CN101265274B

CN101265274B - 嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途

Info

Publication number: CN101265274B
Application number: CN2008100081963A
Authority: CN
Inventors: 冯志强; 李永强; 陈晓光; 刘鹤; 苏富琴
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2007-02-16
Filing date: 2008-02-18
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2028-02-18
Also published as: CN101323629B; CN101265274A; CN101265275A; CN101265275B; CN101323629A

Abstract

本发明涉及通式I所示的嘧啶噻唑胺衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病如免疫失调和肿瘤疾病方面的用途。

Description

嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途

发明领域

本发明涉及通式I所示的的嘧啶噻唑胺衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病如免疫失调和肿瘤疾病方面的用途。

发明背景

近年来，由于肿瘤发生发展的分子机制研究取得了惊人的进展，新药的研究转向在癌的病因学和病理过程中起作用的特异性的分子生物靶点(Science，1993，260(5110)，918-919)。(Science，1995，267(5205)，1782-1787)。研究表明，80％以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌编码蛋白酪氨酸激酶(PTK)中，人类各种癌症的产生和发展是和来自于蛋白酪氨酸激酶的异常细胞信号传导有关的，恶性细胞的一个主要特点是酪氨酸激酶活性的增加。另外，正常原致癌酪氨酸激酶的过度表达也可引起增生性疾病。实验室中已经证明：通过过分表达或变异各种受体酪氨酸激酶，增加其活性，正常细胞能够被转化成癌细胞，恶性转变的程度是与酪氨酸激酶活性密切相关；而且，通过利用受体的抗体或专门的激酶抑制剂降低受体中激酶活性又能使癌变逆转(Drugs，2000，59(4)：753)。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为控制肿瘤的新途径。

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一种酶，除了包括受体酪氨酸激酶(RPTK)：如表皮生长因子受体(EGFR)激酶家族，血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族，肝细胞生长因子受体(HGFR)家族和在血管形成中起作用的Tie激酶家族(Tie-2和KDR)外，还包括非受体酪氨酸激酶家族：如 SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等。它们在信号转导通路起着重要作用，近来发现32个胞浆内的蛋白酪氨酸激酶近一半与人类癌症密切相关。

PTK的活性不仅在许多恶性和非恶性增生性疾病中都显示出增强，而且PTK在免疫***的细胞调控中起关键作用。因此，PTK抑制剂会对许多种肿瘤和免疫学疾病有影响。可以通过选择性地抑制某种受体或非受体PTK，例如Lck，或者由于各类PTK之间的同源性，利用抑制剂抑制一种以上的PTK，从而使这些病症得到缓解。

特别重要的一种PTK是在T细胞中发现的Lck，它与T细胞内关键蛋白底物的磷酸化有关.它是生产性抗原受体信号传导和细胞活化所需要的。在没有Lck活性时，T细胞受体(TCR)zeta链不被磷酸化，激酶ZAP-70不被活化，而且对于T细胞活化至关重要的Ca粒子通道的激活也不能发生，因此，Lck的抑制剂可用于治疗T细胞介导的疾病。例如，T细胞起重要作用的慢性病，如类风湿性关节炎、多发性硬化病和狼疮以及已知T细胞在其中起重要作用的急性病，例如急性移植物排斥和迟发性超敏反应。

虽然人们已经发现许多小分子酪氨酸激酶抑制剂，如WO9903854，WO2004005281，WO0062778，WO2005013983对本领域作出了很大贡献，但为改进抗癌和免疫失调药物，本领域仍在继续研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型嘧啶噻唑胺衍生物，其可药用盐，其溶剂化物，其前药，其多晶或共晶。

本发明的另一目的在于提供一种制备这类嘧啶噻唑胺衍生物的方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在抗癌和免疫及与酪氨酸激酶有关疾病的药物中的用途。

本发明是涉及具有下列通式I的嘧啶噻唑胺衍生物：

(I)

式中，

R1选自烷基胺基，芳基胺基(其中，烷基选自C1-C12的直链或支链，可包含碳环或杂环(含有氧、氮、硫杂原子1-3个)，取代或不取代的烷基，其中取代基包括卤素(氟、氯、溴、碘)，羟基，硝基，硝酸酯基，氰基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，烷氨基。其中芳基选自取代或不取代的芳环和芳杂环，(如苯环，萘环，喹啉环，异喹啉环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环)，其取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，羟基，硝基，硝酸酯基，氨基，取代的氨基，酰氨基，取代的氨基偶氮基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，咪唑，烷基取代的咪唑，取代或不取代的杂环或芳杂环基，取代或不取代的杂环或芳杂环烷基)。

R2选自：氢，-COOM(M＝氢，钾，钠，锂，钙，镁)，-PO₃M₂，-CH₂OR5(R5＝氢，烷基，烷(芳)酰基，烷(芳)氧甲酰基)，-COR6(R6＝烷(芳)基，烷(芳)氧基，烷(芳)酰氧甲氧基)。

R3，R4选自氢，金属(如：钾，钠，锂，钙，镁)，烷基，芳烷基，芳基，烷芳基。

其中，“烷”基选自C1-C12的直链或支链，可包含碳环或杂环(含有1-3个氧或氮或硫原子)，取代或不取代的烷基，其中取代基包括卤素(氟、氯、溴、碘)，羟基，硝基，硝酸酯基，氰基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，烷氨基，“芳”基，氧代。“芳”基选自取代或不取代的芳环和芳杂环，如苯环，萘环，喹啉环，异喹啉环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，噻唑环，咪唑环，取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，羟基，硝基，硝酸酯基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基。

R5选自氢，烷基，烷氨基，芳烷氨基。“烷”基选自C1-C12的直链或支链，可包含碳环或杂环(含有1-3个氧或氮或硫原子)，取代或不取代的烷基。“芳”基选自取代或不取代的芳环和芳杂环。

X选自单键，CH₂，O，NR或NAr，NH，S，及含有可与嘧啶环相连的杂原子基团，如：1，4-哌嗪基，烷基哌啶基等。

Y选自单键，烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，烷氧基，烷氨基，芳氧基，芳胺基。其中，“烷”基选自C1-C12的直链或支链，可包含碳环或杂环(含有1-3个氧或氮或硫原子)，取代或不取代的烷基，其中取代基包括卤素(氟、氯、溴、碘)，羟基，硝基，硝酸酯基，氰基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，烷氨基，“芳”基，氧代。“芳”基选自取代或不取代的芳环和芳杂环，如苯环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，噻唑环，咪唑环等，取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，羟基，硝基，硝酸酯基，氨基，氨磺基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基。

Z选自O，S。

R1更优选为：包含有碳环或杂环(含有氧、氮、硫杂原子1-3个)，取代或不取代的烷基氨基，其中环上取代基包括卤素(氟、氯、溴、碘)，甲基，羟基，硝基，氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，烷氨基。包含有取代或不取代的芳环和芳杂环，(如苯环，萘环，喹啉环，异喹啉环，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环)，其取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，羟基，硝基，氨基，取代的氨基，酰氨基，羧基，酯基，烷氧基，烷酰氧基，咪唑，烷基取代的咪唑，取代或不取代的杂环或芳杂环基，取代或不取代的杂环或芳杂环烷基)。

R2更优选为：氢，-COOM(M＝氢，钾，钠，锂，钙，镁)，-COR6(R6＝烷(芳)基，烷(芳)氧基，烷(芳)酰氧甲氧基。

R3，R4更优选为：氢，钾，钠，锂，钙，镁，烷基，芳烷基，芳基，烷芳基。

R5更优选为：氢，甲基，三氟甲基。

X更优选为：O，NR或NAr，NH，S，及含有可与嘧啶环相连杂原子的基团，如：1，4-哌嗪基，烷基哌啶基等。

Y更优选为：单键，C1-C12的直链或支链，可包含碳环或杂环(含有1-3个氧或氮或硫原子)，取代或不取代的烷基，烷氧基，烷氨基；取代或不取代的芳环，烷芳基，芳烷基，芳杂环，芳氧基，芳胺基。

Z更优选为：O，S。

R1特别优选为：取代或不取代的芳环和芳杂环(如苯环，，吡咯环，吡啶环，嘧啶环，呋喃环，噻吩环，咪唑环)的芳基氨基，其取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，羟基，硝基，氨基。

R2特别优选为：氢，-COR6(R6＝烷(芳)基，烷(芳)氧基，烷(芳)酰氧甲氧基。

R3，R4特别优选为：氢，钾，钠，钙，烷基，芳烷基.

R5特别优选为：甲基，三氟甲基。

X特别优选为：O，NH，及含有可与嘧啶环相连杂原子的基团，如：1，4-哌嗪基。

Y特别优选为：单键，C1-C12的直链或支链，可包含碳环或杂环(含有1-3个氧或氮或硫原子)，取代或不取代的烷基，烷氧基，烷氨基；取代或不取代的芳环，烷芳基，芳烷基，芳杂环基，芳氧基，芳胺基。

Z更优选为：O，S。

R1最优选为：至少带有一个氨基取代的芳环或芳杂环(如苯环，吡啶环，嘧啶环)，其取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，羟基，硝基，氨基。

R2最优选为：氢，COR6(R6＝烷(芳)氧基，烷(芳)酰氧甲氧基)。

R3，R4最优选为：氢，钾，钠，钙，烷基，苄基。

R5最优选为：甲基。

X最优选为：NH，及含有可与嘧啶环相连杂原子的基团，如：1，4-哌嗪基。

Y最优选为：单键，C1-C12的直链或支链，可包含碳环或杂环(含有1-3个氧或氮或硫原子)，取代或不取代的烷基，烷芳基，芳烷基，烷氧基，烷氨基。

Z最优选为：O。

最优选的是

R1选自：乙氧基，羟基，2-氯-6-甲基苯胺基，

R2选自：氢，

R3选自：乙基，氢，

R4选自：乙基，氢

R5选自：甲基，

X选自：哌嗪

Y选自：单键，亚乙基，亚甲基，

Z选自：氧。

另外，特别优选的本发明化合物为通式I嘧啶噻唑胺衍生物或其可药用盐。

为了制备本发明通式I所述的化合物，本发明的制备方法是利用嘧啶衍生物先与磷酸酯衍生物相连，然后再与噻唑衍生物相连，最终得到通式I所述的化合物。

在嘧啶衍生物中，A代表离去基团，如卤素；B代表离去基团，如卤素，或代表氨基；A可等于B。在噻唑衍生物中，CO为可离去的保护基团，如烷氧基或芳烷氧基，D代表氨基或可离去基团，如卤素。当B为卤素时，D代表氨基；当B为氨基时，D代表卤素。

中间体噻唑衍生物4、嘧啶衍生物1和磷酸酯衍生物2可按照通常已报道的类似物的合成方法进行合成.

中间体3的合成可通过1和2直接或在溶剂中直接加热合成，或在碱催化下合成，包括有机碱，如二异丙乙胺、三乙胺、吡啶等，或无机碱，如氢化钠、无水碳酸钾等。

中间体5的合成可在无水非质子溶剂中先将4的氨基(D代表氨基)变为N负离子，再与3(当B为卤素时)反应；或先将3的氨基(B代表氨基)变为N负离子，再与4(当D为卤素时)反应；也可先将3和4在无水非质子溶剂中混合，然后加入碱，如氢化钠、LDA等，使反应发生。

中间体5可直接与亲核试剂R1反应；也可先将5通过皂化、酸化(当CO为烷氧基)或氢解(当CO为苄氧基或取代苄氧基时)变为羧基，再与HR1发生反应，可加入脱水剂如DCC，P205，加入缩合剂如氰基磷酸二乙酯(DECP)，三苯基膦-NBS等；也可将羧基变为酰卤或酸酐，再与R1或HR1反应，可加入縛酸剂如三乙胺，吡啶等及催化剂如锌粉等。

另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述嘧啶噻唑胺衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的嘧啶噻唑胺衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。

本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

本发明化合物是酪氨酸激酶抑制剂或其前体，不仅抑制非受体蛋白酪氨酸激酶，如Src家族激酶，而用于多种肿瘤和免疫学疾病；而且抑制受体蛋白酪氨酸激酶，如HER1和HER2，因此可用于治疗增生性疾病，如牛皮癣和癌症。这些化合物抑制HER1和其它受体激酶的能力，还使其可以作为抗血管形成剂用于治疗诸如癌症和糖尿病视网膜病等病症。另外，Src家族中Lck的抑制阻断了T细胞的活化，该类化合物可用于T细胞介导的疾病。由于该类化合物能够阻断表皮细胞PTK的活化，从而限制了诱发嗜中性结合的粘着分子的表面表达，并抑制嗜中性活化所必须的PTK，因而用于治疗局部缺血症和再灌注损伤。另外与血管平滑肌细胞迁移和增值有关的疾病有治疗作用，尤其抗肿瘤活性明显。本发明化合物可用于治疗移植物排斥作用、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病、肠炎、狼疮、移植物抗缩主病、T细胞调制的超敏性病、牛皮癣、桥本氏甲状腺肿、格-巴二氏综合征、癌症、接触性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、缺血性和再灌注损伤及与PTK有或无关的特应性皮炎等。本发明化合物具有较高的生物利用度，可用于多种人类恶性肿瘤的治疗，包括白血病，神经胶质瘤，头颈部癌、非小细胞肿癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌等。

具体实施方式

以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。

测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。

实施例1.4-[2-(二乙氧磷酰基)乙基]-哌嗪-1-羧酸苄酯

将30.16克(0.1536摩尔)六水合哌嗪和150毫升水及185毫升叔丁醇置于冰浴中，冷至5℃时滴加24.4毫升2.5N氢氧化钠，然后缓慢滴加13.5克(0.061摩尔)二叔丁氧甲酸酐，并保持5-6℃搅拌一小时，室温搅拌过夜，减压蒸去叔丁醇，过滤除去双保护固体(溶点162-163℃)，滤液用二氯甲烷萃取三次，水洗，盐洗，无水硫酸镁干燥，通过无水硫酸钠过滤，减压浓缩，冰水中冷却结晶过滤得到白色固体产物哌嗪-1-羧酸叔丁酯(溶点47-49℃).

将10克(54毫摩尔)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和8.2毫升三乙胺溶于120毫升二氯甲烷中，冷至0℃，滴加9.2克(54毫摩尔)苄氧甲酰氯和100毫升二氯甲烷的溶液，室温搅拌至原料消失，减压浓缩，加入乙酸乙酯，水洗，碳酸氢钠洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，短柱分离得到产物哌嗪-1-羧酸叔丁酯-4-羧酸苄酯.

将4.14克(12.9毫摩尔)哌嗪-1-羧酸叔丁酯-4-羧酸苄酯溶于30毫升二氯甲烷中，冷至0℃，加入10毫升三氟乙酸，室温搅拌至原料消失，减压浓缩，加入1N氢氧化钠150毫升中和，用二氯甲烷萃取两次，无水硫酸镁干燥，旋去溶剂得到产物哌嗪-1-羧酸苄酯.

将20毫升二溴乙烷和4毫升亚磷酸三乙酯置于50毫升单口瓶中，加热回流两天，减压蒸去剩余的二溴乙烷得到溴乙基磷酸二乙酯.将2.45克(10毫摩尔)溴乙基磷酸二乙酯和2.2克(10毫摩尔)哌嗪-1-羧酸苄酯溶于30毫升苯中，加入三乙胺1.1克和少量碘化钠，加热回流两天，冷却，蒸去苯，加入乙酸乙酯溶解，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，短柱分离得到产物4-[2-(二乙氧磷酰基)乙基]-哌嗪-1-羧酸苄酯。¹H NMR(300MHz，D-acetone)，δ(ppm)：7.36(m，5H，ArH)，5.09(s，2H，ArH)，4.04(q，4H，2OCH₂)，3.44(t，4H，2NCH₂)，2.40(t，4H，2NCH₂)，2.57(m，2H，CH₂)，1.91(m，2H，CH₂)，1.25(t，6H，2CH₃).FABMS：(M+1)⁺＝385.

实施例2. 2-(哌嗪-1-基)乙基磷酸二乙酯

将384毫克(1毫摩尔)4-[2-(二乙氧磷酰基)乙基]-哌嗪-1-羧酸苄酯溶于25毫升四氢呋喃/乙醇(1∶1)混合溶剂中，加入钯碳(10％，180毫克)，40-50℃常压氢化过夜，氢化完全后过滤，旋去溶剂得到产物2-(哌嗪-1-基)乙基磷酸二乙酯.¹HNMR(300MHz，D-acetone)，δ(ppm)：4.04(m，4H，2OCH₂)，2.84(t，4H，2NCH₂)，2.44(t，4H，2NCH₂)，2.54(m，2H，CH₂)，1.91(m，2H，CH₂)，1.26(t，6H，2CH₃).FABMS：(M+1)⁺＝251.

实施例3.2-[4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基磷酸二乙酯

将250毫克(1毫摩尔)2-(哌嗪-1-基)乙基磷酸二乙酯和243毫克(1.5亳摩尔)2-甲基-4，6二氯嘧啶溶于20毫升无水1，4-二氧六环中，加入130毫克(1毫摩尔)二异丙乙胺，加热回流搅拌至原料消失，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂短柱分离得到液体产物2-[4-(6-氯-2甲基嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基磷酸二乙酯.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)6.31(s，1H，ArH)，4.11(q，4H，2OCH₂)，3.64(t，4H，2NCH₂)，2.51(t，4H，2NCH₂)，2.70(m，2H，CH₂)，2.45(s，3H，CH₃)，1.99(m，2H，CH₂)，1.31(t，6H，2CH₃).FABMS：(M+1)⁺＝377.

实施例4.2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸乙酯

将376毫克(1毫摩尔)2-[4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基磷酸二乙酯和172毫克(1毫摩尔)2-氨基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于20毫升无水DMF中，搅拌下加入100毫克(2.5毫摩尔)氢化钠(60％)，室温搅拌至原料消失，冷却后倾入冰冷碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，去溶剂短柱分离得到产物2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸乙酯.¹H NMR(300MHz，D-acetone)，δ(ppm)7.95(S，1H，ArH)，6.17(s，1H，ArH)，4.30(q，2H，OCH₂)，4.07(m，4H，2OCH₂)，3.62(t，4H，2NCH₂)，2.53(m，4H，2NCH₂)，3.41(m，2H，CH₂)，2.45(s，3H，CH₃)，1.95(m，2H，CH₂)，1.29(t，9H，3CH₃).

FABMS：(M+1)⁺＝513

实施例5.2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶4-氨基}-噻唑-5-羧酸

将512毫克(1毫摩尔)2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸乙酯溶于10毫升甲醇中，加入2.5N氢氧化钠10毫升，室温搅拌至原料消失，减压旋去甲醇，乙酸乙酯萃取，水层冰水浴滴加浓盐酸中和至产生大量沉淀，静置半小时后抽滤，水洗固体，干燥得到产物2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸.¹H NMR(300MHz，CD₃OD)，δ(ppm)7.93(S，1H，ArH)，5.93(s，1H，ArH)，4.28(m，4H，2OCH₂)，3.61(m，6H，3NCH₂)，2.56(m，4H，2NCH₂)，2.41(s，3H，CH₃)，2.74(m，2H，CH₂)，1.28(t，6H，2CH₃).FABMS：(M+1)⁺＝485.

实施例6.2-[4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1]-乙基磷酸二乙酯

将484毫克(1毫摩尔)2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸和126毫克(1毫摩尔)2-氯-6-甲基苯氨及152毫克(1.5毫摩尔)三乙胺溶于15毫升无水DMF中，搅拌下滴加326毫克(2毫摩尔)氰基磷酸二乙酯(DECP)，逐渐加热至60-70℃，搅拌原料消失，旋去溶剂后，加入无水乙醇，析出白色固体，过滤得到产物2-[4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1]-乙基磷酸二乙酯.¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)11.46(S，1H，NH)，9.87(S，1H，NH)，8.21(S，1H，ArH)，7.38(m，1H，ArH)，7.27(m，2H，ArH)，6.05(S，1H，ArH)，4.01(m，4H，2OCH₂)，3.69(m，4H，2NCH₂)，2.45(m，6H，3NCH₂)，2.40(s，3H，CH₃)，2.23(s，3H，CH₃)，2.10(m，2H，PCH₂)，1.22(t，6H，2CH₃).FABMS：(M+1)⁺＝608.

实施例7.(哌嗪-1-基)磷酸二苄酯

将1.01克(10毫摩尔)三乙胺溶于5毫升四氯化碳中，冰水浴搅拌下加入2.62克(10毫摩尔)亚磷酸二苄酯和7.5毫升四氯化碳的溶液，加热回流3分钟后，滴加1.86克(10毫摩尔)叔丁氧甲酰基哌嗪和5毫升四氯化碳的溶液，回流搅拌至反应完全，冷却过滤，滤液用水洗，饱和碳酸氢钠洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂短柱分离得到产物4-叔丁氧甲酰基哌嗪-1-基磷酸二苄酯.将其溶于10毫升二氯甲烷中，冷至0℃，加入5毫升三氟乙酸，室温搅拌至原料消失，减压浓缩，加入1N氢氧化钠中和至PH＝11，用10％THF/二氯甲烷萃取两次，10％甲醇/二氯甲烷萃取2次。无水硫酸镁干燥，旋去溶剂短柱分离(乙酸乙酯)得到产物哌嗪-1-基磷酸二苄酯.¹H NMR(300MHz，DMSO-d)，δ(ppm)：7.27-7.38(m，10H，ArH)，4.98(d，4H，2OCH₂)，3.19(m，4H，2NCH₂)，2.89(m，4H，2NCH₂).FABMS：(M+1)⁺＝347.

实施例8.2-[4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1]磷酸二苄酯

按照实施例3，4，5，6类似的实验过程可得到标题化合物2-[4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1]磷酸二苄酯。¹HNMR(300MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)11.49(S，1H，NH)，9.87(S，1H，NH)，8.21(S，1H，ArH)，7.20-7.40(m，13H，ArH)，6.02(S，1H，ArH)，4.99(d，4H，2OCH₂)，3.44(m，4H，2NCH₂)，3.09(m，4H，2NCH₂)，2.39(s，3H，CH₃)，2.22(s，3H，CH₃).FABMS：(M+1)⁺704.

实施例9.(哌嗪-1-基)亚甲基磷酸二苄酯

将1.86克(10毫摩尔)叔丁氧甲酰基哌嗪和2.62克(10毫摩尔)亚磷酸二苄酯和37％的甲醛1毫升和苯120毫升置于250毫升烧瓶中加热回流至反应完全，冷却，旋去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，短柱分离得到叔丁氧甲酰基哌嗪-1-亚甲基磷酸二苄酯.将其溶于10毫升二氯甲烷中，冷至0℃，加入4毫升三氟乙酸，室温搅拌至原料消失，减压浓缩，加入1N氢氧化钠中和，用二氯甲烷萃取两次，无水硫酸镁干燥，旋去溶剂得到产物(哌嗪-1-基)亚甲基磷酸二苄酯.¹H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.25-7.35(m，10H，ArH)，5.01-5.14(m，4H，2OCH₂)，2.82(d，2H，NCH₂)，2.65(m，4H，2NCH₂)，2.46(m，4H，2NCH₂).FABMS：(M+1)⁺＝361.

实施例10.2-[4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1]亚甲基磷酸二苄酯

按照实施例3，4，5，6类似的实验过程可得到标题化合物2-[4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1]亚甲基磷酸二苄酯。¹HNMR(300MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)11.47(S，1H，NH)，9.87(S，1H，NH)，8.20(S，1H，ArH)，7.21-7.39(m，13H，ArH)，6.03(S，1H，ArH)，5.05(m，4H，2OCH₂)，2.95(d，2H，OCH2)，3.47(m，4H，2NCH₂)，2.62(m，4H，2NCH₂)，2.39(s，3H，CH₃)，2.22(s，3H，CH₃).FABMS：(M+1)⁺＝718.

实施例11.2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰氧基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸乙酯

1.4-(二乙氧磷酰氧乙基)-哌嗪-1-羧酸苄酯

将9.1克(70毫摩尔)羟乙基哌嗪溶于210毫升无水乙醇中，冰水浴下滴加11.9克(70毫摩尔)苄氧甲酰氯，搅拌1小时后滴加7克三乙胺，常温搅拌至原料消失.减压旋去溶剂，加入乙酸乙酯，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，短柱分离得到液体产物4-(羟乙基)-哌嗪-1-羧酸苄酯。

将2.64克(10毫摩尔)4-(羟乙基)-哌嗪-1-羧酸苄酯溶于60毫升无水THF中，加入等当量的碘化磷酸二乙酯(1毫摩尔/5毫升)的二氯甲烷溶液60毫升，室温搅拌下分批加入480毫克(60％)氢化钠，室温搅拌至反应完全.减压除去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂短柱分离得到液体产物4-(二乙氧磷酰氧乙基)-哌嗪-1-羧酸苄酯.¹HNMR(300M，D3CCOCD3)，δppm 7.33(m，5H，ArH)，5.10(S，2H，-OCH2-)，4.08(m，6H，OCH2)，3.45(t，4H，J＝5.1，CONCH2)，2.64(t，2H，J＝5.7，NCH2)，2.47(t，4H，J＝5.1，NCH2)-，1.30(t，6H，J＝6.9，CH3).FABMS：(M+1)⁺＝401.

2.2-(哌嗪-1)-乙氧基磷酸二乙酯

将4克(10亳摩尔)4-(二乙氧磷酰氧乙基)-哌嗪-1-羧酸苄酯溶于180毫升无水乙醇中，加入2克10％钯/碳，40-50℃下常压氢化16个小时，过滤，旋去溶剂得到液体产物2-(哌嗪-1)-乙氧基磷酸二乙酯.¹H NMR(300M，CDCl₃)，δppm 4.08(m，6H，3OCH₂)，3.06(t，4H，2NCH₂)，2.69(m，6H，3NCH₂)，1.30(m，6H，2CH₃).FABMS：(M+1)⁺=267.

3.磷酸2[4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-哌嗪-1]-乙酯二乙酯

将2.66克(10毫摩尔)2-(哌嗪-1)-乙氧基磷酸二乙酯溶于60毫升无水1，4-二氧六环中，加入2，5克(15毫摩尔)2-甲基4，6-二氯嘧啶和10毫摩尔二异丙乙胺，60-70℃加热搅拌至原料消失，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂短柱分离得到产物磷酸2-[4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-哌嗪-1]-乙酯二乙酯.¹H NMR(300M，CDCl₃)，δppm 6.30(s，1H，ArH)，4.09(m，6H，3OCH₂)，3.63(t，4H，J＝4.8，2NCH₂)，2.71(t，2H，J＝5.7，NCH2)，2.57(t，4H，J＝5.1，2NCH2)，2.45(s，3H，CH₃)，1.30(t，6H，J＝6.9，CH₃).FABMS：(M+1)⁺＝393.

4.2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰氧基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸乙酯

将392毫克(1毫摩尔)磷酸2-[4-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-哌嗪-1]-乙酯二乙酯和172毫克(1毫摩尔)2-氨基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于20毫升无水DMF中，加入100毫克(2，5毫摩尔)氢化钠(60％)，室温搅拌至反应完全，倾入碳酸氢钠饱和溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂短柱分离得到产物2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰氧基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4氨基}-噻唑-5-羧酸乙酯.¹H NMR(300MHz，D-acetone)，δ(ppm)7.95(S，1H，ArH)，6.2 1(s，1H，ArH)，4.29(q，2H，J＝7.2，OCH₂)，4.08(m，6H，3OCH₂)，3.66(t，4H，J＝5.1，2NCH₂)，2.67(t，4H，J＝4.8，2NCH₂)，2.77(t，2H，J＝5.4，CH₂)，2.44(s，3H，CH₃)，1.25(m，9H，3CH₃).FABMS：(M+1)⁺=529.

实施例12.2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰氧基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸

将528毫克(1毫摩尔) 2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰氧基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸乙酯溶于20毫升甲醇中，搅拌下滴加2.5N氢氧化钠溶液20毫升，室温搅拌至原料点消失，减压去甲醇溶剂，残余物用少量乙酸乙酯萃取，将水层置于冰浴中，搅拌下滴加浓盐酸或6N盐酸至PH＝5-6，出现大量沉淀，静置半小时，抽滤，得到固体产物2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰氧基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸.¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.74(s，1H，OH)，7.97(S，1H，ArH)，6.19(s，1H，ArH)，4.40(br，2H，OCH₂)，4.08(q，4H，J＝7.5，2OCH₂)，3.0-3.7(br，10H，5NCH₂)，2.44(s，3H，CH₃)，1.27(t，6H，J＝7.2，2CH₃).

FABMS：(M+1)⁺＝501.

实施例13.磷酸2-[4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1]-乙酯二乙酯

将500毫克(1亳摩尔)干燥的2-{6-[4-(2-二乙氧磷酰氧基乙基)哌嗪-1]-2-甲基嘧啶-4-氨基}-噻唑-5-羧酸置于单口烧瓶中，加入15毫升干燥的DMF和152毫克(1.5毫摩尔)三乙胺，搅拌溶解后滴加326毫克(2毫摩尔)氰基磷酸二乙酯(DECP)，逐渐加热至60-70℃，搅拌原料消失，旋去溶剂后，加入无水乙醇，析出白色固体，过滤得到产物磷酸2-[4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1]-乙酯二乙酯.¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)11.47(S，1H，NH)，9.87(S，1H，NH)，8.21(S，1H，ArH)，7.38(m，1H，ArH)，7.26(m，2H，ArH)，6.04(S，1H，ArH)，4.02(m，6H，3OCH₂)，3.50(m，4H，2NCH₂)，2.62-2.49(m，6H，3NCH₂)，2.40(s，3H，CH₃)，2.22(s，3H，CH₃)，1.24(t，6H，2CH₃).FABMS：(M+1)⁺＝624.

实施例14.3-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}丙基磷酸二乙酯

将1.66克(10亳摩尔)亚磷酸三乙酯和12.12克(60毫摩尔)1.3-二溴丙烷置于50毫升单口瓶中，加热回流至亚磷酸三乙酯消失，减压蒸去剩余的1.3-二溴丙烷，得到3-溴丙基磷酸二乙酯(85℃，2mmHg).

将4.3克(16.6毫摩尔)3-溴丙基磷酸二乙酯溶于40毫升无水DMF中，加入邻苯二甲酰亚胺基钾4.61克(24.9毫摩尔)，在100℃下搅拌10小时，降至室温，过滤，收集滤液，减压浓缩，加入100毫升氯仿，水洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂得到无色液体3-邻苯二甲酰亚胺基丙基磷酸二乙酯.

将3.5克(10.2毫摩尔)3-邻苯二甲酰亚胺基丙基磷酸二乙酯溶于50毫升无水乙醇中，搅拌下滴入0.7毫升一水合肼，室温搅拌5小时后回流一小时，减压除去溶剂，柱层析分离得到产物3-氨丙基磷酸二乙酯.

将1.95克(10毫摩尔)3-氨丙基磷酸二乙酯溶于60毫升无水THF中，加入2，5克(15毫摩尔)2-甲基4，6-二氯嘧啶和10毫摩尔二异丙乙胺，40-50℃加热搅拌至原料消失，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂短柱分离得到产物3-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)丙基磷酸二乙酯.

将321毫克(1毫摩尔)3-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)丙基磷酸二乙酯和172毫克(1毫摩尔)2-氨基-5-乙氧甲酰基噻唑溶于20毫升无水DMF中，加入100毫克(2.5毫摩尔)氢化钠(60％)，室温搅拌至反应完全，倾入碳酸氢钠饱和溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂短柱分离得到产物2-[6-(3-二乙氧磷酰丙基)氨基-2-甲基嘧啶-4]氨基-噻唑-5-羧酸乙酯.

将457毫克(1毫摩尔)2-[6-(3-二乙氧磷酰丙基)氨基-2-甲基嘧啶-4]氨基-噻唑-5-羧酸乙酯溶于20毫升甲醇中，搅拌下滴加2.5N氢氧化钠溶液20毫升，室温搅拌至原料点消失，减压去甲醇溶剂，残余物用少量乙酸乙酯萃取，将水层置于冰浴中，搅拌下滴加浓盐酸或6N盐酸至PH＝5-6，出现大量沉淀，静置半小时，抽滤，得到固体产物2-[6-(3-二乙氧磷酰丙基)氨基-2-甲基嘧啶-4]氨基-噻唑-5-羧酸.

将429毫克(1毫摩尔)2-[6-(3-二乙氧磷酰丙基)氨基-2-甲基嘧啶-4]氨基-噻唑-5-羧酸和126毫克(1毫摩尔)2-氯-6-甲基苯氨及152毫克(1.5毫摩尔)三乙胺溶于15毫升无水DMF中，搅拌下滴加326毫克(2毫摩尔)氰基磷酸二乙酯(DECP)，逐渐加热至60-70℃，搅拌原料消失，旋去溶剂后，加入无水乙醇，析出白色固体，过滤得到产物3-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}丙基磷酸二乙酯.¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)10.02(S，1H，NH)，8.31(S，1H，ArH)，7.39(m，1H，ArH)，7.28(m，2H，ArH)，6.95(S，1H，ArH)，3.97(m，4H，2OCH₂)，2.83(m，2H，NCH₂)，2.58(s，3H，CH₃)，2.23(s，3H，CH₃)，1.72(m，4H，2CH₂)，1.21(t，6H，2CH₃).FABMS：(M+1)⁺＝553.

体外活性评价：

1.对肿瘤细胞生长的抑制作用

1).细胞培养

实验所用K562细胞及耐Imatinib的K562细胞于含5％CO₂的37℃培养箱中培养传代，以含10％胎牛血清及100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI 1640培养液培养，每周传代两次。

2).MTT法测定肿瘤细胞存活率

将对数生长期的细胞离心后配制成浓度为1×10⁵细胞/ml的细胞悬液，按10000个/孔接种于96孔板，每孔加100μl，加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度＜0.1％)，每组设三个平行孔，于37℃培养3天后，每孔加20μl新鲜配制的含5mg/ml MTT的无血清培养基，继续培养4小时，离心，弃上清，每孔加200μl DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型振荡器振荡混匀，用MK3型酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：

3).实验结果：

表1.实施例6在体外对肿瘤生长的影响

ND代表未测

体内活性评价：

1.白血病小鼠模型的建立

SCID小鼠，雌性，6-8周龄，体重20-25g，中国医学科学院动物研究所提供。腹腔连续2天注射环磷酰胺(CTX)2mg/只，每天注射一次，第3天取对数生长期K562细胞用于移植，以尾静脉一次性注射1×10⁷个/鼠，每次尾静脉注射的SCID小鼠数目相同。

2.动物分组

注射细胞20天后，动物皮毛起皱，萎靡少动，体重减轻。这时开始口服给药。分为五组，每组4只，对照组，白血病模型小鼠口服等量生理盐水。Dasatinib组按30mg/kg体重，实施例6按18mg/kg，36mg/kg体重口服给药，连续给药20天，而后观察小鼠的生存期。

实施例6对人慢性粒细胞白血病K562细胞NOD/SCID异体移植模型小鼠脾指数的影响

^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001与正常对照组相比；#P＜0.05，##＜0.01，###＜0.001与模型组相比

实施例6对人慢性粒细胞白血.病K562细胞NOD/SCID异体移植模型小鼠外周血白细胞数的影响

^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001与正常对照组相比；#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001与模型组相比

Claims

1.一种下式所示的嘧啶噻唑胺衍生物及其可药用盐

2-[4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1]-乙基磷酸二乙酯

2.一种药物组合物，其特征在于，含有药物有效剂量的如权利要求1的化合物及药用载体。

3.根据权利要求1所述的化合物在制备预防和/或***药物中的应用。

4.根据权利要求3的应用，其特征在于，所述的肿瘤包括白血病、神经胶质瘤、头颈部癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、扁平细胞癌。