CN101558055A - 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及螺(四碳)取代的式I化合物，它们的制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，治疗与血管形成相关的疾病状态的方法，比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的癌症，涉及它们作为用于在比如人类的哺乳动物中产生抑制酪氨酸激酶还原作用的作用的药物的用途。

Description

作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
该申请要求提交于2007年3月14日的美国临时申请60/894,693和提交于2007年6月4日的美国临时申请60/941,699的利益。
发明领域
本发明涉及螺(四碳)取代的化合物，它们的制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，治疗与血管生成相关的疾病状态的方法，比如与蛋白质酪氨酸激酶相关的癌症，涉及它们作为用于在比如人类的哺乳动物中产生抑制酪氨酸激酶还原作用的作用的药物的用途。
发明背景
受体酪氨酸激酶是横跨细胞膜的较大的酶，并且其具有生长因子的胞外结合域、跨膜结构域和起激酶作用从而在蛋白质中磷酸化具体酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内部分。酪氨酸激酶可以分类为生长因子受体(例如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或者非受体(例如c-src和bcr-abl)激酶。所述激酶可以在一般人类癌症中异常表达，所述一般人类癌症比如乳腺癌、胃肠道癌症(比如结肠、直肠或者胃癌)、血癌和卵巢癌、支气管癌症或者胰癌。异常的erbB2活性与乳腺癌、非小细胞肺癌、胰癌、胃癌和结肠癌具有复杂的联系。
正常的血管生成在多种过程中起着重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合和几种雌性组分的再生功能。不期望或者病理血管形成与疾病状态相关，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、风湿性关节炎、粥瘤。肿瘤血管形成、新血管的形成和它们的渗透性主要通过(源于肿瘤的)血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其经至少两种不同的受体发挥作用：VEGF-R1(FIt-1)；和VEGF-R2(KDR，FIk-1)。VEGF KDR受体对血管内皮细胞是高度特异的(Endocr.Rev.1992，13，18；FASEB J.1999，13，9)。
多种人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和恶性肿瘤，高水平表达VEGF和它的受体。由此产生了以下假设，肿瘤细胞释放的VEGF以旁泌性方式刺激血液微血管的生长和肿瘤内皮增殖，和通过改良的血液供应，促进肿瘤生长。VEGF在体内作为肿瘤血管生成因子的作用的直接证据在抑制VEGF表达或者VEGF活性的研究中已经得到了表明。这由抗-VEGF抗体、抑制信号转导的支配性-阴性VEGFR-2变种和反义-VEGF RNA技术实现。由于抑制肿瘤血管形成的结果，所有这些途径都导致体内胶质瘤细胞系或者其它肿瘤细胞系的生长降低。
三种主要的机制在抗肿瘤的血管生成抑制剂的活性中起着重要作用：1)抑制血管生长，特别是毛细管生长成血管静止瘤，从而由于细胞死亡和增殖之间实现的平衡而导致不存在网状肿瘤生长；2)由于缺乏流向肿瘤和从肿瘤流出的血液，因此抑制肿瘤细胞的迁移；和3)抑制内皮细胞增殖，由此避免由通常排齐血管的内皮细胞施加在周围组织上的旁分泌生长-刺激作用。
本发明基于以下发现：惊人地抑制VEGF作用的化合物，在治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态中的有价值性能，所述疾病状态比如癌症、糖尿病、牛皮癣、风湿性关节炎、Kaposi’s、血管瘤、急性和慢性肾病、粥瘤、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、过度的瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、不正常的子宫失血和具有视黄醛血管增殖的眼部疾病。
现在已经发现，如下所述的式I螺取代化合物是具有有利的药理学性能和抑制蛋白质酪氨酸激酶活性的一类新化合物，比如VEGFr、EGFr、c-kit、PDGF、FGF、SRC等等。它们还可以是不可逆转的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂。
在结构上与本发明化合物类似的化合物的实例公开于以下文献中：WO9717329、WO9722596、WO0047212、WO2002032872、WO2004018430、WO2005073224、WO2005080377、WO2005097134、WO2005097137、WO2005114219、WO2005070891、WO05021553、WO2005063739。
发明概述
本发明涉及式I的螺取代化合物
Figure A20088000074700141
式I
其中
A选自直接键或者-N(R’)-；
B选自直接键、O、-N(R’)-、-C(＝X)--C(＝X)N(R’)-、低级亚烷基-C(＝X)-或者低级亚烷基-C(＝X)N(R’)-；
X选自O或者S；R’选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；
R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳基低级亚烷基-OC(＝O)-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低级亚烷基-C(＝O)-、低级烷基-SO2-、芳基-SO2-、芳基低级亚烷基-SO2-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低级亚烷基-C(＝O)-、低级烷基-N(R)C(＝O)-、芳基-N(R)C(＝O)-或者芳基低级亚烷基-N(R)C(＝O)-；R4和R5与它们连接的氮合起来连接形成3-8元饱和或者不饱和的环；
R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；
W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R；
G选自C-R、C-(CN)或者N；
a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4；
b选自1、2、3、4或者5；
环Q为5～13元单环、二环或者三环部分，该部分可以饱和或者不饱和，可以芳香或者非芳香，和任选可以含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；
或者其药学上可接受的盐。
发明详述
本发明涉及可以抑制蛋白酪氨酸激酶的新颖化合物，和这些化合物在需要其的哺乳动物中用于由过度或者不适当血管形成导致的肿瘤或者增殖或者慢性炎症或者血管生成疾病的治疗中抑制血管形成的用途。
在式I化合物中，
A选自直接键或者-N(R’)-；优选选自直接键或者-NH-；
B选自直接键、O、-N(R’)-、-C(＝X)--C(＝X)N(R’)-、低级亚烷基-C(＝X)-或者低级亚烷基-C(＝X)N(R’)-；优选选自-NH-、-C(＝O)-或者-C(＝O)NH-；
X选自O或者S；优选O；
R’选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级烷基芳基、低级烷基杂环基或者杂环基；优选选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；
R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；优选选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳基低级亚烷基-OC(＝O)-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低级亚烷基-C(＝O)-、低级烷基-SO2-、芳基-SO2-、芳基低级亚烷基-SO2-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低级亚烷基-C(＝O)-、低级烷基-N(R)C(＝O)-、芳基-N(R)C(＝O)-或者芳基低级亚烷基-N(R)C(＝O)-；优选选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-OC(＝O)-、苄基-OC(＝O)-或者CH3C(＝O)-；R4和R5与它们连接的氮合起来连接形成3-8元饱和或者不饱和的环；优选R4和R5与它们连接的氮形成4-6元环；
R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；优选为H；W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R；优选W和Z选自O或者N-R；
G选自C-R、C-(CN)或者N；优选C-R或者N
a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4；优选0、1或者2；
b选自1、2、3、4或者5；优选1、2或者3；
环Q为5～13元单环、二环或者三环部分，该部分可以饱和或者不饱和，可以芳香或者非芳香，和任选可以含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；优选环Q为芳基或者含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的9-10-元杂芳基二环部分；或者其药学上可接受的盐。
除非另有说明，在此使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或者碘。比如氟和氯。
除非另有说明，在此使用的术语“卤代低级烷基”包括1～6个卤素取代的烷基，比如三氟甲基。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基”包括具有直链或者支链部分的1～6饱和一价烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等等。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的如上所定义的低级烷基，比如-CH2-CH＝CH2。
除非另有说明，在此使用的术语“低级炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的如上所定义的低级烷基，比如-CH2-C≡CH。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷氧基”包括-O-低级烷基，其中低级烷基如上所定义，比如甲氧基和乙氧基。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷氧基烷氧基”包括-O-低级烷基-O-低级烷基，其中低级烷基如上所定义，比如-OCH2CH2OCH3。
除非另有说明，在此使用的术语“低级亚烷基”包括1～6个饱和-CH2-基团。
除非另有说明，在此使用的术语“氨基”包括-NH2基团、-NH-低级烷基或者-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如甲胺和二甲胺。
除非另有说明，在此使用的术语“烷基氨基”包括-低级烷基-NH2基团、-低级烷基-NH-低级烷基或者-低级烷基-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如-CH2CH2NHCH3。
除非另有说明，在此使用的术语“烷氧基氨基”包括-O-低级烷基-NH2基团、-O-低级烷基-NH-低级烷基或者-O-低级烷基-N(低级烷基)2基团，其中低级烷基如上所定义，比如-OCH2CH2NHCH3。
除非另有说明，在此使用的术语“芳基”包括通过除去一个氢而由芳烃衍生得到的有机基团，比如苯基或者萘基，优选苯基，并且未被取代或者被一个或者两个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、氰基、低级烷基氰基、羟基、低级烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、脲基、巯基、硫代、低级烷基亚硫酰基、低级烷磺酰基、磺酰胺；芳基包括一个与脂族环稠合的芳环，所述脂族环比如饱和或者部分饱和的环，比如四氢萘基。
除非另有说明，在此使用的术语”杂环基“包括在各个环中适当的含有高达四个杂原子的非芳香、单环或者稠合环，各个杂原子独立地选自O、N和S，和所述环可以未被取代或者独立地被例如高达三个取代基取代。各个杂环适当地具有4～7个环原子，优选5或者6个。稠合环***可以包括碳环和需要包括仅仅一个可以部分饱和或者饱和的杂环。杂环基包括含有高达四个各自选自O、N和S的杂原子的单环、二环或者三环杂芳环***，优选含有1或者2个杂原子。各个环可以具有4～7个环原子，优选5或者6个。二环或者三环***可以包括碳环。碳环包括环烷基、环烯基或者芳环，杂环基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡唑啉和乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲唑、***、苯并***、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、噁唑、苯并恶唑、异噁唑、四唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、亚甲基-二氧基苯基。杂环基和杂环可以任选被取代，和取代基选自如上关于芳基所定义的取代基。
除非另有说明，在此使用的术语“环烷基”包括具有3～8个环碳原子的环状基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等等。环烷基可以任选被取代一次或者多次，取代基选自以上对芳基所定义的基团，优选卤素、低级烷基。
除非另有说明，在此使用的术语“环烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的如上所定义的环烷基。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基芳基”包括其中低级烷基和芳基如上所定义的低级烷基芳基。
除非另有说明，在此使用的术语“低级烷基杂环基”包括其中低级烷基和杂环基如上所定义的低级烷基杂环基。几种体外酪氨酸激酶抑制活性可以根据以下说明进行测量：Rewcastle，GW，J.Med.Chem.1996，39，918-928和Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987.Oncogene，1990 5：519-524。The Baculovirus Expression System：A Laboratory Guide，L.A.King 1992.Sambrook等人，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbour Laboratory Press.O areilly等人，1992，BaculovirusExpression Vectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co，New York。
受体酪氨酸激酶可以由A-431细胞类似于以下所述以部分纯化形式获得：Carpenter等人，J.Biol.Chem.，1979，254，4884，Cohen等人，J.Biol.Chem.，1982，257，1523和Braun等人，J.Biol.Chem.，1984，259，2051。这些测试中的一些测试还可以与Millipore Upstate Ltd结合进行筛选。
实施例中列举的化合物对多种受体酪氨酸激酶具有亚-纳摩尔至微摩尔抑制活性的IC50。例如：
  化合物   激酶   IC50(nM)
  AL3810   cKit(h)   234
  AL3810   c-RAF(h)   293
  AL3810   Flt1(h)   4
  AL3810   Flt4(h)   2
  AL3810   KDR(h)   15
  AL3810   PDGFRα(h)   219
动物抗肿瘤活性测试可以进行如下：
将化合物与吐温80和0.5％CMC混合成悬浮液。使用Nude雌性鼠(17-19g)。人类LOVO结肠癌的腹水(或者鼠HAC肝癌)用0.9％NaCl溶液(1∶4)稀释，并且向各只鼠皮下注射0.2ml。将所有动物(n＝12)均匀地无规分离为测试组和对照组。测试组从肿瘤注射后第二天以0.5-500mg/Kg剂量口服给药药物，持续十八天。在第21天时将动物杀死，和从两组中提取各自的肿瘤和进行称重，并且计算抗肿瘤活性的百分比差异。
以下是一些在动物模型上表明的比SU11248和Nexavar更有效的活性：
人类结肠癌HT29异种移植结果    人类肝癌Bel-7402异种移植结果
Figure A20088000074700191
AL3810对人类乳腺癌MDA-MB-435异种移植的作用
Figure A20088000074700192
本发明化合物可以用于在对象中治疗癌症的方法中，所述方法包括给药有效量的所述化合物。
本发明化合物可以用于在对象中治疗血管形成的方法中，所述方法包括给药有效量的所述化合物。
式I化合物可以单独给药或者协同一种或者多种其它治疗剂给药，可能的联合疗法采取固定组合或者交叉给药本发明化合物和一种或者多种其它治疗剂或者彼此独立地给药，或者结合给药固定组合和一种或者多种其它治疗剂。
此外或者另外，式I化合物可以协同化学治疗、放射治疗、外科手术或者这些疗法的组合给药，特别是对于肿瘤治疗而言。同样可以是长期疗法，比如在如上所述的其它治疗策略的期间作为添加疗法。其它可能的治疗时在肿瘤消退之后或者甚至是在化学预防性疗法(例如在处于危险的患者中)之后保持患者状态的疗法。
根据本发明的化合物不仅可以用于处理人类，而且可以用于治疗其它温血动物，例如商业上有用的动物。所述化合物还可以在如上所述的测试***中用作参比标准，使其与其它化合物对比。
盐特别是式I化合物的药学上可接受的盐。适宜的药学上可接受的盐对本领域熟练技术人员将是显而易见的，并且包括那些描述在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中的盐，比如与无机酸形成的酸加成盐，比如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或者磷酸；和与有机酸形成的盐，比如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或者萘磺酸。可以使用其它盐，例如分离或者纯化的式(I)化合物，都包括在本发明范围内。
本发明化合物可以为晶体或者非晶体形式，和如果为晶体形式，则可以任选为水合或者溶剂化形式。在本发明范围内包括化学计量的水合物以及含有可变化量的水的化合物。
本发明延伸至所有的异构形式，包括式(I)化合物的立体异构体和几何异构体，包括对映异构体及其混合物，例如外消旋物。不同的异构形式可以通过常规方法与其它异构形式分离或者拆分，或者任何给定的异构体可以通过常规的合成方法或者立体特异性或不对成合成获得。
本领域熟练技术人员应当认可，多种合成方法可以用于制备式I包括的化合物的无毒的药学上可接受的前药。本领域熟练技术人员应当认识到多种可以用于制备本发明化合物的溶剂化物的无毒药学上可接受的溶剂，比如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲亚砜。
通式I化合物可以在含有常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂中口服、局部、胃肠外、通过吸入或者喷雾或者直肠给药。特别优选以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆剂、锭剂、或者片剂等等形式进行口服给药。在此使用的术语胃肠外包括皮下注射、真皮内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊柱、鞘内注射或者比如注射或者输注技术。此外，提供了含有通式I化合物和药学上可接受的载体的药物制剂。一种或者多种通式I化合物可以协同一种或者多种无毒药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或助剂以及可能期望的其它活性成分存在。含有通式I化合物的药物组合物可以为适用于口服应用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、水或者油混悬剂、可分散性粉剂或者粒剂、乳剂、硬或者软胶囊、或者糖浆剂或者酏剂。
设计用于口服应用的药物组合物可以根据本领域制造药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶或者***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以无包衣或者它们可以通过已知的工艺进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用延时物质(比如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯)。
用于口服应用的制剂还可以作为硬胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土)混合，或者作为软胶囊存在，其中将活性成分与水或者油类介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)混合。
含水混悬剂含有与适合制造含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和***树胶；分散或者润湿剂可以氏天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸盐)或者氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烯-氧基鲸蜡醇)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。所述水混悬剂还可以含有一种或者多种防腐剂，比如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸酯正丙酯；一种或者多种着色剂；一种或者多种增香剂；和一种或者多种甜味剂，比如蔗糖或者糖精。
油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油)或者悬浮在矿物油(比如液体石蜡)中得到制备。所述油混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可以将比如如上所列举的甜味剂和增香剂加入其中，从而提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(比如抗坏血酸)进行保存。
适用于通过加入水制备含水悬剂的可分散性粉剂和粒剂提供了与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或者润湿剂和助悬剂的例证如上所述。还可以存在其它赋形剂，比如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳化剂的形式。所述油相可以为植物油(比如橄榄油或者花生油)、矿物油(比如液体石蜡)或者它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如***树胶或者黄蓍树胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇、酸酐衍生得到的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂和增香剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(比如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖)进行配制。所述制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
本发明化合物还可以为用于直肠或者***给药药物的栓剂形式。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但是在直肠或者***温度下为固体并且由此将在直肠或者***中熔化从而释放药物的适宜无刺激性赋形剂混合得到制备。所述物质包括可可脂和聚乙二醇。
本发明化合物的药物组合物可以为无菌可注射含水混悬剂或者无菌可注射油质混悬剂。所述混悬剂可以利用上述的适宜分散剂或者润湿剂和助悬剂根据本领域已知的方法进行配制。所述可注射的无菌制剂还可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液或者悬浮液，例如为1，3-丁二醇溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌、固定油类用作溶剂或者悬浮介质。基于上述目的，任何无味的固定油都可以使用，包括合成单或者甘油二酯。此外，在可注射制剂中可以应用比如油酸的脂肪酸。
本发明化合物还可以利用本领域熟练技术人员已知的的方法经皮给药(参见，例如：Chien；“transdermal Controlled Systemic Medications”；MarcelDekker，Inc.；1987.Lipp等人，WO 94/04157，3Mar94)。
通式I化合物可以在无菌介质中胃肠外给药。取决于使用的载体和浓度，所述药物可以悬浮或者溶解在载体中。有利地，可以将比如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的助剂溶解在载体中。
对于给药非人类动物，还可以将组合物添加到动物饲料或者饮用水中。合意地配制这些动物饲料和饮用水组合物，从而使得动物连同其饮食一起服用适当量的组合物。还可以合意地使组合物以加入到饲料或者引用水中的预混料的形式存在。
对于所有使用在此公开的式I化合物的治疗制度，每日口服剂量制度将优选为0.01～200mg/Kg总体重。通过注射，包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射和利用输注工艺给药的每日剂量将优选为0.01～200mg/Kg总体重。每日直肠给药方案将优选为0.01～200mg/Kg总体重。每日***给药方案将优选为0.01～200mg/Kg总体重。每日局部剂量给药方案将优选为0.01～200mg，每日给药1～4次。优选透皮浓度是保持0.01～200mg/Kg的日剂量所需的浓度。每日吸入给药方案将优选为0.01～200mg/Kg总体重。
然而，应当理解，对于任何具体患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括：使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药次数、给药途径和***速率、药物联用和经受治疗的具体疾病的严重程度。本发明的优选化合物将具有某些药理学性能。所述性能包括但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白结合和合意的体外和体内半衰期。
测定可以用于预测这些合意的药理学性能。用于预测生物利用度的测定包括运送通过人类肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层。对培养肝细胞的毒性可以用于预测化合物的毒性。在人类中化合物的血脑渗透屏障可以用于预测在静脉内给药化合物的试验动物中的化合物的脑水平。
血清蛋白结合可以根据白蛋白结合测定进行预测。所述测定描述在Oravcova等人的综述中(Journal of Chromatography B(1996)volume 677，pages1-27)。
化合物的半衰期与化合物的剂量给药频率成反比。化合物的体外半衰期可以根据如Kuhnz和Gieschen所述的微粒体半衰期测定(Drug Metabolism andDisposition，(1998)volume 26，pages 1120-1127)进行预测。
制备本发明化合物的代表性例证说明给出于方案I-方案VI中。本领域熟练技术人员应当认可，为了生产本发明包括的化合物，原料可以变化和可以使用另外的步骤。
方案I
Figure A20088000074700241
方案II
方案III
Figure A20088000074700261
方案IV
Figure A20088000074700271
方案V
Figure A20088000074700281
方案VI
Figure A20088000074700291
喹唑啉构架衍生物可以根据如上所述的化学过程类似地制备。
以下式II的实施例，但不限于这些，可以根据方案I-方案VI中所述的方法类似地制备。
Figure A20088000074700292
式II
其中
A选自直接键或者-N(R’)-；
B选自直接键、-N(R’)-、-C(＝X)-或者-C(＝X)-N(R’)-；
X选自O或者S；R’选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、芳基或者杂环基；
W和Z各自独立地选自O或者N-R；
G选自C-R或者N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳基低级烯基-OC(＝O)-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-或者芳基低级烯基-C(＝O)-；
R6为H或者F；
b选自1、2或者3；
环Q选自以下基团：
Figure A20088000074700301
或者其药学上可接受的盐。
以下式III的实施例，但不限于这些，还可以根据方案I-方案VI中所述的方法类似地制备。
Figure A20088000074700302
式III
其中
A选自直接键或者-N(R’)-；
B选自-N(R’)-、-C(＝X)-或者-C(＝X)N(R’)-；
R’选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、芳基或者杂环基；
X选自O或者S
G选自C-R或者N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳基低级烯基-OC(＝O)-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-或者芳基低级烯基-C(＝O)-；
b选自1、2或者3；
或者其药学上可接受的盐。
以下式IV的实施例，但不限于这些，还可以根据方案I-方案V中所述的方法类似地制备。
Figure A20088000074700311
式IV
其中
R1选自H或者5-F；
R4为H或者CH3；
R5选自H、CH3、CH3CO-、BzlOCO-或者t-BuOCO-；
b选自1、2或者3；
G为CH或者N；
R’选自以下基团：H、CH3、
Figure A20088000074700312
或者其药学上可接受的盐。
以下式V的实施例，但不限于这些，还可以根据方案I-方案VI中所述的方法类似地制备。
Figure A20088000074700321
式V
其中
R1选自H、3-F或者2-Cl；
R4为H或者CH3；
R5选自H、CH3、CH3CO-、BzlOCO-或者t-BuOCO-；
b选自1、2或者3；
G为CH或者N；
R’选自以下基团：H、CH3、
Figure A20088000074700322
或者其药学上可接受的盐。
以下实施例，但不限于这些，还可以根据方案I-方案VI中所述的方法类似地制备。
Figure A20088000074700331
或者其药学上可接受的盐。
在一些情形中，可能需要对某些活性官能团进行保护以实现一些以上转化。通常，所述保护基的需要对于有机合成领域的熟练技术人员是显而易见的，以及连接和除去所述基团所需的条件同样是显而易见的。本领域熟练技术人员应当认可，在某些情形中，将需要使用不同的溶剂或者试剂以实现一些以上转化。
在本申请中，所有论文和参考文献(包括专利)的公开内容全部在此引入作为参考。
本发明进一步通过以下实施例进行说明，不应当认为其在范围和精神上将本发明限于其中所述的具体方法。
原料和多种中间体可以由商业来源获得、由市售有机化合物制备或者利用熟知的合成方法制备。
制备本发明中间体的代表性方法在以下描述于实施例中。
使用以下缩略语和其它全部以标准化学式表示。
EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，RT：室温，DMA：N，N-二甲基乙酰胺，DIPEA：二异丙基乙胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，DMAP：二甲基氨基吡啶，EtOAc：乙酸乙酯，HOBt：1-羟基苯并***水合物，EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，MsCl：甲磺酰氯，eq：当量，g：克，mg：毫克，ml：毫升，μl：微升
实施例1
1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯
方法A：
将6-羟基-1-萘甲酸(1g)与乙酸酐(5ml)和硫酸(5滴)混合。将混合物回流3小时并且在室温下冷却10分钟，然后使其与水(15ml)混合。过滤固体和用水与冷MeOH洗涤，从而给出为6-乙酰氧基-1-萘甲酸(900mg)的产品，在DCM(25ml)中将其与EDC(1.5当量)、HOBt(1当量)、MeNH2.HCl(2.5当量，盐酸甲胺)和DIPEA(2.5当量)混合。在室温下将反应搅拌过夜和用NaHCO3溶液洗涤，进行干燥。对溶液进行蒸发，和在MeOH(10ml)中与15％KOH(2ml)混合，进一步在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发和所得残余物用2N HCl调节至弱酸性，过滤固体和用水洗涤两次，用冷MeOH洗涤，从而给出6-羟基-N-甲基-1-萘甲酰胺(720mg)。
使7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉-4-醇(WO2006108059)(1g)与POCl3(8ml)回流3小时。对反应进行蒸发和将其溶于DCM(80ml)中，用冰水洗涤，随后用盐水洗涤。所得有机层用Na2SO4干燥和将其蒸干，从而给出为4-氯-7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉的暗黄色固体，在二氧己环(40ml)中将其与6-羟基-N-甲基-1-萘甲酰胺(600mg)、DMAP(1.5eq)混合。将反应回流三天，和用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，并且进行干燥。对溶液进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出6-(7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(210mg)。在EtOH(20ml)中将该产品与Pd/C(120mg，10％)、HCONH4(210mg)混合。将混合物回流1小时，进行蒸发，然后将其与水(2ml)混合。过滤固体和用水洗涤两次，用冷MeOH洗涤，从而给出6-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺，不需进一步纯化即可用于下一步骤。
将N-CBZ-氨基-1-(羟甲基)环丙烷(根据JMC 31，2004，1998类似地制备)(250mg)溶于DCM(25ml)与DIPEA(2501)中，并且在0℃下搅拌15分钟。向反应中加入MsCl(1.1eq)，并且将其搅拌30分钟。反应用NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，和用Na2SO4干燥。对溶液进行蒸发，从而给出为灰白色固体的N-CBZ-氨基-1-(甲磺酰基氧基甲基)环丙烷。在DMA(4ml)中将该固体与以上6-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺和Cs2CO3(250mg)混合。在100℃下将反应加热10小时，与EtOAc和水混合，然后过滤，进一步用EtOAc提取。对合并的有机层进行蒸发，和用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品。Mass：(M+1)，578
方法B：
在DMSO(11ml)中，将4-氯-7-苄氧基-6-甲氧基-喹啉(3g)与6-羟基-1-萘甲酸(2g)和KOH(2.5g)混合。在130℃下将混合物加热5小时，和冷却至室温。然后，将反应缓缓倾倒入搅拌的水(60ml)溶液中，从而给出沉淀，过滤，给出6-(7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸(2.8g)。在DCM(80ml)中，将该产品与MeNH2.HCl(2g)、EDC(3.3g)、HOBt(2g)和DIPEA(4ml)混合。在室温下将反应搅拌过夜和用NaHCO3溶液洗涤，进行干燥。对溶液进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出6-(7-(苄氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺。然后，标题化合物根据与方法A中所述相同的方法进行制备。方法C：
在MeOH(40ml)/水(4ml)中，将1，1-环丙烷二羧酸二甲酯(5ml)与NaOH(1.4g)混合。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且将溶剂蒸发。向所得残余物中加入醚(50ml)、水(50ml)并且提取一次。所述水层用6NHCl酸化和用醚提取三次，合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥和蒸发，从而给出1-(甲氧羰基)环丙烷羧酸(4g)。
在THF中将上述产品与DIPEA(1.2当量)混合和在0℃下搅拌10分钟，向反应中缓缓加入氯甲酸乙酯(1当量)，和在0℃～室温下进一步搅拌1.5小时。向冷却至0℃的反应中缓缓加入NaBH4(1.5当量)，随后加入MeOH(2当量)，和在0℃～室温下搅拌2小时。反应用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，并且进行干燥。对溶液进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出1-(羟甲基)环丙烷羧酸甲酯(2.5g)。
将以上产品溶于DCM(40ml)与DIPEA(4ml)中，并且在0℃下搅拌15分钟。向反应中加入MsCl(1.1eq)，并且将其搅拌30分钟。反应用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。对溶液进行蒸发和在DMF(20ml)中使其与4-羟基-3-甲氧基-苯乙酮(0.9当量)和K2CO3(1.5当量)混合。在100℃下将反应加热6小时，和用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤并且进行干燥，进一步进行蒸发，从而给出1-((4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(1.8g)。将该产品溶于乙酸(5ml)中和在室温下进行搅拌，向反应中非常缓慢地加入硝酸(8ml，60％)和在室温下搅拌1小时。将反应倾倒入冰水中，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，并且进行干燥。
对溶液进行蒸发和在EtOH/H2O(80ml，9/1)中，将其与铁粉(1.5g)和NH4Cl(150mg)混合。使反应回流3小时，滤过硅藻土和随后进行蒸发。将所得残余物与EtOAc/H2O混合，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，并且进行干燥。对溶液进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出1-((5-氨基-4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基)-环丙烷羧酸甲酯(1g)。
在乙二醇二甲醚(30ml)中将以上产品与新鲜制备的NaOMe(2当量)混合，并且在室温下搅拌1小时。向混合物中加入HCOOEt(3当量)，反应在室温下搅拌过夜和用6N HCl中和。反应与硅胶一起蒸发至干燥和在硅胶柱上进行纯化，用DCM/MeOH作为洗脱液，从而给出1-((4-羟基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(600mg)。将该产品与POCl3(4ml)一起回流3小时和进行蒸发，然后将其溶于DCM中。溶液用冰水随后用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥和进行蒸发，从而给出1-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(500mg)。
在二氧己环(20ml)中，将以上产品与DMAP(1.5当量)、6-羟基-N-甲基-1-萘甲酰胺(300mg)混合。将反应回流三天，和用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，和进行干燥。对溶液进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)-环丙烷羧酸甲酯(200mg)。在MeOH(15ml)将该产品与15％NaOH(3当量)混合，并且将其回流30分钟。反应进行蒸发和调节PH＝6，然后用EtOAc、水稀释，和用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，进行干燥和蒸发，从而给出1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)-环丙烷羧酸(120mg)。
在0℃下，将以上产品与DIPEA(0.3ml)混合在丙酮(5ml)中。向反应中缓缓加入ClCOOCH2CH(CH3)2(100l)，和在0℃～室温下搅拌2小时。将NaN3(0.2g)/H2O(0.5ml)加入到上述反应中，并且将其搅拌30分钟。反应用EtOAc、水稀释，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，进行干燥和蒸发，无需进一步纯化。在甲苯(10ml)中将所得残余物与苄醇(150l)混合，并且将其回流1.5小时。对反应进行蒸发，和用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品。Mass：(M+1)，578
实施例2
1-((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-环丙基氨基甲酸苄酯
标题化合物通过与实施例1类似的方式制备，使用环丙胺而不是盐酸甲胺。Mass：(M+1)，604
实施例3
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
在EtOH(30ml)中将实施例1的产品(100mg)与Pd/C(10％，40mg)混合，并且在50psi下氢化12小时。将反应滤过硅藻土和进行蒸发，从而给出标题产品。Mass：(M+1)，444
将实施例1的产品(100mg)与乙酸(1ml)和33％HBr/乙酸(0.6ml)混合。在室温下将反应搅拌1小时，用EtOAc/H2O稀释和然后用Na2CO3进行碱化。对有机层进行干燥、蒸发，和用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品。Mass：(M+1)，444
实施例4
6-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
在DCM(5ml)中，将实施例3的产品(60mg)与HCHO(30l，在H2O中37％)、NaBH(OAc)3(2当量)混合，并且在室温下搅拌3小时。对反应进行蒸发，和用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品。Mass：(M+1)，472
实施例5
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-环丙基-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例3的方法由实施例2的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，470
实施例6
N-环丙基-6-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例4的方法由实施例5的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，498
实施例7
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-1-萘甲酰胺
将6-乙酰氧基-1-萘甲酸(200mg，得自于实施例1)与DIPEA(1.2当量)在THF中混合和在0℃下搅拌10分钟，向反应中缓缓加入氯甲酸乙酯(1当量)和在0℃～室温下进一步搅拌1.5小时。向反应中加入DIPEA(1.2当量)和3-氨基-5-甲基异恶唑(1.2当量)，将反应在室温下搅拌12小时和与EtOAc/H2O混合，进一步用EtOAc提取和进行干燥。对溶液进行蒸发，和在MeOH(10ml)中与15％KOH(2ml)混合，进一步在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发和所得残余物用2N HCl调节至弱酸性，过滤固体和用水洗涤两次，用冷MeOH洗涤，从而给出6-羟基-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-1-萘甲酰胺(90mg)。
然后，标题化合物通过类似于实施例1、实施例3的方式，通过使用6-羟基-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-1-萘甲酰胺进行制备。Mass：(M+1)，511
实施例8
6-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例4的方法由实施例7的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，539
实施例9
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(3-甲基异恶唑-5-基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过与实施例7类似的方式，使用5-氨基-3-甲基异恶唑而不是3-氨基-5-甲基异恶唑进行制备。Mass：(M+1)，511
实施例10
6-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(3-甲基异恶唑-5-基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例4的方法由实施例9的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，539
实施例11
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过与实施例7类似的方式，使用3-三氟甲基-4-氯苯胺而不是3-氨基-5-甲基异恶唑进行制备。Mass：(M+1)，608
实施例12
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例4的方法由实施例11的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，636
实施例13
6-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
在EtOH(8ml)中，将实施例3的化合物(100mg)与环丙烷甲醛(2当量)回流4小时。向反应中加入NaBH4(2.2当量)，将反应回流20分钟并且进行蒸发。所得残余物用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品(40mg)。Mass：(M+1)，498
实施例14
6-(7-((1-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
将实施例13的化合物(40mg)与HCHO(2当量，在H2O中37％)、NaBH(OAc)3(2当量)混合在DCM(5ml)中，并且在室温下搅拌3小时。反应进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品(20mg)。Mass：(M+1)，512
实施例15
N-环丙基-6-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例13的方法由实施例5的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，524
实施例16
N-环丙基-6-(7-((1-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例14的方法由实施例15的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，538
实施例17
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例13的方法由实施例11的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，662
实施例18
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(7-((1-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例14的方法由实施例17的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，676
实施例19
6-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例13的方法由实施例7的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，565
实施例20
6-(7-((1-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-1-萘甲酰胺
标题化合物通过类似于实施例14的方法由实施例19的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，579
实施例21
1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲
在乙腈/DMF(20ml，1/1)中，将1-((4-羟基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(600mg，得自于实施例1)与Cs2CO3(2当量)和1，2-二氟-4-硝基苯(1.2当量)混合。在60℃下将反应加热1小时，和用EtOAc/H2O稀释，然后用EtOAc提取三次。对合并的有机层进行干燥、蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出1-((4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(300mg)。在EtOH/H2O(20ml，9/1)中，将该产品与铁粉(300mg)和NH4Cl(30mg)混合。使反应回流3小时，滤过硅藻土和随后进行蒸发。将所得残余物与EtOAc/H2O混合，并且用EtOAc提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，并且进行干燥。对溶液进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出1-((4-(2-氟-4-氨基-苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯(150mg)。
将以上产品与DIPEA(1.5当量)混合在DCM(10ml)中，并且冷却至0℃。在0℃下，向反应中加入三光气(0.5当量)和搅拌1小时。然后，向反应中加入DIPEA(1.5当量)和3-三氟甲基-4-氯苯胺(1.1当量)，在室温下进一步搅拌4小时和进行蒸发。用硅胶柱进行纯化，从而给出1-((4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙烷羧酸甲酯。
然后，标题化合物通过类似于实施例1中方法C的方式，由以上产品开始进行制备。Mass：(M+1)，591
实施例22
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)脲
将实施例21的化合物(40mg)与HCHO(2当量，在H2O中37％)、NaBH(OAc)3(2当量)混合在DCM(5ml)中，并且在室温下搅拌3小时。反应进行蒸发和用硅胶柱进行纯化，从而给出标题产品(15mg)。Mass：(M+1)，619
实施例23
1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(5-甲基-异恶唑-3-基)脲
标题化合物通过与实施例21类似的方式，使用3-三氨基-5-甲基异恶唑而不是3-三氟甲基-4-氯苯胺进行制备。Mass：(M+1)，494
实施例24
1-(4-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(5-甲基异恶唑-3-基)脲
标题化合物通过类似于实施例22的方法由实施例23的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，522
实施例25
1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氯苯基-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲
标题化合物通过与实施例21类似的方式，使用1-氟-3-氯-4-硝基苯而不是1，2-二氟-4-硝基苯进行制备。Mass：(M+1)，607
实施例26
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)脲
标题化合物通过类似于实施例22的方法由实施例25的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，635
实施例27
1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(5-甲基-异恶唑-3-基)脲
标题化合物通过与实施例25类似的方式，使用3-三氨基-5-甲基异恶唑而不是3-三氟甲基-4-氯苯胺进行制备。Mass：(M+1)，510
实施例28
1-(2-氯-4-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-甲基异恶唑-3-基)脲
标题化合物通过类似于实施例22的方法由实施例27的化合物开始进行制备。Mass：(M+1)，538
盐的制备实施例：
将选自实施例3-28的化合物(100mg)与EtOAc(1ml)混合，并且向溶液中加入2N HCl/醚溶液(0.5ml)。对溶液进行蒸发，从而给出为它的HCl盐的灰白色固体。
其它药物可接受的盐，比如氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸盐可以以类似的方式制备。它可以在更高的温度下使用EtOH、MeOH或者异丙醇以及其它制药学上可接受的溶剂制备。
制剂实施例：
以下是制剂的实施例，它们仅仅是例证性的，不能以任何方式将其视为是限制性解释。
制剂实施例1：
各个胶囊含有：
化合物实施例21        100.0mg
(或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28)
玉米淀粉                23.0mg
羧甲基纤维素钙          22.5mg
羟丙基甲基纤维素        3.0mg
硬脂酸镁                1.5mg
                        150.0mg
制剂实施例2：
溶液含有：
化合物实施例20          1～10g
(或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28)
乙酸或者氢氧化钠        0.5～1g
对羟基苯甲酸乙酯        0.1g
净化水                  88.9～98.4g
                        100.0g
制剂实施例3：
与饲料混合的粉剂含有：
化合物实施例20          1～10g
(或者实施例24，或者实施例25，或者实施例27，或者实施例28)
玉米淀粉                98.5～89.5g
轻无水硅酸              0.5g
                        100.0g

Claims (13)

1、式I化合物，
Figure A2008800007470002C1
式I
其中
A选自直接键或者-N(R’)-；
B选自直接键、O、-N(R’)-、-C(＝X)--C(＝X)N(R’)-、低级亚烷基-C(＝X)-或者低级亚烷基-C(＝X)N(R’)-；
X选自O或者S；
R’选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；
R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(＝O)-、芳基芳基-OC(＝O)-、芳基低级亚烷基-OC(＝O)-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低级亚烷基-C(＝O)-、低级烷基-SO2-、芳基-SO2-、芳基低级亚烷基-SO2-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、芳基低级亚烷基-C(＝O)-、低级烷基-N(R)C(＝O)-、芳基-N(R)C(＝O)-或者芳基低级亚烷基-N(R)C(＝)-；R4和R5与它们连接的氮合起来连接形成3-8元饱和或者不饱和的环；
R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；
W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R；
G选自C-R、C-(CN)或者N；
a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4；
b选自1、2、3、4或者5；
环Q为5～13元单环、二环或者三环部分，该部分可以饱和或者不饱和、可以芳香或者非芳香，和任选可以含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；
或者其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中：
A选自直接键或者-N(R’)-；
B选自直接键、O、-N(R’)-、-C(＝X)--C(＝X)N(R’)-、低级亚烷基-C(＝X)-或者低级亚烷基-C(＝X)N(R’)-；
X选自O或者S；
R’选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；
R1、R2、R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基或者低级炔基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-OC(＝O)-、苄基-OC(＝O)-或者CH3C(＝O)-；
R4和R5与它们连接的氮合起来形成3-8元饱和或者不饱和环；
R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；
W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R；
G选自C-R、C-(CN)或者N；
a和c各自独立地选自0、1、2、3或者4；
b选自1、2、3、4或者5；
环Q为5～13元单环、二环或者三环部分，该部分可以饱和或者不饱和、可以芳香或者非芳香，和任选可以含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；或者其药学上可接受的盐。
3、根据权利要求1的化合物，其中：
A选自直接键或者-N(R’)-；
B选自直接键、O、-N(R’)-、-C(＝X)--C(＝X)N(R’)-、低级亚烷基-C(＝X)-或者低级亚烷基-C(＝X)N(R’)-；
X选自O或者S；
R’选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、氨基、烷基氨基、烷氧基氨基、环烷基、环烯基、芳基、低级芳基、杂环基或者低级杂环基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、叔丁基-OC(＝O)-、苄基-OC(＝O)-或者CH3C(＝O)-；
R4和R5与它们连接的氮合起来形成4-6元饱和或者不饱和环；
R6选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基；
W和Z各自独立地选自O、S、N-R或者CH-R；
G选自C-R、C-(CN)或者N；
a和c各自独立地选自0、1或者2；
b选自1、2或者3；
环Q为芳基或者含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的9-10元杂芳基二环部分；
或者其药学上可接受的盐。
4、根据权利要求1的化合物，由式II表示
Figure A2008800007470004C1
式II
其中
A选自直接键或者-N(R’)-；
B选自直接键、-N(R’)-、-C(＝X)-或者-C(＝X)N(R’)-；
X选自O或者S；
R’选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、芳基或者杂环基；
W和Z各自独立地选自O或者N-R；
G选自C-减者N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳基低级烯基-OC(＝O)-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-或者芳基低级烯基-C(＝O)-；
R6为H或者F；
b选自1、2或者3；
环Q选自以下基团：
Figure A2008800007470005C1
或者其药学上可接受的盐。
5、根据权利要求1的化合物，由式III表示
式III
其中
A选自直接键或者-N(R’)-；
B选自-N(R)-、-C(＝X)-或者-C(＝X)N(R’)-；
R’选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、芳基或者杂环基；
X选自O或者SG选自C-R或者N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷基-OC(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳基低级烯基-OC(＝O)-、低级烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-或者芳基低级烯基-C(＝O)-；
b选自1、2或者3；
或者其药学上可接受的盐。
6、根据权利要求1的化合物，由式IV表示
Figure A2008800007470006C1
式IV
其中
R1选自H或者5-F；
R4为H或者CH3；
R5选自H、CH3、CH3CO-、BzlOCO-或者t-BuOCO-；
b选自1、2或者3；
G为CH或者N；
R’选自以下基团：H、CH3、
Figure A2008800007470006C2
或者其药学上可接受的盐。
7、根据权利要求1的化合物，由式V表示
Figure A2008800007470007C1
式V
其中
R1选自H、3-F或者2-Cl；
R4为H或者CH3；
R5选自H、CH3、CH3CO-、BzlOCO-或者t-BuOCO-；
b选自1、2或者3；
G为CH或者N；
R’选自以下基团：H、CH3、
Figure A2008800007470007C2
或者其药学上可接受的盐。
8、根据权利要求1的化合物，选自：
Figure A2008800007470008C1
或者其药学上可接受的盐。
9、根据权利要求1的化合物，选自：
1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄酯
1-((4-(5-(环丙基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)-环丙基氨基甲酸苄酯
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
6-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-环丙基-1-萘甲酰胺
N-环丙基-6-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-naphth
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-1-萘甲酰胺
6-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-1-萘甲酰胺
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(3-甲基异恶唑-5-基)-1-萘甲酰胺
6-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(3-甲基异恶唑-5-基)-1-萘甲酰胺
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-1-萘甲酰胺
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
6-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
6-(7-((1-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺
N-环丙基-6-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
N-环丙基-6-(7-((1-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-(7-((1-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酰胺
6-(7-((1-(环丙基甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-1-萘甲酰胺
6-(7-((1-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-(5-甲基异恶唑-3-基)-1-萘甲酰胺
1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)脲
1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(5-甲基-异恶唑-3-基)脲
1-(4-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(5-甲基异恶唑-3-基)脲
1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-氯-4-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)脲
1-(4-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氯苯基)-3-(5-甲基-异恶唑-3-基)脲
1-(2-氯-4-(7-((1-(二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-甲基异恶唑-3-基)脲
或者其药学上可接受的盐。
10、一种生产权利要求1的式I化合物的方法，应用以下化学反应过程：
Figure A2008800007470011C1
喹唑啉构架衍生物可以根据如上所述的化学过程类似地制备。
11、一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1～9任一项所定义的化合物或者化合物的药学上可接受的盐或者化合物的水合物或者溶剂化物和药学上可接受的载体。
12、一种在对象中治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-9任一项所定义的化合物。
13、一种在对象中治疗血管形成的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-9任一项所定义的化合物。
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