CN107417695A - 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途 - Google Patents

小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107417695A
CN107417695A CN201610342195.7A CN201610342195A CN107417695A CN 107417695 A CN107417695 A CN 107417695A CN 201610342195 A CN201610342195 A CN 201610342195A CN 107417695 A CN107417695 A CN 107417695A
Authority
CN
China
Prior art keywords
och
physiologically acceptable
compound
acceptable salt
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610342195.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107417695B (zh
Inventor
秦海林
吴练秋
王波
张海婧
张志辉
王文杰
邓安珺
王楠
李志宏
李倩
李想
宋利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Materia Medica of CAMS
Original Assignee
Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Materia Medica of CAMS filed Critical Institute of Materia Medica of CAMS
Priority to CN201610342195.7A priority Critical patent/CN107417695B/zh
Publication of CN107417695A publication Critical patent/CN107417695A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107417695B publication Critical patent/CN107417695B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/153—Ortho-condensed systems the condensed system containing two rings with oxygen as ring hetero atom and one ring with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Abstract

本发明公开了小檗碱类衍生物、其合成方法及其在制备预防、缓解和/或***产品中的应用。所述的小檗碱类衍生物是如通式I所示的12‑氨基四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐和12‑N,N‑二取代胺基四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐和如通式II所示的12‑氨基小檗碱季铵盐类衍生物或其生理上可接受的盐和12‑N,N‑二取代胺基小檗碱季铵盐类衍生物或其生理上可接受的盐。这些小檗碱类衍生物在有机溶剂中的溶解性与原料氯化小檗碱季铵盐类化合物比较得到了明显的改善。所述的小檗碱类衍生物对肿瘤细胞株的生长有抑制活性，作用强度或明显高于小檗碱季铵盐原料，或与阳性对照药相当、或高于阳性对照，能用于制备预防、缓解和/或***的产品。

Description

小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途
技术领域
本发明以改善小檗碱类衍生物在有机溶剂中的溶解性和提高其生物活性为目标，涉及以常见小檗碱季铵盐类化合物为底物，采用有机化学中的结构改造衍生化反应获得的12-氨基-四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐、12-N,N-二取代胺基-四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐、12-氨基-小檗碱季铵盐类衍生物和12-N,N-二取代胺基-小檗碱季铵盐类衍生物、其制备方法和在制备预防、缓解和/或***产品中的应用。属医药技术领域。
背景技术
各种恶性肿瘤(癌症)都是严重危害人类健康的重大疾病，给患者及其家属造成巨大的身体上和精神上的痛苦以及经济上的压力。由于至今还没有特别有效的治疗癌症的方法，临床上常被迫将手术、放疗和化疗的手段作为一线治疗方案结合起来对患者进行治疗。目前对癌症的预防、缓解及治疗仍是人类社会必须面对的一项十分艰巨的科研工作。对手术、放疗和化疗的治疗方法进行评价，和可怕、危险又有痛苦的外科手术法，或者放射性疗法(使用放射能，若稍有不慎，可能影响重要脏器)相比，如果可以单独利用化疗法的各种药物抑制癌症的发展，或征服癌症，那么对患者而言是一大福音，也是医药科学进步的重大体现。显然能用药物治疗癌症是比较理想的。因此，寻找对各种恶性肿瘤具有高效的治疗作用并在现阶段具有尽可能低毒特点的化学药物在医药技术领域具有重要的意义。目前科学家已发现了一些有一定疗效的抗肿瘤药物，正是这些药物使急性白血病患儿的平均生存期由过去的2～3个月延长到5年以上，使不少晚期肿瘤病人的生命明显延长。新抗肿瘤药物的深入研究已使肿瘤的化学治疗成为一个重要学科，并使肿瘤内科学得以诞生。Elion及Hitchings于1988年被授予诺贝尔医学奖，表明抗肿瘤药的历史性成就已举世公认。当然，这并不意味抗肿瘤药物的研究不再需要发展，相反它面临严峻的挑战，这就是多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药性。也就是说，截止目前，还没有特别有效的抗癌药物问世。因此，研发抗癌新药一直是药物研究领域的重要课题。
小檗碱类衍生物是泛指天然有机化学领域中的以下粗分类的三类苄基异喹啉型生物碱：(1)母核为6,8,13,13a-四氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉(6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)型的苄基异喹啉型生物碱及其各种盐(1-1)、(2)母核为6,8-二氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉(6,8-dihydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)型的苄基异喹啉型生物碱及其各种盐(1-2)，(3)6,8-二氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉的7,8-亚胺盐(7,8-imine salt of6,8-dihydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)型的苄基异喹啉季铵盐型生物碱(1-3)；以上三类苄基异喹啉型生物碱母核结构见式1。部分小檗碱类生物碱具有比较丰富的天然资源。小檗碱类生物碱在毛茛科(Ranμncμlaceae)、芸香科(Rμtaceae)、小檗科(Berberidaceae)、罂粟科(Papaveraceae)、防己科(Menispermaceae)、鼠李科(Rhamnaceae)等多科植物中有分布；氯化小檗碱季铵盐作为临床用药，其化学品和原料药已实现了规模化合成和制备。
式1小檗碱类生物碱的三类母核结构
目前，对小檗碱类生物碱的药理活性已经进行了广泛的研究并且发现小檗碱类生物碱及其衍生物有广泛的药理活性，包括抗肿瘤活性。然而，到目前为止，已发现的抗肿瘤活性小檗碱类化合物在成药性方面还存在一些不足，如抗肿瘤活性和特异性较差、生物利用度低等，特别是作为生物活性物质，大多数天然小檗碱季铵盐类化合物的溶解性能很差，影响了其成药性。因此，继续采用药物化学的研究方法寻找具有药理作用和特异性强、生物利用度高、溶解性能好、化学性质稳定且适合实际生产的活性小檗碱类衍生物(包括抗肿瘤化合物)具有显著的必要性。本发明根据小檗碱季铵盐类生物碱的结构特征以及在小檗碱类化合物的12位引入N,N-二取代胺基取代基的化合物还未见报道的研究现状，通过应用小檗碱季铵盐类化合物的还原反应、小檗碱季铵盐类化合物或四氢小檗碱类化合物的硝化反应成功地在小檗碱类生物碱母体的12位引入硝基，通过将硝基还原为氨基和将小檗碱季铵盐类化合物的母核还原成四氢小檗碱类母核获得12-氨基-四氢小 檗碱类衍生物。采用醛的还原胺化反应获得12-N,N-二取代胺基-四氢小檗碱类衍生物，通过12-氨基-四氢小檗碱类衍生物和12-N,N-二取代胺基-四氢小檗碱类衍生物的氧化反应成功获得12-氨基-小檗碱季铵盐类衍生物和12-N,N-二取代胺基-小檗碱季铵盐类衍生物。研究表明，这些小檗碱类衍生物在有机溶剂中的溶解性与原料氯化小檗碱季铵盐类化合物比较得到了明显的改善；该类型化合物有较好的肿瘤细胞株生长抑制活性，作用强度或明显高于小檗碱季铵盐原料，或与阳性对照药相当、或高于阳性对照。因此本发明化合物在预防、缓解和/或***的应用方面是极具潜力的化合物。
发明内容
本发明解决的技术问题是为改善小檗碱类衍生物在有机溶剂中的溶解性和提高其生物活性，提供一大类小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和其在制备抗肿瘤产品中的用途。
本发明以小檗碱季铵盐类(包括氯化小檗碱季铵盐、氯化黄连碱季铵盐、氯化巴马汀季铵盐等各种小檗碱季铵盐类)生物碱为原料，采用药物化学的研究理念和策略合成具有结构新颖性特征的小檗碱类衍生物；这些小檗碱衍生物也可采用适当原料，通过其它合成路线进行制备。本发明以改善小檗碱类衍生物在有机溶剂中的溶解性、提高其对肿瘤细胞株生长的抑制活性为理化和生物学指标，期望达到提高抗肿瘤活性及药理作用特异性并改善生物利用度等其它成药性特征的发明目的。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
本发明第一方面提供的如通式I所示的12-氨基-四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐和12-N,N-二取代胺基-四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐和如通式II所示的12-氨基-小檗碱季铵盐类衍生物或其生理上可接受的盐和12-N,N-二取代胺基-小檗碱季铵盐类衍生物或其生理上可接受的盐，化学结构式如下式I和II所示：
在通式I中，R2、R3各自独立地选自H、OH或C1-4烷氧基或R2、R3连接成为OCH2O；R9、R10各自独立地选自H、OH或C2-4烷氧基或者R9、R10连接成为OCH2O；两个R12各自独立选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基或两个R12连接成碳环，n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，m选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，碳环与氮原子相连接的亚烃基(两个R12共同代表)为含有4-8个碳原子的直链亚烃基；生理上可接受的盐包括氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、苯磺酸盐。
在通式II中，R2、R3各自独立地选自H、OH或C1-4烷氧基或R2、R3连接成为OCH2O；R9、R10各自独立地选自H、OH或C2-4烷氧基或者R9、R10连接成为OCH2O；两个R12各自独立选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基或两个R12连接成碳环，n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，m选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，碳环与氮原子相连接的亚烃基(两个R12共同代表)为含有4-8个碳原子的直链亚烃基；X-为酸根离子。
优选的X-取自Cl-、Br-、I-、HSO4 -、H2PO4 -、酒石酸氢根、柠檬酸二氢根、马来酸氢根、富马酸氢根、苹果酸氢根、草酸氢根、苯磺酸根。
其中，上述通式I和II中优选的C1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基；优选的C2-4烷氧基选自乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基；优选的直链亚烃基选自亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基。
本发明最优选的化合物选自如下化合物群组：
通式I所示的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐中，优选自如下群组：
通式Ⅱ所示的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐中，优选自如下群组：
所述生理上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐。
优选的生理上可接受的盐包括其氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、苯磺酸盐。
本发明第二方面提供了本发明化合物的制备方法：
所述的12-氨基-四氢小檗碱类衍生物、12-N,N-二取代胺基-四氢小檗碱类衍生物和12-N,N-二取代胺基-小檗碱季铵盐类衍生物可通过如下Scheme 1或Scheme2的合成路线合成(具体合成条件见实施例)：
Scheme 1.12-氨基-四氢小檗碱类衍生物、12-N,N-二取代胺基-四氢小檗碱类衍生物和12-N,N-二取代胺基-小檗碱季铵盐类衍生物的合成
Scheme 2.12-氨基-四氢小檗碱类衍生物、12-N,N-二取代胺基-四氢小檗碱类衍生物和12-N,N-二取代胺基-小檗碱季铵盐类衍生物的合成
所述的12-氨基-小檗碱季铵盐类衍生物可通过如下Scheme3的合成方法合成(具体合成条件见实施例)：
Scheme 3.12-氨基-小檗碱季铵盐类衍生物的合成
本发明第三方面还涉及以本发明第一方面所述小檗碱类衍生物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-99.9％(W/W)。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括O/W型、W/O型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、 糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分(本发明化合物)与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分(本发明化合物)先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或***的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使 用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明第四方面提供了第一方面所述小檗碱类衍生物及其生理上可接受的盐以及第三方面所述的药物组合物在制备预防、缓解和/或***产品中的应用。尤其是在预防、缓解和/或治疗结肠癌或乳腺癌产品中的应用。其中，所述的产品包括药物。
有益技术效果
本发明化合物或其生理上可接受的盐在有机溶剂中的溶解性与原料氯化小檗碱季铵盐类化合物比较得到了明显的改善。本发明化合物或其生理上可接受的盐具有肿瘤细胞株生长抑制活性，作用强度或明显高于小檗碱季铵盐原料，或与阳性对照药相当、或高于阳性对照。与氯化小檗碱季铵盐进行平行试验并对照活性，本发明多数活性化合物抑制肿瘤细胞株生长的活性获得了提高，活性强的本发明化合物的IC50值甚至与氯化小檗碱季铵盐的IC50值比较提高了2个数量级以上。与阳性药紫杉醇进行平行试验并对照活性，部分本发明活性化合物抑制肿瘤细胞株生长的作用强度也显著高于紫杉醇，IC50值与紫杉醇的IC50值比较，活性可以提高1个数量级(以阳性药紫杉醇的IC50值为参照标准计算，最强活性化合物抑制肿瘤细胞株生长的IC50值最大可低于阳性对照数倍)，或作用强度与阳性对照药相当或高于阳性对照。其它化合物在平行试验中均显示出一定的肿瘤细胞株的生长抑制活性。与阳性药5-氟尿嘧啶进行平行试验并对照活性，部分本发明活性化合物抑制肿瘤细胞株生长的作用强度显著高于5-氟尿嘧啶。
本发明通过对小檗碱季铵盐类化合物进行结构修饰，得到了未见文献报道的新的12-氨基四氢小檗碱类衍生物、12-N,N-二取代胺基四氢小檗碱类衍生物、12-氨基小檗碱季铵盐类衍生物和12-N,N-二取代胺基小檗碱季铵盐类衍生物，其重要特征在于，这些小檗碱类衍生物的脂溶性增强，在有机溶剂中的溶解性与原料氯化小檗碱季铵盐类化合物比较得到了明显的改善，使它们在底物小檗碱季铵盐类化合物不易溶解的一些溶剂中较易溶解；通过药效学实验，证实了这些新的小檗碱类衍生物分别具有肿瘤细胞株生长抑制活性，部分化合物活性明显高于底物小檗碱季铵盐，或与阳性对照药相当、或高于阳性对照，在预防、缓解和/或治疗癌症等疾病方面是极有药用价值的新化合物。
具体实施方式
本发明的具体实施方式不以任意方式限制本发明。
本发明活性化合物的制备工艺及结构鉴定数据，其中化合物编号与本发明发明内容中的具体化合物编号相对应。
实施例(1)化合物1的制备
称取氯化小檗碱季铵盐(20g，53.84mmol)于反应瓶中，加入冰醋酸(250ml)，置于冰水浴中，分批缓慢加入NaNO2(18.6g，269.57mmol)，滴入浓HNO3(30ml)，滴加完毕后，冰水浴下再搅拌5min，随后50℃加热回流1h，反应完全。向反应液中加水(200ml)，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，将得到的有机相减压蒸馏，除去有机溶剂，得到的粗品经硅胶柱层析[以氯仿/甲醇＝20:1(v/v)为洗脱剂]纯化得氯化12-硝基小檗碱，红色固体9.65g，收率43％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.23(t,J＝6Hz,2H,Ar-CH2CH2N),4.16(s,3H,OCH3),4.28(s,3H,OCH3),4.96(t,J＝6Hz,2H,Ar-CH2CH2N),6.20(s,2H,OCH2O),7.13(s,1H,Ar-H),7.83(s,1H,Ar-H),8.89(s,1H,Ar-H),9.05(s,1H,Ar-H),10.12(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ26.02,55.18,57.67,62.56,102.22,105.70,108.41,115.38,119.90,120.66,124.43,125.18,131.71,138.90,139.94,147.19,147.86,147.90,149.65,150.51；ESI-MS(m/z):381.2[M-Cl]+。称取氯化12-硝基小檗碱(300mg，0.72mmol)于反应瓶中，加入THF/甲醇(v/v＝1:1，12ml)，随后加入NiCl2·6H2O(855.7mg，3.6mmol)，再分批加入NaBH4(272mg，7.2mmol)，66℃加热回流，20min反应完全。反应液抽滤，用氯仿洗涤滤饼至无明显的颜色，将滤液减压蒸除液体，用二氯甲烷溶解，二氯甲烷溶液并用水洗涤3次，用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸镁干燥。将干燥后的二氯甲烷溶液减压蒸干后得12-氨基四氢小檗碱，淡褐色固体213mg，收率83.5％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ2.07-3.34(m,8H),3.59(s,3H,OCH3),3.69(s,3H,OCH3),3.96(d,J＝15.2Hz,1H),4.68(s,2H,Ar-NH2),5.94,5.96(2×brs,2H,OCH2O),6.24(s,1H,Ar-H),6.66(s,1H,Ar-H),6.96(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ28.96,31.63,50.95,53.67,55.29,59.09,59.72,97.39,100.52,105.90,108.00,110.63,127.40,128.07,131.40,135.26,142.24,145.36,145.64,150.08；ESI-MS(m/z):355.3[M+H]+。称取12-氨基四氢小檗碱(200mg，0.564mmol)于 反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，随后依次加入37％甲醛水溶液(186μl，2.48mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(597mg，2.82mmol)、HOAc(16滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物1，淡褐色固体205mg，收率95％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ2.32-3.41(m,8H),2.59(s,6H，2×NCH3),3.68(s,3H,OCH3),3.79(s,3H,OCH3),4.04(d,J＝16Hz,1H),5.94,5.96(2×br s,2H,OCH2O),6.65(s,1H,Ar-H),6.68(s,1H,Ar-H),6.86(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ29.08,33.45,44.08(2×C),50.54,53.80,55.67,58.96,59.51,100.57,102.32,105.77,108.11,121.61,127.63,128.89,131.05,140.06,145.46,145.70,148.09,149.84；ESI-MS(m/z):383.4[M+H]+。
实施例(2)化合物2的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(250mg，0.705mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(10ml)，随后依次加入40％乙醛水溶液(313μl，3.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(747mg，3.525mmol)、HOAc(18滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物2，淡褐色固体277mg，收率96％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ0.98(t,J＝7.2Hz,6H,2×NCH2CH3),2.47-2.68(m,3H),2.94(q,J＝7.2Hz,4H,2×NCH2CH3),3.11-3.21(m,2H),3.41-3.56(m,3H),3.82(s,3H,OCH3),3.84(s,3H,OCH3),4.23(d,J＝16Hz,1H),5.93(s,2H,OCH2O),6.60(s,1H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),6.82(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,CDCl3)δ12.76(2×C),29.71,33.76,47.89(2×C),51.60,54.53,56.09,59.91,60.33,100.89,105.68,105.97,108.50,125.29,127.93,129.02,131.41,141.47,145.51,145.99,146.23,150.29；ESI-MS(m/z):411.3[M+H]+。
实施例(3)化合物3的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(300mg，0.846mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(10ml)，随后依次加入正丙醛(147.4μl，2.03mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(537.8 mg，2.538mmol)，HOAc(12滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物3，淡褐色固体200mg，收率54％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ0.83(t,J＝7.2Hz,2×NCH2CH2CH3),1.43(m,4H),2.51(dd,J＝10.0,14.8Hz,1H),2.61(d,J＝14.4Hz,1H),2.67(ov,1H),2.82(m,4H),3.13(ov,1H),3.19(ov,1H),3.40(d,J＝10.0Hz,1H),3.49(m,1H),3.53(d,J＝16.0Hz,1H),3.82(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),4.23(d,J＝16.0Hz,1H),5.92,5.93(2×br s,2H,OCH2O),6.60(s,1H),6.62(s,1H),6.78(s,1H)；13CNMR:(100MHz,CDCl3-d1)δ11.92(2×C),20.53(2×C),29.73,33.79,51.64,54.57,56.11(3×C),59.93,60.32,100.88,105.71,105.86,108.51,124.97,127.96,128.98,131.39,141.38,145.98,146.26(2×C),150.28；ESI-MS(m/z):439.3[M+H]+。
实施例(4)化合物4的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(250mg，0.705mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，随后依次加入正丁醛(152μl，1.69mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(448mg，2.115mmol)，HOAc(10滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物4，淡褐色固体287mg，收率87.2％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J＝7.2Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH3),1.21-1.40(m,8H),2.24-3.39(m,8H),2.83(t,J＝6.8Hz,4H),3.70(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),4.04(d,J＝16Hz,1H),5.96(s,2H,OCH2O),6.68(s,1H,Ar-H),6.73(br s,2H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ13.92(2×C),19.93(2×C),28.98,29.12(2×C),33.34,50.63,53.36(2×C),53.71,55.73,58.97,59.51,100.62,105.17,105.55,108.20,124.41,127.63,128.58,131.10,140.65,145.47,145.55,145.73,149.85；ESI-MS(m/z):467.3[M+H]+。
实施例(5)化合物5的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(250mg，0.705mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，随后依次加入正戊醛(180μl，1.69mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(448mg，2.115mmol)，HOAc(10滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入饱和 碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物5，淡褐色油状物320mg，收率91.8％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J＝6.8Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH3),1.24(m,8H),1.40(m,4H),2.46-2.68(m,3H),2.85(t,J＝7.2Hz,4H),3.11-3.20(m,2H),3.39-3.55(m,3H),3.83(br s,6H,2×OCH3),4.23(d,J＝15.6Hz,1H),5.92(s,2H,OCH2O),6.60(s,1H,Ar-H),6.62(s,1H,Ar-H),6.79(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,CDCl3)δ14.30(2×C),22.74(2×C),27.06(2×C),29.79,33.79,51.67,54.19(2×C),54.55,56.09(3×C),59.91,60.33,100.89,105.65,105.88,108.50,124.94,127.93,128.95,131.41,141.33,145.98,146.29,146.29,150.26；ESI-MS(m/z):495.4[M+H]+。
实施例(6)化合物6的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(200mg，0.564mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，随后依次加入正己醛(164μl，1.354mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(358mg，1.692mmol)，HOAc(10滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物6，淡褐色油状物230mg，收率78％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J＝6.8Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.23(m,12H),1.40(m,4H),2.46-2.68(m,3H),2.85(t,J＝7.2Hz,4H),3.12-3.20(m,2H),3.39-3.56(m,3H),3.82(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.23(d,J＝15.6Hz,1H),5.92(s,2H,OCH2O),6.60(s,1H,Ar-H),6.62(s,1H,Ar-H),6.79(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,CDCl3-d1)δ14.17(2×C),22.84(2×C),27.22～31.88(7×C),33.77,51.63,54.21(2×C),54.52,56.08,59.89,60.32,100.88,105.64,105.87,108.48,124.88,127.89,128.92,131.38,141.31,145.99,146.29,146.29,150.25；ESI-MS(m/z):523.4[M+H]+。
实施例(7)化合物7的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(200mg，0.564mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，随后依次加入正庚醛(189μl，1.354mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(358mg，1.692mmol)，HOAc(10滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入 饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物7，淡褐色油状物272mg，收率87.6％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J＝6.8Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.23(m,16H),1.40(m,4H),2.46-2.68(m,3H),2.85(t,J＝7.2Hz,4H),3.12-3.21(m,2H),3.39-3.55(m,3H),3.82(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.23(d,J＝16Hz,1H),5.92(s,2H,OCH2O),6.60(s,1H,Ar-H),6.62(s,1H,Ar-H),6.79(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,CDCl3)δ14.20(2×C),22.75(2×C),27.39～32.05(9×C),33.74,51.63,54.21(2×C),54.51,56.08,59.89,60.32,100.88,105.65,105.87,108.48,124.90,127.88,128.89,131.36,141.32,146.01,146.30,146.30,150.26；ESI-MS(m/z):551.4[M+H]+。
实施例(8)化合物8的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(200mg，0.564mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，随后依次加入正辛醛(300μl，1.92mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(478mg，2.256mmol)，HOAc(13滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物8，淡褐色油状物290mg，收率88.8％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ0.85(t,J＝6.8Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.23(m,20H),1.40(m,4H),2.46-2.68(m,3H),2.85(t,J＝7.2Hz,4H),3.12-3.21(m,2H),3.39-3.55(m,3H),3.82(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.23(d,J＝16Hz,1H),5.92(s,2H,OCH2O),6.60(s,1H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),6.78(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(150MHz,CDCl3)δ14.23(2×C),22.78(2×C),27.39～31.98(11×C),33.76,51.65,54.23(2×C),54.53,56.10,59.91,60.34,100.89,105.68,105.88,108.49,124.92,127.89,128.93,131.39,141.33,146.01,146.31,146.31,150.27；ESI-MS(m/z):579.4[M+H]+。
实施例(9)化合物9的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(200mg，0.564mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，随后依次加入正壬醛(330μl，1.92mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(478mg，2.256mmol)，HOAc(13滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入饱和 碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物9，淡褐色油状物303mg，收率88.5％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ0.86(t,J＝6.8Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.23(m,24H),1.39(m,4H),2.46-2.68(m,3H),2.85(t,J＝7.2Hz,4H),3.12-3.20(m,2H),3.39-3.55(m,3H),3.82(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.23(d,J＝15.6Hz,1H),5.92(s,2H,OCH2O),6.60(s,1H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),6.79(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,CDCl3)δ14.25(2×C),22.80(2×C),27.38～32.00(13×C),33.75,51.65,54.22(2×C),54.53,56.08,59.90,60.32,100.87,105.65,105.88,108.48,124.91,127.89,128.91,131.38,141.32,146.00,146.29,146.30,150.25；ESI-MS(m/z):607.5[M+H]+。
实施例(10)化合物10的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(200mg，0.564mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，随后依次加入正癸醛(362μl，1.92mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(478mg，2.256mmol)，HOAc(13滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物10，淡褐色油状物323mg，收率90％。1H NMR:(400MHz,CDCl3-)δ0.87(t,J＝6.8Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.23(m,28H),1.39(m,4H),2.46-2.68(m,3H),2.85(t,J＝7.2Hz,4H),3.12-3.20(m,2H),3.39-3.55(m,3H),3.82(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.23(d,J＝16Hz,1H),5.92(s,2H,OCH2O),6.60(s,1H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),6.79(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,CDCl3)δ14.25(2×C),22.82(2×C),27.38～32.04(15×C),33.77,51.66,54.21(2×C),54.55,56.08,59.91,60.32,100.87,105.65,105.88,108.49,124.92,127.90,128.93,131.40,141.32,145.99,146.30,146.30,150.25；ESI-MS(m/z):635.5[M+H]+。
实施例(11)化合物11的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(200mg，0.564mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，随后依次加入正十一醛(393μl，1.92mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(478mg，2.256mmol)，HOAc(13滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入 饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物11，淡褐色油状物344mg，收率92％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J＝6.8Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.23(m,32H),1.39(m,4H),2.45-2.68(m,3H),2.85(t,J＝7.2Hz,4H),3.12-3.20(m,2H),3.38-3.55(m,3H),3.82(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.23(d,J＝16Hz,1H),5.92(s,2H,OCH2O),6.60(s,1H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),6.78(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,CDCl3)δ14.27(2×C),22.83(2×C),27.39～32.06(17×C),33.37,51.67,54.22(2×C),54.55,56.09,59.92,60.34,100.88,105.66,105.89,108.50,124.93,127.90,128.95,131.41,141.33,145.99,146.30,146.30,150.27；ESI-MS(m/z):663.6[M+H]+。
实施例(12)化合物12的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(200mg，0.564mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)，随后依次加入正十二醛(300μl，1.35mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(358mg，1.69mmol)，HOAc(10滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物12，淡褐色油状物330mg，收率84.7％。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J＝6.8Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.23(m,36H),1.40(m,4H),2.45-2.68(m,3H),2.85(t,J＝7.2Hz,4H),3.11-3.21(m,2H),3.39-3.55(m,3H),3.82(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.23(d,J＝15.6Hz,1H),5.92(s,2H,OCH2O),6.60(s,1H,Ar-H),6.61(s,1H,Ar-H),6.78(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,CDCl3)δ14.27(2×C),22.83(2×C),27.39～32.06(19×C),33.73,51.63,54.22(2×C),54.52,56.09,59.90,60.33,100.88,105.66,105.89,108.50,124.91,127.89,128.90,131.37,141.28,146.00,146.30,146.30,150.26；ESI-MS(m/z):691.6[M+H]+。
实施例(13)化合物13的制备
称取12-氨基四氢小檗碱(250mg，0.706mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(40ml)，随后依次加入戊二醛(504μl，2.824mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(657.5mg，3.106mmol)，HOAc(15滴)，室温下搅拌2h后反应完全。在反应液中加入 饱和碳酸氢钠调至pH＝8后，室温下搅拌20min，随后用二氯甲烷萃取；二氯甲烷萃取液用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，残余物粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝80:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物13，淡褐色油状物265mg，收率89％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(m,2H),1.63(m,4H),2.26-2.46(m,2H),2.59-2.65(m,3H),2.84-2.95(m,3H),3.08(m,1H),3.28-3.40(m,3H),3.68(s,3H,OCH3),3.78(s,3H,OCH3),4.04(d,J＝16Hz,1H),5.95,5.97(2×br s,2H,OCH2O),6.61(s,1H,Ar-H),6.68(s,1H,Ar-H),6.84(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ23.95,26.25(2×C),29.07,32.91,50.54,52.91(2×C),53.76,55.63,58.88,59.50,100.57,102.76,105.46,108.11,121.91,127.67,128.78,131.11,140.13,145.47,145.73,148.01,149.90。
实施例(14)化合物15的制备
称取化合物1(185mg，0.484mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(4ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(220mg DDQ溶于8ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。将反应液浓缩，在残余物中加入10％HCl水溶液(8ml)，室温下搅拌1h，接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物15，红色固体38mg，收率19％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ2.95(s,6H,2×NCH3),3.20(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),4.00(s,3H,OCH3),4.09(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.17(s,2H,OCH2O),7.09(s,1H,Ar-H),7.56(s,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),8.59(s,1H,Ar-H),9.81(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ26.40,44.83(2×C),55.10,56.95,61.90,102.05,105.82,108.40,114.15,116.65,120.56,122.14,127.61,130.71,136.75,138.24,145.49,147.57,147.76,149.77,150.89；ESI-MS(m/z):379.3[M-Cl]+。
实施例(15)化合物16的制备
称取化合物2(257mg，0.626mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(285mg DDQ溶于8ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。将反应液浓缩，在残余物中加入10％HCl水溶液(8ml)，室温下搅拌1h，接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性， 室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物16，红色固体32mg，收率11.6％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ1.02(t,J＝7.2Hz,6H,2×NCH2CH3),3.20(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),3.27(q,J＝7.2Hz,4H,2×NCH2CH3),4.04(s,3H,OCH3),4.07(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.18(s,2H,OCH2O),7.10(s,1H,Ar-H),7.72(s,1H,Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),8.60(s,1H,Ar-H),9.84(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ12.04(2×C),26.39,47.68(2×C),55.08,57.15,61.93,102.09,105.51,108.46,116.25,118.78,120.56,122.02,130.41,130.85,137.02,139.37,144.48,145.59,147.79,149.82,150.79；ESI-MS(m/z):407.3[M-Cl]+。
实施例(16)化合物17的制备
称取化合物3(100mg，0.228mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(4ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(103mg DDQ溶于6ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼至洗涤液无色，减压蒸干滤液，在残余物中加入1ml二氯甲烷，再加入10％HCl水溶液(4ml)，室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物17，红色固体50mg，收率46.6％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝7.2Hz,6H,2×NCH2CH2CH3),1.47(m,4H),3.19(m,6H),4.03(s,3H,OCH3),4.07(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.18(s,2H,OCH2O),7.10(s,1H,Ar-H),7.65(s,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),8.61(s,1H,Ar-H),9.84(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(150MHz,DMSO-d6)δ11.62(2×C),19.83(2×C),26.38,55.06,55.75(2×C),57.17,61.93,102.12,105.11,108.52,115.94,119.14,120.50,121.97,130.25,130.87,136.97,139.53,145.08,145.71,147.78,149.85,150.85；ESI-MS(m/z):435.3[M-Cl]+。
实施例(17)化合物18的制备
称取化合物4(200mg，0.429mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(6ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(195mg DDQ溶于8ml二氯甲烷)滴加到反应 液中，室温下搅拌2h后，反应完全。抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼至洗涤液无色，减压蒸干滤液，在残余物中加入1ml二氯甲烷，再加入10％HCl水溶液(8ml)，室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物18，红色固体100mg，收率46.7％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.2Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH3),1.28(m,4H),1.45(m,4H),3.21(m,6H,ArCH2CH2N,2×NCH2CH2CH2CH3),4.03(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.19(s,2H,OCH2O),7.10(s,1H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),8.57(s,1H,Ar-H),9.84(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ13.86(2×C),19.93(2×C),26.37,28.74(2×C),53.65(2×C),55.06,57.18,61.95,102.14,105.09,108.55,115.89,118.86,120.50,121.99,130.14,130.88,136.95,139.43,145.15,145.76,147.79,149.86,150.84；ESI-MS(m/z):463.3[M-Cl]+。
实施例(18)化合物19的制备
称取化合物5(273mg，0.552mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(6ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(251mg DDQ溶于10ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼至洗涤液无色，减压蒸干滤液，在残余物中加入1ml二氯甲烷，再加入10％HCl水溶液(8ml)，室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物19，红色固体70mg，收率11.4％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.82(t,J＝6.4Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH3),1.26(m,8H),1.47(m,4H),3.20(m,6H,ArCH2CH2N,2×NCH2CH2CH2CH2CH3),4.04(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.18(s,2H,OCH2O),7.11(s,1H,Ar-H),7.60(s,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),8.59(s,1H,Ar-H),9.84(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ13.99(2×C),21.96(2×C),26.31(2×C),26.37,29.03(2×C),53.85(2×C),55.04,57.19,61.95,102.16,104.96,108.58,115.87,118.95,120.50,121.99,130.19,130.88,136.94,139.49,145.22,145.77,147.80,149.87,150.86；ESI-MS(m/z):491.3[M-Cl]+。
实施例(19)化合物20的制备
称取化合物6(167mg，0.32mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(6ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(145mg DDQ溶于6ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼至洗涤液无色，减压蒸干滤液，在残余物中加入1ml二氯甲烷，再加入10％HCl水溶液(8ml)，室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物20，红色固体52mg，收率29.4％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.81(t,J＝6.4Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.22(m,12H),1.47(m,4H),3.20(m,6H,ArCH2CH2N,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.04(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.18(s,2H,OCH2O),7.11(s,1H,Ar-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),9.85(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ13.84(2×C),22.13(2×C),26.37,26.43～26.60(4×C),31.05(2×C),53.85(2×C),55.04,57.18,61.94,102.17,104.93,108.58,115.87,118.97,120.49,121.98,130.21,130.88,136.93,139.50,145.27,145.76,147.80,149.86,150.87；ESI-MS(m/z):519.4[M-Cl]+。
实施例(20)化合物21的制备
称取化合物7(208mg，0.378mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(6ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(172mg DDQ溶于8ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼至洗涤液无色，减压蒸干滤液，在残余物中加入1ml二氯甲烷，再加入10％HCl水溶液(8ml)，室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物21，红色固体50mg，收率22.7％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(t-like,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.20(m,16H),1.47(m,4H),3.19(m,6H, ArCH2CH2N,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.04(s,3H,OCH3),4.07(s,3H,OCH3),4.93(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.18(s,2H,OCH2O),7.12(s,1H,Ar-H),7.58(s,1H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),8.59(s,1H,Ar-H),9.87(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ13.88(2×C),22.02(2×C),26.38,26.65～31.32(8×C),53.83(2×C),55.04,57.18,61.95,102.16,104.87,108.59,115.84,119.09,120.49,121.96,130.26,130.89,136.91,139.57,145.28,145.80,147.80,149.86,150.89；ESI-MS(m/z):547.4[M-Cl]+。
实施例(21)化合物22的制备
称取化合物8(220mg，0.380mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(173mg DDQ溶于8ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼至洗涤液无色，减压蒸干滤液，在残余物中加入1ml二氯甲烷，再加入10％HCl水溶液(8ml)，室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物22，红色固体70mg，收率30％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(t,J＝6.4Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.20(m,20H),1.46(m,4H),3.19(m,6H,ArCH2CH2N,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.03(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.17(s,2H,OCH2O),7.11(s,1H,Ar-H),7.58(s,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),9.84(s,1H,Ar-H)；13CNMR:(100MHz,DMSO-d6)δ13.87(2×C),22.04(2×C),26.38,26.62～31.19(10×C),53.79(2×C),55.05,57.17,61.94,102.16,104.87,108.59,115.84,119.06,120.49,121.97,130.24,130.88,136.91,139.55,145.29,145.80,147.81,149.86,150.89；ESI-MS(m/z):575.5[M-Cl]+。
实施例(22)化合物23的制备
称取化合物9(240mg，0.396mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(180mg DDQ溶于6ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼至洗涤液无色，减压蒸干滤液，在残余物中加入1ml二氯甲烷，再加入10％HCl水溶液(8ml)， 室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物23，红色固体87mg，收率34.4％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.81(t,J＝6.4Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.18(m,24H),1.46(m,4H),3.18(m,6H,ArCH2CH2N,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.04(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝5.6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.17(s,2H,OCH2O),7.11(s,1H,Ar-H),7.57(s,1H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),9.85(s,1H,Ar-H)； 13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ13.91(2×C),22.03(2×C),26.38,26.62～31.23(12×C),53.78(2×C),55.05,57.17,61.94,102.15,104.85,108.60,115.82,119.09,120.48,121.97,130.24,130.88,136.90,139.57,145.30,145.81,147.81,149.86,150.89；ESI-MS(m/z):603.5[M-Cl]+。
实施例(23)化合物24的制备
称取化合物10(315mg，0.496mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(225mg DDQ溶于8ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼至洗涤液无色，减压蒸干滤液，在残余物中加入1ml二氯甲烷，再加入10％HCl水溶液(8ml)，室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物24，红色固体47mg，收率14.2％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.82(t,J＝6.4Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.18(m,28H),1.46(m,4H),3.18(m,6H,ArCH2CH2N,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.04(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.17(s,2H,OCH2O),7.11(s,1H,Ar-H),7.57(s,1H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),9.85(s,1H,Ar-H)； 13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ13.92(2×C),22.07(2×C),26.37,26.61～31.23(14×C),53.76(2×C),55.05,57.16,61.93,102.14,104.84,108.60,115.81,119.08,120.48,121.96,130.23,130.87,136.89,139.55,145.30,145.80,147.80,149.85,150.88；ESI-MS(m/z):631.5[M-Cl]+。
实施例(24)化合物25的制备
称取化合物11(328mg，0.495mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(225mg DDQ溶于8ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼至洗涤液无色，减压蒸干滤液，在残余物中加入1ml二氯甲烷，再加入10％HCl水溶液(8ml)，室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物25，红色固体55mg，收率16％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J＝6.4Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.18(m,32H),1.46(m,4H),3.18(m,6H,ArCH2CH2N,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.04(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝5.6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.17(s,2H,OCH2O),7.11(s,1H,Ar-H),7.57(s,1H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),9.85(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ13.93(2×C),22.07(2×C),26.37,26.60～31.27(16×C),53.74(2×C),55.05,57.16,61.93,102.14,104.83,108.60,115.80,119.08,120.47,121.96,130.23,130.87,136.89,139.56,145.30,145.81,147.80,149.85,150.88；ESI-MS(m/z):659.6[M-Cl]+。
实施例(25)化合物26的制备
称取化合物12(250mg，0.362mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(8ml)溶解后，再将DDQ的二氯甲烷溶液(165mg DDQ溶于8ml二氯甲烷)滴加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼至洗涤液无色，减压蒸干滤液，在残余物中加入1ml二氯甲烷，再加入10％HCl水溶液(8ml)，室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h，用氯仿/甲醇(v/v＝10:1)萃取，萃取液用水洗涤3次，用饱和食盐水水洗1次，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液经减压蒸馏蒸除有机相，得残余物粗品。粗品经硅胶柱层析[以二氯甲烷/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物26，红色固体100mg，收率38.3％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝6.4Hz,6H,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.18(m,36H),1.47(m,4H), 3.18(m,6H,ArCH2CH2N,2×NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.04(s,3H,OCH3),4.06(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.17(s,2H,OCH2O),7.11(s,1H,Ar-H),7.56(s,1H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),8.58(s,1H,Ar-H),9.84(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ13.94(2×C),22.09(2×C),26.37,26.60～31.28(18×C),53.74(2×C),55.05,57.17,61.94,102.14,104.81,108.61,115.79,119.10,120.47,121.97,130.22,130.88,136.89,139.59,145.31,145.83,147.80,149.86,150.89；ESI-MS(m/z):687.6[M-Cl]+。
实施例(26)化合物27的制备
称取化合物13(250mg，0.592mmol)于反应瓶中，加入二氯甲烷(12ml)溶解后，再分批将DDQ加到反应液中，室温下搅拌2h后，反应完全。将反应液减压蒸干，再加入10％HCl甲醇溶液(16ml)，室温下搅拌1h。接着在冰水浴条件下用NaOH水溶液调至碱性，室温下搅拌0.5h。用氯仿-甲醇(v:v＝10:1)的混合液萃取3次，有机相依次用水洗3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除有机相，粗品经硅胶柱层析[以氯仿/甲醇＝25:1(v/v)为洗脱剂]纯化得化合物27，红色固体138mg，收率51.3％。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ1.65(m,2H),1.87(m,4H),3.09(m,4H),3.19(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),4.01(s,3H,OCH3),4.08(s,3H,OCH3),4.92(t,J＝6Hz,2H,ArCH2CH2N),6.18(s,2H,OCH2O),7.10(s,1H,Ar-H),7.60(s,1H,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),8.42(s,1H,Ar-H),9.83(s,1H,Ar-H)；13C NMR:(100MHz,DMSO-d6)δ23.84,25.71(2×C),26.39,54.11(2×C),55.04,56.96,61.89,102.09,105.34,108.47,115.39,116.01,120.51,122.06,128.18,130.87,136.90,138.72,145.60,147.39,147.81,149.85,150.96.
实施例(27)化合物29的制备
在搅拌下向含氯化黄连碱季铵盐(0.17mmol)和K2CO3(0.51mmol)的80％乙醇溶液中(4mL)分批加入NaBH4(0.34mmol)。反应混合物在回流条件下反应20min后再在室温下反应4h，有大量的黄色固体产生。将反应混合物过滤后得到的固体用95％乙醇重结晶得四氢黄连碱40mg,收率73.3％。IR(neat)νmax 2911,2799,2747,1500,1458,1037,871,797cm- 1.1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.44-2.62(m,3H),2.87-2.93(m,1H),3.08(dd,J1＝10.8Hz,J2＝5.2Hz,1H),3.36-3.46(m,2H),3.41(d,J＝14.2Hz,1H),3.96(d,J＝14.2Hz,1H),5.94，5.95(2×br s,2H,OCH2O),5.98,6.00(2×br s,2H,OCH2O),6.63(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.67(s,1H,ArH),6.75(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.92(s,1H,ArH)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:29.0,35.8,50.5,52.2,59.1,100.5,100.8,105.7,106.5,108.1,116.6,120.9,127.4,128.6,130.7,142.7,144.4,145.4,145.7；ESI-MS(m/z):324.1[M+H]+。称取四氢黄连碱(50mg，0.155mmol)于反应瓶中，加入冰醋酸(1ml)，置于冰水浴中，分批缓慢加入NaNO2(54mg，0.783mmol)，滴入浓HNO3(108μl)，滴加完毕后，冰水浴下搅拌0.5h，反应完全。向反应液中加水(3ml)，加氨水调至碱性，减压抽滤，得到的粗品经硅胶柱层析(以氯仿为洗脱剂)纯化，得12-硝基四氢黄连碱35mg，从四氢黄连碱原料计算收率61.4％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ2.45-3.61(m,8H),4.02(d,J＝15.7Hz,1H),5.95,5.97(2×br s,2H,OCH2O),6.24,6.25(2×br s,2H,OCH2O),6.69(s,1H,Ar-H),6.95(s,1H,Ar-H),7.58(s,1H,Ar-H)。称取12-硝基四氢黄连碱(50mg，0.136mmol)于反应瓶中，加入THF/甲醇(v/v＝1:1；2ml)，随后加入NiCl2·6H2O(162mg，0.681mmol)，再分批加入NaBH4(52mg，1.368mmol)，在66℃加热回流20min反应完全。反应液抽滤，用氯仿洗涤滤饼至洗滤液无明显的颜色，将滤液减压蒸除溶剂，用二氯甲烷溶解残余物，二氯甲烷溶液用水洗涤3次，用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸镁干燥。将干燥后的二氯甲烷溶液减压蒸干后得12-氨基四氢黄连碱37mg，收率80.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.08-3.38(m,8H),3.86(d,J＝15.2Hz,1H),4.62(s,2H,Ar-NH2),5.80,5.81(2×br s,2H,OCH2O),5.95,5.96(2×br s,2H,OCH2O),6.20(s,1H,Ar-H),6.67(s,1H,Ar-H),6.97(s,1H,Ar-H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ29.36(s),32.23(s),51.11(s),53.20(s),59.56(s),94.76(s),100.28(s),100.97(s),106.33(s),108.45(s),111.07(s),116.87(s),127.79(s),131.70(s),134.25(s),140.97(s),145.09(s),145.83(s)，146.10(s)。
实施例(28)化合物30的制备
将12-氨基四氢黄连碱(50mg，0.148mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，分批次加入DDQ(67.2mg，0.295mmol)，于室温反应2h后蒸干溶剂，在残余物中加入含10％盐酸的甲醇溶液(2ml)，搅拌1h，于冰浴条件下加入稀氢氧化钠水溶液调至碱性，室温搅拌0.5h，用氯仿-甲醇(v:v＝10:1)的混合液萃取3次，将有机相依次用水、饱和氯化钠水溶液洗，无水MgSO4干燥，减压抽滤，蒸干溶剂，将粗品进行硅胶柱层析[以氯仿/甲醇＝100:1(v/v)为洗脱剂]，得化合物30，24.7mg，收率45.1％。1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.15(br,2H,NCH2CH2),4.79(br,2H,NCH2CH2),6.15(s,2H,OCH2O),6.29(s,2H,OCH2O),6.60(s,2H,NH2),7.03(s,2H,ArH),7.84(s,1H,ArH),8.77(s,1H,ArH),9.61(s,1H,ArH).ESI-MS(m/z):335.0[M-Cl]+。
药理实验
实验例1：本发明化合物对肿瘤细胞株的生长抑制率试验
将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将各肿瘤细胞株分别制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO2的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，采用的终浓度可以是0.1、1、5、10、100μM(每个浓度4个复孔)的待测化合物浓度。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO2的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)，按下列公式计算待测品的肿瘤细胞株生长抑制率：
试验结果见表一、表二和表三。
实验例2：本发明化合物对肿瘤细胞株生长抑制的浓度依赖试验和IC50值计算
(1)本发明化合物对MDAMB231人乳腺癌细胞生长抑制活性
将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将MDAMB231人乳腺癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO2的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度梯度为:0.01、0.1、1、10μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO2的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。IC50值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。
实验数据见表一。
(2)本发明化合物对MCF7人乳腺癌细胞生长抑制活性
将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化 合物母液稀释至工作液浓度。将MCF7人乳腺癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO2的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度梯度为:0.01、0.1、1、10μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO2的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。IC50值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。
实验数据见表一。
(3)本发明化合物对HT29人结肠癌细胞生长抑制活性
将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将HT29人结肠癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO2的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度梯度为:0.01、0.1、1、10μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100ul含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO2的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。IC50值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。
实验数据见表一。
(4)本发明化合物对HCT116人结肠癌细胞生长抑制活性
将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将HCT116人结肠癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO2的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度梯度为:0.01、0.1、1、10μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO2的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655 nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。IC50值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。
实验数据见表一。
(5)本发明化合物对HCT-8人结肠癌细胞生长抑制活性
将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将HCT-8人结肠癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO2的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度为:0.1、1、10、100μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO2的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad 450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。按下列公式计算待测品的抑制率：
IC50值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。
实验结果见表二。
(6)本发明化合物对Bel7402人肝癌细胞生长抑制活性
将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将Bel7402人肝癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO2的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度为:0.1、1、10、100μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO2的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad 450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。按下列公式计算待测品的抑制率：
IC50值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。
实验结果见表二。
(7)本发明化合物对Hela人***细胞生长抑制活性
将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将Hela人***细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO2的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度为:0.1、1、10、100μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO2的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad 450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。按下列公式计算待测品的抑制率：
IC50值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。
实验结果见表二。
(8)本发明化合物对A549人肺癌细胞生长抑制活性
将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将A549人肺癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO2的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度为:0.1、1、10、100μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO2的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。按下列公式计算待测品的抑制率：
IC50值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。
实验结果见表三。
(9)本发明化合物对BGC-823人胃癌细胞生长抑制活性
将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将BGC-823人胃癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO2的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度为:0.1、1、10、100μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO2的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad 450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。按下列公式计算待测品的抑制率：
IC50值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。
实验结果见表三。
表一
表二
表三

Claims (11)

1.通式I所示的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐：
其中，R2、R3各自独立地选自H、OH或C1-4烷氧基或R2、R3连接成为OCH2O；
R9、R10各自独立地选自H、OH或C2-4烷氧基或者R9、R10连接成为OCH2O；
两个R12各自独立选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基或两个R12连接成碳环，n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，m选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，当两个R12连接成碳环时，两个R12共同代表的与氮原子相连接的亚烃基选自亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基。
2.通式Ⅱ所示的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐：
其中，R2、R3各自独立地选自H、OH或C1-4烷氧基或R2、R3连接成为OCH2O；
R9、R10各自独立地选自H、OH或C2-4烷氧基或者R9、R10连接成为OCH2O；
两个R12各自独立选自H、通式为CnH2n+1或CmH2m-1的直链或支链脂肪烃基或两个R12连接成碳环，n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，m选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，当两个R12连接成碳环时，两个R12共同代表的与氮原子相连接的亚烃基选自亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基；
X-为酸根离子。
3.根据权利要求2的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的X-选自Cl-、Br-、I-、HSO4 -、H2PO4 -、酒石酸氢根、柠檬酸二氢根、马来酸氢根、富马酸氢根、苹果酸氢根、草酸氢根、苯磺酸根。
4.根据权利要求1-2任一项的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的C1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基；所述的C2-4烷氧基选自乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基。
5.根据权利要求1-2任一项的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下化合物群组：
6.根据权利要求1-5任一项的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的生理上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐。
7.根据权利要求6的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的无机酸盐包括氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐，所述的有机酸盐包括酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、苯磺酸盐。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-7任一项的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-7任一项的小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐或权利要求8的药物组合物在制备预防、缓解和/或***产品中的应用。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、***、食道癌、卵巢癌、鼻腔癌、***癌。
11.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的产品选自药物、保健品。
CN201610342195.7A 2016-05-23 2016-05-23 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途 Active CN107417695B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610342195.7A CN107417695B (zh) 2016-05-23 2016-05-23 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610342195.7A CN107417695B (zh) 2016-05-23 2016-05-23 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107417695A true CN107417695A (zh) 2017-12-01
CN107417695B CN107417695B (zh) 2021-04-13

Family

ID=60422045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610342195.7A Active CN107417695B (zh) 2016-05-23 2016-05-23 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107417695B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110041325A (zh) * 2018-01-15 2019-07-23 中国医学科学院药物研究所 盐酸小檗碱与布洛芬共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN110372688A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 中国医学科学院药物研究所 8-二卤亚甲基二氢小檗碱型化合物及其抗感染抗炎用途
CN112679492A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 中国科学院上海药物研究所 小檗碱衍生物、其制备方法和用途
CN113599380A (zh) * 2021-08-24 2021-11-05 郑州大学 小檗碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN113980017A (zh) * 2021-11-25 2022-01-28 四川大学 一种c-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5019799A (zh) * 1973-06-25 1975-03-01
JPS5019797A (zh) * 1973-06-25 1975-03-01
CN1900076A (zh) * 2005-07-08 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5019799A (zh) * 1973-06-25 1975-03-01
JPS5019797A (zh) * 1973-06-25 1975-03-01
CN1900076A (zh) * 2005-07-08 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEWAN S. BHAKUNI ET AL.: ""Aberrant Biosynthesis of 12-Aminoprotoberberines"", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY》 *
ZHI-HUI ZHANG ET AL.: ""Syntheses and structureeactivity relationships in cytotoxicities of 13-substituted quaternary coptisine derivatives"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
ZHI-HUI ZHANG ET AL.: ""Synthesis and Structure−Activity Relationships of Quaternary Coptisine Derivatives as Potential Anti-ulcerative Colitis Agents"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
张均田: "《现代药理实验方法（上、下）》", 31 October 1998, 北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110041325A (zh) * 2018-01-15 2019-07-23 中国医学科学院药物研究所 盐酸小檗碱与布洛芬共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN110041325B (zh) * 2018-01-15 2023-04-11 中国医学科学院药物研究所 盐酸小檗碱与布洛芬共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN110372688A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 中国医学科学院药物研究所 8-二卤亚甲基二氢小檗碱型化合物及其抗感染抗炎用途
CN110372688B (zh) * 2018-04-13 2021-08-13 中国医学科学院药物研究所 8-二卤亚甲基二氢小檗碱型化合物及其抗感染抗炎用途
CN112679492A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 中国科学院上海药物研究所 小檗碱衍生物、其制备方法和用途
CN112679492B (zh) * 2019-10-17 2022-03-18 中国科学院上海药物研究所 小檗碱衍生物、其制备方法和用途
CN113599380A (zh) * 2021-08-24 2021-11-05 郑州大学 小檗碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN113980017A (zh) * 2021-11-25 2022-01-28 四川大学 一种c-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107417695B (zh) 2021-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107417695A (zh) 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途
CN102603743B (zh) 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
CN110627755B (zh) 一种γ-丁内酯二聚体抗癌化合物及其制备方法
CN102796124B (zh) 双β‑咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途
CN107556361A (zh) 裂环羽扇豆烷衍生物及其抗肿瘤用途
CN107245075A (zh) 2,4,6‑三取代吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其盐和应用
CN103222970B (zh) 不对称单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN107141284B (zh) 黄连碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途
CN108084177B (zh) 一种小檗碱9-位吡唑衍生物及其制备和应用
CN111423438B (zh) 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用
CN109970679A (zh) 丹皮酚噻唑衍生物及其制备方法和应用
CN101475506A (zh) 高级脂肪酸衍生物类新化合物及其制备方法和抗肿瘤用途
CN110272423A (zh) 二氮杂四高立方烷类化合物、制备方法及其应用
CN110590778B (zh) 3，10二对甲氧基苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及合成方法和药物组合物
CN110590779B (zh) 3，10二对氯苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及其合成方法、应用和药物组合物
EP2695884B1 (en) Camptothecin derivatives having anti-tumor activity
CN111704634B (zh) 一类含有三齿配体和黄嘌呤衍生物配体的金属配合物及其制备方法和医药用途
CN102786458B (zh) 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
WO2017074957A1 (en) Oxysterols and hedgehog signaling
CN101941967A (zh) 13a-（S）去氧娃儿藤宁的盐、其制法和药物组合物与用途
CN113773356B (zh) 一种胡黄连苷ii衍生物及其制备方法和应用
CN113845483B (zh) 一种粉背蕨酸和5-氟尿嘧啶杂合物、制备方法及其应用
CN111825608A (zh) 四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途
CN104230931A (zh) 槐定碱衍生物及其制备方法与应用
CN104341407A (zh) 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant