的比较例中使用的[123I]-IMPY。
[0087]根据在文献(Zhi-Ping Zhuang等人，J.Med.Chem，2003，46，p.237-243)中所述的方法，合成6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶，并溶于甲醇(浓度：1mg/mL)中。向53μL所得溶液中，加入75μL的1mol/L盐酸，60-70μL的224-253MBq的[123I]碘化钠，10μL的1mmol/L碘化钠溶液、15μL的10％(w/v)过氧化氢。将该混合液在50℃下静置10分钟后，将该溶液在与实施例3所述相同的条件下进行HPLC，以得到[123I]-IMPY级分。
[0088]将10mL的水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pa k(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填料的填充量：145mg)，以使得该柱吸附收集[123I]-IMPY。用1mL的水冲洗该柱，然后让1mL***通过，以洗脱[123I]-IMPY。在合成刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是41-57MBq。此外，在与实施例3所述相同的条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是93％。
[0089]实施例7、比较例1-3：与淀粉状蛋白的亲和性的测定
通过下述的体外结合试验检验本发明化合物与淀粉状蛋白的亲和性。
[0090](1)将Aβ1-42(Wako制)溶于磷酸盐缓冲液(pH 7.4)并在37℃下振荡72小时，以获得1mg/mL的凝集化Aβ(在本实施例中下文称作淀粉状蛋白)的混悬液(以下，在本实施例中，称作淀粉状蛋白混悬液)。
[0091](2)根据文献(Naiki，H.等人，LaboratoryInvestigation，74，p.374-383(1996))所述的方法，基于使用硫磺素T(由Fluka公司制)的荧光分光光度法，进行该淀粉状蛋白混悬液的定性实验，以证实在(1)中获得的凝集化Aβ是淀粉状蛋白(测定条件：激发波长446nm，发射波长490nm)。
[0092](3)根据文献(Wang，Y.等人，J.Labeled CompoundsRadiopharmaceut.44，S239(2001))所述的方法，由标记前体2-(4′-氨基苯基)苯并噻唑制备[125I]2-(3′-碘-4′-氨基苯基)苯并噻唑(下文称作[125I]3′-I-BTA-0)，并且溶解于乙醇。称量作为刚果红，硫磺素T和6-甲基-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯并噻唑(下文称作6-Me-BTA-2)的商购试剂并且使用。
[0093](4)根据文献(Zhuang，Z.P.等人，J.Med.Chem.46，237(2003))中所述的方法合成IMPY。
[0094](5)将用于评价的各化合物或其乙醇溶液，即上述(3)中制备的[125I]3′-I-BTA-0的乙醇溶液和上述(1)中制备的淀粉状蛋白混悬液溶解于包含1％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，并且制备用于评价的各化合物，[125I]3′-I-BTA-0和淀粉状蛋白的终浓度分别为表2中所示的浓度的样品。
[0095]表2：样品溶液中各化合物的终浓度
[0096](6)向96孔微量培养板的各孔(约0.3mL体积)中加入上述(5)制备的各样品溶液。将填充有样品溶液的该微量培养板以指定速度(400rpm)在22℃下振荡3小时。然后让各样品溶液通过玻璃纤维过滤器(商品名；MulutiscreenTM-FC，由Miliipore制造)过滤，以从游离的[125I]3′-I-BTA-0中分离与淀粉状蛋白结合的[125I]3′-I-BTA-0。
[0097](7)用包含1％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲液(pH7.4)洗涤(0.5mL×5)用于过滤各样品溶液的玻璃纤维过滤器，然后用Autowell Gamma***(由Aloka公司制，型号：ARC-301B)测定该玻璃纤维过滤器的放射性计数(下文中，A表示具有零(0)浓度的用于评价的各化合物的样品中的放射性活度水平，B表示具有0.001nmol/L以上浓度的用于评价的各化合物的样品中的放射性活度水平)。
[0098](8)单独制备包含15μmol/L的6-Me-BTA-2，400pmol/L的[125I]3′-I-BTA-0和1μmol/L的淀粉状蛋白的溶液并且进行与上述(7)和(8)中相同的操作测定放射性活度水平。将测定的放射性活度水平定义为背景放射性活度水平，用于计算抑制率(下文称作BG)。
[0099](9)使用上述(7)和(8)中测定的放射性活度水平，通过下述公式(1)确定抑制率。
[0100]
B - BG A - BG × 100 ( % ) - - - ( 1 )
[0101]制成示意图以通过最小二乘法获得近似直线，其中绘制从获得的抑制率转化的概率单位相对于用于评价的化合物浓度的对数。使用所述直线确定用于评价的各化合物的50％抑制浓度(下文称作IC50％值)。使用该值作为指标，评价用于评价的各化合物与淀粉状蛋白的亲和力。
[0102]用于评价的各化合物的IC50％值如表3中所示。化合物3显示出小于100的IC50％值并且具有明显高于一般已知对淀粉状蛋白具有亲和力的刚果红和硫磺素T的与淀粉状蛋白的亲和力。结果表明化合物3具有与IMPY同样的对淀粉状蛋白的良好亲和力。
[0103]表3：本发明化合物的IC50％值
  实验   用于评价的化合物   IC50％值(nmol/L)
  比较例1   刚果红   ＞1000
  比较例2   硫磺素T   ＞1000
  比较例3   IMPY   25.8
  实施例7   化合物3   66.9
[0104]实施例8～9，比较例4：基于辛醇萃取法的分配系数的测 定
[0105]测定基于辛醇萃取法的分配系数(下文称作logP辛醇)，一般已知它们作为化合物渗透通过血脑屏障(下文称作BBB)的指标。
[0106]用包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液分别稀释在实施例3中制备的化合物1的***溶液(实施例8)，在实施例6中制备的化合物2的***溶液(实施例9)和在参考例1中制备的[123I]-IMPY的***溶液(比较例4)，并且调节放射性浓度至20-30MBq/ml。分别向2mL的辛醇中加入各10μL所制备的各样品溶液，再加入2mL的10mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，然后搅拌30秒。用低速离心机(2000rpm x 60分钟)离心分离该混合物后，分别取样1mL量的辛醇层和水层，并且用Autowell Gamma***(型号：ARC-301B，由Aloka制造)测定各自的放射性计数。使用所测得的放射性计数，根据公式(2)计算logP辛醇。
[0107]
[0108]结果如表4所示。所有化合物显示的logP辛醇值都在1～3之间。已知能渗透过BBB的化合物的logP辛醇值在1～3之间(DouglasD.Dischino等人，J.Nucl.Med.，(1983)，24，p.1030-1038)。由上述结果表明，所有化合物都具有与IMPY同样的BBB渗透性。
[0109]表4：本发明化合物的logP辛醇值
  实验   化合物   logP辛醇值
  比较例4   [123I]-IMPY   1.9
  实施例8   化合物1   1.8
  实施例9   化合物2   2.1
[0110]实施例10～11，比较例5：向脑中的转移性和清除性的测 定
[0111]使用化合物1(实施例10)和化合物2(实施例11)，测定在雄性Wistar大鼠(7周龄)的脑中放射性蓄积的经时变化。
[0112]用包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液分别稀释在实施例3中制备的化合物1的***溶液(实施例10)，在实施例6中制备的化合物2的***溶液(实施例11)和在参考例1中制备的[123I]-IMPY的***溶液(比较例5)，以将放射性浓度调整至8-12MBq/mL。分别在硫喷妥钠麻醉的条件下将0.05mL所制备的各样品溶液注射到上述大鼠的尾静脉中。注射2，5，30和60分钟后通过从腹部大动脉放血来处死这些大鼠，移取脑，进行脑质量的测定，再用单通道分析仪(检测器型号：SP-20，应用光研工业株式会社制)测定脑的放射性(以下，在本实施例中称作A)。此外，按照与上述相同的方式测定剩余全身的放射性(以下，在本实施例中称作B)。使用这些测定结果，根据下述式(3)计算在各个时间点的每单位脑重量的放射性蓄积量(％ID/g)。
在各个时间点，三只动物用于实验。
[0113]
Figure A20078004802700311
[0114]结果如表5中所示。如表5所示，在注射后2分钟的时间点，化合物1和化合物2显示了与[123I]-IMPY同等的显著的放射性蓄积，然后显示了在60分钟内迅速消失的倾向。这些结果启示，化合物1和化合物2与[123I]-IMPY同样，具有优良的向脑的转移性并且可以从脑中迅速清除。
[0115]表5：静脉注射后，本发明化合物在脑中的放射性分布率(大鼠)
Figure A20078004802700312
[0116]比较例6：使用淀粉状蛋白注射模型的大鼠的 123 I-IMPY的 离体放射自显影图
[0117](1)将Aβ1-40(Peptide Institute，INC制)溶解于磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，并在37℃下振荡72小时，以获得1mg/mL的凝集Aβ的混悬液(以下，在本实施例中称作淀粉状蛋白混悬液)。
[0118](2)将2.5μL(相当于25μg)的上述淀粉状蛋白混悬液注射到雄性Wistar大鼠(7周龄)一侧的杏仁核中。作为对照，将2.5μL的磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH 7.4)注射到该大鼠另一侧的杏仁核中。在注射淀粉状蛋白混悬液和磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH 7.4)1天后检查该大鼠。
[0119](3)将[123I]-IMPY溶解于包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液中，得到样品溶液(在样品溶液中，放射性浓度为29MBq/mL)。在硫喷妥钠麻醉的条件下，将该溶液通过尾静脉注射到该大鼠中(剂量：0.5mL，给予的放射性活度：相当于14.5MBq)。
[0120](4)在注射60分钟后移取脑，用切片机(型号：CM3050S，由LEICA公司制造)制成厚度10μm的脑切片。将该脑切片在成像板上曝光20小时，然后通过使用生物-图像分析仪(型号：BAS-2500；由富士胶片株式会社制)进行图像分析。
[0121](5)在用生物-图像分析仪完成上述图像分析后，用硫磺素T进行病理学染色，通过使用荧光显微镜(尼康公司制；型号：TE2000-U型；激发波长：400-440nm；检测波长：470nm)进行显像。由此确认了淀粉状蛋白沉淀于该切片上(图5b)。
[0122]图5显示了大脑内注射淀粉状蛋白的大鼠的脑切片的放射自显影图和硫磺素T染色的图像。如该图所示，在注射了淀粉状蛋白混悬液一侧的杏仁核中观测到明显的放射性蓄积，而且在未注射淀粉状蛋白的白质中也观察到了非特异性蓄积。
[0123]实施例12：脑中淀粉状蛋白的显像确认
[0124]进行下述实验以检验通过本发明的化合物是否可以使脑内的淀粉状蛋白显像。
[0125](1)将Aβ1-42(Wako制)溶解于磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，并在37℃下振荡72小时，以获得1mg/mL的凝集Aβ的混悬液(以下，在本实施例中称作淀粉状蛋白混悬液)。
[0126](2)将2.5μL(相当于25μg)的上述淀粉状蛋白混悬液注射到雄性Wistar大鼠(7周龄)一侧的杏仁核中。作为对照，将2.5μL的磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH 7.4)注射到该大鼠另一侧的杏仁核中。在注射淀粉状蛋白混悬液和磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH 7.4)1天后检查该大鼠。
[0127](3)将化合物1溶解于包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液中，得到样品溶液(在样品溶液中，放射性浓度为22MBq/mL)。在硫喷妥钠麻醉的条件下，将该溶液通过尾静脉注射到该大鼠中(剂量：0.5mL，给予的放射性活度：相当于11-13MBq)。
[0128](4)在注射60分钟后移取脑，用切片机(型号：CM3050S，由LEICA公司制造)制成厚度10μm的脑切片。将该脑切片在成像板上曝光20小时，然后通过使用生物-图像分析仪(型号：BAS-2500；由富士胶片株式会社制)进行图像分析。
[0129](5)在用生物-图像分析仪完成图像分析后，用硫磺素T进行病理学染色，通过使用荧光显微镜(尼康公司制；型号：TE2000-U型；激发波长：400-440nm；检测波长：470nm)进行显像。由此确认了淀粉状蛋白沉淀于该切片上(图6b)。
[0130]图6显示了大脑内注射淀粉状蛋白的大鼠的脑切片的放射自显影图和硫磺素T染色的图像。如该图所示，在注射了淀粉状蛋白混悬液一侧的杏仁核中观测到显著的放射性蓄积。另一方面，与其他位点相比，在注射生理盐水溶液一侧的杏仁核中没有观察到显著的放射性蓄积。在放射自显影图上的淀粉状蛋白注射位点以外的位点上，几乎未观察到放射性蓄积。从硫磺素T染色的结果确认淀粉状蛋白存在于蓄积了放射性的位点上(图6b)。
[0131]因此，化合物1在非淀粉状蛋白注射的位点上几乎未显示出放射性蓄积，并且几乎未显示出在[123I]-IMPY中观察到的那样的与白质的非特异性结合。这些结果启示化合物1具有在整个放射自显影图像中使淀粉状蛋白显像的极佳能力。这些结果还启示化合物1为具有对大脑内淀粉状蛋白显像的高度特异性。
[0132]实施例13：脑中淀粉状蛋白的显像确认
[0133]进行与实施例12相同的操作，但使用化合物2在10mg/mL抗坏血酸中的溶液作为样品溶液(该样品溶液的放射性浓度为25MBq/mL)。
[0134]图7显示了大脑内注射淀粉状蛋白的大鼠的脑切片的放射自显影图和硫磺素T染色的图像。如该图所示，在注射了淀粉状蛋白混悬液一侧的杏仁核中观测到明显的放射性蓄积。由放射性蓄积位点的硫磺素T染色的结果，确认了在蓄积位点存在着淀粉状蛋白。另一方面，与其他位点相比，在注射生理盐水溶液一侧的杏仁核中没有观察到显著的放射性蓄积。
[0135]化合物2在淀粉样蛋白注射位点以外的位点上显示出若干放射性蓄积，而与123I-IMPY相比这种蓄积得到显著抑制。作为结果，提供了具有高度淀粉样蛋白成像能力的完整图像。
这些结果启示，化合物2是具有使脑内淀粉状蛋白显像的高度特异性的化合物。
[0136]实施例14：2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并 [1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成
[0137]将50mL乙酸乙酯加入到8.60g(相当于46.0mmol)的溴化铜中而得到混悬液，向其中加入2.50g(相当于22.0mmol)的3′-羟基苯乙酮。然后在回流状态下加热所得混合物。2小时后，将该反应混合物冷却至室温并且过滤。在减压下浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯并且通过添加活性炭进行脱色操作。然后过滤所得溶液并且浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)而得到4.42g(相当于20.6mmol)的2-溴-3′-羟基苯乙酮(图8，步骤1)。
[0138]将987mg(相当于4.55mmol)的2-溴-3′-羟基苯乙酮和1.00g(相当于4.55mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于50mL乙腈。将所得溶液在110℃的油浴中回流状态下加热2小时。在反应完成后，将反应液冷却至室温，并且过滤沉淀且回收。用乙腈洗涤沉淀并且在减压下干燥。将所得粗结晶混悬于10mL水和1mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入约10mL饱和碳酸氢钠溶液，并且使用超声洗涤机将该混合物声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，用水充分洗涤沉淀且在减压下干燥而得到927mg(相当于2.76mmol)的2-(3′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图8，步骤2)。
[0139]另外，将2.50g(相当于20.0mmol)的2-溴乙醇和2.72g(相当于40.0mmol)的咪唑溶解于10mL的二甲基甲酰胺中并且冷却至0℃。然后向其中加入5.50g(相当于20.0mmol)的叔丁基二苯基氯硅烷。在将该反应混合物在室温下搅拌18小时后，加入饱和氯化钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取三次。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1)而得到7.04g(相当于19.4mmol)的1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷(图8，步骤3)。
[0140]将300mg(相当于0.893mmol)的2-(3′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于5.0mL的二甲基甲酰胺中并且向其中加入370mg(相当于2.68mmol)的碳酸钾。然后向其中加入357mg(相当于0.982mmol)的1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷。在将该反应混合物在90℃下搅拌2小时后，加入饱和氯化钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取三次。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)而得到477mg(相当于0.771mmol)的2-[3′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图8，步骤4)。
[0141]将477mg(相当于0.771mmol)的2-[3′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于0.98mL的四氢呋喃(THF)中，并且向其中加入0.93mL的1.0mol/L四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟后，加入氯化铵水溶液，随后添加5.0mL水和2.0mL乙腈以过滤沉淀。依次用水和乙腈洗涤过滤的沉淀而得到120mg(相当于0.316mmol)的2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图8，步骤5)。
[0142]所得2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
[0143]所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：δ8.91(s，1H)，8.35(s，1H)，7.52-7.51(m，2H)，7.45(s，2H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，6.93-6.90(m，1H)，4.06(t，J＝4.6Hz，2H)，3.75(t，J＝4.6Hz，2H)。
[0144]实施例15：6-三丁基甲锡烷基-2-[3′-(2″-羟基乙氧基) 苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
[0145]将实施例14中获得的70mg(相当于0.184mmol)的2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于4.0mL的二噁烷中，并且向其中加入2.0mL三乙胺。然后向其中加入0.20mL(相当于0.39mmol)的二(三丁基锡)和14.0mg(催化剂量)的四(三苯膦)钯。在将该反应混合物在90℃下搅拌20小时后，在减压下蒸馏出溶剂。通过快速硅胶柱色谱纯化残留物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)而得到73.0mg(相当于0.134mmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图9，步骤1)。
[0146]所得6-三丁基甲锡烷基-2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
[0147]所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-dl，共振频率：500MHz)：δ7.99(d，J＝0.9Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.64-7.50(m，3H)，7.34-7.31(m，1H)，7.18-7.17(m，1H)，6.90-6.87(m，1H)，4.20(t，J＝4.3Hz，2H)，3.98(t，J＝4.3Hz，2H)，1.69-1.48(m，6H)，1.39-1.32(m，6H)，1.19-1.05(m，6H)，0.91(t，J＝7.4Hz，9H)。
[0148]实施例16：2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[ 123 I]碘咪 唑并[1，2-a]吡啶的合成
[0149]向6-三丁基甲锡烷基-2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(浓度：1mg/mL)在甲醇/二甲亚砜的混合溶液(混合比：9/1)中的溶液60μL中加入150μL 1mol/L盐酸，15μL 1mmol/L碘化钠，250μL 274MBq的[123I]碘化钠和15μL 10％(w/v)的过氧化氢。在将该混合溶液在50℃下静置10分钟后，使其在下述条件下进行HPLC而得到2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶的级分。
[0150]HPLC条件：
柱：Phenomenex Luna C18(商品名；Phenomenex公司制；大小：4.6 x 150mm)
流动相：0.1％在水中的三氟乙酸/0.1％在乙腈中的三氟乙酸＝80/20→0/100(17分钟)
流速：1.0mL/分钟
检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：282nm)和放射性计数器(Raytest公司制；型号：STEFFI)
[0151]将10mL的水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填料的填充量：145mg)，以使得该柱吸附收集2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL的水冲洗该柱，然后让1mL***通过，以洗脱2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。在合成结束时所获得的化合物的放射性活度是112.9MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是97％。
[0152]TLC分析条件：
TLC板：硅胶60F254(商品名；由默克公司制)
流动相：氯仿/甲醇/三乙胺＝100/1/2
检测器：Rita Star(商品名；raytest公司制)
[0153]实施例17：2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并 [1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成
[0154]将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中而得到混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4′-羟基苯乙酮在50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液中的溶液。然后在回流状态下加热所得混合物。5小时后，将该反应混合物冷却至室温并且过滤。在减压下浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯并且通过添加活性炭进行脱色操作。然后过滤所得溶液并且浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化所得粗产物(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝20/1)，并且从乙酸乙酯/石油醚中重结晶而得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图10，步骤1)。
[0155]将987mg(相当于4.55mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和1.00g(相当于4.55mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于50mL乙腈。将所得溶液在110℃的油浴中回流状态下加热2小时。在反应完成后，将反应液冷却至室温，并且过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并且在减压下干燥。将所得粗结晶混悬于10mL水和1mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入约10mL饱和碳酸氢钠溶液，并且使用超声洗涤机将该混合物声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，用水充分洗涤且在减压下干燥而得到927mg(相当于2.76mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图10，步骤2)。
[0156]另外，将7.0g(相当于50.4mmol)的2-溴丙醇和6.86g(相当于101mmol)的咪唑溶解于50mL的二甲基甲酰胺中并且冷却至0℃。然后向其中加入7.59g(相当于50.4mmol)的叔丁基二苯基氯硅烷。在将该反应混合物在室温下搅拌24小时后，加入饱和氯化钠水溶液并且用***萃取三次。用无水硫酸钠干燥合并的***层且在减压下浓缩。通过真空蒸馏(100℃，70mmHg)纯化所得粗产物而得到7.23g(相当于30.2mmol)的1-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙烷(图10，步骤3)。
[0157]将2.00g(相当于5.95mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于30.0mL的二甲基甲酰胺中并且向其中加入2.47g(相当于17.9mmol)的碳酸钾。然后向其中加入1.51g(相当于5.95mmol)的1-溴-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙烷。在将该反应混合物在室温下搅拌8天后，用饱和氯化钠水溶液补充并且用乙酸乙酯萃取三次。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)而得到1.52g(相当于2.99mmol)的2-[4′-(3″-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图10，步骤4)。
[0158]将1.52g(相当于2.99mmol)的2-[4′-(3″-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于5.0mL的四氢呋喃中，并且向其中加入1.0mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液2.99mL。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟后，加入氯化铵水溶液，随后添加10mL水和5.0mL乙腈以过滤沉淀。依次用水和乙腈洗涤过滤的沉淀而得到1.03g(相当于2.61mmol)的2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图10，步骤5)。
[0159]所得2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
[0160]所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：δ8.96(s，1H)，8.33(s，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，4.63(t，J＝5.0Hz，1H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72(dt，J＝5.0，6.0Hz，2H)，1.98(tt，J＝6.0，6.0Hz，2H)。
[0161]实施例18：6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(3″-羟基丙氧基) 苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
[0162]将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中而得到混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4′-羟基苯乙酮在50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液中的溶液。然后在回流状态下加热所得混合物。5小时后，将该反应混合物冷却至室温并且过滤。在减压下浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯并且通过添加活性炭进行脱色操作。然后过滤所得溶液并且浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化所得粗产物(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝20/1)，并且从乙酸乙酯/石油醚中重结晶而得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图11，步骤1)。
[0163]将2.15g(相当于10.0mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和1.74g(相当于10.0mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于50mL乙腈。将所得溶液在105℃的油浴中回流状态下加热6小时。在反应完成后，将反应液冷却至室温，并且过滤沉淀且回收。用乙腈洗涤沉淀并且在减压下干燥。将所得粗结晶混悬于20mL水和20mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入约25mL饱和碳酸氢钠溶液，并且使用超声洗涤机将该混合物声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，用水充分洗涤且在减压下干燥而得到2.41g(相当于8.32mmol)的6-溴-2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图11，步骤2)。
[0164]将充分干燥而除去水分的1.45g(相当于5.0mmol)的6-溴-2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺，并且向其中加入2.07g(相当于15.0mmol)的碳酸钾。用680μL(相当于7.5mmol)的3-溴-1-丙醇补充该混合液，然后将该溶液在室温下搅拌17小时。在反应完成后，将该反应液倾入水中并且用氯仿萃取三次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的氯仿层，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。使所得粗产物从甲醇中重结晶而得到1.28g(相当于3.67mmol)的6-溴-2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图11，步骤3)。
[0165]将100mg(相当于0.288mmol)的6-溴-2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于4.0mL的二噁烷中，并且向其中加入2.0mL三乙胺。然后向其中加入0.22mL(相当于0.43mmol)的二(三丁基锡)和22.0mg(催化剂量)的四(三苯膦)钯。在将该反应混合物在90℃下搅拌24小时后，在减压下蒸馏出溶剂。通过快速硅胶柱色谱纯化残留物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)而得到68.0mg(相当于0.122mmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图11，步骤4)。
[0166]所得6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
[0167]所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-dl，共振频率：500MHz)：δ7.97(s，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.08(tt，J＝6.0，6.0Hz，2H)，1.59-1.49(m，6H)，1.39-1.31(m，6H)，1.18-1.05(m，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，9H)。
[0168]实施例19：2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[ 123 I]碘咪 唑并[1，2-a]吡啶的合成
[0169]向6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(浓度：1mg/mL)在甲醇/二甲亚砜的混合溶液(混合比：9/1)中的溶液100μL中加入80μL的2mol/L盐酸，15μL的1mmol/L碘化钠，120μL的414MBq的[123I]碘化钠和20μL的10％(w/v)过氧化氢。在将该混合溶液在50℃下静置10分钟后，使其在下述条件下进行HPLC而得到2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶的级分。
[0170]HPLC条件：
柱：Phenomenex Luna C18(商品名；Phenomenex公司制；大小：4.6 x 150mm)
流动相：0.1％在水中的三氟乙酸/0.1％在乙腈中的三氟乙酸＝80/20→0/100(17分钟)
流速：1.0mL/分钟
检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：282nm)和放射性计数器(Raytest公司制；型号：STEFFI)
[0171]将10mL的水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填料的填充量：145mg)，以使得该柱吸附收集2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[123I]咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL的水冲洗该柱，然后让1mL***通过，以洗脱2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。在合成结束时所获得的化合物的放射性活度是219MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是97％。
[0172]TLC分析条件：
TLC板：硅胶60F254(商品名；由默克公司制)
流动相：氯仿/甲醇/三乙胺＝100/1/2
检测器：Rita Star(商品名；raytest公司制)
[0173]实施例20～21，比较例7：基于辛醇萃取法的分配系数的 测定
[0174]用包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液分别稀释在实施例16中制备的化合物4的***溶液(实施例20)，在实施例19中制备的化合物6的***溶液(实施例21)和[123I]-IMPY的***溶液(比较例7)，并且调节放射性浓度至20-30MBq/ml。分别向2mL的辛醇中加入各10μL所制备的各样品溶液，再加入2mL的10mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，然后搅拌30秒。用低速离心机(2000rpm x 60分钟)离心分离该混合物后，分别取样1mL量的辛醇层和水层，并且用AutowellGamma***(型号：ARC-301B，由Aloka制造)测定各自的放射性计数。使用所测得的放射性计数，根据公式(4)计算logP辛醇。
[0175]
Figure A20078004802700421
[0176]结果如表6所示。所有化合物显示的logP辛醇值都在1～3之间。已知能渗透过BBB的化合物的logP辛醇值在1～3之间(DouglasD.Dischino等人，J.Nucl.Med.，(1983)，24，p.1030-1038)。由上述结果表明，两种化合物都具有与IMPY同样的BBB渗透性。
[0177]表6：本发明化合物的logP辛醇值
  实验   化合物   logP辛醇值
  比较例7   [123I]-IMPY   2.1
  实施例20   化合物4   2.5
  实施例21   化合物6   2.1
[0178]实施例22～23，比较例8：向脑中的转移性和清除性的测 定
[0179]使用化合物4和化合物6，测定在雄性Wistar大鼠(7周龄)的脑中放射性蓄积的经时变化。
[0180]用包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液分别稀释化合物4(实施例22)，化合物6(实施例23)和上述参考例1中制备的[123I]-IMPY(比较例8)，以制备溶液(放射性浓度20-31MBq/mL)。分别在硫喷妥钠麻醉的条件下将0.05mL所制备的各样品溶液注射到相应的Wistar大鼠(7周龄)的尾静脉中。注射2，5，30和60分钟后通过从腹部大动脉放血来处死这些大鼠，移取脑，进行脑质量的测定，再用单通道分析仪(检测器型号：SP-20，应用光研工业株式会社制)测定脑的放射性(以下，在本实施例中称作A)。此外，按照与上述相同的方式测定剩余全身的放射性(以下，在本实施例中称作B)。使用这些测定结果，根据下述式(5)计算在各个时间点的每单位脑重量的放射性分布率(％ID/g)。
在各个时间点，三只动物用于实验。
[0181]
Figure A20078004802700431
[0182]结果如表7中所示。如表7所示，在注射后2分钟的时间点，化合物4和化合物6显示了与[123I]-IMPY同样的明显的放射性蓄积，然后显示了在60分钟内迅速消失的倾向。这些结果启示，化合物4和6与[123I]-IMPY同样，具有高的向脑的转移性并且可以从脑中迅速清除。
[0183]表7：静脉注射后，本发明化合物在脑中的放射性分布率(大鼠)
[0184]实施例24-25：脑中淀粉状蛋白成像的确认
[0185](1)将Aβ1-42(Wako制)溶解于磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，并在37℃下振荡72小时，以获得1mg/mL的凝集Aβ的混悬液(以下，在本实施例中称作淀粉状蛋白混悬液)。
[0186](2)将2.5μL(相当于25μg)的上述淀粉状蛋白混悬液注射到雄性Wistar大鼠(7周龄)一侧的杏仁核中。作为对照，将2.5μL的磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH 7.4)注射到该大鼠另一侧的杏仁核中。在注射淀粉状蛋白混悬液和磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH 7.4)1天后检查该大鼠。
[0187](3)制备将化合物4溶解于包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液中的样品溶液(放射性浓度为30MBq/mL，实施例24)和将化合物6溶解于包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液中的样品溶液(放射性浓度为30MBq/mL，实施例25)。在硫喷妥钠麻醉的条件下，将该溶液通过尾静脉注射到该大鼠中(剂量：0.5mL，给予的放射性活度：相当于11-15MBq)。
[0188](4)在注射60分钟后移取脑，用切片机(型号：CM3050S，由LEICA公司制造)制成厚度10μm的脑切片。将该脑切片在成像板上曝光20小时，然后通过使用生物-图像分析仪(型号：BAS-2500；由富士胶片株式会社制)进行图像分析。
[0189](5)在用生物-图像分析仪完成图像分析后，用硫磺素T进行病理学染色，通过使用荧光显微镜(尼康公司制；型号：TE2000-U型；激发波长：400-440nm；检测波长：470nm)进行显像。由此确认了淀粉状蛋白沉淀于该切片上(图12和图13)。
[0190]图12和图13显示了大脑内注射淀粉状蛋白的大鼠的脑切片的放射自显影图和硫磺素T染色的图像。如这些图所示，在给予化合物4和6的两种情况中，在注射了淀粉状蛋白混悬液一侧的杏仁核中观测到明显的放射性蓄积。另一方面，与其他位点相比，在注射生理盐水溶液一侧的杏仁核中没有观察到显著的放射性蓄积。在该放射自显影图上的淀粉状蛋白注射位点以外的位点上，几乎未观察到放射性蓄积。从硫磺素T染色的结果确认淀粉状蛋白存在于蓄积了放射性的位点上(图12和图13)。这些结果启示化合物4和6具有在脑内淀粉状蛋白上蓄积的性能和使脑内淀粉状蛋白显像的能力。
[0191]实施例26-28：回复突变试验
为了检验化合物3，5和8的基因诱变性，使用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA98和TA100进行反向突变试验(下文称作Ames试验)。
[0193]本试验在不添加S9mix和添加S9mix的情况下进行。将二甲亚砜(DMSO)用作阴性对照。阳性对照在不添加S9mix时为2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺(下文称作AF-2)，在添加S9mix时为2-氨基蒽(下文称作2-AA)。
[0194]作为加入到测试平板中的样品溶液，将化合物各自溶解于DMSO以制备浓度为50mg/mL的溶液，进而，用DMSO稀释各溶液以制备具有7种剂量的溶液(几何比3)。作为用于制备阳性对照样品的样品溶液，当将TA98用作不添加S9mix时的测试菌株时，制备AF-2在DMSO中的溶液(化合物浓度：1μg/mL)；当将TA100用作不添加S9mix时的测试菌株时，制备AF-2在DMSO中的溶液(化合物浓度：0.1μg/mL)；当将TA98用作添加S9mix时的测试菌株时，制备2-AA在DMSO中的溶液(化合物浓度：5μg/mL)；当将TA100用作添加S9mix时的测试菌株时，制备2-AA在DMSO中的溶液(化合物浓度：10μg/mL)。
[0195]在将各待检样品溶液和测试菌株(TA98或TA100)混合以使各样品的添加量为0.1mL/平板后，在测试平板的培养基上使用软琼脂使该混合物多层化，然后在37℃下孵育48小时。另外，将各待检的样品溶液、S9mix和测试菌株混合以使各样品的添加量为0.1mL/平板后，在测试平板的培养基上使用软琼脂使该混合物多层化，然后在37℃下孵育48小时。另一方面，对于阴性对照，仅将DMSO用作样品溶液，进行与上述相同的操作。通过对孵育后平板上回复突变的菌落数进行计数来进行判断，当回复突变的菌落数不低于阴性对照中的数量的2倍且表现出浓度依赖性增加时，确定诱变性为阳性。
[0196]表8：Ames试验结果
Figure A20078004802700461
产业实用性
[0197]本发明的化合物可以在诊断剂领域中使用。

Claims (19)

1.下述式(1)所示的化合物或其盐：
Figure A2007800480270002C1
其中A1、A2、A3和A4独立地表示碳或氮，
R1是放射性卤素取代基，
R2是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基和氰基的基团，
p是0-2的整数，且
条件是A1、A2、A3和A4中的至少一个表示碳，且R1与A1、A2、A3或A4所示的碳相连。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中，A1、A2、A3和A4中的至少三个表示碳。
3.根据权利要求2的化合物或其盐，其中，A1、A2、A3和A4全部表示碳。
4.下述式(2)所示的化合物或其盐：
Figure A2007800480270002C2
其中，R1是放射性卤素取代基
R2是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基和氰基的基团，且
p是0-2的整数。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中R2是羟基。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物或其盐，其中，R1是选自18F、76Br、123I、124I、125I和131I的基团。
7.化合物，选自：
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，及
2-[3′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
或其盐。
8.下述式(3)所示的化合物或其盐：
其中，A5、A6、A7和A8独立地表示碳或氮，
R3是选自非放射性卤素取代基、硝基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基铵基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基和三苯基甲锡烷基的基团，
R4是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基和氰基的基团，且
q是0-2的整数，
条件是A5、A6、A7和A8中的至少一个表示碳，且R3与A5、A6、A7或A8所示的碳相连。
9.根据权利要求8的化合物或其盐，其中，A5、A6、A7和A8中的至少三个表示碳。
10.根据权利要求9的化合物或其盐，其中，A5、A6、A7和A8全部表示碳。
11.下述式(4)所示的化合物或其盐：
Figure A2007800480270004C2
其中R3是选自非放射性卤素取代基、硝基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基铵基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基和三苯基甲锡烷基的基团，
R4是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基和氰基的基团，且
q是0-2的整数。
12.根据权利要求8-11中任一项的化合物或其盐，其中R4是羟基。
13.阿尔茨海默病的诊断剂，包含下述式(1)所示的化合物或其盐：
Figure A2007800480270005C1
其中A1、A2、A3和A4独立地表示碳或氮，
R1是放射性卤素取代基，
R2是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基和氰基的基团，且
p是0-2的整数，
条件是A1、A2、A3和A4中的至少一个表示碳，且R1与A1、A2、A3或A4所示的碳相连。
14.根据权利要求13的阿尔茨海默病的诊断剂，其中A1、A2、A3和A4中的至少三个表示碳。
15.根据权利要求14的阿尔茨海默病的诊断剂，其中A1、A2、A3和A4全部表示碳。
16.阿尔茨海默病的诊断剂，包含下述式(2)所示的化合物或其盐：
其中，R1是放射性卤素取代基
R2是选自氢、羟基、甲氧基、羧基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基和氰基的基团，且
p是0-2的整数。
17.根据权利要求13-16中任一项的阿尔茨海默病的诊断剂，其中R2是羟基。
18.根据权利要求13-17中任一项的阿尔茨海默病的诊断剂，其中，R1是选自18F、76Br、123I、124I、125I和131I的放射性卤素取代基。
19.阿尔茨海默病的诊断剂，包含选自如下的化合物：
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-(4′-乙氧基苯基)-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[3′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[125I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，及
2-[3′-(3″-羟基丙氧基)苯基]-6-[131I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
或其盐。
CNA2007800480276A 2006-11-30 2007-08-16 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物 Pending CN101595108A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP324701/2006 2006-11-30
JP2006324701 2006-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101595108A true CN101595108A (zh) 2009-12-02

Family

ID=39467583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800480276A Pending CN101595108A (zh) 2006-11-30 2007-08-16 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8207189B2 (zh)
EP (1) EP2098522B1 (zh)
JP (1) JP5180838B2 (zh)
KR (1) KR20090083414A (zh)
CN (1) CN101595108A (zh)
AT (1) ATE529425T1 (zh)
AU (1) AU2007326707A1 (zh)
CA (1) CA2670436A1 (zh)
ES (1) ES2371682T3 (zh)
IL (1) IL198995A (zh)
NO (1) NO20092248L (zh)
NZ (1) NZ577511A (zh)
TW (1) TW200823211A (zh)
WO (1) WO2008065785A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200803903A (en) * 2006-04-28 2008-01-16 Nihon Mediphysics Co Ltd Novel compound having affinity to amyloid
CN101903381A (zh) * 2007-10-24 2010-12-01 日本医事物理股份有限公司 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物
CN101903383A (zh) * 2007-10-26 2010-12-01 日本医事物理股份有限公司 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物
AU2008319985A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Use of novel compound having affinity for amyloid, and process for production of the same
CN101909659A (zh) * 2007-10-30 2010-12-08 日本医事物理股份有限公司 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物的应用及制备方法
EP2218464A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-18 Technische Universität München Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides
EP2501696B1 (en) 2009-10-15 2016-12-28 Guerbet Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
EP2725027B1 (en) * 2011-06-24 2017-03-01 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Novel compound with amyloid affinity
CA2959533C (en) * 2014-08-29 2023-03-07 Chdi Foundation, Inc. Probes for imaging huntingtin protein

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871745A (en) * 1986-09-22 1989-10-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
US4727145A (en) * 1986-09-22 1988-02-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines
US4791117A (en) 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
BR9611047A (pt) * 1995-10-17 2000-03-08 Searle & Co Processo de deteção de ciclo oxigenase-2
US6812327B1 (en) * 1996-10-25 2004-11-02 Human Genome Sciences, Inc. Neutrokine-alpha polypeptides
DE69923063T2 (de) * 1998-04-29 2005-12-22 Novartis Ag Verfahren und zusammensetzungen zur stabilisierung von acetylcholinzusammensetzungen
CA2340394A1 (en) 1998-08-20 2000-03-02 Jorge R. Barrio Methods for labeling .beta.-amyloid plaques and neurofibrillary tangles
JP4025468B2 (ja) * 1999-07-29 2007-12-19 三井化学株式会社 有機電界発光素子
WO2001074815A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
WO2001074813A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. METHOD FOR USING 2- OR 3-ARYL SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINES AS H3 ANTAGONISTS
RU2324686C2 (ru) 2000-08-24 2008-05-20 Юнивесити Оф Питсбэг ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЛАВИНА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ АМИЛОИД, СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ in vivo ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА И СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
IL157359A0 (en) * 2001-02-26 2004-02-19 Bristol Myers Squibb Pharma Co A radiopharmaceutical composition containing an ascorbic acid analog
US6596731B2 (en) * 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
JP4317955B2 (ja) 2001-04-23 2009-08-19 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア アミロイド斑凝集阻害剤および診断用造影剤
US7186714B2 (en) 2001-06-21 2007-03-06 Smithkline Beecham Corporation Imidazo[1,2-α]pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections
JP4436928B2 (ja) 2001-08-27 2010-03-24 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア スチルベン誘導体、およびアミロイド斑の結合および画像化のためのその使用
JPWO2004035522A1 (ja) 2002-08-30 2006-02-16 株式会社 ビーエフ研究所 プリオン蛋白蓄積性疾患の診断プローブおよび治療薬ならびにプリオン蛋白の染色剤
WO2004043497A1 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Ion Beam Applications S.A. Stabilzation of radiopharmceuticals labeled with 18-f
EP1699799B1 (en) * 2003-12-31 2007-05-16 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by the use of imidazo [1,2-b]pyridazine derivatives
TW200803903A (en) 2006-04-28 2008-01-16 Nihon Mediphysics Co Ltd Novel compound having affinity to amyloid
ATE535527T1 (de) * 2006-05-19 2011-12-15 Nihon Mediphysics Co Ltd Verbindung mit affinität zu amyloid
EP2042501B1 (en) 2006-06-21 2017-04-12 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compound having affinity for amyloid
CN101903381A (zh) * 2007-10-24 2010-12-01 日本医事物理股份有限公司 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物
CN101903383A (zh) * 2007-10-26 2010-12-01 日本医事物理股份有限公司 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物
CN101909659A (zh) * 2007-10-30 2010-12-08 日本医事物理股份有限公司 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物的应用及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW200823211A (en) 2008-06-01
US20100069640A1 (en) 2010-03-18
NZ577511A (en) 2012-04-27
KR20090083414A (ko) 2009-08-03
US8207189B2 (en) 2012-06-26
AU2007326707A1 (en) 2008-06-05
ES2371682T3 (es) 2012-01-09
IL198995A (en) 2012-10-31
JPWO2008065785A1 (ja) 2010-03-04
JP5180838B2 (ja) 2013-04-10
IL198995A0 (en) 2010-02-17
EP2098522A1 (en) 2009-09-09
EP2098522A4 (en) 2010-05-05
EP2098522B1 (en) 2011-10-19
NO20092248L (no) 2009-08-05
CA2670436A1 (en) 2008-06-05
ATE529425T1 (de) 2011-11-15
WO2008065785A1 (fr) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101595108A (zh) 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物
CN101522624A (zh) 苯乙烯基吡啶衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途
JP5238496B2 (ja) 新規アミロイド親和性化合物
WO2019212196A1 (ko) 신규한 asm 활성 직접 억제 화합물 2-아미노-2-(1,2,3-트리아졸-4-일)프로판-1,3-디올 유도체 및 이의 용도
JP5313158B2 (ja) 新規アミロイド親和性化合物
WO2006057323A1 (ja) アミロイド関連疾患診断用組成物
CN101501033B (zh) 对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物
TW201018678A (en) Novel heteroaryl substituted benzothiazoles
EP2023919A2 (en) Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
WO2011052888A2 (ko) (3-플루오로-2-히드록시)프로필 작용기가 도입된 아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
JPWO2009054496A1 (ja) 新規アミロイド親和性化合物
Eckroat et al. Amyloid-β probes: Review of structure–activity and brain-kinetics relationships
KR20100101577A (ko) 신규 아밀로이드 친화성 화합물의 사용 및 제조 방법
WO2013176522A1 (ko) 카트리지를 이용한 방사성의약품 제조방법
JP5048655B2 (ja) 新規アミロイド親和性化合物
AU2009286176B2 (en) New benzofurans suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits
WO2019143016A1 (ko) 전이체 단백질 과발현 관련 질환의 양성자방출단층촬영 방사성추적자, 형광영상 진단 및 광역학 치료를 위한 전이체 단백질 표적 리간드 및 이의 제조방법
CN101535309A (zh) 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物
JPWO2009057576A1 (ja) 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
WO2010104324A2 (ko) 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도
WO2016163727A2 (ko) 황화수소 검출용 방사성 프로브
WO2021201488A1 (ko) 혈전영상을 위한 방사성의약품 및 조성물
WO2018236115A1 (ko) 전립선암 진단을 위한 18f-표지된 화합물 및 그의 용도
WO2023136712A1 (ko) 황화수소 검출용 이중-방식 프로브 및 이의 용도
Luo et al. Synthesis and characterization of [125I] TZ6544, a promising radioligand for investigating sphingosine-1-phosphate receptor 2

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1137740

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20091202

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1137740

Country of ref document: HK