TW200823211A - Novel compound having affinity for amyloid - Google Patents

Description

200823211 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 [0 0 0 1] 本叙明係有關於頭部退化（degeneration)疾病診斷用的化 合物。更詳細地說，係有關於以阿茲海默氏症（Alzheimerdisease) 為首的殿粉樣蛋白（amylQid) f積的赫相_斷方面，對於檢 測出病灶部位的澱粉樣蛋白有效的化合物。 【先前技術】 [0 0 0 2] · 一被稱為殺崎蛋白的纖維狀蛋白質，因為沉積於體内各個不 同器吕或組織而導致發病的疾病，總稱為殿粉樣變性病 。澱粉樣變性病共通之處，係富含乙型一片 (/5-Sheet)結構的纖維狀蛋白質，被稱域粉樣蛋白，沉積於 全身各臟n或局部’在賴m織產生機能異常

[0 0 0 3 J 細«軸嶋性峨_概症uizhei赃 此疾病口為讀行性地_樣蛋白在腦部沉積 他澱粉樣難纽較，也可m i 年來’先進各_，高齡錄㈣心的疾病。近 也急速增㈣姐她了 _麵_軌症病患數 200823211 [0004] 依據病理組織學的觀點，阿兹海默氏症的特徵，係老人斑塊 (semle PlaqUe)出現、神經纖維糾結（N_fib仙町

Tangles)及廣泛性神經功能喪失等三個腦内病理特徵。老人斑塊 係以殿粉樣蛋⑽主要構成成分的結難，在_海默氏症的最 初期、也就是臨床症狀出· 1G年以上之前，就可以在腦内病理 發現。 [0 0 0 5] 阿兹海默氏症的診斷，除了電腦斷層檢查（GT)及核磁共振 攝影（MRI)等影像診斷的辅助配合之外，藉由進行各種認知功能 評估（例如，長谷川量表、ADAS_JC〇g、臟等）來加以實施。但 是，以這樣的認知功能評估絲礎的方法，對於發病初期的診斷 敏感度很低，並且，由於每個人與生俱來的認知功能报容易影響 檢查結果’是其缺點，有，因為對確定診_言，疾病部位^ 病理組織切片檢查是不可缺少的，但是病患生存期間，進行阿兹 海默氏症的確定診斷’於現，段，事實上是不可能的（非專利文 獻一 )〇 【0006】 另一方面，構成老人斑塊的澱粉樣蛋白係澱粉樣蛋白乙型蛋 白質（以下稱為「A0」）的凝集體（aggre_s)，這已有研究 報告，並且，從許多研究報告，發現凝集體係具有乙型片（点 200823211 片）的構造’顯不有神、經細胞毒性，以這些發玉見為基礎，A卢在腦 内的沉積為開端，其向下發展的現象，就是發生神經元纖維化的 形成及神經魏喪失，所謂『婦樣蛋白連串反應（晴1〇id • cascade)假說』就-直有人主張著（非專利文獻二）。 * [0 0 0 7] 基於這樣的事實，近年來，職粉樣蛋白有很高親和性的化 合物被作為標記（marker)使用，在體内（in vivQ)檢測阿兹海 默氏症的嘗試一直在進行著。· 像這樣腦内澱粉樣蛋白影像診斷用探索劑（probe)的大多 數，相對於澱粉樣蛋白，係用不同的放射性核種如uc、卞、及 等標不的親和性高、且腦滲移性高的疏水性的低分子化合物，具 體實例來說’以6-务2-[4’ -OU-三甲基氨基)苯基]苯並射 (6-iodine-2-[4, -（N，N-dimethylamino) phenyl] benzothiazole;以下稱為「TZDM」）、或6一羥基—2—[4, —(n一甲 基氨基)苯基]苯並噻唾（6-hydiOxyia - ( fHnethylaminQ> phenyl]benZ〇thiaZ〇le;以下稱為r6—〇H-BTA—丨」）等為首之種 種的硫黃素（Thioflavine)衍生物（專利文獻一、非專利文獻三）； 以(E)-4-曱基氨基-4’ -羥基笑 ((E)-4-methylamino-4 -hydroxystilbene ;以下稱為 「SB-13」）、或(E)-4-二甲基氨基一4，碘芪 ((E)-4-dimethylamino-4 -iodine-stilbene ;以下稱為 200823211 「m-I-SB」）等為首之種種民（stiibene)化合物（專利文獻二、 非專利文獻四、非專利文獻五）；以6—碘—2—[4，-(N，N—二曱基氨 基）苯基]苯並噁唑（6-i〇dine-2-[4, - (N，N-dimethyl amino) phenyl] benoxazole;以下稱為 rIB0X」）、6-[2一（氟）乙氧 基]_2-[2-(2-二甲基氨基噻唑—5-基）乙烯基]苯並噁唑 (6-[2-(flouro)ethoxy]-2-[2- (2-dimethylamino thiazo卜5-yl) ethenyl]benzoxazole)為首之苯並噁唑衍生物（非 專利文獻六、非專利文獻七）；以2-(1—{6—[(2-氟乙基）（甲基） 氨基]-2-萘基}亞乙基）丙二腈（2-(ι —{6- [(2-fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)mal ononitrile;以下稱為「FDDNP」）為首的DDNP衍生物（專利文 獻四、非專利文獻八）；及，以6-碘—2-[4，-(N，N-二甲基氨美） 苯基]咪唑並[1，2-a]吡啶（6-iodine-2-[4，-(N，N- dimethyl amino) phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine;以下稱為 ΓΙΜργ」） 為首的咪唑並吡啶（imidazopyridine)衍生物（專利文獻二、非 專利文獻九）等用UC或放射性鹵素標示後的化合物，都有報告至 今。還有，關於這些影像診斷用探索劑的一部份，實施頭部影像 (head imaging)研究，在阿茲海默氏症病人方面，所謂健康正 常例子，也有報告明確顯示放射能異常地集積於腦部（非專利文 獻十、非專利文獻Η 、非專利文獻十二、非專利文獻十:r ) 200823211 際彻肅崩54咖料冊中，已揭露以殿 祕蛋白親和性為基礎，用乙二醇（ethylen伽。D或聚乙二 知⑽ye_eneglycol)為介質，結合放射性同位素標示部位 的一系列化合物（專利文獻五）。 再者國P不A報第2007/063946號說明小冊中，已揭露抑制 腦内代謝為目的’結合5原子的芳香族雜環基所做成的一系列化 合物（專利文獻六）。 · [0008] 【專利文獻一】特表2004-506723號公報 【專利文獻一】特表2005-504055號公報 【專利文獻二】特表2005-512945號公報 【專利文獻四】特表2002-523383號公報 【專利文獻五】國際公報第2007/002540號說明小冊 【專利文獻六】國際公報第2007/063946號說明小冊 【非專利文獻一】J· A·· Hardy & G· A. Higgins, Alzheimer s Disease: The Amyloid Cascade Hypohesis·” ， Science， 1992， 256，頁 184-185 【非專利文獻一】G· McKhann 等人，“Clinical diagnosis of Alzheimer’ s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human 200823211

Services Task Force on Alzheimer s Disease. ”，Neurology, 1984，34，頁 939-944 【非專利文獻三】Ζ· -Ρ· Zhuang等人，“Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates·”，J· Med· Chem·，2001，44,頁 1905-1914 【非專利文獻四】Masahiro Ono等人，“11C-labeled stilbene derivatives as A卢-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer s disease·” ， Nuclear Medicine and Biology, 2003，30，頁 565-571 【非專利文獻五】Η· F· Kung等人，“Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques ·”，J· American Chemical Society, 2001，123，頁 12740—12741 【非專利文獻六】Zhi-Ping Zhuang等人，“IBOX (2-(4’ -dimethylaminophenyl) -6- iodobensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain. ”，Nuclear Medicine and Biology, 2001， 28，頁 887-894 【非專利文獻七】Furumoto Y等人，“[nC]BF-227: A New uC-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-石 Plaques Imaging· ”，European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，2005，32，Sup· 1，頁 759 200823211 【非專利文獻八】Eric D· Agdeppa等人， “2-D i a1ky1ami no-6-Acy1ma1onon i tr i1e Subst i tuted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and ' Therapeutic Tools in Alzheimer’ s Disease.” ， Molecular ， Imaging and Biology, 2003， 5，頁 404-417 【非專利文獻九】Zhi-Ping Zhuang等人， “Structure-Activity Relationship of Imidazo[l，2-a]pyridines as Ligands for Detecting石-Amyloid Plaques in the Brain· ”，J· Med· Chem，2003，46，頁 237-243 【非專利文獻十】W· Ε· Klunk等人，“Imaging brain amyloid in Alzheumer s disease with Pittsburgh Compound-B·” ， Ann· Neurol·， 2004， 55，頁 306-319 【非專利文獻十一】Nicolaas Ρ· L· G· Verhoeff等人， “In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease ^-Amyloid With 、 [11C]SB-13 PET· ”，American Journal of Geriatric Psychiatry, 2004，12，頁 584-595 【非專利文獻十二】Hiroyuki Arai等人，n [11C]-BF-227 AND PET to Visualize Amyloid in Alzheimer’s Disease Patients丨丨， Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association，2006，2，Sup. 1，S312。 11 200823211 【非專利文獻十三】Christopher Μ· Clark等人，”imaging Amyloid with 1123 IMPY SPECT,f, Alzheimer s & Dementia: The Journal of the Alzheimer s Association, 2006, 2, Sup. 1, S342。 【發明内容】 · 【發明所欲解決之問題】 [0009] 如同前述，以澱粉樣蛋白作為對象的影像診斷探索劑，已經 揭露各種化合物，現在仍以臨床應用為導向而進一步的研究著。 TZDM、腿及οι-1—SB的碘，用[125ι]標示後的化合物，應用 在正常老鼠的實驗結果，給藥後2分鐘，任何一者都可發現向腦 部滲移。但是這些化合物從正常組織的廓清力（clearance)並不 充分，隨著投與後的時間經導，顯示有慢慢地向腦内集積的傾向 (特表 2005-512945 號公報、Zhi—Ping Zh_g 等人，

Nuclear

Medicine and Biology，2〇〇1，28，頁 887-894、Η· F· Kung 等 人，J· Am· Chem· Soc·，2001，123，頁 12740-12741)，從正常 組織的麟力不充分的話，難法制澱粉樣蛋自紐部份完整 的對照影像，此為其問題。SB—13用[11(：]標示後的化合物，用於大 老乳的實驗，得到結果顯示具有從正常組織的廓清力，但是該廊 (Masahiro Ono #A, Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30,頁 565—571)。 12 200823211 【0010】 另一方面’ IMPY為首的具有π米唾並吼咬（imidaZ〇pyridine) 骨架結構的化合物，投與後具有向腦内滲移、集積在殿粉樣蛋白 •處的性質之同時，和前述化合物不同，具有較快的正常組織廓清 力，有此優點，用[丨]標示後的化合物所做實驗的結果已經明確 顯示了。但是，IMPY在基因逆向變異測試(Reverse Mutati〇n Test) 係呈現陽性的化合物，此化合物作為影像診斷探索劑使用的時 候，就必須充分地注意其投與量和投與形態（國際公開第〇3/ 106439號說明小冊）。 關於FDDNP，也有報告說在基因逆向變異測試中呈現陽性（國 際公開第03/106439號說明小冊）。 【00 11】 作為將轉樣蛋白當_的影像診斷探_，較理想的是， 一方面繼續維持像聰的優·能，具核粉樣蛋白親和性、又 非々快速地從正常組織廓清，—方面又能抑制致突變性 (mutagenicity)等毒性的化合物，是較理想的，但是現階段尚 未有人提出具備這種性能的化合物。 •還有，關於IMPY方面，可以發現在難樣蛋白不會沉積的腦 白貝處有非特異性的集積，經過吾等研究的結果，已經確認了（參 照後面描述的比較例6)。為了作為阿兹海默氏症診斷劑來使用， 13 200823211 使用可以抑制在祕樣蛋自沉積部仙外的非特異性集積的化合 物疋有必要的，像這樣的化合物至今尚未有人提出。 【0012】 本U有錯於·雖然以殿粉樣蛋白為標的做成的影像診斷探 索^已有各種化合物被提出，·但確認具有臨床使用的性能之化合 物尚未出現，因此。本發_以得到有效的化合物，做成以殿粉 樣蛋白為標的之影像診斷探索劑，以及調配該化合物作為阿兹海 默氏症診斷劑，達到本發明之目的。 【解決問題的方法】 【0013】 本發明團隊’在具有味唾並π比σ定一苯基 C lmidazopyridine-phenyl)的基本結構或類似的結構的化合 物，藉由使用笨基上的碳與氧鍵合的化合物，找出能夠滿足前述 條件的化合物群類，本發明就完成了。 【0014】 也就是說，依據本發明的一個面向，係提供下列化學式（1): 【0015】 200823211 【化7】

所表示之化合物或其鹽類、及含有前述化學式（1)所表示之 化合物或其鹽類所做成的阿兹海默氏症診斷劑。特別是，依照前 述化學式（1)所表示之化合物或其鹽類，提供高特異性的阿茲海 默氏症診斷劑。此處，所謂高特異性的阿茲海默氏症診斷劑，因 為具有在澱粉樣蛋白的集積性，其他部位幾乎不會集積，即使集

積也會很快地從該處廓清的性質，所以投與後經過一定時間後Z ’ϊν像對於瓜粉樣蛋白描現的特異性很高，是這類型的診斷劑。 【0016】 * 在化學式（1)中，A!、A2、Α3及Α4係各自獨立之碳或氮，必須 至少有-個是碳。1、Α2、^及Α4之中有三個以上是碳，則較為理 想’全部都是碳’則更理想。還有，化學式⑴中，Rl係碳，鍵合 在、A2、A3或A4的任-個上。還有，R1的鍵合位置係A3的碳，: 即是6位置的碳，則較為理想。 【0 0 17】 在理想的態樣方面，本發明，係提供下列化學式（幻·· 15 200823211 【0018】 【化8】

[0019] 所表示之化合物或錢類、及含讀舰料⑵所表示之 化合物或其鹽類所做成的阿茲海默氏症診斷劑。 【0020】 化學式⑴及化學式⑵中，Ri係放射、線_素取代基。作為Rl， 可以使用各種放射線鹵素，較理想的是可以使用選自氟18 (叩）、 廣 76 ( Br)、碘 123 (1231 )、碘124 (1241)、碘 125 (1251 )及碘 131 (〗）所形成之群類；更理想的是，可以使用氟18 (i8F)和碘123 I)

,1〇Q -w X 係選自虱、虱氧基、曱氧基（me^thoxy )、羧基（carboxy 1)、 氣基、N〜甲基氨基、N，N-二曱基氨基、及氰基（cyano)所形成之 群類。R係氫、氫氧基、羧基、或氨基，係較理想的；R2係氫、氫 氧基，則更理想；特別理想的情形，R2係氮氧基。 又’ P是0-2的整數。. 【0 0 2 1】 16 200823211 因此，在特別理想的態樣方面，本發明相關的化合物，係選 自2-(4 -乙氧基苯基)-6-[1231]硪口米唾並[i，2-a]吼咬 (2-(4，-ethoxyphenyl) -6-[123I]i〇do imidazo[l，2-a]pyridine)、2-(4，-乙氧基苯基）-6-[1251]碘咪唑 - 並[1，2-8]°比咬（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[125I]iodo imidazo[l, 2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基)-6-[131I]碘咪唑 並[l，2-a]^^ (2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[131I]iodo imidazo [l，2-a]pyridine)、2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-[123I]碘咪 口坐並[l，2-a]°比咬（2-[4’ - (2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ -(2” -經基乙氧 基）苯基]-6-[125I]蛾喃唆並[1，2-a]11比咬 (2-[4’ _(2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[125I] i〇do imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯 基]-6-[1311]蛾味ϋ坐並[1，2-&]0比°定 (2-[4’ -（2” -hydroxyethoxy)phenyl ] -6-[131I ] i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ - 3” -經基丙氧基）苯 基]-6-[1231]峨卩米σ坐並(2-[4’ -(3” -hydroxy propoxy)phenyl] -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、 2-[4’ -(3” -羥基丙氧基）苯基]-6-[125I]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[4’ -(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[125I]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ _(3” -經基丙氧基）苯 17 200823211 基]-6-[1311]峨咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[4’ -(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[131I]iodo imidazo[l, 2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基)-6-[1231]埃咪口坐 並[1,2-a]°&^(2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[123I]i〇do imidazo[l，2_a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基)-6-[1251]蛾咪口坐 並[l，2-a]吡啶（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[125I]i〇do imidazo[l，2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基)-6-[1311]碘咪唑 並[1,2-a]吡啶（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[131I]i〇do imidazo [l，2-a]pyridine)、2-[3’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-[1231]碘咪 唑並[l，2-a]吡啶（2-[3’ -(2” - hydroxyethoxy)phenyl] -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a〕pyridine)、2-[3’ -（2” -經基乙氧 基）苯基]-6-[1251]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[3’ -(2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[125I]i〇do imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[3’ _(2” -羥基乙氧基）苯 基]-6-[1311]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[3’ _(2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[131I]i〇do imidazo [l，2-a]pyridine)、2-[3’ -(3” -羥基丙氧基）苯基]-6-[1231]換 口米吐並[l，2-a]a比咬（2-[3’ - (3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[3’ -(3” -經基丙氧 基）苯基]_6-[125I ]蛾味峻並[1，2-a]1^定 (2-[3’ -(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[125I]iodo 18 200823211 imidazo[l，2-a]pyridine)、以及 2-[3，_(3” -羥基丙氧基）苯 基]-6-[1311]姨咪唾並[i，2-a]吼咬（2-[3’ -(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[131I]iodo imidazo [1,2-a] pyridine)所形成的群類；本發明相關的阿茲海默氏症診斷劑， 是含有這些化合物或其鹽類所做成的阿茲海默氏症診斷劑。 【0022】 依據本發明的另一個面向，係提供下列化學式（3): [0023]

I 【0024】 所表示的化合物或其鹽類。 [0025] 在化學式（3)中，As、A6、A?及As係各自獨立之碳或氮，必須 至少有-個是碳。&、A6、A?及As之中有三個以上是碳，則較為理 想，全部都是碳，則更理想。還有，化學式(3)中，R3係碳，鍵合 在As、A6、A?或A8的任一個上。還有，R3的鍵合位置係心的碳，亦 19 200823211 即是6位置的碳，則較為理想。 [0026] 在理想的悲樣方面，本發明相關之化合物，係下列化學式(4): [0027] 【化10】

[0028] 所代表者。 【0029】 化學式(3)及化學式(4)中，R3係選自非放射性素取代基、 石肖基、烧鏈碳數是1〜4的三烧基銨基（trialkyl ammonium)、烧 鏈碳數是1〜4的三烧基甲錫烧基（trialkyl stannyl)、和三苯 基曱錫烧基（triphenyl stannyl)所形成之群類。作為非放射性 鹵素取代基，可以使用能夠變成用在親核取代反應的放射性氟的 相關標的之_素，或能夠變成與放射性硤之間的同位素交換反應 的標的之齒素；較理想的是可以使用氯、碘、或溴。作為三烷基 曱錫烷基取代基，可以使用各種取代基，三甲基甲錫烷基取代基 及三丁基曱錫烷基取代基可以較合於理想地使用。 20 200823211 【〇〇3〇】 * R係選自氫、氫氧基、甲.氧基（methQxy)、羧基（咖b。制）、 乳基、N-甲基氨基、N，N_二甲基氨基、及氰基&卿）所形成之 群類々理想的_氫、缝基、祕或氨基；更理想的r4係氫 或風乳基；_理想的是氫氧基。 又’ q係0〜2的整數。 【發明之成果】 【0 0 3 1】 根據本發明，可以得到具有生體内良好的澱粉樣蛋白描現性 的新規殺粉樣蛋白親合性化合物及_紐氏症診斷劑。 【實施方式】 【實施本發明的最佳狀態】 【0 0 3 2】 *放射性由素標不化合物之前堪物化合物的合成方法 以下，舉6-三丁基甲錫烷基-2-[4, -(2，，-羥基乙氧基）苯基] 咪唾並[1，21]°比咬 (6-tributylstannyl-2-[4’ _(2” -hydroxyethoxy)phenyl]imi dazo[l，2-a]pyridine)為例，說明本發明之一個實施例型態相關 的放射性_素標示化合物之前驅物化合物的合成方法。 [0 0 3 3] 對照6-三丁基曱錫烷基-2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基] 21 200823211 味峻並[1，2-a]Aba定的合成，首先’使4’ -經基乙醯苯 (4’ -hydroxyacetophenone)與澳化銅（CuBn)發生反應，合成 2-溴-4，-羥基乙醯苯（2-bromo-4’ -hydroxyacet〇phenone)〔附 • 圖一、作業一〕。此時的反應，可以依照已知的方法例如文獻（King L· Carroll 及 Ostrum G· Kenneth， Journal of Organic

Chemistry, 1964, 29(12)，頁.3459-3461 )所記載的方法來進行。 【0034】 其次，將前述已合成之2-溴-4 經基乙酿苯，與2-氨基一5- 碘吡啶（2-amino-5-iodopyridine)發生反應，合成2-(4，-經基 本基)-6-蛾味唾並[1，2-3]0比°定（2-(4’ -hydroxyphenyl)-6_iodo imidazo[l，2-a]pyridine)〔附圖一、作業二〕。此作業可以依據 以下之重點來進行。 [0035] 首先’將2-溴-4 羥基乙醯苯和2-氨基_5_峨吡啶溶解在乙 腈（acetonitrile)等的惰性溶劑中，在回流溫度狀態下，使其 反應2〜6小時，生成2-(4,-羥基苯基)_6_碘咪唑並[丨，2_a]吡啶 的漠化氫酸鹽，形成白色沉殿。此際所用的溶劑，乙猜之外，例 如曱醇或丙_，可以使用通含在相同的反應情形時所用的溶劑。 又，反應溫度如果是可以進行回流的溫度的話，就可以了，例如， =腈作為溶劑的情形時，可以是11(rc的狀態。並且，所用溶劑的 量，如果對於反應屬充分的量祕好，但是過量的話，由於無法 22 200823211 得到反應物的沉澱，必須要謹慎。例如，使用相當於1〇毫莫耳 (mmol)的2-溴-4 -羥基乙醯苯來反應的情形時，大約使用 〜80毫升的溶劑就可以了。 [0 0 3 6] 其次，將反應液過濾，分離沉澱物後，將此白色沉澱物懸浮 於曱醇/水的混合液（1 : 1)中，該混合液中再加入相對於沉澱 物超過甚多量的飽和碳酸氫納水溶液，則2-(4，-經基苯基)一6一 碘咪唑並[1，2-a]吡啶游離出來，生成沉澱。藉由過濾取得此新生 成的沉澱物，就可以得到本作業目的產物2—(4，-羥基苯基）一6一 碘咪唑並[1，2-a]吡啶〔附圖一、作業二〕。甲醇/水混合液的量， 為了能使反應進行，若是充分的量，並無特別限定的必要，但是 過多的話，因為會妨礙生成物的析出，有必要注意，舉例來說， 使用相當於10耄莫耳的2-演-4’ -經基乙醯苯的情形時，使用大 約40〜100毫升程度的甲醇/水混合液，就可以了。又，碳酸氳 納的置’相對於反應基礎物的前述沉殿物，若超過甚多的話，並 無特別限制，例如，若係於前述條件下使其反應的話，添加5〇毫 升程度的飽和碳酸氳鈉水溶緣到反應液中，就可以了。 [0037] 此處另一方面，使2-溴乙醇與特-丁基二苯基氯硅烷 (t-butyldiphenyl chlorosilane ; TBDPSC1)發生反應，合成 1-漠-2-(特-丁基二苯基曱硅烷氧基）乙烷（丨―br〇m〇—2-(fbutyl 23 200823211 diphenyl sil〇xy)ethane)〔’附圖一、作業三〕。此時之反應，可 以依知、已知的方法，例如文獻（〇rganic Syjythese、c〇ii· ν〇ι. 10，頁170 (2004); Vol· 79，頁59 (2002))所記載的方法來進 行。 [0038] 接著，將合成好的2-(4，_經基苯基)-6-峨味π坐並[1，2-3]。比 ϋ定充分乾燥後，溶解於N，N-二曱基曱酿胺 ^ (N，N-dimethylformamide)後，加入碳酸钟及 1-溴—2-(特-丁基 二苯基曱硅烷氧基）乙烷。將說合物在約9〇°c攪拌約2小時以後， 加入飽和氯化鈉水溶液，用醋酸乙酯抽提出來，將醋酸乙酯層濃 縮，用色層分析法進行精製，藉此方法得到2-[4，-(2，，-特-丁基 一本基甲石圭烧氧基乙氧基）苯基]-6-峨咪σ坐並[1，2-&]°比唆 (2-[4’ -(2” -t-butyl diphenylsiloxyrthoxy) phenyl]-6-iodo-imidazo [1，2-a] pyridine)〔附圖一、作業四〕。 碳酸鉀的量，只要能夠中和反應中從1 一溴—2-(特一丁基二苯基曱石圭 烷氧基）乙烷所產生之溴化氳酸，就可以了，一般來說，相對於副 原料之1-溴-2-(特-丁基二苯基甲娃烧氧基）乙烧之莫耳數比，使 用約2〜3倍程度就可以了。又，1-溴-2-(特-丁基二苯基甲硅烧 氧基）乙烷的量，相對於反應基礎物質，若是過剩的量即可；一般 情形，相對於反應基礎物質之2-(4，-羥基苯基)-6-碘咪唑並 [1，2-a]吡啶之莫耳數比，使用1· 5倍程度的話就很合於理想。 24 200823211 [0 0 3 9] 接下來，將所得到之2-[4，-(2” -特-丁基二苯基曱硅烷氧 基乙氧基）苯基]-6-職咪唾並[1，2-a]吼咬之特-丁基二苯基，藉由 使用四丁基氟化胺（tetrabutyl ammonium fluoride)進行脫保 護，可以得到2-[4, -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6—碘咪唑並以，、^ 口比°定 (2-[4， -(2” -hydroxyethoxy)phenyl]-6-iodo-imidazo[l，2-a ]pyridine)〔附圖一、作業i〕。此時之反應，可以依照已知的方 法，例如文獻（(^311沁37111;116363，（：〇11.7〇1.9，頁 417 (1998)· Vol· 74，頁248 (1997))所記載的方法來進行。 [0040] 將所得到的2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6—蛾咪唾並 [1，2-a]°比咬溶解於二°惡烧（dioxane)，加入三乙胺 (triethylamine)後，雙[三丁基錫](bis[tributyl tin])及 催化劑量的四個（三苯基膦）化鈀（tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(O))。將此反應液加熱至約9〇。〇使其反應 24小時以後，餾去溶劑，進行色層分析法精製，可以得到目標產 物6-三丁基甲錫烷基-2_[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]一6-碘咪唑 並[1，2-8]°比咬 (6-tributylstannyl-2-[4, -(2" -hydroxyethoxy)phenyl]-6-iodo-imidazo [1，2-a] pyridine)〔附圖二、作業一〕。此際，雙 25 200823211 [三丁基錫]的量，相對於反應基礎物，屬於過量的條件時，就可 以了；具體地說，相對於反應基礎物質之2—[4, —(2，，〜羚美乙氧 基）苯基]—6—碘咪唑並[1，2-a]吡啶的莫耳數比，若是丨· 5倍程产 就可以了。 σ ^ 【0041】 還有，得到咪唑並吡啶環上之6位置的取代基係三丁基甲錫 烷基取代基以外之三烷基甲錫烷基取代基之化合物的情形時，在 附圖二的作業-當中，替代雙[三丁基錫]的使用，可以依照目的 而使用不同的雙[三烷基錫]。舉例來說，6位置的取代基係三甲 基甲錫烧基取代基的化合物之合成情形時，在附圖二的作業一， 使用雙[二烧基錫]’進行前述相同反應的話就可以了。 [0042] 6位置奴以外之碳的化合物，在咪唑並吡啶環上相關功能基 的鍵合位置，在附圖一的作業二所使用之2_氨基—5—碘吡啶的替代 物，可以藉由吡啶環上碘的鍵合位置使用各種不同的化合物而得 到。舉例來說，功能基的鍵合位置，若是味唾並吼咬環的8位置 時’在附圖一的作業2-氨基-5-峨吼唆的替代物，可以使用2— 氨基-3-蛾11比咬。 【0043] *放射性由素標示化合物之合成方法 其次，以放射性峨標示化合物為例，說明與本發明另一面向 26 200823211 有關之放射性鹵素標示化合物相關之製造方法。 [0044] 放射性峨標示化合物之合成，係將依前述要領所合成之標示 前驅物化合物溶解於惰性有機溶劑中，於此，加入依一般已知的 方法所得到的[1231]峨化鈉溶液、酸及氧化劑，使其發生反應，藉 由此方法可以付到。、/谷解標示前驅物化合物之惰性有機溶劑，可 以使用不會與標示前驅物化合物及[1231]碘化鈉等之間發生反應的 溶劑，較理想的是使用曱醇。 【0 0 4 5】 酸，可以使用各種物質，較理想的是使用鹽酸。 氧化劑，只要能使反應液中的碘發生氧化之物質就可以了， 並沒有特別的限制，較理想的是使用過氧化氫或過醋酸 (peracetic acid)。氧化劑的量，只要能使反應液中的碘發生氧 化的充分的量，就可以了。 【0 0 4 6】 碘以外之放射性函素標示物，藉由使用配合目的之放射性鹵 素將符合合成目的之標示前驅物加以標示，就可以得到。舉例來 說’合成6-[ F]氟-2-[4 -(2” -羥基乙氧基）苯基]咪唑並[i，2—a] 口比咬（6-[18F]flu〇r〇-2-[4, -（2，，-hydroxyethoxy) phenyl] imidazo [1，2-a] pyHdine)的情形時，將作為標示前驅物之 2-[4, -(2” _羥基乙氧基）苯基]—6—硝基咪唑並[丨，2—a]吡啶，在 27 200823211 * 相間移動催化劑和碳酸鉀的存在下，與[18ρ]氣化物發生反應 可以了。 [0 0 4 7] *本發明相關之診斷漸的調製方法及使用方法 本發明侧之診_，與其他—般所知的放射性診斷一樣， 將本發明相關之放射性幽素標示化合物依照所需，用調整為適當 酸驗值(pH)的水或生理食鹽水、或林格氏液⑻職，ss〇iuti〇n) 等作為調劑液’可以調配製造出來。在這種情形下，基本化合物 之濃度’必須是調配後之基本化合物仍可以制安定性的濃度以 下。基本化合物之投與量，只要使投與藥劑之分布情形影像化足 以充分的濃度，並沒有特別的限制。舉例來說，碘—123 (⑵丨）標 示化合物及氟-18 (18F)標示化合物的情形時，體重6〇公斤的成 人-人相當50〜600百萬貝克⑽）程度，可以靜脈給藥或局部 給藥來使用。投與後之藥劑分布，可以用一般已知的方法加以影 像化，例如碘-123 (1231 )標示化合物的情形時，用單光子射出電 腦斷層攝影（Single Photon Emission Computed Tomography ; SPECT) ’氟18 ( F)標示化合物的情形時，用正子射出斷層攝影 (Positron Emission Tomography ; PET) ’ 可以將其影像化。 【實施例】 [0048] 以下，所記載的實施例、比較例及參考例，更進一步詳細說 28 200823211 明本發明，但是本發明並未侷限於此處之内容。 以下所述實施例之範圍，提供實驗之化合物名稱，如附表 所定義。 、又 【0049】 【附表一】 附表一 化合物 名稱 常用名 ^ ^-— 化合物1 2_[4 _(2 _經基乙氧基）苯基]—6—[123ι]峨口米唾並 [1, 2-a]〇tb°$： (2-[4, -(2” -hydroxyethyhoxy)phenyl ]-6-[123I]i odoimidazo[l, 2-a]pyridine) 化合物2 2-(4’ -乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[123I]iodo imidazo[l, 2-a]pyridine) 化合物3 2一[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並 [1, 2-a]°tb^ (2-[4’ -(2” -hydroxyethyhoxy)phenyl]-6-iodo imidazo[l, 2-a]pyridine) 化合物4 2-[3，-(2” _經基乙氧基）苯基]-6_[123I]峨咪唑並 [1，21]吼唆 29 200823211 (2-[3’ _(2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 化合物5 2-[3，-(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並 [1，定 (2-[3’ -(2” -hydroxyethoxy)pheny1] -6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 化合物6 2-[4’ -(3 -經基丙氧基）苯基]-6-[123I ]破味11 坐並 [1, 2-a]0tb^ (2-[4， -(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 化合物7 2-[4’ -(3 基丙氧基）苯基]-6-蛾嗦α坐並 [1，2-a]σ比口定 (2_[4，-(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 9 化合物8 2-(4’ -乙氧基苯基)-6-蛾咪唾並[1，2-&]°比咬 (2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine) [0 0 5 0] (實施例1)2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並 [1，2-ah比咬（2-[4’ -（2” -hydroxyethyhoxy)phenyl]-6-iodo 30 200823211 imidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性蛾化物）之合成 [0051] 溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸 乙酯（ethyl acetate) 50毫升，使其懸濁，再加入將8· 18公克 4’ -羥基乙醯苯（4’ -hydroxyacetophenone)(相當 60· 0 毫莫耳） 溶解於50毫升醋酸乙酯和50毫升氯仿（chloroform)的混合液 所成之溶液，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫， 進行過濾，將濾液減壓濃縮之。殘渣溶解於醋酸乙酯，加入活性 碳進行脫色手續後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物， 用快速石夕凝膠管柱色層分析法（flash silicagel column chromatography ;溶離液：氯仿/甲醇= 20/1)加以精製，然後 用醋酸乙醋一石油醚進行再結晶，得到2-漠-4’ -經基乙酿苯 (2-bromo- 4’ -hydroxy acetophenone) 7· 25 公克（相當 33 7 毫莫耳）〔附圖一、作業一> 【0 0 5 2】 將2-溴-4’ -經基乙醯苯441毫克（相當2· 0毫莫耳）和2一 氨基-5-蛾°比咬（2-amino-5-iodopyridine) 449 毫克（相合 2 〇 毫莫耳）溶解於15毫升乙腈（acetonitrile)中，在油浴 加熱回流5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過液分離 沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶轉 浮於10毫升水和10毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約 31 200823211 ίο毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得 到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥， 得到2-(4’ -羥基苯基)-6-峨咪唑並[1，2-a]吼啶 (2-(4, -hydroxyphenyl)-6-iodopyridine)526 毫克（相當 1· 56 毫莫耳）〔附圖一、作業二〕。 【0053】 < 另一途徑’將2-溴乙醇（2-bromoethanol ) 2· 50公克（相當 20· 0毫莫耳）和咪唑（imidaz〇ie) 2· 72公克（相當40· 0毫莫耳） 溶解於10宅升的二曱基甲醯胺（dimethyl formamide ; DMF)中， 冷卻至0°C後，加入特-丁基二苯基氯硅烷（t-butyldiphenyl chlorosilane ; TBDPSC1) 5· 50 公克（相當 20· 0 毫莫耳）。將反應 混合物在室溫中攪拌18小時以後，加入飽和氯化鈉水溶液，用醋 酸乙酯進行抽提3次。合併醋酸乙酯抽提液，用無水硫酸鈉乾燥 後、減壓濃縮之，所得到之粗生成物用矽凝膠管柱色層分析法（溶 1 離液：己烷/醋酸乙酯= 10/1)進行精製，得到1-溴-2-(特丁基 二苯基曱石圭烧氧基）乙烧（1 -bromo-2- (t-buty 1 dipheny 1 si 1 oxy 1) ethane) 7· 04公克（相當19· 4毫莫耳）〔附圖一、作業三〕。 【0 0 5 4】 將2-(4’ -經基苯基)_6-蛾咪吐並[1，2-a>比咬200毫克（相 當0.595毫莫耳）溶解於3.0毫升二曱基曱醯胺中，加入247毫 克（相當1· 79毫莫耳）碳酸鉀之後，再加入1-溴-2-(特-丁基二 32 200823211 苯基曱石圭烧氧基）乙烧（1 -bromo-2-(t-butyldiphenylsiloxyl) ethane) 259毫克（相當0· 714毫莫耳）。將反應混合物在90°C攪 拌2小時以後，加入飽和氣化鈉水溶液，用醋酸乙酯進行抽提3 * 次。合併醋酸乙酯抽提液，用無水硫酸鈉乾燥後、減壓濃縮之， - 所得到之粗生成物用矽凝膠管柱色層分析法（溶離液：己烷/醋 酸乙酯= 2/1)進行精製，得到2-[4’ -(2” -特-丁基二苯基曱硅 烧氧基乙氧基）苯基]-6-蛾味σ坐並[1，2-a]11比σ定 (2-[4’ -(2” -t-butyldiphenylsiloxyl ethoxy) phenyl]-6-imidazo[l，2-a]pyridine) 368 毫克（相當 〇· 595 毫莫 耳）〔附圖一、作業四〕。 [0055] 將2-[4’ -(2” -特-丁基二苯基曱硅烷氧基乙氧基）苯 基]-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶·368毫克（相當〇· 595毫莫耳）溶解 於1· 0毫升四氫呋喃（tetrahydrofuran ; THF)中，加入1· 〇莫 耳 / 升的氟化四丁基銨（tetrabutylammonium fluoride ; TBAF) 之四氫吱喃溶液〇· 70毫升。在室溫下攪拌2小時後，加入氯化銨 水溶液，繼續加入水5· 〇毫升和乙腈2· 〇毫升，析出的沉澱物過 濾分離。過濾分離出來的沉澱物依照水、乙腈的順序加以洗淨， 得到2—[4’ —(2，，-羥基乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[i，2-a]吡咬 (2-[4 -(2” -hydroyethoxy)phenyl]-6-iodo imdazo[l，2-a]pyridine) 2.26 毫克（相當 〇·595 毫莫耳）〔附圖 33 200823211 一、作業五〕。 [0056] 所得到之2—[4’ —(2，，—經基乙氧基）苯基]-6-峨♦坐並 [l，2-a]吡啶的核磁共振（内部標準物質：四曱基硅烷 〔tetramethylsulane〕）測是結果，如下所示。 [0057] 使用的核磁共振裝置：j麵—Ecp—5〇〇 (日本電子公司製造） lR一臓（溶劑：重二曱基亞砜、共振頻率：500MHz): 5 8. 95 (s，lH)，8.27(s，lH)，7.87(d，/=8.7Hz，2H)，7.54-7.46 (m, 2H ) ^ 7. 04 (d, / = 8. 7 Hz, 2H ) ^ 4. 04 ( t, / = 4. 6 Hz，2H ) ’ 3· 73 ( t，/ = 4· 6 Hz, 2H )。 [0058] 13C-NMR(溶劑··重二甲基’亞砜、共振頻率：5〇〇MHz): 5158.9， 143· 0，142· 4，133· 5，131· 5，127· 1，124· 4，116· 7，114· 8， 108·1，76· 7，69.5，59.4。 [0059] (實施例2) 6-三丁基甲錫烷基-2-[4’ -(2” -羥基乙氧基)苯基] 咪唾並[1，2-ah比咬 (6-tributylstannyl-2-[4’ _(2” -hydroxyethoxy)phenyl] imidazo[l，2-a] pyridine)之合成 34 200823211 【0 0 6 0】 在實施例1所得到之2-[4，-(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-碘 咪唑並[1，2-a]吡啶1〇〇毫克（相當〇· 263毫莫耳）溶解於4· 0 毫升的二噁烷（dioxane)，力^入三乙胺2. 0毫升後，再加入雙（三 丁基錫）0· 20毫升（相當0.39毫莫耳）和四個（三苯基膦）化鈀 (tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(O)) 20· 1 毫克（催 化劑數量）。將反應混合物在90°C攪拌21小時後，減壓將溶劑蒸 顧除去’把殘>查用快速石夕凝膠管柱色層分析法（flash silicagel column chromatography ;溶離液：己烷/醋酸乙酯= 1/2)加以 精製，得到6-三丁基甲錫烷基-2-[4 ‘-(2 羥基乙氧基）苯基] 口米唾並[1，2-8]咐^定 (6-tributylstannyl-2-[4\ -(2^ -hydroxyethoxy)phenyl]imi dazo [1，2-a] pyridine) 75. 3 毫克（相當 〇. 139 毫莫耳）〔附圖 二、作業一〕。 [0 0 6 1] 所得到之6-三丁基甲錫烷基_2_[4 ‘_(2 羥基乙氧基）苯 基]咪唑並[l，2-a]4t啶的核磁共振（内部標準物質：四甲基娃烧） 測定結果，如下所示。 [0062] 使用的核磁共振裝置：JNM—ECP-500 (日本電子公司製造） H-NMR(溶劑：重氯仿、共振頻率：5⑽.）98 ( $ )， 35 200823211 7.89 (d, /= 8.7 Hz, 1H)5?.75(s, 1H ) ^ 7. 56 ( d, 8· 7 Hz, 1H )，7· 15 (d，/ 二 8· 7 Hz, 1H )，6· 98 ( d，/ = 8· Ί Hz，1H )，4· 13 ( t，/ = 4· 6 Hz, 2H )，3· 99 ( t, h 4· 6 Hz， 2H )，2· 63 ( s，3H )，1· 64-1· 5i( m，6H )，i· 36 ( sextet，^ =7· 3 Hz, 6H )，1· 19-1· 06 ( m，6H )，〇· 92 ( t, / = 7 3 Hz， 9H )。 [0 0 6 3] 13C-NMR(溶劑：重氯仿、共振頻率：5〇〇MHz):占 158· 6，145. 7， 145· 0，131· 2，130· 0，127· 4，127· 2，121· 9，116· 9，114· 8， 106.4，69·3，61·4，29·0，27·3，13·7，9·8。 【0064] (實施例3)2-[4’ -(2” -經基乙氧基）苯基]峨咪唑並 [1，2-a>比咬之合成 [0 0 6 5] 將6-三丁基甲錫烷基-2-[4，-(2，，-羥基乙氧基）苯基]咪唑 並[1，2-a]吡啶溶解於曱醇/二甲基亞砜的混合溶液（混合比例 9 ·丨）中（濃度為1毫莫耳/毫升），取該溶液6〇微升，加入1 4莫耳/升的鹽酸15〇微升、1毫莫耳/升的蛾化納π微升、 274MBq的[1231]碘化鈉25〇微升、1〇%(w/v)過氧化氫15微升。將 該混合液在阶靜龍分紐，·以下躲的高效能液相層析 法（HPLC)將2—[4, —(2” _羥基乙氧基）苯基]—6—咪唑並 36 200823211 [l，2-a]°比唆（2-[4’ -(2” _hydroy ethoxy) phenyl] -6-[123I] iodo imidazo[l，2-a]pyridine)的析離部份（fractionation) 分取出來。 [0066] 高效能液相層析法（HPLC)條件： 管柱：Phenomenex Luna C18 (商品名，Phenomenex 公司製造； 尺寸：46X150毫米） : 移動相··含0· 1%三氟乙酸的水/含三氟乙酸的乙腈= 80/20 0/100 (17 分鐘） 流速：1.0毫升/分鐘 檢測器：紫外光可見光吸光光度計（檢測波長·· 282奈米）及 放射線檢測器（raytest公司製造、STEFFI型） [0 0 6 7] 於該析離部分加入水10毫升後，把該液體放入逆相管柱（商 口口名· Sep-Pak〔商標登錄〕Light C8 Cartridges，Waters 公司 製造’充填劑之充填量：145毫克）中作為沖提液，使2—[4，-(2，，一 羥基乙氧基）苯基]-6-[123I]碘咪唑並[1，2-a]吡啶吸著捕集於該管 柱。用1毫升水洗淨該管柱後，再用丨毫升二乙基醚沖提，使 2 [4 (2經基乙氧基）本基）苯基]-6-[1231 ]蛾口米σ坐並[1，2—a] 吡啶溶出，所得到的化合物之放射能量係22MBq (在剛合成後 又，依據以下條件，用薄層層析法（TLC)測定時，其放射化學純 37 200823211 度係97. 〇%。 【0 0 6 8】 薄層層析法（TLC)分析條件： TLC坡璃板：silica Gel 60 F254 (商品名，Meruku公司製造） 展開相：氯仿/曱醇/三乙胺= 100/1/2 才双測器：Rita Star (商品名，raytest公司製造） 【0069】 (實施例4)2-(4’ -乙氧基苯基)-6-破口米唾並[1，2-a]%u定（非 放射性碘化合物）之合成 【0070】 溴化銅（CuBn) 2· 72公克（相當12· 2毫莫耳）中加入醋酸 乙醋（ethyl acetate) 30毫升，使其懸濁。加入4，-羥基乙酿 苯（4，-hydroxyacetophenone) 1· 00 公克（相當 6· 09 亳莫耳）， 進行加熱回流。3小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，將 濾液減壓濃縮之。殘渣溶解於醋酸乙酯，將其濃縮。所得到的粗 生成物’用石夕凝膠管柱色層分析法（silicagel c〇lumn chromatography)(溶離液：己烷/醋酸乙酯加以精掣， 仔到2->臭_4 _乙氧基乙酿苯（2-bromo-4’ -ethoxy acetophenone) 1 · 20公克（相當4· 94毫莫耳）〔附圖三、作業—〕。 [0 0 7 1] 將2->臭_4 -乙氧基乙醯苯1· 2〇公克（相當4· 94毫莫耳） 38 200823211 和 2-氨基-5-蛾吼唆（2-amino-5-iodopyridine) 1· 09 公克（相 當4· 95毫莫耳）溶解於20毫升乙腈（acetonitrile)中，在ii〇°c 油浴加熱回流1· 5小時。反▲結束後，將反應液冷卻至室溫，過 濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗 結晶懸浮於10毫升水和5毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加 入約20笔升飽合碳酸氫納溶液，用超音波洗淨器振動1〇分鐘。 從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之 乾燥’得到2-(4’ -乙氧基苯基)-6-碘咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-(4 -ethoxyphenyl)-6-i〇doimidazo[l，2-a]pyridine) 1· 64 公克（相當4· 50毫莫耳）〔附圖三、作業二〕。 【0072】 · 所得到之2—(4’ —乙氧基苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶的 核磁共振（内部標準物質··四曱基硅烷）測定結果，如下所示。 【0073】 使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500 (日本電子公司製造） H—NMR (溶劑：重二曱基亞砜、共振頻率：500MHz): 5 9. 06 (S’ 1H ) ’ 8· 38 ( s，1H )，7· 86 ( d，/= 8· 7 Hz，2H)，7· 77-7· 57 ra，2H)，7.06(d，/=8·7

8·7 Hz，2H )，4·10 ( q，/= 6· 9 Hz, 3H ) ° 【0074】 C—NMR(溶劑：重二甲基亞颯、共振頻率：500MHz): 5159. 3， 39 200823211 141· 1，140· 3，135· 9，132· 0，127· 3，122· 1，115· 3，114· 9， 108·5，78·6，63·2，14·5。.

[0075] (實施例5) 6-三丁基甲錫烷基-2-(4’ -乙氧基苯基)咪唑並 [1，2-ah比咬 (6-tributylstanny1-2-(4’ -ethoxypheny1)imidazo[1，2_a] pyridine)之合成 [0076] 在實施例4所得到之2-(4’ -乙氧基苯基)-6-碘咪唑並 [1，2-ah比咬 . (2-(4’ -ethoxyphenyl)-6-iodoimidazo[l，2-a]pyridine) 364 毫克（相當1· 〇〇毫莫耳）溶解於4· 0毫升的二嚼烧（dioxane)， 加入三乙胺2毫升後，再加入雙（三丁基錫）0.76微升（相當1.5 毫莫耳）和催化劑數量之四個（三苯基膦）化紀（tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(O)) 76· 3 毫克。將反應混合物 在90°C攪拌23小時後，減壓將溶劑蒸餾除去，把殘渣用快速矽凝 膠管柱色層分析法（flash silicagel column chromatography ; 溶離液：己烷/醋酸乙酯= 5/1)加以精製。得到6-三丁基曱錫 烷基-2-(4’ -乙氧基苯基）咪唑並[1，2-a]吡啶 (6-tributylstannyl -2-(4’ -ethoxy phenyl) imidazo [1，2-a] pyridine) 331毫克（相當0· 628微莫耳）〔附圖四、作業一〕。 200823211 【0 0 7 7】 所得到之6-三丁基甲錫·烧基—2—(4,—乙氧基苯基）咪唑並 [1，2-a]吼啶的核磁共振（内部標準物質：四甲基硅烧）測定結果， 如下所示。 [0078] 使用的核磁共振裝置·· J麵-ECP-500 (日本電子公司製造） ^臓（溶劑··重氯仿、共振頻率·· 500MHz): 5 7· % )， 7·88 ( d，8·7 Hz，2H)，7·74 ( s，1H)，7·58 ( d，h 8·7 Hz，1H) ’ 7· 14 ( d，/ = 8· 7 Hz，1H)，6· 96 ( d，/ = 8· 7 Hz 2H) ’ 4· 07 ( q，/- 6· 9 Hz，2H) ’ 1· 63-1· 49 ( m，6H)，1 43 ( t / = 6· 9 Hz，3H)，1· 39-1· 31 ( m，6H)，1· 18-1· 04 ( m，6H )， 0.90( t，/= 7·3 Hz，9H )。 [0079] 13c-nmr(溶劑：重氯仿、共振頻率：500MHz): ά i 59· 〇，145.7， 145· 2，131· 2，130· 1，127· 4，126· 7，121· 9，117· 0，114· 8， 106·4，63·6，29· 1，27·4，15·0，13·8，9·9。 [0080] (實施例6) 2-(4,-乙氧基笨基)-、[⑶^碘咪唑並π，2—a]吡啶 (2-(4, -ethoxy phenyl)-6-[123I ]iodo imidaz〇[1，2—a] pyridine)之合成 200823211 [0081] 將6-三丁基曱錫烷基-2-(4’ -羥基苯基)咪唑並[1，2-a]吡 啶溶解於曱醇/二曱基亞砜=9/1的混合液所成的溶液6〇微升 中（濃度為1毫莫耳/毫升），加入2毫莫耳/升的鹽酸90微升、 1毫莫耳/升的碘化鈉15微升、436MBq的[1231]碘化鈉1〇〇微升、 10%(W/V)過氧化氫15微升。將該混合液在50°C靜置10分鐘後， 依照以下條件的高效能液相層析法（HPLC)將2-(4’ -乙氧基笨 基)-6-[1231]蛾咪唾並[1，2-ah比咬（2-(4’ -ethoxy phenyl)-6-[1231 ]iodo imidazo[l，2-a] pyridine)的析離部份分 取出來。 [0 0 8 2] 高效能液相層析法（HPLC)條件： 管柱：Phenomenex Luna C18 (商品名，Phenomenex 公司製造； 尺寸：4. 6X150毫米） 移動相··含〇· 1%三氟乙酸的水/含〇· 1%三氟乙酸的乙腈 /20 — 0/100 (17 分鐘） 流速：L 〇毫升/分鐘 檢測器：紫外光可見光吸光光度計（檢測波長：282奈米）及 放射線檢測器（raytest公司製造、STEFFI型） 【0083】 於該析離部分加入水10毫升後，把該液體放入逆相管柱（商 42 200823211 °口名· Sep 祕〔商標登錄〕· Light C8 Cartridges，Waters 公司 製造，充填劑之充填量：145毫克）中作為沖提液，將2—(4，一乙 氧基苯基6〜[1231]碘咪唑並[l，2-a]吡啶吸著捕集於該管柱。用工 毫升水洗淨該管柱後，再用丨毫升二乙基醚沖提，使2—(4,—乙氧 基苯基)-6-[1231]碘咪唑並以，2_a]吡啶溶出，所得到的化合物之放 射月b里係88MBq (在剛合成後）。又，依據以下條件，用薄層層析 法（TLC)進行分析時，其放射化學純度係98. 〇%。 【0084] 薄層層析法（TLC)分析條件： TLC玻璃板：Silica Gel 60 F254 (商品名，Meruku公司製造） 展開相：氯仿/曱醇/三乙胺= 100/1/2 檢測器：Rita Star (商品名，raytest公司製造） [0085] (參考例1) [123Ι]-ΙΜΡΥ的合成 [0086] 為了當作1 OgPoctanol之測定及腦部集積性相關研究的比較例， 所以依照以下方法，合成[123I]-IMPY。 [0 0 8 7] 依照文獻〔Zhi-PingZhuang 等人，J· Med· Chem，2003，46, 頁237-243〕記載的方法，合成6-三丁基甲錫烷基-2-[4，-(N，N-二曱基氨基）苯基]咪唑並[1，21]°比啶 43 200823211 (6-tributylstannyl-2-[4, -(N, N-diraethylamino)phenyl]imi dazo[l，2-a]pyridine)，溶解於曱醇中（濃度為1毫克/毫升）。 於該溶液53微升中，加入1莫耳/升的鹽酸75微升、224〜253 MBq 的[1231]碘化納60〜70微升、1毫莫耳/升的峨化鈉溶液1〇微升、 10%(W/V)過氧化氫15微升。將該混合液放在50°C靜置10分鐘後， 依照與實施例3相同條件的高效能液相層析法，將[123ι]—iMPY的 析離部份（fractionation)分離取出。 [0 0 8 8] 於该析離部分加入水10毫升後的液體流入逆相管柱（商品 名：Sep-Pak〔商標登錄〕Light C18 Cartridges，Waters 公司 製造，充填劑之充填量：145毫克）巾作為沖提液，把[123l]—爾 吸著捕集於該管柱。用1毫升水洗淨該管柱後，再用1毫升二乙 細沖提，使ΠΗΜΡΥ溶出，所得_放魏量摘合成㈣ 41〜57MBq。又，依據與實施例3相同的條件，進行薄層層析法(tlc) 分析時，其放射化學純度係93. 0%。 【0 0 8 9】 (實施例7、比較例1〜3樣蛋白親和性之測定 .本發魏合物之澱概蛋域和性，藉由以下之生體外⑴ vitro)結合試驗加以判斷。 【0 0 9 0】 ⑴將^ (和光純藥工業製造）溶解於磷酸緩衝液（酸驗值 200823211 7.4)，在37°C振盪72小時，得到1毫克/毫升之已凝集A万懸濁 液（以下於本實施例，稱為「澱粉樣蛋白懸濁液」）。 【0 0 9 1】 (2) 關於前述澱粉樣蛋白懸濁液，依照文獻〔Naiki，H·等人、 Laboratory Investigation· 21、頁 374-383(1996)〕記載的方法， 藉由使用硫黃素T (thiof lavin T，Fluka公司製造）之螢光光度 測定法，進行定性實驗，用來確認在（1)得到之凝集化A万係澱 粉樣蛋白（測定條件··激發波長446奈米（nm)、螢光波長490奈 米）。 【0 0 9 2】 (3) 依照文獻〔Wang，Y·等人、J· Labeled Compounds

Radiopharmaceut. 44, S239 (2001)〕記載的方法，將 2—(4, 一 氨基苯基）苯並噻唑（2-(4，-aminophenol) benzothiazole)作 為標示前驅物’調製[1251]2-(3，-蛾-4’ -氨基苯基）苯並嘆嗤 ([1251]2-(3’ -iodo-4’ -aminophenol) benzothiazole;以下稱 為「[125I] 3’ -I-BTA-G」），餐解於乙醇中。剛果紅（c〇ngC)red)、 硫黃素 T (thioflavinT)、及 6-甲基-2-[4, -(N，N-二甲基氨基） 苯基]苯並射（6-methy卜2- [4, H amin〇)Phenyl] benzothiazole ;以下稱為「6_Me_BTA_2」），可以 將市售試藥商品就其原樣秤量使用。 45 200823211 [0 0 9 3] (4)依照文獻〔Zhuang，Z.P.等人、].他(1.〇1挪.姐，237(2003)〕 記載的方法，合成IMPY。 【0 0 9 4] ' (5)各待判定化合物或其乙醇溶液、前述（3)所調製之[1251] 3’ -Ι-ΒΤΑ-0之乙醇溶液、以及前述（1)所調製之澱粉樣蛋白懸 濁液，溶解於含1%牛血清白蛋白之磷酸緩衝液（酸鹼值7· 4)，各 待判定化合物、[1251] 3’ -bBTA-0、及澱粉樣蛋白的最後濃度， 各別調製成如附表二所記載濃度的試樣。 [0095] 【附表二】 附表二試樣溶液中相關各化合物的最後濃度 實驗 待判定 化合物 判定化合 物濃度 [1251]3，-I-ΒΤΑ-0 濃度 澱粉樣蛋 白 比較 剛果紅 各種濃度： 400微微莫耳/公 1微莫耳/ 例1 0，0.001， ，升(pmol/L) 公升 比較 硫黃素 0.01 ^ (//mol/L) 例2 T 0· 1 ， 1 ， 比較 IMPY 10， 例3 100 ， 1000 46 200823211 實施 化合物 毫微莫耳/ 例7 II-3 公升 (nmol/L) [0 0 9 6] (6)將前述（5)所調製之各試樣溶液充填到96孔微量板上的 各小井（容量約0.3毫升）中。已充填試樣溶液的微量板在22^ 用固定速度（400轉/分鐘）震盪3小時以後，藉由將各試樣溶液 用玻璃纖維過濾器（glass fiberfilter;商品名：MulutiscreenTM 一FC ’ Milipoa公司製造）過濾，把與澱粉樣蛋白結合的pq] 3’ -Ι-ΒΤΑ-0及未與澱粉樣蛋白結合的[i25I]3，―卜βΤΑ—〇分離開 來。 [0 0 9 7] (Ό過濾各試樣溶液所用的玻璃纖維過濾器，用含有〇· 1%牛血 清白蛋白的磷酸緩衝液（酸鹼值7· 4)洗淨（〇·5毫升、5次），玻 璃纖維過濾器之放射能量，用自動小井·伽碼系統（aut〇well · T system ;型式：ARC-301B，.Aloka公司製造）測定（以下，各待 判疋化合物濃度是〇的試樣相關放射能量當作A;待判定化合物濃 度疋〇· 001毫微莫耳/公升以上之試樣相關放射能量當作B)。 【0 0 9 8】 (8)另外，調製成15微莫耳（//mol) /公升的β—Me-BTA-2溶液、 4〇〇微微莫耳(pmol)/公升的[⑵丨;^，—卜BTA—〇溶液、丨微莫耳 200823211 (卿1)/公升的麟樣蛋白溶液，進行與前述⑻ 的作業，測定放射能量。戶斤、卡μ )相同 用在π 雜量料#景放射能量， 用在冲异阻害率（以下，當作「BG」）。 【0099】 所測定到之放射能量，藉由下列公式 (9)應用前述（7)及（8) ⑴： 【0100】

B-BG Λ ~ BG

xlOO (%) 【數學1】 (1) 【0101】 求出阻害率。所得到的阻害率轉換為正規分布的概率單位 (probit)後之值，將該值相對於待判定化合物濃度之對數劃出 曲線點作成®形’藉由最小平方法做成近似直線。顧此直線， 求出各判定化合物的50%阻害濃度（以下稱$ rIC值」）。將此值 作為指標來使用，評判各待判定化合物的澱粉樣蛋白親和性。 【0102】 各待判定化合物相關之1C通值顯示於附表三。化合物3，顯 示不到100的IG⑽值，和一般已知具有澱粉樣蛋白親和性的剛果 48 200823211 紅和硫黃素τ比較，顯示有意義的高度澱粉樣蛋白親和性。從這 個結果，化合物3，與ΙΜΡΥ相同，呈現良好的澱粉樣蛋白親和性。 【0103】 【附表三】 附表三本發明化合物的IC5⑽值 -------- 實驗 評定化谷 ICso% 值(nmol/L) ------ 物 比較例1 ------ 剛果紅 >1000 比較例2 硫黃素T >1000 比較例3 IMPY 25· 8 實施例7 L—— 化合物3 66.9 【0104】 (實施例8〜9、比較例4)·使用辛醇（octan〇i)抽出法的分配 係數之測定 【0105】 使用一般所知的辛醇（octanol)抽出法，測定得到之分配係 數（以下稱為「1〇奸—」），作為化合物之腦血液障壁（brain bl〇〇d barrier，以下稱為「BBB」）透過性的指標。 49 200823211 [0106] 實施例3所調製之化合物1的二乙基醚溶液（實施例8)、實 施例6所調製之化合物2的二乙細溶液（實關9)、以及參考 例1所调製之[mI] —IMPY的二乙基醚溶液（比較例4)，分別在含 10毫克/愛升抗壞血酸之生理食鹽水中稀釋，調製成放射能濃度 為20〜30 MBq/毫升。調製完成之試樣溶液各1〇微升，分別加入 到辛醇（octanol) 2毫升中，然後加入1〇毫莫耳/公升磷酸緩衝 液（酸鹼值7· 4) 2毫升，攪拌30秒鐘。將混合液用低速離心機 (2000轉/分，60分鐘）離心分離後，辛醇層與水層分別取1毫 升’在自動小井·伽碼系統（aut〇weU · 7 system;型式：Arc-3〇ib， Aloka公司製造）測計個別的放射能讀數。利用所得到之放射能讀 數，從公式（2)，算出logP〇ctanc)1值。 [0107] 【數學2】 lOg/^aW =l〇g1() {辛醇層放射能讀數/水層放射能讀 數} ............ (2) · [0108] 將結果顯示於附表四。值，即使在任一化合物都顯 示1〜3之間的值。關於可能通過BBB的化合物方面，已知係 logP〇ctan〇1 值為 1 〜3 之間的值（D〇Ugias d· Dischino 等人， J.Nucl.Med·，（1983)，24，頁 1030-1038)。從以上結果，顯示此 50 200823211 一化合物，與IMPY相同，具有_通過性。 【0109】 【附表四】 附表四本發明化合物之l〇gP octanol 實驗 化合物 l〇§Poctanol 比較例4 [123IHMPY 1.9 實施例8 化合物4 1.8 實施例9 化合物2 「2· 1 【0 110】 (實施例10〜11、比較例5)腦部滲移性及廓清力的測定 【0 111】 利用化合物1 (實施例10)及化合物2 (實施例11)，測定雄 性威斯達(Wistar)種類的大鼠（7週大）相關之腦部放射能集積的 經時變化。 【0 112】 ， 實施例3所調製之化合物1的二乙基醚溶液（實施例10)、 實施例6所調製之化合物2的二乙基醚溶液（實施例11 )、以及參 考例1所調製之[mIHMPY的二乙基醚溶液（比較例5)分別在含 有毫克/毫升抗壞血酸（ascorbic acid)的生理食鹽水中稀 釋’調整歧魏濃度約8〜12MBq/毫升。所罐完成之試樣溶 液各取〇· 05毫升，分別從被硫苯妥（thiopental，一種短效麻藥） 51 200823211 麻醉的前述大鼠的尾靜脈注射進去體内。投與後2分鐘、5分鐘、 3曰〇分鐘、60分鐘，從腹部大動脈抽血後，摘取腦部，測定腦的質 量。然後用單頻分析儀（single channel …賴㈣t SP-20，應用光研工業公司製造）測計腦的放射能（以下，在本實 施例，以A表示）。又，用同樣的方法測定殘留全身之放射能量（以 下’在本實施例’以B表示）。應用這些測定結果，從下列公式⑶， 算出在各解剖時間點上’ _單位重量所相當的放射能分布率 (%ID / g)。 還有，在各時間點，同時個3隻動物進行實驗。 【0 113】 %ID/g= {A/( BX腦的質量）} χι〇〇 ......... (3) 【0114】 其結果顯示於附表五。如附表五所示，化合物丨及化合物2， 和門HMPY相同’在投錢2分鐘树點，確認嫌高的放射 絲積’其後到㈣分鱗，醜示有快速消失_向。從這個 絲’化合物1及化合物2，和[12L -樣，顯示具有很高的 腦部滲移性及快速從腦部的廓清力。 【0115】 【附表五】 附表五本發明化合物靜脈注射後之腦部放射能分布率（大鼠） 52 200823211 單位重量所相當的放射能集積量 π合物 (°/〇ID/g) 2分鐘 5分鐘 30分鐘 60分鐘 後 後 後 後 實施例 化合物1 0.90 0.52 0. 06 0.01 10 譬 實施例 化合物2 0.89 0.66 0.13 0.04 11 比較例 [1231]-1 1.19 0. 97 0. 23 0. 09 5 ΜΡΥ [0 116] (實施例6)利用注入澱粉樣蛋白的模型大鼠（m〇dei rat)作 [1] -IMPY 的活體外（exvivo)自動射線攝影（aut〇radi〇gram) [0 117】 . (1)將A/31-4。（胜狀研究所製造）溶解於碟酸緩衝液（酸驗值 7· 4)，在37°C振盪72小時，得到1毫克/毫升之凝集懸濁液 (以下，於本實施例，稱為「澱粉樣蛋白懸濁液」）。 【0118】 (2) 在雄性威斯達(Wistar)種類的大鼠（7週大）的單側扁桃腺， 注射前述澱粉樣蛋白懸濁液2· 5微升（相當25微克）；作為對明 組，相對一侧的扁桃腺，注射磷酸緩衝生理食鹽水（酸驗值7 4) 53 200823211 Μ 射从樣蛋自㈣液㈣魏衝生理食鹽水（酸鹼值 7· 4)1日後，對大鼠進行體檢。 【0119】 入（3)將[123Ι]-ΙΜΡΥ溶解於含有1〇亳克/毫升抗壞血酸的生理 尺中田似樣减（試樣溶液中的放射能濃度測以毫 升^將此^^尾靜脈注射朗硫笨妥麻醉的前述大鼠體内（投 與f : 0· 5毫升，投與後之放射能：相當14· 5 _)。 【0120】 (4) 杈與60为名里後將腦部摘取出來，用切片機（型式：⑶洲邠s， 萊卡a司製&)製作成厚度1〇微米的腦切片。將該腦切片放在影 像板上使其曝光20小時以後，使用生物影像分析儀（型式： BAS-2500，富士照相底片公司製造）進行圖像解析。 [0121] (5) 使用生物影像分析儀進行前述圖像解析結束以後，用硫黃 素τ做病理染色、使用螢光顯微鏡（型式：TE2〇〇〇—u型，Nik〇n 公司製造；激發波長：400〜440毫微米、檢測波長：470毫微米） 做出影像’確認澱粉樣蛋白在該切片上沉積的情形〔附圖五b〕。 to 1 22] 澱粉樣蛋白注入腦内的大鼠的腦切片相關之自動射線攝影 (autoradiogram)及硫黃素T染色的影像顯示於附圖五。如該附 圖所示，在注入澱粉樣蛋白侧之扁桃腺，雖然看到明確的放射能 54 200823211 集積’但疋沒纽人殿粉樣蛋白的腦白質，也可赠到有非特異 性的集積。 [0 12 3] (實施例12)腦部澱粉樣蛋白描現的確認 [0124】 為了判斷本發购關之化合物能否描現腦部殿粉樣蛋白，進 行以下實驗。 [0 12 5] ⑴將砂―42 (和光純藥工業製造）溶解於磷酸緩衝液（酸鹼 值7·4)，在37°C振盪72小時，得到1毫克/毫升之凝集紉懸 濁液（以下於本實施例，稱為「澱粉樣蛋白懸濁液」 [0126] ⑵在雄性威斯達(Wistar)麵的大鼠（7週大）料侧扁桃 腺，注射前賴粉樣蛋㈣濁液2·5微升（相#25微克）；作為 對照組’械-觸扁桃腺，注射磷酸緩衝生理食鹽水（酸驗值 7· 4)2· 5从升/主射;|又私樣蛋白懸濁液和磷酸緩衝生理食鹽水（酸 鹼值7· 4) 1日後，對大鼠進行體檢。 [0127] (3)將化δ物1 ☆解於含有μ毫毫升抗壞血酸的生理食鹽 水中’當作试樣溶液（試樣溶液中之放射能濃度22_/毫升 將此溶液從尾靜脈注射到前述用硫笨妥麻醉社鼠（投與量·· 〇. 5 55 200823211 毫升，投與後之放射能··相當u〜13 MBq)。 [0128] (4) 投與60分鐘後將腦部摘取出來，用切片機（型式· CM3〇5〇s， 萊卡公司製造）製作成厚度1G微米_別。將該腦切片放在影 像板（imaging Plate)上使其曝光2Μ、時以後，使用生物影像 分析儀（Bioimaging analyzer，型式：Ms_25〇〇，富士照相底片 公司製造）進行圖像解析。 [0129] (5) 使用生物影像分析儀進行前類像解析結束以後，用硫黃 素τ做病理染色、使用螢光顯微鏡（型式：型， 公司製造；激發波長：400〜440毫微米、檢測波長：47〇毫微米） 做出影像，確謎祕蛋白在該切片上沉積的情形〔附圖六b〕。 【0130】 澱粉樣蛋白進入腦内的大鼠的腦切片相關之自動射線攝影 (磁⑽di卿am)及硫黃素τ染色的影像顯示於賴六。如姻 圖所示’纽人缝樣蛋㈣—侧之魏腺，看湘確的放射能 集積。另-方面，在注射生理食鹽水之一侧之扁桃腺，和並他部 位比較，無法確财意義的放魏麵。又1自攝 面，澱粉樣蛋白注人部仙外的蝴放射轉積，醉看不二方 還有’從硫黃素Τ染色的結果，可以_轉粉樣蛋 有放 射能集積部位的事實〔關$b〕。 56 200823211 【0131】 如上所示，化合物i在殿粉樣蛋白注入部位以外部位，幾乎 看不到放射賴積，如同ΓΐΗΜΡγ所見，也幾乎料到在腦白 質的非特異性結合。從這個結果，化合物1，作為自動射線攝影的 影像全部，具魏高的蛋白描現能力。從以上結果來看， 化合物1是在描現腦内殿粉樣蛋白方面具有很高特異性的化合物。 [0132] (實施例13)腦部澱粉樣蛋白描現的確認 【0133】 將化合物2轉於1〇冑克/毫升的抗壞血酸驗所成之溶液 作為試樣溶液（_溶液中的放射能濃度25陶/毫升）來使用， 除此之外，進行與實施例12相同的操作。 【0134】 · 澱粉樣蛋白注入腦内的大鼠的腦切片相關之自動射線攝影 (aut〇rad10gram)及硫黃素τ染色的影像顯示於附圖七。如該附 圖所^，在注人;殿粉樣蛋白懸濁液的—侧之扁桃腺，看到明確的 放射能集積。又，從放射能集積部㈣硫黃素τ染色的結果，確 認在該部位存在核錄蛋自。另-方面，纽魅理食鹽水之 側之爲桃腺，和其他部位比較，無法確認有意義的放射能华積。 【0135】 ' 、 化合物2方面’婦樣奎白注人部位以外的部位，雖然多少 57 200823211 可以看到放射能集積，但該集積情形，和[123ΙΗΜργ比較起來， 相當受到抑制。這個結果，顯示作為影像全部，有較高的殿粉樣 蛋白描現能力。 從以上結果來看，化合物2顯示在描現腦峨粉樣蛋白方面 有很南的特異性。 【0136】 (實施例14)2-[3’ -(2” -經基乙氧基)苯基]_6—蛾味唾並 [1，2-a]吡啶（非放射性碘化合物）之合成 【0 13 7】 溴化銅（CuBn) 8· 60公克（相當46.0毫莫耳）中加入醋酸 乙酉曰（ethyl acetate) 50宅升，使其懸濁。懸濁液中再加入2. 5〇 公克（相當22.0毫莫耳）之3，~羥基乙醯苯 (3’ -hydroxyacetophenone)，進行加熱回流。2小時以後，將反 應液冷卻至室溫，進行過濾、，將濾液減壓濃縮之。殘渣溶解於醋 酸乙酯，加入活性碳進行脫色後，過濾溶液、將其濃縮。所得到 的粗生成物，用快速矽凝膠管柱色層分析法（flash silicagei column chromatography)(溶離液：己烷/醋酸乙酯= 2/1)加 以精製，得到2-溴-3’ -羥基乙醯笨（2-1)1'〇111〇- 3’ -hydroxyacetophenone) 4· 42 公克（相當 20· 6 毫莫耳）〔附圖 八、作業一〕。 58 200823211 【0138】 將漠-3’ -經基乙醯苯987宅克（相當4· 55毫莫耳）和2- 氨基-5-蛾吡啶（2-amino-5-iodopyridine) 1· 〇〇 公克（相當 4 55 毫莫耳）溶解於50毫升乙腈# (acetonitrile)中，在11〇。〇油浴 加熱回流2小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過渡分離 沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸 浮於10毫升水和10毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約 10愛升飽合碳酸鼠納溶液’用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得 到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥， 得到2-(3’ -經基苯基)-6-蛾味唾並[1，2-a]1^口定 (2-（3’ -hydroxyphenyl)-6-iodoimidazo[l，2-a]pyridine) 927 毫克（相當2· 76毫莫耳）〔附圖八、作業二〕。 【0 13 9】 另外一個途徑，將2-溴乙醇（2-bromoethanol )2· 50公克（相 當20· 0毫莫耳）和咪唑（imidazole) 2· 72公克（相當40. 〇毫莫 耳）溶解於二曱基曱醯胺（dimethyl formamide ; DMF)中，冷卻 至0C後’加入特-丁基二苯基氯娃烧（卜butyldiphenyl chlorosilane ; TBDPSC1) 5· 50 公克（相當 20· 0 毫莫耳）。將反應 此&物在至/jnL中撥摔18小時以後’加入飽和氣化納水溶液，用醋 酸乙酯進行抽提3次。合併醋酸乙酯抽提液，用無水硫酸鈉乾燥 後、減壓濃縮之，所得到之粗生成物用矽凝膠管柱色層分析法（溶 59 200823211 離液：己烷/醋酸乙酯= 10/1)進行精製，得到1—溴-2-(特丁基 一本基曱石圭烧乳基）乙烧（1-匕1'〇111〇-2-（1;-13111丫1(11011611718；[1〇又71) ethane) 7· 04公克（相當19· 4毫莫耳）〔附圖八、作業三〕。 [0140] 將2-(3’ -經基苯基)-6-峨咪唾並[1，2-a]4ba定300毫克（相 當0.893毫莫耳）溶解於5.0毫升二甲基甲醯胺中，加入370毫 克（相當2· 68毫莫耳）碳酸鉀之後，再加入1-溴-2-(特-丁基二 笨基甲石圭烧氧基）乙烧（1 -bromo-2-(t-butyldiphenylsiloxyl) ethane) 357毫克（相當0· 982毫莫耳）。將反應混合物在90°C攪 拌2小時以後，加入飽和氯化鈉水溶液，用醋酸乙酯進行抽提3 次。合併醋酸乙酯抽提液，用無水硫酸鈉乾燥後、減壓濃縮之， 所得到之粗生成物用矽凝膠管柱色層分析法（溶離液：己烷/醋 酸乙酯= 3/1)進行精製，得到2-[3’ -(2” -特-丁基二苯基甲硅 烧氧基乙氧基）苯基]-6-块味σ坐並[1，2-a]a比咬 (2-[3’ -(2” 十butyldiphenylsiloxyl ethoxy) phenyl]-6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)477 毫克（相當 0.771 毫莫耳）〔附圖八、作業四〕。 【0141】 將2-[3，-(2” -特-丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基）苯 基]-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶477毫克（相當0.771毫莫耳）溶解 於〇· 98毫升四氫吱喃（tetrahydrofuran)中，加入1· 〇莫耳/ 200823211 升的氟化四丁基錢（tetrabutylammonium fluoride ; TBAF)之四 氫呋喃溶液0· 93毫升。在室溫下攪拌15分鐘後，加入氯化銨水 溶液，繼續加入水5· 0毫升和乙腈2.0毫升，將析出的沉澱物分 離過濾。過濾出來的沉澱物依照水、乙腈的順序用之加以洗淨， 得到2-[3’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]—6—碘咪唑並[；[，2-a]吡啶 (2-[3， -(2” -hydroyethoxy)phenyl]-6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 120 毫克（相當 〇·316 毫莫耳）〔附圖 八、作業五〕。 【0 142】 所得到之2-[3’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-碘咪唑並 [l，2-a]%b咬的核磁共振（内部標準物質：四甲基硅烷）測定結果， 如下所示。 【0 14 3】 使用的核磁共振裝置：J麵一ECp—5〇〇 (日本電子公司製造） W-NMR (溶劑：重二甲基亞砜、共振頻率：5〇〇MHz):利.91 (s，1Η )，8· 35 ( s，1Η )，7· 52—7· 51 ( m，2Η )，7· 45 ( s， 2H )，7.35 ( t，/= 8·2 Hz, 1H )，6·93-6·90 ( m，1H )，4·〇6 (t，/ = 4· 6 Hz，2H )，3· 75 ( t, / = 4· 6 Hz, 2H )。 [0144] ， (實施例15)6-三丁基曱錫烷基—2-[3，_(2，，-羥基乙氧基）苯 基]-咪°坐並[1，2-a]°比咬 200823211 (6-tributylstannyl-2-[3’ -(2” -hydroxyethoxy)phenyl]-im idazo[l，2-a] pyridine)之合成 【0145】 在實施例14所得到之得到2-[3’ -(2” -羥基乙氧基）苯 基]-6-蛾味°坐並[1，2-a]13比咬 (2-[3’ -(2” -hydroyethoxy)phenyl]-6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 70 毫克（相當 0· 184 毫莫耳）溶解於 4· 0毫升一σ惡烧（dioxane ) ’加入二乙胺2· 0宅升後，再加入雙（三 丁基錫）0· 20毫升（相當〇· 39毫莫耳）和催化劑數量之四個（三苯 基膦）化把（tetrakis (triphenyl phosphine)palladium(O)) 14· 0 宅克。將反應混合物在9〇。(：^|拌20小時後，減壓將溶劑蒸餾除 去’把殘渣用快速矽凝膠管柱色層分析法（溶離液：己烷/醋酸 乙醋= 2/1)加以精製，得到6—三丁基曱錫烷基—2_[3，—(2” 一 爹工基乙氧基）本基]咪唾並[1，2_a]n比σ定（6-tributylstannyl-2- [3 (2 hydroxy ethoxy) phenyl]imidazo[1,2~a] pyridine) 73·0耄克（相當0.134毫莫耳）〔附圖九、作業一〕。 【0146】 所得到之6-三丁基甲錫烷基-2-[3, -(2” —羥基乙氧基）苯 基]咪唾並[1，2-a]吡啶的核‘共振（内部標準物質：四甲基硅烷） 測定結果，如下所示。 62 200823211 [0147] 使用的核磁共振裝置：J丽-ECP-500 (日本電子公司製造） $一NMR (溶劑：重氯仿、共振頻率：500MHz) : 5 7· 99 ( d，/ =0· 9 Hz，1H ) ’ 7· 82 ( s，1H )，7· 64-7. 50 ( m，3H )，7· 34-7· 31 (m，1H ) ’ 7· 18-7· 17 ( m，1H )，6· 90-6· 87 ( m，1H )，4· 20 (t，/= 4·3 Hz，2H )，3.98 ( t, /= 4.3 Hz, 2H )，1·69-1·48 (m，6Η ) ’ 1· 39-1· 32 ( m，6Η )，1· 19-1· 05 ( m，6Η )，0· 91 (t，/ = 7· 4 Hz, 9Η ) 〇 【0148】 (實施例16) 2-[3’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]咪唑並 [1，2-a]吡啶之合成 【0149】 將6-三丁基甲鍚烷基—2-[3，-(2，，-羥基乙氧基）苯基]咪唑 並[1，2-a]吼咬溶解於曱醇/二曱基亞砜=9/1的混合液所成溶 液（濃度為1毫莫耳/毫升）60微升中，加入1莫耳/升的鹽酸 150微升、1毫莫耳/毫升的碘化鈉15微升、274MBq的[1231]碘 化鈉250微升、10%(W/V)過氧化氫15微升。將該混合液在5〇°C靜 置10分鐘後，依照以下條件的高效能液相層析法（HPLC)將 2-[3，-(2” -經基乙氧基）苯基]一6-[1231]峨口米唑並[1，2-a]·定 (2-[3’ -(2” -hydroxyethoxy) phenyl]-6-[123I ]iodo imidazo[l，2-a] pyridine)的析離部份分取出來。 63 200823211 【0150] 高效能液相層析法（HPLCy條件·· 管柱：PhenomenexLunaC18 (商品名，phen〇menex 公司製造； 尺寸：4· 6X150毫米） 移動相··含0.1%三氟乙酸的水/含〇· 1%三氟乙酸的乙腈=80 /20 — 0/100 (17 分鐘） 流速：1.0毫升/分鐘 檢測器：紫外光可見光吸光光度計（檢測波長：282奈米）及 放射線檢測器（ray test公司製造、STEFFI型） 【0151】 於該析離部分加入水10毫升後，把該液體放入逆相管柱（商 口口名· Sep-Pak〔商標登錄〕Light C8 Cartridges，Waters 公司 製造，充填劑之充填量：145毫克）中作為沖提液，將2-[3，-(2，，-經基乙氧基）苯基]—6—[〜礎味σ坐並[u—&]吼咬吸著捕集於該 官柱。用1毫升水洗淨該管柱後，再用（毫升二乙基醚沖提，使 2-[3, -(2” -羥基乙氧基）苯基]—6—[⑶口碘咪唑並[^―a]吡啶 /谷出，所得到的放射能量在剛合成後係112· 9MBq。又，依據 以下 條件，進行薄層層析法（TLC)分析時，其放射化學純度係97.0%。 【0152】 薄層層析法（TLC)分析條件： LC玻璃板.Silica Gei 6〇 ρ254 (商品名，Meruku公司製造） 64 200823211 展開相：氯仿/曱醇/三乙胺= 100/1/2 檢測器：Rita Star (商品名，raytest公司製造） 【0153】 (實施例17) 2-[4，-(3” -羥基丙氧基）苯基]-6-碘咪唑並 [1，2-a]吡啶（非放射性碘化合物）之合成 【0154】 溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當126毫莫耳）中加入錯酸 乙醋（ethyl acetate) 50毫升，使其懸濁。懸濁液中再加入溶解 有8· 18公克（相當6〇· 〇毫莫耳）之4’ -羥基乙醯苯 (4 -hydroxyacetophenone)的50毫升醋酸乙酯和50毫升氯仿 混合液，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行 過濾，將濾液減壓濃縮之。殘渣溶解於醋酸乙酯，加入活性碳進 行脫色後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快速矽 旋膠言柱色層分析法（flash smcagei c〇iumnchromat〇graphy) (溶離液：氯仿/曱醇= 20/1)加以精製，再從醋酸乙酯—石油 醚進行再結晶，得到2—溴-4，-羥基乙醯苯。·^!^)!!^- 4 -hydroxyacetophen〇ne) 7· 25 公克（相當 33. 7 毫莫耳）〔附圖 十、作業一〕。 · 【0155】 將2-溴-4，~羥基乙醯苯987毫克（相當4· 55毫莫耳）和2-氨基-5-碘吡啶（2—amino—5—i〇d〇pyridine)丨· 〇〇 公克（相當 4· 55 65 200823211 毫莫耳）溶解於50毫升乙腈* (acetonitrile)中，在iiyc油浴 加熱回流2小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過遽分離 沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結晶懸 浮於10毫升水和10毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中加入約 10毫升飽合碳酸氫納溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所得 到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾燥， 得到2-(4’ -經基苯基)-6-峨味峻並[1，2-a]°ita定 (2-(4’ -hydroxyphenyl)-6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine) 927毫克（相當2· 76毫莫耳）〔附圖十、作業二〕。 【0156】 另一個途徑，將2-溴丙醇（2-bromopropanol) 7· 0公克（相 當50· 4毫莫耳）和味峻（imidazole) 6· 86公克（相當1〇1毫莫 耳）溶解於二甲基曱醯胺（dimethyl formamide;DMF) 50毫升中， 冷卻至〇C後’加入特-丁基二曱基氯娃烧（t-butyldimethyl 比1〇1^&1^)7.59公克（相當50.4毫莫耳）。將反應混合物在 室溫中攪拌24小時以後，加入飽和氣化鈉水溶液，用二乙基醚進 行抽提3次。合併二乙基醚抽提液，用無水硫酸鈉乾燥後、減壓 濃縮之’所得到之粗生成物用減壓蒸餾法（100°C、70毫米汞柱） 進行精製，得到1-溴-3-(特-丁基二甲基曱硅烷氧基）丙烷 (1-bromo-3〜(t-butyldimethylsiloxyl) propane)7· 23 公克（相 當30· 2毫莫耳）〔附圖十、作業三〕。 66 200823211 【0 15 7] 將2-(4’ -羥基苯基)-6-蛾咪唑並[1，2-a]art^定2· 00公克(相 當5· 95毫莫耳）溶解於30· 0毫升二曱基甲醯胺中，加入2. 47公 克（相當17· 9毫莫耳）碳酸鉀之後，再加入1-溴-3-(特-丁基二 甲基曱石圭烧氧基）丙烧（1-bromo-3-(t-butyldimethylsiloxyl) propane) 1· 51公克（相當5· 95毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪 拌8日以後，加入飽和氯化鈉水溶液，用醋酸乙酯進行抽提3次。 合併醋酸乙酯抽提液，用無水硫酸鈉乾燥後、減壓濃縮之，所得 到之粗生成物用矽凝膠管柱‘層分析法（溶離液：己烷/醋酸乙 醋= 1/1)進行精製，得到2-[4’ -(3” -特-丁基二曱基曱硅烷氧 基丙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[1，2-a]吼啶 (2~[4 -(3 -t-buty1d i methy1s i1oxy1 propoxy) phenyl]-6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)l· 52 公克（相當 2· 99 宅莫耳）〔附圖十、作業四〕。 【0 15 8】 將2-[4’ -(3” -特-丁基二曱基曱硅烷氧基丙氧基）苯 基]-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶·1· 52公克（相當2· 99毫莫耳）溶解 於5· 00毫升四氫吱喃（tetrahydrofuran)中，加入1· 〇莫耳/ 升的氟化四丁基錢（tetrabutylammonium fluoride ; TBAF)之四 氫吱喃溶液2· 99毫升。在室溫中攪拌30分鐘後，加入氯化銨水 溶液，繼續加入水1〇毫升和乙腈5· 〇毫升，將析出的沉澱物過濾 67 200823211 分離出來。過濾出來的沉澱物依照水、乙腈的順序用之加以洗淨， 得到2-[4’ -(3” -羥基丙氧基）苯基]—6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[4 -(3 -hydroypropoxy)phenyl]-6-iodo-imidazo[l，2〜a ]pyridine) 1·〇3公克（相當2.61毫莫耳）〔附圖十、作業五〕。 .【0159】 所得到之2-[4，-(3，，-羥基丙氧基）苯基]-6-碘咪唑並 [1，2-a]吼啶的核磁共振（内部標準物質：四曱基硅烷）測定結果， 如下所示。 [0160] 使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500 (日本電子公司製造） iH-NMR (溶劑：重二曱基甲醯胺[dimethylformamide]、共振 頻率：500MHz) : 58· 96 ( s，1H )，8· 33 ( s，1H )，7· 98 ( d， /= 8· 7 Hz, 2H )，7· 46 ( s, 2H )，7· 06 ( d，/= 8· 7 Hz，2H )， 4· 63 ( t，/ = 5· 0 Hz，1H ) ’ 4· 17 ( t，/ = 6· 0 Hz，2H )， 3· 72 ( dt，/ = 5· 0，6· 0 Hz，2H )，1· 98 ( tt，/ = 6· 0，6· 〇

Hz, 2H )。 【0161] (實施例18) 6-三丁基曱錫烷基-2-[4’ -(3” -羥基丙氧基）苯 基]-咪唆並[1，2-8]°比咬 (6-tributy1stanny1-2-[4’ -（3” -hydroxypropoxy)pheny1]- i midazo[l，2-a] pyridine)之合成 68 200823211 , [0162] 溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當126毫莫耳）中加入酷酸 乙酯（ethyl acetate) 50毫升，使其懸濁。懸濁液中再加入溶解 有8· 18公克（相當60· 0毫莫耳）之4’ -羥基乙醯苯 (4’ -hydroxyacetophenone)的50毫升醋酸乙酯和5〇毫升氯仿 混合液，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行 過濾，將濾液減壓濃縮之。殘渣溶解於醋酸乙酯，加入活性碳進 行脫色後，過渡溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物，用快速石夕 凝膠管柱色層分析法（溶離液：氯仿/曱醇二加/丨）加以精製， 然後從醋酸乙酯-石油醚進行再結晶，得到2-溴—4,—羥基乙醯苯 (2-bromo- 4，-hydroxyacetophenone) 7· 25 公克（相當 33 7 宅莫耳）〔附圖Η 、作業一〕。 【0 16 3】 將2-溴-4,-羥基乙醯苯2· 15公克（相當1〇·〇毫莫耳）和 2 氨基-5-溴吼咬（2-amino-5-bromopyridine) 1.74 公克（相告 1〇· 〇笔莫耳）溶解於50宅升’乙腈（acetonitrile)中，在;[Q5°c 油浴加熱回流6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾 分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗結 晶懸浮於20毫升水和20毫升甲醇之混合液中，於該懸濁液中加 入約25毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從 所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨沉澱物，減壓下 69 200823211 使之乾燥，得到6-溴-2-(4，-羥基苯基>米唑並[1，2-a]咐啶 (6 br〇m〇〜2-(4’ -hydroxyphenyl) -imidazo[l，2-a]pyridine) 2· 41公克（相當8· 32毫莫耳）〔附圖十一、作業二〕。 【0164】 將充分乾燥移除水分的6-溴-2-(4，-羥基苯基)咪唑並 [1，2-a；K咬1· 45公克（相當5· 〇毫莫耳）溶解於5〇毫升N，n一 二甲基甲酿胺中，再加入碳酸鉀2 〇7公克（相當15 〇毫莫耳）， 於。亥/谷液中加入3一>臭-1 —丙醇（3—|^01110-1-口1^^]1〇1)2.〇7公克 (相當15· 0毫莫耳），室溫下攪拌17小時。反應結束後，將反應 液注入水中，用氯仿進行抽提3次。合併氯仿抽提液，用飽和食 鹽水洗淨後，再用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮之，所得到之粗 生成物用甲醇進行再結晶，得到6—溪—2—[4，—(3” _麟丙氧基) 苯基]-咪唑並[1，2-a]吡咬 (6-2-[4’ —(3” —hydr〇xypr〇p〇xy)咖咖] -imidaz〇[l，2-a] pyridine) 128 公克（相當 3·67 毫莫耳）〔附 圖十一、作業三〕。 · [0165] 6 一溴—2—[4’ —(3’，—羥基丙氧基）苯基]-咪唑並[1，2-a]吡啶 100毫克（姆0· 288毫莫耳）溶解於4· 〇毫升二嗔烧（di〇xane)， 加入二乙胺2· G $升後，再加人雙(三丁基卿· 22毫升(相當〇·招 毫莫耳）和催化劑數量之四個（三苯基麟）化把（胁如 200823211 (triphenyl phosphine)palladium(O)) 22· 0 毫克。將反應混合物 在90°C攪拌24小時後，減壓將溶劑蒸餾除去，把殘渣用快速石夕凝 膠管柱色層分析法（溶離液··己烷/醋酸乙酯= 3/1)加以精製， 得到6-三丁基甲鍚烷基-2-[4，-(3，，-羥基丙氧基）苯基]咪唑並 [1，2-a]吡啶 (6-tributy1stanny1-2-[4，-（3” -hydroxyropoxy)pheny1] imidazo [1，2-a] pyridine) 68· 0 毫克（相當 〇· 122 毫莫耳）〔附 圖十一、作業四〕。 [0166] 所得到之6-三丁基曱錫烷基-2_[4, -(3” -羥基丙氧基）苯 基]味唆並[1，2-a]吡啶的核磁共振（内部標準物質：四甲基硅烷） 測定結果，如下所示。 [0167] 使用的核磁共振裝置：JNM-ECP-500 (日本電子公司製造） ^-臓（溶劑：重氣仿、共振頻率：5〇〇MHz): 6 7· 97 ( s，1H )， 7· 88 ( d，/ = 8· 3 Hz，2H )，7· 74 ( s，1H )，7· 58 ( d，/ = 8· 3 Hz，1H ) ’ 7· 14 ( d，/ = 8· 7 Hz，1H )，6· 98 ( d，/ = 8· 7 Hz，2H ) ’ 4· 18 ( t，/ = 6· 0 Hz，2H )，3· 89 ( t，/ = 6· 0 Hz， 2H )，2· 08 ( tt，/= 6· 0, 6· 0 Hz，2H )，1· 59-1· 49 ( m，6H )， 1· 39-1· 31 ( m，6H )，1· 18-1· 〇5 ( m，6H )，0· 90 ( t，/ = 7· 3

Hz，9H )。 71 200823211 【0168】 (實施例19)2-[4，-(3”-羥基丙氧基）苯基]-6-[1231]碘咪唑並 [1，2-a]吡啶之合成 【0169】 將6-三丁基甲錫烧基—2-[4’ -(3” -經基丙氧基）苯基]咪。坐 並[1，2-a]吡啶溶解於曱醇/二曱基亞砜=9/1的混合液所成溶 液（濃度為1毫莫耳/毫升）1〇〇微升中，加入2莫耳/升的鹽酸 80微升、1毫莫耳/毫升的碘化鈉15微升、414MBq的[I23〗]硬化 鈉120微升、l〇%(w/V)過氧化氫20微升。將該混合液在5〇°C靜置 10分鐘後，依照以下條件的高效能液相層析法（HPLC)將 2-[3 -(4” -經基丙氧基）苯基]-6-[1231]峨口米π坐並[i，2-比u定 (2-[3，-(4" -hydroxyethoxy) phenyl]-6-[1231 ]i〇do imidazo[l，2-a] pyridine)的析離部份分取出來。 【0170】 高效能液相層析法（HPLC^條件： 管柱·· Phenomenex Luna C18 (商品名，Phenomenex 公司製造； 尺寸：4.6X150毫米） 移動相：含〇· 1%三氟乙酸的水/含〇· 1%三氟乙酸的乙腈 /20 — 0/100 (17 分鐘） 流速：1. 0毫升/分鐘 檢測器··紫外光可見光吸光光度計（檢測波長：282奈米）及 72 200823211 放射線檢測器（raytest公司製造、STEFFI型） 【0171】 於該析離部分加入水10毫升後，把該液體放入逆相管柱（商 ，名 Sep Pak〔商標登錄〕Light C8 Cartridges，Waters 公司 衣以充填劑之充填量：145毫克）中作為沖提液，於該管柱將 2一[4〜(3” _羥基丙氧基）苯基]—^[^。碘咪唑並[^―&]吡啶 吸著捕集。用1毫升水洗淨該管柱後，再用1毫升二乙細沖提， 使2-[4, -(3” —羥基丙氧基）苯基]咪唑並[^―^吡 °疋/谷出，所得到的放射能量在剛合成後係219MBq。又，依據以下 条件進行薄層層析法（TLC)分析時，其放射化學純度係Ο?· 〇%。 【0172】 薄層層析法（TLC)分析條件： TLC玻璃板：Silica Gel 60 F254 (商品名，Meruku公司製造） 展開相：氣仿/甲醇/三乙胺二⑽/!/〗 才双測态· Rita Star (商品名，raytest公司製造） 【0173】 (實施例20〜21、比較例7)使用辛醇（octanol)抽出法的分配 係數之測定 【0174】 實施例16所調製之化合物4的二乙基醚溶液（實施例2〇)、 實知例19所調製之化合物6的二乙基醚溶液（實施例21 )、以及 73 200823211 [123Ι]-ΙΜΡΥ的二乙基醚溶液（比較例7)，分別在含1〇毫克/毫升 抗壞血酸之生理食鹽水中稀釋，調製成放射能濃度為2〇〜3〇毛 MBq/毫升。調製完成之試樣溶液各1〇微升，分別加入到辛醇 (octanol ) 2毫升中’然後加入1〇毫莫耳/公升石舞酸緩衝液（酸 鹼值7· 4) 2毫升，攪拌30秒鐘。將混合液用低速離心機（2〇〇〇 轉/刀6〇分知）離心分離叙，辛醇層與水層分別取1毫升，在 自動小井·伽碼系、統（aut〇weu · 7SyStem ;型式：arc-3〇ib， Aloka公司製造）測計個別的放射能讀數。利用所得到之放射能讀 數，應用公式（4)，算出i〇gP_nQl值。 【0 17 5】 【數學4】 lOg/^ar^ =l0gl。{辛醇層放射能讀數/水層放射能讀 數} ............ (4) 【0176】 將結果顯示於附表六。祕一值，無論是相關任一化合物 都疋1〜3之間的值。在有可能通過腦血液障壁（BBB)的化合物 方面’已知係Ιί^ρ。·值為卜3之間的值

Dischino 等人，J.Nucl.Med·, (1983)，24，頁 l〇3〇-1038)。從以上結果， 顯不此二化合物，與ΙΜργ相同，具有βΒΒ通過性。 74 200823211 [0177] 【附表六】 附表六本發明化合物之lOgPoetanol值 實驗 化合物. 1 OgPoctanol {畜 比較例7 [123IHMPY 2.1 實施例20 化合物4 2.5 實施例21 化合物6 2.1 [0178] (實施例22〜23、比較例8)腦部滲移性及廓清力的測定 [0179] 用化合物4及化合物6，測定雄性威斯達(wistar)種類的大 鼠（7週大）相關之腦部放射能集積的歷時間變化。 [0180] 化合物4 (實施例22)、化合物6 (實施例23)、以及前述參 考例1所調製之ΓΠ-ΙΜΡΥ (比較例8)，分別溶解在含有1〇毫克 /毫升抗壞血酸（ascorbic acid)的生理食鹽水中（放射能濃度 約20〜3_/毫升）。所調製完成之試樣溶液各取〇. 〇5毫升，分 職被硫苯妥（thiopental，-種短效麻藥）麻醉的咸斯達胸⑷ 種類大鼠（7週大）的尾靜脈注射進去體内。投與後2分鐘、5分 鐘、30分鐘、6。分鐘，從腹，大動脈抽血後，摘取腦二則定： 75 200823211 的質量。並且用單頻分析儀（single c analyzer ;檢測器 型號：SP-20，應用光研工業公司势生、 』衣化）测计腦的放射能（以下， 在本實施例，以A表示）。簡，用_方法測找留全身之放 射能里（以下’林實關，以B_。應贿麵定結果，從 下列公式⑸，算出在各解剖時間點上，腦的單位重量所 放射能分布率（％ID/g)。 還有，本實驗，於各個時_，使用3隻動物來進行。 [0181] 【數學5】 %ID/g= {A/( BX腦的質量xl〇〇 ......... (5) [0182] 其結果顯示於附表七。域表七所示，化合物4及化合物6， 和ΓΠ-IMPY相同，在投與後2分鐘的時點，確認有很高°的放射 能集積’其制達60分鐘時，難現躲賴失_向。從這個 結果’化合物4及化合物6，和[123i]-iMPY -樣，顯示具有很高的 腦部滲移性及快速從腦部的廓清力。 [0183] 【附表七】 附表七本發明化合物靜脈注射後之腦部放射能分布率 (大鼠） 76 200823211 化合物 單位重量所相當的放射能分布率 (°/〇ID/g) 2分 鐘後 5分鐘 後 30分鐘 後 60分鐘 後 實 施 例 22 化合物4 0.56· 0.28 0.04 0.01 實 施 例 23 化合物6 0.81 0.56 0.07 0.02 比 較 例8 [1231] - IMPY 1.19· 0. 97 0.23 0.09 【0184】 (實施例24〜實施例25)腦部澱粉樣蛋白描現的確認 [0185] (1)將AAm (和光純藥工業製造）溶解於磷酸緩衝液（酸鹼值 7.4)，在37°(：振盪72小時，得到1毫克/毫升之凝集人/3懸濁液 77 200823211 (以下’於本實施例，稱為「殺粉樣蛋白懸濁液 【0186】 ⑵在雄性鑛細star)種（7週大）的單侧扁桃 ，腺，注射前述殿粉樣蛋白懸濁液2.5微升（相當25微克）；作為 .對照組’相對一側的扁桃腺，注射磷酸緩衝生理食鹽水（酸驗值 7. 4)2. 5微升。注射殿粉樣蛋白懸濁液和鱗酸緩衝生理食鹽水（酸 鹼值7· 4) 1日後，對大鼠進行體檢。 【0187】 (3)將化合物4溶解於含有10毫克/毫升抗壞血酸的生理食 鹽水甲’當作試樣驗（試樣溶液中之放射能濃度綱如/毫升， 實施例24)，以及將化合物6溶解於含有1〇毫克/毫升抗壞血酸 的生理艮鹽水中’當作试樣溶液（試樣溶液中之放射能濃度 30MBq/ $升’實施例25)。“此溶液從尾靜脈注射到前述用硫笨 妥麻醉的大鼠（投與量：〇. 5毫升，投與後之放射能：相當u〜 15MBq)〇 【0188】 (4)技與60分鐘後將腦部摘取出來，用切片機（型式， 萊卡公司製造）製作成厚度1〇微米的腦切片。將該腦切片放在影 像板（imaging plate)上使其曝光20小時以後，使用生物影像 分析儀（Bioiraaging analyzer，型式：BAS-2500，富士照相底片 78 200823211 公司製造）進行圖像解析。 【0 18 9】 (5)使用生物影像分析舰行前侧像解析結束赠，用硫黃 素T做病理染色、使用螢光顯微鏡（型式：TE2〇〇〇—u型， 公司製造；激發波長·· 400〜440毫微米、檢測波長：47〇毫微米） 做出影像，確職粉樣蛋白在該切片上沉積的情形（關十二及 附圖十三）。 【0190】 澱粉樣蛋白進入腦内的大鼠腦切片相關之自動射線攝影 (autoradiogram)及硫黃素j染色的影像顯示於附圖十二及附圖 十三。如這些附圖所示，化合物4及化合物6所投與的任一個檢 體上，在注入澱粉樣蛋白懸濁液的一侧扁桃腺，可以辨認明確的 放射能集積。另一方面，在注射生理食鹽水之他侧扁桃腺，和其 他部位比較，無法確認有意義的放射能集積。又，從自動射線攝 影方面，殿粉樣蛋白注入部位以外之部位，幾乎看不到放射能集 積。還有’從硫黃素T染色的結果，放射能集積部位有澱粉樣蛋 白存在的事實，可以確認〔附圖十二及附圖十三〕。從以上結果， 顯示化合物4及化合物6，具.有在腦内澱粉樣蛋白部位集積、具有 描現腦内殿粉樣蛋白的能力。 79 200823211 【0191】 (實施例26〜28)基因逆向變異測試（Reverse mutation assays) 【0192】 為了調查化合物3、化合物5、及化合物8的基因逆向變異誘 發性’使用老鼠傷寒桿菌（兔的組胺酸 缺陷（TA98)及色胺酸缺陷（TA100)菌株，進行基因逆向變異測 試（以下稱為「安姆氏試驗(Ames test)」）。 【0 19 3】 · 試驗係在無添加S 9 mix及添加S 9 mix的情形來實施。陰 性對照組，係使用二甲基亞颯；陽性對照組，在無添加S 9 mix 的〖月形日寸’使用2-(2-聯糠醯)-3-(5-石肖基-2-聯糠酸）丙烯酸胺 (2-（2-furyl)-3-(5-nitro_2-furyl)acryl amide)，在添加 S 9 mix的情形時，使用2-氨基蒽（2-aminoanthracene)。 【0194】 作為試驗用板（plate)上添加的被驗液，係將個別化合物調 製成浴解於二甲基亞礙（Dime仕iyl sulfoxide或DMS0)的溶液， 200823211 濃度為50毫克/毫升、然後將個別溶液以公比3的比例用聰 稀釋為7種濃度。作為陽性制組賴樣娜㈣被驗液，若試 驗菌株為TA98、無添加s 9 mix的情形時，則調配AF一2溶解於 DMS0的被驗液（化合㈣度·· i微克/亳升）；若試驗菌株為 TA100、無添加S 9 mix的情形時，則調配AF—2溶解於DMS〇的被 驗液（化合物濃度：0· 1微克/毫升）；若試驗菌株為·、添加 S9mix的情形時，則調配2—AA轉於廳㈣被驗液（化合物濃 度：5微克/毫升）；若試驗菌株為TA1〇〇、添加s 9 _的情形 時，則調配2-AA溶解於DMS0的被驗液（化合物濃度：1〇微克/ 毫升）。 [0195] #各被驗㈣添加量為〇.丨毫升/實_板，各被驗液和試驗 囷株（TA98或TA100)混合後，重複塗層在試驗用板上的洋菜束 =養基上，於培養48小時。另外，各被驗液的添加量為! 笔升/實驗職’各被驗液和S 9 mix和試驗g株混合後，重複 塗層在試驗用板上的洋躲培養基上，於3rc培養則、時。另— 方面’陰性對照組，只有腳作為被驗液，進行前述相^操作。 判斷的方法储鱗算培養後的實驗贿上的基因逆向變異群落 =1轉）數來實行，基因逆向變異群落數顯示陰性對照組的2 4口以上之值、而且隨濃度增加的情形，作為陽性。 81 200823211 [0196] 【附表八】 附表八 Ames試驗結果 致突變性 化合物 無添加S9mix 添加S9mix TA98 TA100 TA98 TA100 實施例 26 化合物 3 陰性 陰性 陰性 陰性 實施例 27 化合物 5 陰性 陰性 陰性 陰性 實施例 28 化合物 8 陰性 陰性 陰性 陰性 【產業上的可能應用】 [0197] 本發明相關之化合物，可以應用在診斷藥的領域。 82 200823211 【圖式簡單說明】 [0198] 【附圖一】2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]-6-碘-咪唑並[i，2-a] 吡啶〔非放射性碘化合物〕（2-[4’ -(2” -hydroxyethoxy) phenyl] -6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖 式。 【附圖二】6-三丁基甲錫烷基-2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯基]一 口米嗤並[1，2-a]n比咬（6-tributylstannyl-2- [4’ -(2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-iodo-imidazo [1，2-a] pyridine)的合成過程圖式。 【附圖三】2-(4，-乙氧基苯基)-6-碘-咪唑並[1，2-a]吼啶〔非 放射性蛾化合物〕（2- (4’ -e^thoxy phenyl) -6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖 式。 · 【附圖四】6-三丁基甲錫烷基-2-(4，-乙氧基苯基)-咪唑並 [1，2-α]σΛσ定（6-tributylstannyl-2- (4’ -ethoxy 83 200823211 phenyl)-imidazo [1，2-a] pyridine)的合成過程圖 式。 9 【附圖五】（a) [123i]-IMPY投與後之腦切片相關的自動射線攝 影、及（b)硫黃素τ染色試樣的螢光顯微鏡影像（澱 粉樣蛋白懸濁液之投與部位放大圖示） 【附圖六】（a)2-[4’ -(2” -經基乙氧基)苯基]-6-[1231]破-咪 唾並[1，2-a]σ比咬投與後之腦切片相關的自動射線攝 影、及（b)硫黃章Τ染色試樣的螢光顯微鏡影像（澱 粉樣蛋白懸濁液之投與部位放大圖示） 【附圖七】（a) 2-(4’ -乙氧基苯基）|[1231 ]蛾-味吐並[1，2-a] °比啶投與後之腦切片相關的自動射線攝影、及（b) 硫黃素T染色試樣的螢光顯微鏡影像（澱粉樣蛋白懸 濁液之投與部位放大圖示） 、图八】2-[3，-(2” -經基乙氧基)苯基]-6-蛾-口米峻並[l，2-a] 吨啶〔非放射性碘化合物〕（2- [3 -(2” -hydroxyethoxy) phenyl] 、6〜iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。 84 200823211 【附圖九】6-三丁基曱錫烷基-2-[3，-(2” -羥基乙氧基）苯基]一 口米口坐並[1，2-ah比咬（6-tributylstannyl-2-[3’ - (2，’ - hydroxy ethoxy) phenyl] -6-iodo-imidazo [l，2-a] pyridine)的合成過程圖 式0 【附圖十】2-[4’ -(3” -羥基丙氧基）苯基]-6-碘-咪唑並[1，2-a] 0比咬〔非放射性硪化合物〕（2- [4’ -（3” -hydroxypropoxy) phenyl] -6-iodo-imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖 式。 【附圖十一】6-三丁基曱錫烷基-2-[4，-(3，，-羥基丙氧基）笨 基]-味唾並[1，2-a]1^定（6-tributylstannyl-2-[4 -(3 -hydroxypropoxy) phenyl] -6-iodo-imidazo [1，2-a] pyridine)的合成過程圖 式。 · 【附圖十二】（a)化合物4投與後之腦切片相關的自動射線攝 衫、及（b)石;ιι_汽素T染色试樣的榮光顯微鏡影像（殿 85 200823211 粉樣蛋白懸濁液之投與部位放大圖示） 【附圖十三】（a)化合物6投與後之腦切片相關的自動射線攝 影、及（b)硫黃素T染色試樣的螢光顯微鏡影像（澱 粉樣蛋白懸濁液之投與部位放大圖示） 86

Claims (1)

1. 200823211 十、申請專利範圍： L下列化學式（1): 【化1】

   所表示之化合物或其鹽類； (化學式中，&、A2、As及&係各自獨立之碳或氮， R1係放射性鹵素取代基， R係選自氫、氫氧基、曱氧基（methoxy)、羧基 (carboxyl )、氨基、N-曱基氨基、N，N-二甲基氨 基、及氰基（cyano)所形成之群類， P係0〜2的整數； 但’ Ai、A2、As或A4之中至少一個是碳，R1係鍵結於Αι、 A2、A3或A4的碳）。 2·如申清專利範圍第1項所述之化合物或其鹽類，其中1、A2、 A3及A4之中至少有三個是碳。 3·如申請專利範圍第2項所述之化合物或其鹽類，其中Al、A2、 A3及A4全部是碳。 87 200823211 4·下列化學式（2): 【化2】

   所表示之化合物或其鹽類； (2 ) (化學式中，R1係放射‘鹵素取代基， R係選自氫、氫氧基、曱氧基（methoxy )、叛基 (carboxyl )、氨基、N-曱基氨基、N，N-二曱基 氨基、及氰基（cyano)所形成之群類， P係0〜2的整數）。 5·如申睛專利範圍帛！項至第4項之任一項所述之化合物或其鹽 類，其中R2係氫氧基。 6. 如申請專利範圍第1項至第5項之任—賴述之化合物或其鹽 類’其中 R1 係IU8 (18F)、溴 76 (1)、碘123 (,)、碘 124 ( I)、峨125 ( 1251 )及峨131 (1311)所形成之群類。 88 200823211 7·選自2-(4’ -乙氧基苯基)-6-[123I]碘咪唑並[；[，2-a]吡咬 (2-（4’ -ethoxyphenyl) -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基）—β—[iq]蛾口米 ， 唑並[1，21]吼咬（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[125i]i〇d〇 • imidazo[l，2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基)—6-[131ι]蛾味 唑並[1，2-a]吡啶（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[131I]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ -（2” -羥基乙氧基）苯 基]-6-[123I]碘咪唑並[l，2Ta]吡啶（2-[4，-(2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[123I]i〇do imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ -（2” -羥基乙氧基）苯 基]-6-[1251]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[4’ -（2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[125I] i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯 基]-6-[131I]碘咪唑並[1，2-a]吡咬 (2-[4’ -（2” -hydroxyethoxy)phenyl]-6-[131I]i〇d〇imidazo [l，2-a]pyridine)、2-[4’·- 3” -羥基丙氧基）苯基]—6-[123I] 碘咪唆並[1，2-a]11 比咬（2-[4’ -(3” -hydroxy prop〇xy)phenyl] -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ -(3” -經基丙 氧基）苯基]-6-[125I]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[4’ -(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[125I]i〇do imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ -(3” -羥基丙氧基）苯 89 200823211 基]-6-[131I]蛾咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[4’ -(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[131I]i〇d〇 imidazo[l，2_a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基)-6-[1231]蛾口米 唆並[1,2-ah比咬（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[123I]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基)-6-[1251]蛾口米 σ坐並[1，2-β]σΛσ定（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[125I]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基)-6-[131l]峨口米 ί 唑並[1，2-a]吼咬（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[131I]i〇d〇 imidazo [l，2-a]pyridine)、2-[3’ -(2” -羥基乙氧基）苯 基]-6-[123I]碘咪唑並[1，2二a]吡啶（2-[3’ -(2” -hydroxyethoxy)pheny 1 ] -6-[123I ] iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[3’ -(2” -羥基乙氧基）苯 基]-6-[1251]蛾咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[3’ -(2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[125I]i〇do % imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[3’ -（2” -羥基乙氧基）苯 基]-6-[131I]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[3’ _(2” -hydroxyethoxy)phenyl]-6-[131I]iodo imidazo [1，2-a]pyridine)、2-[3’ · -(3” -羥基丙氧基）苯基]-6-[123I] 碘口米峻並[1，2-a]0比咬（2-[3’ -(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[123I]iodo imidazo[l, 2-a]pyridine)、2-[3’ -(3” -經基丙 氧基）苯基]-6-[1251]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 200823211 (2-[3’ -(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[125I]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、以及 2-[3’ -（3” -羥基丙氧基）苯 基]-6-[1311]碘咪唑並[1，2-a]吡啶（2-[3，-（3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[131I]iodo • imidazo[l，2-a]pyridine)所形成之群類的化合物或其鹽類。 8·下列化學式（3): 【化3】

   所表示之化合物或其鹽類； (化學式中，&、A6、A?及As係各自獨立之碳或氮， R3係選自非放射性iS素取代基、硝基、烷鏈碳數是1-4 的三烧基銨基（trialkyl ammonium)、烧鏈碳數是 1-4的三烧基曱錫烧基（trialkyl stannyl)、及三 苯基甲錫烧基（triphenyl stannyl)取代基所形成 之群類， R4係選自氫、氫氧基、曱氧基（methoxy)、叛基 (carboxyl )、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨 91 200823211 基、及氰基（cyano)所形成之群類， q係0〜2的整數； R3係鍵結於α5、Α6、Ατ 但，As、&、A?或As之中至少一個是碳， 或As的碳） 9.如申請專概圍第8項所述之化合物或其鹽類，其中n A7及A8之中至少有三個是碳。 10·如申請專利範圍第9項冷述之化合物或其鹽類，其中H A7及As全部是碳。 11·下列化學式（4): 【化4】 所表示之化合物或其鹽類； (化學式中，κ3係選自非放射性时取代基、·、貌鏈碳數是 1一4的三焼基銨基（tria〗kyl amffl〇nium)、燒鏈 92 200823211 碳數是1-4的三烷基曱錫烷基（trialkyl stannyl)、及三苯基曱錫烧基（triphenyl stannyl)所形成之群類， R係選自氫、虱氧基、曱氧基（meth〇Xy)、羧基 (carboxy 1)、氨基、N-曱基氨基、N，N-二曱基氨基、 及氰基（cyano)所形成之群類， q係0〜2的整數）。 12. 13. 如申請專纖圍第8項至第11項之任_項所述之化合物或其 鹽類，其中R4係氫氧基。 含有下列化學式（1): 【化5】

   disease)診斷劑。 (化學式中，1、A2、 所表示之化合物或其魏，作為_海默歧（Mzheimer Λι、&、A3及&係各自獨立之碳戋氮， R1係放射性_素取代基， 93 200823211 R係選自氫、氫乳基、曱乳基（niethoxy)、幾義 甲基氦基、 (carboxyl )、氨基、N-曱基氨基、n， 及氰基（cyano)所形成之群類， P係0〜2的整數； 但，1、A1 2、As或A3之中至少一個是碳，R1係鍵結於a A3或A4的碳）。 14·如申請專利範圍第13項所述之阿茲海默氏症診斷劑，复 Ai、A1、As及A3之中至少有三個是碳。 一中 15·如申請專利範圍帛14項所述之阿兹海默氏症診斷劑，其 Al、A2、As及A4全部是碳。 /、 16·含有下列化學式（2): 【化6】

   (Alzheimer 94 1 2 所表示之化合物或其龍’作為_海默氏症 3 disease)診斷劑。 9 200823211 (化予式中’ Rl係放射性i素取代基， τ^2 係選自氫、氫氧基、曱氧基（methoxy)、幾基 (carboxy)、氨基、N—曱基氨基、N，N—二曱基氨 基、及氰基（cyano)所形成之群類， P係0〜2的整數） 17.如如申請專利範圍第13·項至第16項之任-項所述之阿兹海 默氏症診斷劑，其中R2係氫氧基。 18·如如申睛專利範圍第13項至第17項之任一項所述之阿茲海 默氏症診斷劑，其中R1係選自氟18 (18F)、溴76 (76Br)、碘 123 (1231 )、碘 124 (1241 )、碘125 (1251)及碘 131 (131ι)所形 成之群類。 19·含有選自2-(4,-乙氧基苯基)-6-[1231]碘咪唑並[丨，2一&]吡 9 啶（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基）-6-[1251：]峨 咪口坐並[1，2-a]11 比咬（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[125I]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基)—6—[13丨1]峨 口米口坐並[1，2-8]°比咬（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[131I]i〇(i〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ -(2” -羥基乙氧基）苯 95 200823211 基]-6-[1231]峨咪唑並[1，2-a]吡啶（2-[4’ -(2” -hydroxyethoxy)pheny 1 ] -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ _(2” -經基乙氧基）苯 基]-6-[1251]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[4’ -（2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[125I] i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ _(2” -經基乙氧基）笨 基]-6-[1311]硪口米峻並[l/2-a]°比咬 (2-[4’ -(2” -hydroxyethoxy)phenyl ] -6-[131I ] i〇d〇 imidazo [l，2-a]pyridine)、2-[4’ - 3” -經基丙氧基）苯 基]-6_[1231]峨味唾並定（2_[4 _(3” -hydroxy propoxy)phenyl] -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、 2-[4，-(3” -羥基丙氧基）苯基]-6-[1251]碘咪唑並[l，2-a]吡 啶（2-[4’ - (3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[125I]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[4’ -(3” -經基丙氧基）苯 基]-6-[1311 ]蛾嗦峻並[1，·2-a]°比咬 (2-[4’ -（3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[131I]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基)-6-[1231]蛾 口米口坐並[1，2-定（2-(4’ -e1:hoxyphenyl) -6-[123I]i〇do imidazo[l，2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基）-6-[1251]蛾 口米口坐並[1，2-a]nH：咬（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[125I]i〇do imidazo [l，2-a]pyridine)、2-(4’ -乙氧基苯基）-6-[131I] 96 200823211 峨口米吐並[1，2-a]11 比咬（2-(4’ -ethoxyphenyl) -6-[131I]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[3’ -(2” -經基乙氧基）笨 基]-6-[1231]蛾口米唆並[1,2-a]*定（2-[3’-(2”-hydroxyethoxy)phenyl] -6-[123I]iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[3’ -（2” -經基乙氧基）苯 基]-6-[1251]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 礞 (2-[3’ -（2” -hydroxyethoxy)phenyl ] -6-[125I ] iodo imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[3’ -（2” -羥基乙氧基）笨 基]-6-[131I]碘咪唑並[1，2-a]吡啶 (2-[3’ -(2” -hydroxyethoxy)phenyl] -6-[131I]i〇do imidazo[l，2-a]pyridine)、2-[3’ -（3” -經基丙氧基）苯 基]—6—[123ι]蛾咪嗤並[1，2-a]吼咬 (2-[3’ -(3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6_[123I]i〇d〇 imidazo [1，2-a] pyridine)、2-[3’ -（3” -羥基丙氧基）苯 基]-6-[125I]蛾味峻並[1，2-a]0比σ定 (2-[3’ -（3” -hydroxypropoxy)phenyl] -6-[125I]i〇d〇 imidazo[l，2-a]pyridine)、以及 2-[3’ -(3” -經基丙氧基） 苯基]-6-[1311]碘咪唑並[l，2-a]吡啶（2-[3’ -(3，，-hydroxyprop〇xy)phenyl ] -6-[131I ] iodo imidazo[l，2-a]pyridine)所形成之群類的化合物或其鹽類 所做成之阿茲海默氏症診斷劑。 97