TW201609751A - 雜環化合物 - Google Patents

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白井淳也
小田恒夫
髙野光功
落田温子
今田岐
徳原秀和
遠又慶英
石井直樹
多和田倫子
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湯川智也
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Abstract

本發明提供一種具有ROR γ t抑制作用之雜環化合物。 本發明係有關一種如式(I)代表之化合物或其鹽： □ 其中各代號係如本說明書中之定義。

Description

雜環化合物
本發明係有關一種具有ROR γ t抑制作用之雜環化合物、含該化合物之醫藥等。
Th17細胞與其所產生之發炎細胞素(IL-17A、IL-17F等等)已受到重視，因為其等會引起QOL下降，在各種自體免疫疾病(如：發炎性腸部疾病(IBD)、類風濕關節炎、多發性硬化或乾癬)中成為病源細胞及伴隨加強全身性新免疫反應之因子。然而，現有之醫療藥物展現之效力有限，因此需要儘可能提早發展新穎藥物。
此外，最近已了解，類視色素相關孤兒受體(ROR)γ t(其係一種孤兒核受體)在Th17細胞之分化與IL-17A/IL-17F之製造上扮演重要角色。亦即，已有報告指出ROR γ t主要表現在Th17細胞中，且其功能為IL-17A與IL-17F之轉錄因子，及Th17細胞分化之主要調節劑。
因此，會抑制ROR γ t之作用之醫藥應可藉由抑制Th17細胞之分化與活化而對各種免疫疾病展現治療效力。
專利案文獻1提出下列通式代表之化合物： P-M-M1
其中M為3-至8-員直鏈，其組成為碳原子、0-3個羰基、0-1個硫羰基、與選自O、N與S(O)p之0-4個雜原子，P與M1中之一者為-G，另一者為-A-B；G為如式(IIa)或式(IIb)代表之基團： 環D包括其所附接環E之兩個原子，成為5-或6-員環，其組成為碳原子與選自N、O與S(O)p之0-3個雜原子；環D係經0-2個R或0-2個羰基取代，且具有0-3個環雙鍵；環E係選自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基與嗒基，其係經1-3個R取代；A係選自：經0-2個R4取代之C3-10碳環，及5-至12-員雜環，其組成為碳原子與選自之N、O與S(O)p之1-4個雜原子且經0-2個R4取代；B為X-Y-R4a等；X係不存在、-(CR2R2a)1-4-等；Y係選自：C3-10碳環與3-至10-員雜環；及R4a為經0-2個R4c取代之C1-6烷基等， 其具有Xa因子抑制作用，且適用於治療血栓栓塞。
專利案文獻2揭示如下式代表之化合物作為稠合之雜環化合物：
其中R1A為視需要經取代之烴基或視需要經取代之烴-氧基，R2A與R3A分別獨立為氫原子、視需要經取代之烴基等，或R2A與R3A視需要與其所鍵結之碳原子共同組合形成視需要經取代之烴環，R5A為氫原子或鹵原子，Q’為
其中[A1]相同或相異，且分別為亞甲基，其視需要經C1-6烷基(其視需要經羥基等等取代)取代，其中兩個鍵結至單一個碳原子之取代基視需要彼此組合形成烴環，及n為1至5之整數等，及 環B’為苯環，其視需要再具有取代基等，其具有ROR γ t抑制作用，且適用於治療發炎腸部疾病(IBD)等等。
專利案文獻3揭示如下式代表之化合物作為雜環化合物：
其中環A為視需要經取代之環狀基團，Q為鍵結、視需要經取代之C1-10伸烷基、視需要經取代之C2-10伸烯基或視需要經取代之C2-10伸炔基，R1為取代基，環B為噻唑環、異噻唑環或二氫噻唑環，除了R2外各視需要再經取代，及R2為視需要經取代之環基-羰基-C1-6烷基、視需要經取代之胺基羰基-C1-6烷基、視需要經取代之環基-C1-6烷基、視需要經取代之環基-C1-6烷基胺基-羰基、視需要經取代之胺基羰基-C2-6烯基、視需要經取代之C1-6烷基羰基胺基-C1-6烷基、視需要經取代之環基-胺基羰基、視需要經取代之環基-羰基或視需要經取代之非芳族雜環基，其具有ROR γ t抑制作用，且適用於治療發炎疾病、 自體免疫疾病等等。
專利案文獻4揭示如下式代表之化合物作為雜環化合物：
其中環A為C3-10碳環；L為選自下列之基團：鍵結、-CHR10CHR10-、-CR10=CR10-與-C≡C-；R10為H、鹵基、OH或C1-4烷基；Q係選自：C、CH與N；----為視需要選用之鍵結；但其限制條件為當Q為N時，則該視需要之鍵結不存在；環B為5-至6-員雜環，其包含選自N、NR6、O與S(O)p之雜原子且經0-3個R5取代；視需要地，環B再與經0-2個R5-取代之苯基或包含選自N、NR6、O與S(O)p之1至2個雜原子且經0-2個R5取代之5-至6-員芳族雜環稠合；R1分別獨立為H、鹵基、C1-2烷基、-O(C1-4烷基)、CN、-CH2NH2或-C(=NH)NH2； R2為H、鹵基、CN、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH2、CO2H、與包含選自N、NH、N(C1-4烷基)、O與S(O)p之1至4個雜原子且經1-2個R2a取代之5-至7-員雜環；與R3為經1-3個R3a取代之C1-6烷基、經1-3個R3取代之C3-10碳環、或包含選自N、NR7、O與S(O)p之1至4個雜原子且經1-3個R3a取代之5-至10-員雜環，其為因子XIIa，且適用於治療血栓栓塞、發炎疾病等等。
專利案文獻5揭示如下式代表之化合物作為雜環化合物：
其中A1為CRA1，其中RA1為氫原子或取代基，或氮原子，A2為CRA2，其中RA2為氫原子或取代基，或氮原子，A3為CRA3，其中RA3為氫原子或取代基，或氮原子，或其限制條件為當A2為CRA2，其中RA2為取代基，及A3為CRA3，其中RA3為取代基時，則RA2與RA3視需要與其所鍵結之碳原子共同組合形成碳環或雜環，R1為1)視需要經取代之碳環基、2)視需要經取代之 單環系雜環基(不包括視需要經取代之2-側氧基-3-氮雜環丁烷基)、3)視需要經取代之稠合之雜環基(不包括視需要經取代之7-側氧基-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基、視需要經取代之8-側氧基-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基與視需要經取代之8-側氧基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-7-基)、或4)視需要經取代之螺環基，R2為氫原子或取代基，R3或R4中之一者為視需要經取代之碳環基、視需要經取代之芳族含氮雜環基或視需要經取代之稠合之非芳族雜環基，且另一者為氫原子或取代基，R5為氫原子或取代基，及R9為氫原子或羥基，但其限制條件為當R9為羥基時，則A1、A2與A3分別為CRA1、CRA2與CRA3，其具有ROR γ t抑制作用，且適用於治療發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏(Crohn’s)疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、乾癬等等。
專利案文獻6揭示如下式代表之化合物作為雜環化合物：
其中R1為C1-2烷基、鹵素或CF3；R2為H、Cl、F或甲基；R3為H、甲基；R4為H、C1-6烷基或視需要經CF3取代之苄基；R5為甲基、硝基、鹵素、CN、CF3或-C(O)OCH2CH3；R6為Cl、F或CF3；與m為0或1，其係雄激素受體調節劑。
文獻列表 專利案文獻
[專利案文獻1] WO 2004/108892
[專利案文獻2] WO 2013/042782
[專利案文獻3] WO 2013/018695
[專利案文獻4] WO 2013/055984
[專利案文獻5] WO 2013/100027
[專利案文獻6] WO 2008/121602
本發明之目的在於提供一種具有優異ROR γ t抑制作用之化合物，其適用為預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵 直性脊椎關節炎、全身紅斑性狼瘡(SLE)等等之藥劑。
本發明者已發現如下式(I)代表之化合物或其鹽依據其特定之化學結構，具有優異之ROR γ t抑制作用，且提供作為預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎、全身紅斑性狼瘡(SLE)等等之藥劑之優異效力。本發明者已依據本發明之發現進行深入研究而完成本發明。
因此，本發明係有關下列：
[1]一種如下式(I)代表之化合物：
其中環A為視需要進一步經取代之6-員芳族環；R1為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為視需要經取代之C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a係與環A上的一個取代基鍵結而形成視需要經取代之5-員烴環，其中該環 A上的該一個取代基係鍵結在環A上之R1鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基；R4為視需要經取代之C3-6環烷基；X為CR6或N；R5為視需要經取代之C1-6烷基或視需要經取代之C1-6烷氧基；R6為氫原子或取代基；及當X為CR6時，R5與R6視需要組合形成環D，其中環D為視需要經取代之5-或6-員含氧雜環，其除了碳原子外另包含1至2個氧原子作為雜原子，或其鹽(下文有時候稱為化合物(I))。
[1’]如上述[1]之化合物或鹽，其中R1為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為視需要經取代之C1-6烷氧基-C1-2烷基，或(2)三甲基矽基，或如下式代表之基團：
為如下式代表之基團：
其中
為單鍵或雙鍵。
[2]如上述[1]之化合物或鹽，其中環A為苯環，其視需要再經1至3個鹵原子取代；R1為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a係與環A上的一個取代基鍵結而形成5-員烴環，其中該環A上的該一個取代基係鍵結在環A上之R1鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基；R4為C3-6環烷基，其視需要經1至3個選自下列之取代基取代：(1)羧基，(2)C1-6烷基，其視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基取代，該雜環基視需要經選自下列之1至3個取 代基取代：C1-6烷基與側氧基，及(iii)C7-16芳烷基氧基-羰基，(3)C1-6烷氧基-羰基，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基取代，該雜環基視需要經選自下列之1至3個取代基取代：C1-6烷基與側氧基，及(4)C7-16芳烷基氧基-羰基；X為CR6或N；R5為(1)C1-6烷基，其視需要經1至3個C1-6烷氧基取代，或(2)C1-6烷氧基；R6為氫原子；及當X為CR6時，R5與R6視需要組合形成環D，其中環D為二氫呋喃環或二氫二氧雜環己烯環。
[3]如上述[1]之化合物或鹽，其中環A為苯環，其視需要再經1至3個鹵原子取代；R1為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a係與環A上的一個取代基鍵結而形成5-員烴環，其中該環A上的該一個取代基係鍵結在環A上之R1鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基；R4為C3-6環烷基，其視需要經選自下列之1至3個取代基取代： (1)羧基，(2)C1-6烷基，其視需要經選自下列之1至3個取代基取代：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基取代，該雜環基視需要經選自下列之1至3個取代基取代：C1-6烷基與側氧基，及(iii)C7-16芳烷基氧基-羰基，(3)C1-6烷氧基-羰基，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基取代，該雜環基視需要經選自下列之1至3個取代基取代：C1-6烷基與側氧基，及(4)C7-16芳烷基氧基-羰基；X為CR6或N；R5為(1)C1-6烷基，其視需要經1至3個C1-6烷氧基取代，或(2)C1-6烷氧基；R6為氫原子；及環D未形成。
[4]如上述[1]之化合物或鹽，其中R1為如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a係與環A上的一個取代基鍵結而形成視需要經取代之5-員烴環，其中該環A上的該一個取代基係鍵結在環A上之R1鍵結位置之相鄰位置。
[4’]如上述[4]之化合物或鹽，其中該基團係如下式代表：
為如下式代表之基團：
其中
為單鍵或雙鍵。
[5]如上述[1]之化合物或鹽，其中R4為環丙基或環丁基，其分別視需要經取代。
[6]如上述[1]之化合物或鹽，其中R1為如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a係與環A上的一個取代基鍵結而形成視需要經取代之5-員烴環，其中該環A上的該一個取代基係鍵結在環A上之R1鍵結位置之相鄰位置；R4為環丙基或環丁基，其分別視需要經取代；及環D未形成。
[7]((1R,2S)-2-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丙基)乙酸或其鹽。
[8]順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸或其鹽。
[9](順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸或其鹽。
[10](順-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸或其鹽。
[11]一種醫藥，其包含如上述[1]至[10]中任一項之化合物或鹽。
[12]如上述[11]之醫藥，其為ROR γ t抑制劑。
[13]如上述[11]之醫藥，其為預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎或全身紅斑性狼瘡(SLE)之藥劑。
[14]一種於哺乳動物抑制ROR γ t之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量如上述[1]至[10]中任一項之化合物或鹽。
[15]一種於哺乳動物預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎或全身紅斑性狼瘡(SLE)之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量如上述[1]至[10]中任一項之化合物或鹽。
[16]一種以如上述[1]至[10]中任一項之化合物或鹽於製造供預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎或全身紅斑性狼瘡(SLE)之藥劑上之用途。
[17]如上述[1]至[10]中任一項之化合物或鹽，其係用於預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎或全身紅斑性狼瘡(SLE)。
本發明化合物具有優異之ROR γ t抑制作用，適用為預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎、全身紅斑性狼瘡(SLE)等等之藥劑。
(本發明之詳細說明)
下文將詳細說明本發明。
將本說明書中使用的各取代基的定義在下面詳細說明。除非另有說明，各取代基有下述的定義。
在本說明書中，"鹵原子"的實例包括氟、氯、溴及碘。
在本說明書中，"C1-6烷基"的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，"視需要經鹵化的C1-6烷基"的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷基。該等的具體例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基，2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，"C2-6烯基"的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，"C2-6炔基"的實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，"C3-10環烷基"的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，"視需要經鹵化的C3-10環烷基"的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C3-10環烷基。該等的具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基，二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本說明書中，"C3-10環烯基"的實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，"C6-14芳基"的實例包括苯基，1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，"C7-16芳烷基"的實例包括苄基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
在本說明書中，"C1-6烷氧基"的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，"視需要經鹵化的C1-6烷氧基"的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷氧基。該等的具體例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，"C3-10環烷氧基"的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
在本說明書中，"C1-6烷硫基"的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二-丁硫基、第三-丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，"視需要經鹵化的C1-6烷硫基"的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷硫基。該等的具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，"C1-6烷基-羰基"的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，"視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基"的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷基-羰基。該等的具體例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，"C1-6烷氧基-羰基"的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二-丁氧基羰基、第三-丁氧基羰 基、戊氧基羰基及己氧基羰基。
在本說明書中，"C6-14芳基-羰基"的實例包括苄醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
在本說明書中，"C7-16芳烷基-羰基"的實例包括苯乙醯基及苯丙醯基。
在本說明書中，"5-至14-員芳族雜環羰基"的實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，"3-至14-員非芳族雜環羰基"的實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
在本說明書中，"單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基"的實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，"單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基"的實例包括苄基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，"C1-6烷磺醯基"的實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、第二-丁基磺醯基及第三-丁磺醯基。
在本說明書中，"視需要經鹵化的C1-6烷磺醯基"的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵原子的C1-6烷磺醯基。該等的具體實例包括甲磺醯基、二氟甲磺醯基、三氟甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、4,4,4-三氟丁磺醯基、戊磺醯基及己磺醯基。
在本說明書中，"C6-14芳磺醯基"的實例包括苯磺醯基，1-萘磺醯基及2-萘磺醯基。
在本說明書中，"取代基"的實例包括鹵原子、氰基、硝基、視需要經取代的烴基、視需要經取代的雜環基、醯基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的胺甲醯基、視需要經取代的胺硫甲醯基(thiocarbamoyl)、視需要經取代的胺磺醯基，視需要經取代的羥基、視需要經取代的氫硫基(sulfanyl(SH)group)及視需要經取代的矽基(silyl group)。
在本說明書中，"烴基"(包括"視需要經取代的烴基"的"烴基")的實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
在本說明書中，"視需要經取代的烴基"的實例包括視需要具有由選自下述取代基A群的取代基取代的烴基。
[取代基A群]
(1)鹵原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視需要經鹵化的C1-6烷氧基，(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，(9)5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)，(10)3-至14-員非芳族雜環氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶 基氧基)，(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)，(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苄醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)，(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯胺甲醯氧基、萘胺甲醯氧基)，(16)5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，(17)3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，(18)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基(alkylsulfonyloxy group)(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，(19)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，(20)視需要經鹵化的C1-6烷硫基，(21)5-至14-員芳族雜環基，(22)3-至14-員非芳族雜環基，(23)甲醯基，(24)羧基，(25)視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基， (26)C6-14芳基-羰基，(27)5-至14-員芳族雜環羰基，(28)3-至14-員非芳族雜環羰基，(29)C1-6烷氧基-羰基，(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基，苯乙氧基羰基)，(32)胺甲醯基，(33)胺硫甲醯基，(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，(36)5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，(37)3-至14-員非芳族雜環胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶胺甲醯基)，(38)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯基，(39)C6-14芳基磺醯基，(40)5-至14-員芳族雜環磺醯基(例如，吡啶磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)視需要經鹵化的C1-6烷基亞磺醯基，(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯亞磺醯基、1-萘亞磺醯基、2-萘亞磺醯基)，(43)5-至14-員芳族雜環亞磺醯基(例如，吡啶亞磺醯基、 噻吩亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單-或二-C1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)，(46)單-或二-C6-14芳胺基(例如，苯胺基)，(47)5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷胺基(例如，苄胺基)，(49)甲醯胺基，(50)C1-6烷基-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)，(52)C6-14芳基-羰胺基(例如，苯基羰胺基、萘基羰胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰胺基(例如，甲氧基羰胺基、乙氧基羰胺基、丙氧基羰胺基、丁氧基羰胺基、第三-丁氧基羰胺基)，(54)C7-16芳烷氧基-羰胺基(例如，苄氧基羰胺基)，(55)C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)，(56)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基、甲苯磺醯胺基)，(57)視需要經鹵化的C1-6烷基，(58)C2-6烯基，(59)C2-6炔基， (60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基，及(62)C6-14芳基。
上述的取代基在"視需要經取代的烴基"中的數目，舉例而言，1至5個，較佳是1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，"雜環基"的實例(包括"視需要經取代的雜環基"的"雜環基")包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜環基及(iii)7-至10-員橋聯雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
在本說明書中，"芳族雜環基"的實例(包括"5-至14-員芳族雜環基")包括5-至14-員(較佳是5-至10-員)芳族雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
"芳族雜環基"的較佳的實例包括5-或6-員單環芳族雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、***基、四唑基、三基等；及 8-至4-員稠合多環(較佳是雙或三環)芳族雜環基例如苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並***基、 嘧唑並吡啶基(imidazopyridinyl)、噻吩並吡啶基(thienopyridinyl)、呋喃並吡啶基(furopyridinyl)、吡咯並吡啶基(pyrrolopyridinyl)、吡唑並吡啶基(pyrazolopyridinyl)、噁唑並吡啶基(oxazolopyridinyl)、噻唑並吡啶基、咪唑並吡基、咪唑並嘧啶基，噻吩並嘧啶基(thienopyridinyl)、呋喃並嘧啶基、吡咯並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、噁唑並嘧啶基、噻唑並嘧啶基、吡唑並三基、萘並[2,3-b]噻吩基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、咔唑基、β-咔啉基(β-carbolinyl)、啡啶基、吖啶基(acridinyl)、啡基(phenazinyl)、啡噻嗪基、啡噁嗪基(phenoxazinyl)等。
在本說明書中，"非芳族雜環基"的實例(包括"3-至14-員非芳族雜環基")包括3-至14-員(較佳是4-至10-員)非芳族雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子做為環構成原子。
較佳的"非芳族雜環基"的實例包括3-至8-員單環非芳族雜環基例如為氮丙啶基(aziridinyl)、環氧乙基(oxiranyl)、環硫乙基(thiiranyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、硫雜環丁基(thietanyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基 (pyrazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、四氫噻唑基(thiazolidinyl)、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基(piperazinyl)、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻哌喃基(dihydrothiopyranyl)、四氫嘧啶基、四氫嗒嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚基(azepanyl)、二氮雜環庚基、氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)、氮雜環辛基(azocanyl)、二氮雜環辛基等；及9-至14-員稠合多環(較佳是雙或三環)非芳族雜環基，例如二氫苯並呋喃基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並異噻唑基、二氫萘並[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基(quinolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、四氫苯並氮雜環庚三烯基、四氫喹噁啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻嗪基、六氫啡噁嗪基、四氫呔基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基(tetrahydroacridinyl)、四氫啡基、四氫硫雜蒽基(tetrahydrothioxanthenyl)、八氫異喹啉基等。
在本說明書中，較佳的"7-至10-員橋聯雜環基"的實例包括啶基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在本說明書中，"含氮雜環基"的實例包括含有至少一個氮原子做為環構成原子的"雜環基"。
在本說明書中，"視需要經取代的雜環基"的實例包括視需要經由選自前述取代基A群的取代基取代的雜環基。
在"視需要經取代的雜環基"中的取代基的數目，舉例而言，1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，"醯基"的實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺基、胺磺醯基及膦酸基，各視需要具有"由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-員芳族雜環基及3-至14-員非芳族雜環基選擇的1或2個取代基，而該等取代基各別視需要具有由鹵原子、視需要經鹵化的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及、胺甲醯基選擇的1至3個取代基"。
"醯基"的實例也包括烴-磺醯基、雜環磺醯基、烴-亞磺醯基及、雜環亞磺醯基。
在這裡，烴-磺醯基就是與烴基結合的磺醯基，雜環磺醯基就是與雜環基結合的磺醯基，烴-亞磺醯基就是與烴基結合的亞磺醯基而雜環亞磺醯基就是與雜環基結合的亞磺醯基。
較佳的"醯基"的實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非 芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基，環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦酸基及單-或二-C1-6烷基膦酸基(例如，二甲基膦酸基、二乙基膦酸基、二異丙基膦酸基、二丁基膦酸基)。
在本說明書中，"視需要經取代的胺基"的實例，包括視需要具有"選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環 基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及、C6-14芳基磺醯基之1或2個取代基，該等取代基各別可具有選自取代基A群的1至3個取代基"的胺基。
視需要經取代的胺基的較佳實例包括胺基、單-或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基，乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單-或二-C2-6烯胺基(例如，二烯丙胺基)、單-或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙胺基、環己胺基)、單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯胺基)、單-或二-C7-16芳烷胺基(例如，苄胺基、二苄胺基)、單-或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基)、單-或二-C6-14芳基-羰胺基(例如，苄醯胺基)、單-或二-C7-16芳烷基-羰胺基(例如，苄基羰胺基)、單-或二-5-至14-員芳族雜環基羰胺基(例如，菸鹼醯胺基、異菸鹼醯胺基)、單-或二-3-至14-員非芳族雜環基羰胺基(例如，哌啶基羰胺基)、單-或二-C1-6烷氧基-羰胺基(例如，第三-丁氧基羰胺基)、5-至14-員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯胺基)、(單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苄基胺甲醯胺基)、C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)、C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苄醯基-N-甲胺基)。
在本說明書中，"視需要經取代的胺甲醯基"的實例包括視需要具有"由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基"的胺甲醯基。
視需要經取代的胺甲醯基的較佳實例包括胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苄醯基胺甲醯基)及5-至14-員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，"視需要經取代的胺硫甲醯基"的實例包括視需要具有"由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二 -C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基"的胺硫甲醯基。
視需要經取代的胺硫甲醯基的較佳實例包括胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苄基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苄醯基胺硫甲醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
在本說明書中，"視需要經取代的胺磺醯基"的實例包括視需要具有"由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基"的胺磺醯 基。
視需要經取代的胺磺醯基的較佳實例包括胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苄醯基胺磺醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，"視需要經取代的羥基"的實例包括視需要具有"由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基選擇之取代基，該等取代基各別可具有選自取代基A群的1至3個取代基"的羥基。
視需要經取代的羥基的較佳實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2戊烯氧基、 3-己烯氧基)、C3-10環烷氧基(例如，環己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基，苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、三甲基乙醯氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苄醯氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苄基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)、3-至14-員非芳族雜環羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，第三-丁氧基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯氧基、C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如，苄基胺甲醯氧基)、C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基)。
在本說明書中，"視需要經取代的氫硫基(sulfanyl)"的實例包括視需要具有"由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5-至14-員芳族雜環基選擇的取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基"的氫硫基及鹵化氫硫基。
視需要經取代的氫硫基的較佳實例包括氫硫基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10環烷基硫基(例如，環己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例 如，乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、三甲基乙醯硫基、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苄醯基硫基)、5-至14-員芳族雜環基硫基(例如，吡啶硫基)及鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，"視需要經取代的矽基"的實例包括視需要具有"由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16烷基選擇的1至3個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基"的矽基。
視需要經取代的矽基的較佳實例包括三-C1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、第三-丁基(二甲基)矽基)。
本說明書中，"C1-6伸烷基"的實例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-及-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
本說明書中，"C2-6伸烯基"的實例包括-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-CH=CH-。
本說明書中，"C2-6伸炔基"的實例包括-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、 -CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-C≡C-。
如下式所示： 本說明書中，當出現與芳族環Q'稠合之非芳族環Q時，則該非芳族環Q係以其中C1C2鍵為雙鍵之環表示。
例如，當上述稠合之環QQ'為茚滿環時，則該非芳族環Q係以環戊烯環表示，且該芳族環Q'係以苯環表示。
下文將詳細說明式(I)中各代號之定義。
環A為視需要再經取代之6-員芳族環。
環A之"視需要再經取代之6-員芳族環"中之"6-員芳族環"之實例包括苯環、吡啶環、噠嗪環、嘧啶環、吡環與三環。
環A之"視需要再經取代之6-員芳族環"中之"6-員芳族環"為視需要再經取代，例如，經選自上述取代基群組A之取代基取代。取代基數目為例如，1至3。當取代基數目為2或更多時，各取代基可相同或相異。
環A較佳為苯環，其視需要再經1至3個鹵原子(例如，氟原子)取代。
R1為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為視 需要經取代之C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a係與環A上的一個取代基鍵結形成視需要經取代之5-員烴環，其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基。
R1a之"視需要經取代之C1-6烷氧基-C1-2烷基"中之"C1-6烷氧基-C1-2烷基"的實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、異丁氧基甲基、第二-丁氧基甲基、第三-丁氧基甲基、戊基氧甲基、己基氧甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-異丙氧基乙基、1-丁氧基乙基、1-異丁氧基乙基、1-第二-丁氧基乙基、1-第三-丁氧基乙基、1-戊基氧乙基、1-己基氧乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-異丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-異丁氧基乙基、2-第二-丁氧基乙基、2-第三-丁氧基乙基、2-戊基氧乙基與2-己基氧乙基。
R1a之"視需要經取代之C1-6烷氧基-C1-2烷基"中之"C1-6烷氧基-C1-2烷基"為視需要經取代，例如，經選自上述取代基群組A之取代基取代。取代基數目為例如，1至3。當取代基數目為2或更多時，各取代基可相同或相異。
當R1a與環A上的一個取代基鍵結形成"視需要經取代之5-員烴環"，其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1鍵結位置之相鄰位置時，則係如下式代表之基團：
為例如，如下式代表之基團：
其中
為單鍵或雙鍵。
由R1a與環A上的一個取代基形成之"視需要經取代之5-員烴環"中之"5-員烴環"(其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1鍵結位置之相鄰位置)之實例包括環戊烯與環戊二烯。
由R1a與環A上的一個取代基形成之"視需要經取代之5-員烴環"中之"5-員烴環"(其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1鍵結位置之相鄰位置)視需要經取代，例如，經選自上述取代基群組A之取代基取代。取代基數目為例如，1或2。當取代基數目為2或更多時，各取代基可相同或相異。
R1較佳為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為C1-6烷氧基-C1-2烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基)，或R1a 係與環A上的一個取代基鍵結形成5-員烴環(例如，環戊烯)，其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基。
R1更佳為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a係與環A上的一個取代基鍵結形成5-員烴環(例如，環戊烯)，其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1鍵結位置之相鄰位置。
另一項具體實施例中，R1較佳為如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a係與環A上的一個取代基鍵結形成視需要經取代之5-員烴環(例如，環戊烯)，其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1鍵結位置之相鄰位置。
R4為視需要經取代之C3-6環烷基。
R4之"視需要經取代之C3-6環烷基"中之"C3-6環烷基"為視需要經取代，例如，經選自上述取代基群組A之取代基取代。取代基數目為例如，1至3。當取代基數目為2或更多時，各取代基可相同或相異。
R4較佳為C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(1)羧基，及(2)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個(較佳 為1個)羧基取代。
另一項具體實施例中，R4較佳為C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(1)羧基，(2)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基)，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環狀非芳族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基(較佳為1,3-二氧雜環戊烯基)))取代，該雜環基視需要經選自C1-6烷基(例如，甲基)與側氧基之1至3個取代基取代，及(iii)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧羰基)，(3)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環狀非芳族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基(較佳為1,3-二氧雜環戊烯基)))取代，該雜環基視需要經選自C1-6烷基(例如，甲基)與側氧基之1至3個取代基取代，及(4)C7-16芳烷基氧-羰基(例如，苄基氧羰基)。
此具體實施例中，R4更佳為C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代： (1)羧基，(2)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環狀非芳族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基(較佳為1,3-二氧雜環戊烯基)))取代，該雜環基視需要經選自C1-6烷基(例如，甲基)與側氧基之1至3個取代基取代，及(iii)C7-16芳烷基氧-羰基(例如，苄基氧羰基)，(3)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環狀非芳族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基(較佳為1,3-二氧雜環戊烯基)))取代，該雜環基視需要經選自C1-6烷基(例如，甲基)與側氧基之1至3個取代基取代，及(4)C7-16芳烷基氧-羰基(例如，苄基氧羰基)。
此具體實施例中，R4特別佳為C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(1)羧基，及(2)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個(較佳為1個)羧基取代。
另一項具體實施例中，R4較佳為環丙基或 環丁基，其分別視需要經取代。
X為CR6或N。
R6為氫原子或取代基。
R6較佳為氫原子。
R5為視需要經取代之C1-6烷基或視需要經取代之C1-6烷氧基。
R5之"視需要經取代之C1-6烷基"中之"C1-6烷基"為視需要經取代，例如，經選自上述取代基群組A之取代基取代。取代基數目為例如，1至5，較佳為1至3。當取代基數目為2或更多時，各取代基可相同或相異。
R5之"視需要經取代之C1-6烷氧基"中之"C1-6烷氧基"為視需要經取代，例如，經選自上述取代基群組A之取代基取代。取代基數目為例如，1至5，較佳為1至3。當取代基數目為2或更多時，各取代基可相同或相異。
R5較佳為(1)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，或(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。
R5更佳為(1)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，或(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
當X為CR6時，R5與R6視需要組合形成環D，其中環D為視需要經取代之5-或6-員含氧雜環，其中 除了碳原子外另包含1至2個氧原子作為雜原子。
由R5與R6組合形成之"視需要經取代之5-或6-員含氧雜環，其中除了碳原子外另包含1至2個氧原子作為雜原子"中之"5-或6-員含氧雜環，其中除了碳原子外另包含1至2個氧原子作為雜原子"實例包括呋喃、二氫呋喃、二氧雜環戊烯(例如，1,2-二氧雜環戊烯、1,3-二氧雜環戊烯)、二氧雜環己烯(例如，1,2-二氧雜環己烯、1,3-二氧雜環己烯、1,4-二氧雜環己烯)、二氫二氧雜環己烯(例如，二氫-1,2-二氧雜環己烯、二氫-1,3-二氧雜環己烯、二氫-1,4-二氧雜環己烯)等。
由R5與R6組合形成之"視需要經取代之5-或6-員含氧雜環，其中除了碳原子外另包含1至2個氧原子作為雜原子"中之"5-或6-員含氧雜環，其中除了碳原子外另包含1至2個氧原子作為雜原子"為視需要經取代，例如，經選自上述取代基群組A之取代基取代。取代基數目為例如，1至3。當取代基數目為2或更多時，各取代基可相同或相異。
當X為CR6時，由R5與R6組合形成之環D的實例包括二氫呋喃環與二氫二氧雜環己烯環(例如，二氫-1,4-二氧雜環己烯)。
如下式代表之部份結構：
較佳為如下式代表之部份結構：
更佳者，未形成環D。
更佳為組合使用本說明書解釋之環、基團、取代基等之較佳實例。
化合物(I)之較佳實例包括下列化合物。
[化合物A-1]
化合物(I)，其中環A為苯環，其視需要再經1至3個鹵原子(例如，氟原子)取代；R1為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為C1-6烷氧基-C1-2烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基)，或R1a係與環A上的一個取代基鍵結形成5-員烴環(例如，環戊烯)，其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基； R4為C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(1)羧基，及(2)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個(較佳為1個)羧基取代；X為CR6或N；R5為(1)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，或(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)；R6為氫原子；及當X為CR6時，R5與R6視需要組合形成環D，其中環D為二氫呋喃環或二氫二氧雜環己烯環(例如，二氫-1,4-二氧雜環己烯)。
[化合物B-1]
化合物(I)，其中環A為苯環，其視需要再經1至3個鹵原子(例如，氟原子)取代；R1為如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a係與環A上的一個取代基鍵結形成5-員烴環(例如，環戊烯)，其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1鍵結位置之相鄰位置；R4為C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)，其視需要 經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(1)羧基，及(2)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個(較佳為1個)羧基取代；X為CR6或N；R5為(1)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，或(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；R6為氫原子；及環D未形成。
[化合物A-2]
化合物(I)，其中環A為苯環，其視需要再經1至3個鹵原子(例如，氟原子)取代；R1為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為C1-6烷氧基-C1-2烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基)，或R1a係與環A上的一個取代基鍵結形成5-員烴環(例如，環戊烯)，其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基；R4為C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)，其視需要 經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(1)羧基，(2)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基)，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環狀非芳族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基(較佳為1,3-二氧雜環戊烯基)))取代，該雜環基視需要經選自C1-6烷基(例如，甲基)與側氧基之1至3個取代基取代，及(iii)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧羰基)，(3)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環狀非芳族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基(較佳為1,3-二氧雜環戊烯基)))取代，該雜環基視需要經選自C1-6烷基(例如，甲基)與側氧基之1至3個取代基取代，及(4)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧羰基)；X為CR6或N；R5為(1)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，或(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)；R6為氫原子；及 當X為CR6時，R5與R6視需要組合形成環D，其中環D為二氫呋喃環或二氫二氧雜環己烯環(例如，二氫-1,4-二氧雜環己烯)。
[化合物B-2]
化合物(I)，其中環A為苯環，其視需要經1至3個鹵原子(例如，氟原子)取代；R1為(1)如式：-C(R1a)(CH3)(CH3)代表之基團，其中R1a為C1-6烷氧基-C1-2烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基)，或R1a與環A上的一個取代基鍵結形成5-員烴環(例如，環戊烯)，其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1之鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基；R4為C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(1)羧基，(2)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環狀非芳族雜環基(例如，二氧雜環戊烯 基(較佳為1,3-二氧雜環戊烯基)))取代，該雜環基視需要經選自C1-6烷基(例如，甲基)與側氧基之1至3個取代基取代，及(iii)C7-16芳烷基氧-羰基(例如，苄基氧羰基)，(3)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基(較佳為3-至8-員單環狀非芳族雜環基(例如，二氧雜環戊烯基(較佳為1,3-二氧雜環戊烯基)))取代，該雜環基視需要經選自C1-6烷基(例如，甲基)與側氧基之1至3個取代基取代，及(4)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧羰基)；X為CR6或N；R5為(1)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，或(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)；R6為氫原子；與環D未形成。
[化合物C-2]
化合物(I)，其中環A為苯環，其視需要再經1至3個鹵原子(例如，氟原子)取代；R1為如式：-C(R1a)(CH3)(CH3)代表之基團，其中R1a係與環A上的一個取代基鍵結形成5-員烴環(例如，環戊 烯)，其中該環A上的一個取代基係鍵結在環A上R1之鍵結位置之相鄰位置；R4為C3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)，其視需要經選自下列之1至3個(較佳為1個)取代基取代：(1)羧基，及(2)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個(較佳為1個)羧基取代；X為CR6或N；R5為(1)C1-6烷基(例如，甲基)，其視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，或(2)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；R6為氫原子；及環D未形成。
化合物(I)之明確實例包括實例1至48之化合物。
化合物(I)之鹽類實例包括金屬鹽類、銨鹽類、與有機鹼之鹽類、與無機酸之鹽類、與有機酸之鹽類、與鹼性或酸性胺基酸之鹽類等。金屬鹽類之較佳實例包括鹼金屬鹽類，如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽類，如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼之鹽類之較佳實例包括與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺、N,N’-二苄基乙二胺等之鹽類。與無機酸之鹽類之較 佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽類。與有機酸之鹽類之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽類。與鹼性胺基酸之鹽類之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽類。與酸性胺基酸之鹽類之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽類。
其中，以醫藥上可接受之鹽類較佳。例如，當化合物具有酸性官能基時，鹽類實例包括無機鹽類，如鹼金屬鹽類(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽類(例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等等；銨鹽等。當化合物具有鹼性官能基時，其鹽類實例包括與無機酸之鹽類，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；及與有機酸之鹽類，如乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
本發明化合物(I)之製法於下文中說明。
下列製法所製造之中間物可以依據如管柱層析法、再結晶法、蒸餾法等予以單離與純化，或未單離即直接用於下一個步驟。該等中間物可呈鹽型。鹽之實例包括彼等所例舉之化合物(I)之鹽類。
下列製法中所採用如下式代表之環A：
係與如下式代表之環A具有相同定義： 其係如本發明化合物(I)中之定義。
本發明化合物(I)可依據下列方法A製備。
[方法A]
其中各代號分別如上述定義。
此步驟為化合物(II)或其鹽進行醯化反應使化合物(II)或其鹽轉化形成化合物(I)之步驟。
在醯化反應中，可由化合物(II)或其鹽與化合物(III)或其鹽反應，產生化合物(I)。
化合物(III)或其鹽可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
該醯化反應可依據本身已知方法進行，例如，Jikken Kagaku Kouza，第4版，1991,vol.22,Organic synthesis IV(the Chemical Society of Japan編輯)等等說明之方法，或其 類似方法。該等方法的實例包括使用縮合劑之方法、經由反應性衍生物之方法等。
"使用縮合劑之方法"中所使用之縮合劑實例包括(二甲基胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞胺鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)-二甲基胺基-N-嗎啉基)]碳正離子六氟磷酸鹽(COMU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)、二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、N-乙基-N’-3-二甲基胺基丙基碳二亞胺與其鹽酸鹽(WSC、WSC．HCl、EDCI)、苯并***-1-基-參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、(4-側氧基苯并[d][1,2,3]三-3(4H)-基)磷酸二乙基酯(DETBT)、(3-羥基-3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶配體)三-1-吡咯啶基-磷六氟磷酸鹽(PyAOP)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(3,4-二氫-4-側氧基-1,2,3-苯并三-3-基)脲鎓四氟硼酸鹽(TDBTU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(DMT-MM)與其水合物等。其可單獨使用或組合添加劑(例如，N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并***或3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三等等)使用。縮合劑之用量為每1莫耳化合物(II)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。添加劑之用量為每1莫耳化合物(II)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
上述反應通常於不會負面影響反應之溶劑中進行，且 可在反應過程中添加鹼。溶劑實例包括烴類(苯、甲苯等等)、醚類(***、二烷、四氫呋喃等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷等等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等等)、芳族胺類(吡啶等等)、水等，若適當時，其等可混合。鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀等等)、碳酸氫鹽類(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等)、碳酸鹽類(碳酸鈉、碳酸鉀等等)、乙酸鹽類(乙酸鈉等等)、第三-胺類(三甲基胺、三乙基胺、N-甲基嗎啉、二異丙基胺等等)、芳族胺類(吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、4-二甲基胺基吡啶等等)等。鹼之用量通常為每1莫耳化合物(II)使用約1至100莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
反應溫度通常約-80至150℃，較佳約0至50℃，及反應時間通常約0.5至48hr，較佳為0.5至16hr。
"經由反應性衍生物之方法"中之反應性衍生物實例包括如下式代表之化合物：
其中LG為脫離基，且其他代號係如上述定義(下文稱為化合物(IIIa))或其鹽(例如，醯基鹵化物、酸酐、混合酸酐、活化酯類等等)等。
LG之脫離基實例包括鹵原子(氯原子、溴原子、碘原子等等)、經取代之磺醯基氧基(C1-6烷基磺醯基氧基，如甲 磺醯基氧基、乙磺醯基氧基等；C6-14芳基磺醯基氧基，如苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基等；C7-16芳烷基磺醯基氧基，如苄基磺醯基氧基等)、醯基氧基(乙醯氧基、苯甲醯氧基等等)、經雜環基或芳基取代之氧基(2,5-二側氧基-1-吡咯啶基、苯并***基、喹啉基、4-硝基苯基等等)、雜環基(咪唑基等等)等。此外，LG視需要與R4鍵結形成一個環，且化合物(IIIa)可為，例如，酸酐類(3-氧雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-2,4-二酮、3-氧雜雙環[4.2.1]壬烷-2,4-二酮等等)。
化合物(III)成為反應性衍生物(化合物(IIIa))之轉化可依據本身已知方法進行。例如，化合物(III)成為醯基鹵化物之轉化可採用利用醯基鹵化物之方法(例如，亞硫醯氯、草醯氯等等)、使用磷與磷酸之鹵化物之方法(例如，三氯化磷、五氯化磷等等)等。該經由反應性衍生物之方法通常於不會負面影響反應之溶劑中進行，其將隨化合物(IIIa)種類變化，且可在反應過程中添加鹼。該反應所使用之溶劑與鹼之種類與用量、反應溫度與反應時間均與上述"使用縮合劑之方法"相同。
方法A所採用原料化合物可依據下列方法B-L製造。
[方法B]
其中R7為視需要經取代之烴基，PG為胺基-保護基，且其他代號係如上述定義。
PG之胺基-保護基實例包括第三丁氧基羰基(Boc)基團、苄基氧羰基(Cbz或Z)基團、苄基(Bn)基團、4-甲氧基 苄基(PMB)基團、三氟乙醯基(CF3CO)基團等。
(步驟1)
此步驟為由化合物(IV)或其鹽與化合物(V)或其鹽於鹼之存在下反應以產生化合物(VI)或其鹽之步驟。
化合物(IV)或其鹽與化合物(V)或其鹽可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
化合物(V)之用量通常為每1莫耳化合物(IV)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
上述反應通常於不會負面影響反應之溶劑中進行，且可添加鹼進行反應。溶劑實例包括烴類(苯、甲苯等等)、醚類(***、二烷、四氫呋喃等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷等等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等等)、芳族胺類(吡啶等等)、水等，若適當時，其等可混合。鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀等等)、碳酸氫鹽類(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等等)、碳酸鹽類(碳酸鈉、碳酸鉀等等)、乙酸鹽類(乙酸鈉等等)、第三-胺類(三甲基胺、三乙基胺、N-甲基嗎啉、二異丙基胺等等)、芳族胺類(吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、4-二甲基胺基吡啶等等)等。鹼之用量通常為每1莫耳化合物(IV)使用約1至100莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
反應溫度通常約-80至150℃，較佳約0至50℃，及反應時間通常約0.5至48hr，較佳為0.5至16hr。
(步驟2)
此步驟為使用磷醯氯與氯化鋅(II)處理化合物(VI)或其鹽以產生化合物(VII)或其鹽之步驟。
磷醯氯之用量通常為每1莫耳化合物(VI)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
氯化鋅(II)之用量通常為每1莫耳化合物(VI)使用約0.1至2莫耳當量，較佳約0.1至1莫耳當量。
該反應通常於不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括烴類(苯、甲苯等等)、醚類(***、二烷、四氫呋喃等等)、腈類(乙腈等等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷等等)等，若適當時，其等可混合。
反應溫度通常約-80至150℃，較佳約0至10℃，及反應時間通常約0.5至100hr，較佳為0.5至10hr。
(步驟3)
此步驟為由化合物(VII)或其鹽進行還原反應以產生化合物(VIII)或其鹽之步驟。
此反應可在對該反應呈惰性之溶劑中，採用各種不同還原反應進行。該還原反應可依據本身已知方法進行。其實例包括使用金屬氫化物之方法、使用催化性氫化反應之方法。
金屬氫化物實例包括氫硼化鈉、氫硼化鋰、氫硼化鋅、氰基氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉、氰基氫硼化鋰、二丁基氫化鋁、氫化鋁、氫化鋰鋁、硼烷複 合物(硼烷-THF複合物、鄰苯二酚甲硼烷等等)等。其中以氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉等較佳。該金屬氫化物之用量為例如，每1莫耳化合物(VII)使用約1至約50莫耳當量，較佳約1至約10莫耳當量。
該使用金屬氫化物之還原反應通常在對該反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑實例包括芳族烴類(甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(庚烷、己烷等等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷等等)、醚類(***、四氫呋喃、二烷等等)、醇類(甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苯甲醇等等)、腈類(乙腈等等)、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度通常約-80℃至約80℃，較佳約-40℃至約40℃，及反應時間通常約5min至約48hr，較佳約1hr至約24hr。
該催化性氫化反應可在觸媒存在下，於氫蒙氣下進行。觸媒實例包括鈀類，如碳載鈀、碳載氫氧化鈀、氧化鈀等；鎳類，如雷氏鎳(Raney-nickle)觸媒等；鉑類，如氧化鉑、碳載鉑等；銠類，如：碳載銠等等。其用量通常為每1莫耳化合物(VII)使用約0.001至約1莫耳當量，較佳約0.01至約0.5莫耳當量。
該催化性氫化反應通常在對該反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑實例包括醇類(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等等)、烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、二烷、四氫呋喃等等)、酯類(乙酸乙 酯等等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等等)、羧酸類(乙酸等等)、水與其混合物。
該反應之氫氣壓通常約1至約50atm，較佳約1至約10atm。反應溫度通常約0℃至約150℃，較佳約20℃至約100℃，及反應時間通常約5min至約72hr，較佳約0.5hr至約40hr。
(步驟4)
此步驟為由化合物(IV)或其鹽與化合物(IX)或其鹽進行環化反應以產生化合物(VIII)或其鹽之步驟。
此反應所使用之化合物(IV)或其鹽與化合物(IX)或其鹽可為市售商品，或亦可依據本身已知方法或其類似方法製備。
化合物(IX)之用量通常為每1莫耳化合物(IV)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
該反應通常於不會負面影響反應之溶劑中進行，可添加酸進行反應。不會負面影響反應之溶劑實例包括醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等等)、芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)等。
反應溫度為例如，約0至200℃內，較佳約25至120℃。雖然反應時間會隨化合物(IV)或其鹽種類、反應溫度 等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
進行該反應所使用酸之實例包括礦物酸(鹽酸、氫溴酸、硫酸等等)、路易氏酸(氯化鋁、氯化錫、溴化鋅等等)等。其中以鹽酸、氫溴酸與氯化鋁較佳。雖然酸之用量會隨溶劑之種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(IV)使用約1莫耳當量或更多。
(步驟5)
此步驟為由化合物(VIII)或其鹽進行保護胺基反應以產生化合物(X)或其鹽之步驟。
當使用Boc基團保護胺基時，該反應係由化合物(VIII)或其鹽與二碳酸二-第三丁基酯(Boc2O)，於鹼之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行。
此步驟所使用之鹼實例包括無機鹼類(鹼金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，鹼金屬烷醇鹽類，如甲醇鈉、乙醇鈉等等等)、有機鹼類(胺類，如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺等，環狀胺類，如吡啶、4-二甲基胺基吡啶等等)等。其中以氫化鈉與三乙基胺較佳。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(VIII)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)、與水等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
此步驟之Boc2O用量為每1莫耳化合物(VIII)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
反應溫度為例如，約-10至100℃內。雖然反應時間會隨化合物(VIII)或其鹽之種類，反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
當使用Cbz(Z)基團保護胺基時，該反應係由化合物(VIII)或其鹽與氯甲酸苄基酯於不會負面影響反應之溶劑中進行。此步驟所使用之鹼、溶劑與試劑之種類與用量、反應溫度與反應時間均與上述使用Boc基團保護胺基之反應相同。
當使用Bn基團保護胺基時，該反應係由化合物(VIII)或其鹽與苯甲醛，於不會負面影響反應之溶劑中進行，然後使用還原劑處理所得化合物，或由化合物(VIII)或其鹽與苄基溴於鹼之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行。
當化合物(VIII)或其鹽與苯甲醛反應時，不會負面影響反應之溶劑實例包括烴類(庚烷、己烷、甲苯、二甲苯等 等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等等)、醚類(***、四氫呋喃、二烷等等)、酯類(乙酸乙酯、乙酸第三丁基酯等等)、醇類(甲醇、乙醇、2-丙醇等等)、腈類(乙腈、丁腈等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)、與其混合溶劑。
此反應可使用之還原劑實例包括金屬氫化物(例如，氫硼化鈉、氫硼化鋰、氫硼化鋅、氰基氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉、氰基氫硼化鋰、二異丁基氫化鋁、氫化鋁、氫化鋰鋁)、硼烷複合物(硼烷-THF複合物、鄰苯二酚硼烷等等)等。金屬氫化物之用量為每1莫耳化合物(VIII)使用約1至約50莫耳當量。
此反應中，若需要時可在反應過程中添加觸媒。觸媒實例包括礦物酸(鹽酸、氫溴酸、硫酸等等)、羧酸類(甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等等)、磺酸類(甲磺酸、對甲苯磺酸等等)、路易氏酸(氯化鋁、氯化鋅、溴化鋅、三氟化硼、氯化鈦等等)、乙酸鹽(乙酸鈉、乙酸鉀等等)、分子篩(分子篩3A、4A、5A等等)、脫水劑(硫酸鎂等等)等。觸媒之用量通常為每1莫耳化合物(VIII)使用約0.01至50莫耳當量，較佳約0.1至10莫耳當量。
苯甲醛之用量通常為每1莫耳化合物(VIII)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
反應溫度通常約0℃至200℃，較佳約20℃至150℃，及反應時間通常約0.5hr至48hr，較佳約0.5hr至24hr。
當化合物(VIII)或其鹽與苄基溴反應時，此反應所使用 之鹼之實例包括無機鹼類(鹼金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，鹼金屬烷醇鹽類，如甲醇鈉、乙醇鈉等等)、有機鹼類(胺類，如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺等，環狀胺類，如吡啶、4-二甲基胺基吡啶等等)等。其中以碳酸鉀較佳。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常每1莫耳化合物(VIII)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
苄基溴之用量通常每1莫耳化合物(VIII)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)等。其中以乙腈較佳。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約0至200℃內，較佳約25至100℃。雖然反應時間會隨化合物(VIII)或其鹽種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
當使用PMB基團保護胺基時，該反應係由 化合物(VIII)或其鹽與4-甲氧基苯甲醛，於不會負面影響反應之溶劑中進行，然後使用還原劑處理所得化合物。
此步驟所使用之溶劑、還原劑、試劑與添加劑之種類與用量、反應溫度與反應時間均與上述使用Bn基團保護胺基之反應相同。
當使用CF3CO基團保護胺基時，該反應係由化合物(VIII)或其鹽與三氟乙酸酐，於鹼之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行。此步驟所使用之鹼、溶劑與試劑之種類與用量、反應溫度與反應時間均與上述使用Boc基團保護胺基之反應相同。
(步驟6)
此步驟為由化合物(X)或其鹽進行水解以轉化化合物(X)或其鹽成為化合物(XI)或其鹽之步驟。此反應可依據本身已知方法進行，通常在酸或鹼之存在下，若需要時，於不會負面影響反應之溶劑中進行。
酸之實例包括礦物酸(鹽酸、氫溴酸、硫酸等等)、羧酸類(乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸等等)、磺酸類(甲磺酸、對甲苯磺酸等等)、路易氏酸(氯化鋁、氯化錫、溴化鋅等等)等，並可使用其中兩種或更多種之混合物。雖然酸之用量會隨溶劑之種類與其他反應條件變化，但通常每1莫耳化合物(X)使用約0.1莫耳當量或更多。其可作為溶劑使用。
鹼之實例包括無機鹼類(鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類，如碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類，如碳酸鈉、碳酸鉀等，烷醇鹽類，如甲醇鈉、乙醇鈉等等)、有機鹼類(胺類，如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺等，環狀胺類，如吡啶、4-二甲基胺基吡啶等等)等。其中以氫氧化鈉較佳。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常每1莫耳化合物(X)使用約0.1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
不會負面影響反應之溶劑實例包括醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等等)、烴類(苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、羧酸類(乙酸等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)、水等。其中以乙醇、四氫呋喃與水較佳。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-50至200℃內，較佳約0至100℃。雖然反應時間會隨化合物(X)或其鹽種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟7)
此步驟為由化合物(XI)或其鹽與化合物(XII)或其鹽於縮合劑之存在下反應以產生化合物(XIII)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法A中"使用縮合劑之方法"之相同方式 進行。
(步驟8)
此步驟為由化合物(XIII)或其鹽進行去保護基反應以產生化合物(II)或其鹽之步驟。
該去保護基反應可依據本身已知方法進行(例如，"Protective Groups in Organic Synthesis"第3版，Wiley-Interscience,Inc.(1999)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts)說明之方法)。
當PG為Boc基團時、該脫除保護反應可在酸之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行。
酸之實例包括礦物酸(鹽酸、氫溴酸、硫酸等等)、羧酸類(乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸等等)、磺酸類(甲磺酸、對甲苯磺酸等等)、路易氏酸(氯化鋁、氯化錫、溴化鋅等等)等，並可使用其中兩種或更多種之混合物。雖然酸之用量會隨溶劑之種類與其他反應條件變化，但其通常每1莫耳化合物(XIII)使用約0.1莫耳當量或更多。其等可作為溶劑使用。
不會負面影響反應之溶劑實例包括醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等等)、芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、羧酸類(乙酸等等)、醯 胺類(N,N-二甲基甲醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)、水，及其混合溶劑。
反應溫度為例如，約-50至200℃內，較佳約0至100℃。雖然反應時間會隨化合物(XIII)或其鹽種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
當PG為Bn基團、Cbz(Z)基團或PMB基團時，該脫除保護反應可採用催化性氫化反應、氧化反應或酸水解而進行。
該催化性氫化反應可在觸媒存在下，於氫蒙氣下進行。觸媒實例包括鈀類，如碳載鈀、碳載氫氧化鈀、氧化鈀等；鎳類，如雷氏鎳觸媒等；鉑類，如氧化鉑、碳載鉑等；銠類，如碳載銠等等。其用量通常為每1莫耳化合物(XIII)使用約0.001至1莫耳當量，較佳約0.01至0.5莫耳當量。
催化性氫化反應通常在對該反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑實例包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；烴類，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴類，如二氯甲烷、氯仿等；醚類，如***、二烷、四氫呋喃等；酯類，如乙酸乙酯等；醯胺類，如N,N-二甲基甲醯胺等；羧酸類，如乙酸等；水與其混合物。
該反應之氫氣壓通常約1至50atm，較佳約1至10atm。反應溫度通常約0℃至150℃，較佳約20℃至100℃，及反應時間通常約5min至72hr，較佳約0.5hr至40hr。
該氧化反應所使用之氧化劑實例包括硝酸鈰(IV)銨，其用量為每1莫耳化合物(XIII)使用約1至約50莫耳當量。
該氧化反應係在不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括腈類(例如，乙腈)、烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿)、醚類(例如，***、二烷、四氫呋喃)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺)、水與其混合物。
反應溫度通常約0℃至150℃，較佳約20℃至100℃，及反應時間通常約5min至72hr，較佳約0.5hr至40hr。
該酸水解作用所使用之酸包括三氟乙酸。該酸可作為溶劑使用。反應溫度通常約0℃至150℃，較佳約0℃至30℃，及反應時間通常約5min至72hr，較佳約0.5hr至40hr。
當PG為CF3CO基團時，該脫除保護反應可在鹼之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行。
鹼之實例包括無機鹼類(鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類，如碳酸鈉、碳酸鉀等，烷醇鹽類，如甲醇鈉、乙醇鈉等等)等。鹼之用量為每1莫耳化合物(XIII)使用約1至100莫耳當量，較佳約1至20莫耳當量。
不會負面影響反應之溶劑實例包括烴類(苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、 二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)、水等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-50至200℃內，較佳約0至100℃。雖然反應時間會隨化合物(XIII)或其鹽種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至24hr，較佳約0.5至2hr。
[方法C]
當化合物(XI)為如下式代表之化合物：
其中R8為視需要經取代之C1-6烷基，且其他代號係如上述定義(下文稱為化合物(XIa))，或其鹽時，此化合物可根據方法C製備。
其中Boc為第三丁氧基羰基，且其他代號係如上述定義。
(步驟1)
此步驟為由化合物(IVa)與化合物(IXa)進行環化反應以產生化合物(VIIIa)之步驟。
此反應所使用之化合物(IVa)與化合物(IXa)可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
化合物(IXa)之用量通常為每1莫耳化合物(IVa)使用約1至10莫耳當量，較佳為約1至2莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等等)、芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲 基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)等。
反應溫度為例如，約0至200℃，較佳約25至100℃。雖然反應時間會隨反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟2)
此步驟為使用Boc基團使化合物(VIIIa)進行保護反應以產生化合物(Xa)之步驟。
此反應係由化合物(VIIIa)與二碳酸二-第三丁酯(Boc2O)於鹼之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行。
此步驟使用之鹼之實例包括無機鹼類(鹼金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，鹼金屬烷醇鹽類，如甲醇鈉、乙醇鈉等等等)、有機鹼類(胺類，如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺等，環狀胺類，如吡啶、4-二甲基胺基吡啶等等)等。其中，以氫化鈉與三乙基胺較佳。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(VIIIa)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲 基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)、與水等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
此步驟之Boc2O用量為每1莫耳化合物(VIIIa)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
反應溫度為例如，約-10至100℃內。雖然反應時間會隨化合物(VIIIa)或其鹽種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟3)
此步驟為由化合物(Xa)與如下式代表之化合物R8-LG (XIV)
其中各代號係如上述定義(下文稱為化合物(XIV))或其鹽， 於鹼之存在下進行烷化反應以產生化合物(XV)或其鹽之步驟。
化合物(XIV)可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
此反應所使用之鹼實例包括無機鹼類(鹼金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)等。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應 條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(Xa)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
化合物(XIV)之用量通常為每1莫耳化合物(Xa)使用約1至10莫耳當量，較佳為約1至3莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-75至200℃內，較佳約-10至30℃。雖然反應時間會隨化合物(Xa)種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟4)
此步驟為由化合物(XV)或其鹽進行水解以轉化化合物(XV)或其鹽為化合物(XIa)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟6所說明方法之相同方式進行。
[方法D]
當化合物(XI)為如下式代表之化合物：
其中R8為視需要經鹵化之C1-6烷基，且其他代號係如上述定義(下文稱為化合物(XIb))，或其鹽時，此化合物可根據方法D製造。
其中各代號分別如上述定義。
(步驟1)
此步驟為由化合物(Xa)進行三氟甲磺酸化反應之步驟，產生化合物(XVI)。
此反應可在鹼與三氟甲磺酸化劑之存在下進行。
此反應所使用之鹼實例包括無機鹼類(鹼金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等等)、有機鹼類(胺類，如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯等，環狀胺類，如吡啶、4-二甲基胺基吡啶等等)等。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常每1莫耳化合物(Xa)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
此反應所使用之三氟甲磺酸化劑實例包括三氟甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺醯亞胺等。雖然三氟甲磺酸化劑之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常每1莫耳化合物(Xa)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯 仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-10至100℃內。雖然反應時間會隨化合物(Xa)種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟2)
此步驟為由化合物(XVI)進行氰化反應以產生化合物(XVII)之步驟。
此反應可使用氰化劑，於過渡金屬觸媒之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行。
此反應所使用之過渡金屬觸媒實例包括鈀觸媒(乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀等等)、鎳觸媒(氯化鎳等等)等。若必要時，可使用配體(三苯基膦、三-第三丁基膦、S-Phos、BINAP等等)。雖然過渡金屬觸媒之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(XVI)使用約0.001至1莫耳當量，較佳約0.1至0.5莫耳當量。配體之用量為每1莫耳化合物(XVI)使用約0.001至1莫耳當量。
此反應所使用之氰化劑實例包括氰化鋅、氰化銅等。雖然氰化劑之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但 其通常為每1莫耳化合物(XVI)使用約0.5至10莫耳當量，較佳約0.5至2莫耳當量。
不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-10至200℃內。雖然反應時間會隨化合物(XVI)種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。若必要時，可在微波照射下進行反應。
(步驟3)
此步驟為由化合物(XVII)進行還原反應以產生化合物(XVIII)之步驟。
該還原反應可在雷氏鎳觸媒之存在下，於氫蒙氣下或使用氫供體進行。
雷氏鎳觸媒之用量通常為每1莫耳化合物(XVII)使用約0.001至10莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。
該反應之氫氣壓通常約1至50atm，較佳約1至10atm。
氫供體之實例包括次磷酸鈉。其用量通常為每1莫耳化合物(XVII)使用約1至100莫耳當量，較佳約1至20莫 耳當量。
此反應係在對該反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑實例包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；烴類，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴類，如二氯甲烷、氯仿等；醚類，如***、二烷、四氫呋喃等；酯類，如乙酸乙酯等；醯胺類，如N,N-二甲基甲醯胺等；羧酸類，如乙酸等；鹼類，如吡啶、三乙基胺等；水與其混合物。
反應溫度通常約0℃至150℃，較佳約20℃至100℃，及反應時間通常約5min至72hr，較佳約0.5hr至40hr。
(步驟4)
此步驟為使用還原劑處理化合物(XVIII)以產生化合物(XIX)之步驟。
此反應可使用之還原劑實例包括金屬氫化物(例如，氫硼化鈉、氫硼化鋰、氫硼化鋅、氰基氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉、氰基氫硼化鋰)等。金屬氫化物之用量為每1莫耳化合物(XVIII)使用約1至50莫耳當量。
此反應係在不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；烴類，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴類，如二氯甲烷、氯仿等；醚類，如***、二烷、四氫呋喃等；酯類，如乙酸乙酯等；醯胺類，如N,N-二甲基甲醯胺等；羧酸類，如乙酸等；水與其混合物。
反應溫度為例如，約-50至200℃內，較佳約0至50 ℃。雖然反應時間會隨化合物(XVIII)種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約0.1至100hr，較佳約0.1至6hr。
(步驟5)
此步驟為由化合物(XIX)進行甲磺酸化反應以使化合物(XIX)轉化成如下式代表之化合物：
其中各代號係如上述定義(下文稱為化合物(XIXa))，然後由化合物(XIXa)與如下式代表之化合物或其鹽：R8-OH(XIVa)
其中各代號係如上述定義(下文稱為化合物(XIVa))
於鹼之存在下反應，產生化合物(XVa)或其鹽之步驟。
該甲磺酸化反應可於鹼與甲磺酸化劑之存在下進行。
化合物(XIVa)或其鹽可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
甲磺酸化反應所使用鹼之種類與用量係與方法D步驟1相同。
甲磺酸化劑之實例包括甲磺醯氯等。雖然甲磺酸化劑 之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常每1莫耳化合物(XIX)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
化合物(XIXa)與化合物(XIVa)或其鹽於鹼之存在下之反應所使用之鹼實例包括有機胺類(三甲基胺、三乙基胺、二異丙基胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等等)、鹼金屬鹽類(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鋰等等)、金屬氫化物(氫化鉀、氫化鈉等等)等。鹼之用量為每1莫耳化合物(XIXa)使用約1至10莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、鹵化烴類(氯仿、1,2-二氯乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)、非質子性極性溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等等)與其混合物。化合物(XIVa)可作為溶劑使用。
反應溫度通常約-100至200℃，較佳約-20至100℃，及反應時間通常約0.5至48hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟6)
此步驟為由化合物(XVa)或其鹽進行水解以轉化化合物(XVa)或其鹽為化合物(XIb)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟6所說明方法之相同方式進 行。
[方法E]
當化合物(XI)為如下式代表之化合物：
其中各代號係如上述定義(下文稱為化合物(XIc))，或其鹽時，此化合物可根據方法E製造。
其中各代號分別如上述定義。
(步驟1)
此步驟為由化合物(XX)或其鹽進行羥甲基化反應以轉 化化合物(XX)或其鹽為化合物(XXI)或其鹽之步驟。
化合物(XX)或其鹽可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
此反應中，化合物(XXI)或其鹽之製法可由化合物(XX)或其鹽與多聚甲醛於鹼之存在下反應。
此反應所使用之鹼實例包括有機鋰試劑(例如，正丁基鋰、苯基鋰、二異丙基胺化鋰)、鹼金屬氫化物(例如，氫化鈉、氫化鋰)等。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常每1莫耳化合物(XX)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此反應之多聚甲醛用量為每1莫耳化合物(XX)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-100至50℃內，較佳約-78至25℃，及反應時間為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟2)
此步驟為由化合物(XXI)或其鹽進行酞醯亞胺化反應 以轉化化合物(XXI)或其鹽為化合物(XXII)或其鹽之步驟。
此反應中，化合物(XXII)或其鹽之製法可由化合物(XXI)或其鹽與酞醯亞胺於偶氮二羧酸酯試劑與三苯基膦之存在下反應。
此反應所使用之偶氮二羧酸酯試劑實例包括偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)與偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)。雖然偶氮二羧酸酯試劑之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(XXI)使用約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此反應之三苯基膦用量為每1莫耳化合物(XXI)使用約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此反應之酞醯亞胺用量為每1莫耳化合物(XXI)使用約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-50至50℃內，較佳約0至25℃，及反應時間為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟3)
此步驟為由化合物(XXII)或其鹽與聯胺反應以轉化化 合物(XXII)或其鹽為化合物(IVb)或其鹽之步驟。
此反應之聯胺用量為每1莫耳化合物(XXII)使用約1至20莫耳當量，較佳約3至7莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等等)、水、腈類(乙腈等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約0至200℃內，較佳約0至100℃，及反應時間為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟4)
此步驟為由化合物(XXIII)或其鹽進行氰甲基化反應以轉化化合物(XXIII)或其鹽為化合物(XXIV)或其鹽之步驟。
化合物(XXIII)或其鹽可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
此步驟中，化合物(XXIV)或其鹽之製法為於正丁基鋰之存在下處理乙腈以產生鋰化乙腈，然後由鋰化乙腈與化合物(XXIII)或其鹽反應。
製造鋰化乙腈時之正丁基鋰與乙腈用量分別為每1莫 耳化合物(XXIII)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-100至50℃內，較佳約-78至25℃，及反應時間為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至8hr。
(步驟5)
此步驟為由化合物(XXIV)或其鹽使用過渡金屬觸媒進行催化性氫化反應以產生化合物(IVb)或其鹽之步驟。
此反應所使用之過渡金屬觸媒實例包括鈀類(碳載鈀、氫氧化鈀、氧化鈀等等)、鎳類(雷氏鎳等等)、鉑類(氧化鉑、碳載鉑等等)、銠類(乙酸銠、碳載銠等等)等。其用量為例如，每1莫耳化合物(XXIV)使用約0.001至1當量，較佳約0.01至0.5當量。
該催化性氫化反應通常在對該反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑實例包括醇類(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等等)、烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、二烷、四氫呋喃等等)、酯類(乙酸乙 酯等等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等等)、羧酸類(乙酸等等)、水與其混合物。該反應之氫氣壓通常約1至50atm，較佳約1至10atm。
反應溫度通常約0至150℃，較佳約20至100℃，及反應時間通常約5min至72hr，較佳約0.5至40hr。
(步驟6)
此步驟為由化合物(IVb)或其鹽與化合物(IXa)進行環化反應以產生化合物(XXV)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法C步驟1所說明方法之相同方式進行。
(步驟7)
此步驟為由化合物(XXV)或其鹽與第三丁氧基羰基(Boc)基團進行保護胺基反應以產生化合物(XXVI)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟5所說明方法之相同方式進行。
(步驟8)
此步驟為由化合物(XXVI)或其鹽進行O-甲基化反應以產生化合物(XXVII)或其鹽之步驟。
此反應中，化合物(XXVII)或其鹽之製法可由化合物(XXVI)或其鹽與甲基碘於鹼之存在下反應。
此反應所使用之鹼實例包括銀鹽類(例如，碳酸銀、硝酸銀、硫酸銀、乙酸銀、氯化銀)。
此反應之銀鹽用量為每1莫耳化合物(XXVI)使用約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此步驟可依方法C步驟3所說明方法之相同方式進行。
(步驟9)
此步驟為由化合物(XXVII)或其鹽進行水解以轉化化合物(XXVII)或其鹽為化合物(XIc)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟6所說明方法之相同方式進行。
[方法F]
當化合物(XII)為如下式代表之化合物：
(下文稱為化合物(XIIa))或其鹽時，此化合物可根據方法F製造。
(步驟1)
此步驟為由化合物(XXVIII)與矽基化劑於過渡金屬觸媒之存在下或過渡金屬觸媒不存在下反應以產生化合物(XXIX)之步驟。
化合物(XXVIII)可自市售商品取得。
此反應所使用之過渡金屬觸媒實例包括鈀觸媒(乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀等等)、鎳觸媒(氯化鎳等等)等。若必要時，可添加配體(三苯基膦、三-第三丁基膦、S-Phos、BINAP等等)或鹼(例如，有機胺類(三甲基胺、三乙基胺、二異丙基胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等等)、鹼金屬鹽類(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等等)、金屬氫化物(氫化鉀、氫化鈉等等)、鹼金屬烷醇鹽類(甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等等)、鹼金屬二矽胺化物(二矽胺化鋰、二矽胺化鈉、二矽胺化鉀等等))。可使用金屬氧化物(氧化銅、氧化銀等等)等作為共觸媒。觸媒之用量為每1莫耳化合物(XXVIII)使用約0.0001至1莫耳當量，較佳約0.01至0.5莫耳當量。配體之用量為每1莫耳化合物(XXVIII)使用 約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。鹼之用量為每1莫耳化合物(XXVIII)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。共觸媒之用量為每1莫耳化合物(XXVIII)使用約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。
矽烷化劑實例包括1,1,1,2,2,2-六甲基二矽烷與氯三甲基矽烷。矽烷化劑之用量為每1莫耳化合物(XXVIII)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至4莫耳當量。
溶劑沒有限制，只要其不會負面影響反應即可，且其實例包括烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、鹵化烴類(氯仿、1,2-二氯乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)、醇類(甲醇、乙醇等等)、非質子性極性溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等等)、水與其混合物。
反應溫度通常約-100至200℃，較佳約-80至150℃，及反應時間通常約0.5至48hr，較佳約0.5至24hr。若必要時，可在微波照射下進行反應。
(步驟2)
此步驟為由化合物(XXIX)使用過渡金屬觸媒進行催化性氫化反應以產生化合物(XIIa)或其鹽之步驟。
此反應所使用之過渡金屬觸媒實例包括鈀類(碳載鈀、氫氧化鈀、氧化鈀等等)、鎳類(雷氏鎳等等)、鉑類(氧化鉑、碳載鉑等等)、銠類(乙酸銠、碳載銠等等)等。其用 量為例如，每1莫耳化合物(XXIX)使用約0.001至1當量，較佳約0.01至0.5當量。該催化性氫化反應通常在對該反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑實例包括醇類(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等等)、烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、二烷、四氫呋喃等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等等)、羧酸類(乙酸等等)、水與其混合物。該反應之氫氣壓通常約1至50atm，較佳約1至10atm。
反應溫度通常約0至150℃，較佳約20至100℃，及反應時間通常約5min至72hr，較佳約0.5至40hr。
[方法G]
當化合物(XII)為如下式代表之化合物：
(下文稱為化合物(XIIb))或其鹽時，此化合物可根據方法G1或方法G2製造。
[方法G1]
(步驟1)
此步驟為由化合物(XXX)與丙烯酸乙基酯於過渡金屬觸媒之存在下反應形成碳-碳鍵以產生化合物(XXXI)之步驟。
化合物(XXX)可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
此反應所使用之過渡金屬觸媒實例包括鈀觸媒(乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀等等)、鎳觸媒(氯化鎳等等)等。若必要時，可添加配體(參(2-甲基苯基)磷烷、三苯基膦、三-第三丁基膦、S-Phos、BINAP等等)或鹼(例如，有機胺類(三甲基胺、三乙基胺、二異丙基胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺 等等)、鹼金屬鹽類(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等等)、金屬氫化物(氫化鉀、氫化鈉等等)、鹼金屬烷醇鹽類(甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等等)、鹼金屬二矽胺化物(二矽胺化鋰、二矽胺化鈉、二矽胺化鉀等等))。可使用金屬氧化物(氧化銅、氧化銀等等)等作為共觸媒。觸媒之用量為每1莫耳化合物(XXX)使用約0.0001至1莫耳當量，較佳約0.01至0.5莫耳當量。配體之用量為每1莫耳化合物(XXX)使用約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。鹼之用量為每1莫耳化合物(XXX)使用約1至10莫耳當量。可使用鹼作為溶劑。共觸媒之用量為每1莫耳化合物(XXX)使用約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。
溶劑沒有限制，只要其不會負面影響反應即可，其實例包括烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、鹵化烴類(氯仿、1,2-二氯乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)、醇類(甲醇、乙醇等等)、非質子性極性溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等等)、胺類(三乙基胺等等)、水與其混合物。
反應溫度通常約-100至200℃，較佳約-80至150℃，及反應時間通常約0.5至72hr，較佳約0.5至48hr。若必要時，可在微波照射下進行反應。
(步驟2)
此步驟為由化合物(XXXI)進行還原反應以產生化合物(XXXII)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟3中"使用催化性氫化反應之方法"所說明方法之相同方式進行。
(步驟3)
此步驟為由化合物(XXXII)與甲基鎂化溴反應以產生化合物(XXXIII)之步驟。
此反應之甲基鎂化溴用量為每1莫耳化合物(XXXII)使用約2至10莫耳當量，較佳約2至5莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約0至100℃之間，較佳約0至30℃，及反應時間為例如，約0.5至24hr，較佳約0.5至2hr。
(步驟4)
此步驟為由化合物(XXXIII)使用酸進行環化以產生化合物(XXXIV)之步驟。
此反應所使用之酸實例包括礦物酸(鹽酸、氫溴酸、硫酸等等)、有機酸(聚磷酸、甲磺酸等等)、路易氏酸(氯化鋁、氯化錫、溴化鋅等等)等。其中以聚磷酸較佳。雖然酸之用量會隨溶劑之種類與其他反應條件變化，但通常每1莫耳 化合物(XXXIII)使用約1莫耳當量或更多。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)等。可使用酸作為溶劑。
反應溫度為例如，約0至150℃內，較佳約10至190℃，及反應時間為例如，約0.5至24hr，較佳約0.5至2hr。
(步驟5)
此步驟為由化合物(XXXIV)進行脫甲基化反應以產生化合物(XXXV)之步驟。
該脫甲基化反應可根據本身已知之方法進行(例如，說明於"Protective Groups in Organic Synthesis，第3版"，Wiley-Interscience,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)之方法)。例如，使用氯化鋁，於1-十二碳烷硫醇之存在下處理化合物(XXXIV)，得到化合物(XXXV)。
1-十二碳烷硫醇之用量為每1莫耳化合物(XXXIV)使用約1至10莫耳當量。氯化鋁之用量為每1莫耳化合物(XXXIV)使用約1至10莫耳當量。
此反應係在不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括烴類，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴類，如二氯甲烷、氯仿等；醚類，如***、二烷、四氫呋喃等等。
反應溫度為例如，約-50至100℃內，較佳約-10至50 ℃。雖然反應時間會隨反應溫度等等變化，但其為例如，約0.1至100hr，較佳約0.1至6hr。
(步驟6)
此步驟為由化合物(XXXV)進行三氟甲磺酸化反應以產生化合物(XXXVI)之步驟。
此步驟可依方法D步驟1所說明方法之相同方式進行。
(步驟7)
此步驟為由化合物(XXXVI)與胺化劑於過渡金屬觸媒之存在下反應，然後使用酸或羥基胺鹽酸鹽與乙酸鈉處理所得化合物以產生化合物(XIIb)或其鹽之步驟。
此反應所使用之過渡金屬觸媒實例包括鈀觸媒(乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等等)、鎳觸媒(氯化鎳等等)等。若必要時，可添加配體(三苯基膦、三-第三丁基膦、S-Phos、BINAP、2’-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基-[1,1’-聯苯基]-2-胺、XANTPHOS等等)或鹼類(例如，有機胺類(三甲基胺、三乙基胺、二異丙基胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等等)、鹼金屬鹽類(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鋰等等)、金屬氫化物(氫化鉀、氫化鈉等等)、鹼金屬烷醇鹽類(甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁 醇鈉、第三丁醇鉀等等)、鹼金屬二矽胺化物(二矽胺化鋰、二矽胺化鈉、二矽胺化鉀等等))。可使用金屬氧化物(氧化銅、氧化銀等等)等作為共觸媒。觸媒之用量為每1莫耳化合物(XXXVI)使用約0.0001至1莫耳當量，較佳約0.01至0.5莫耳當量。配體之用量為每1莫耳化合物(XXXVI)使用約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。鹼之用量為每1莫耳化合物(XXXVI)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。共觸媒之用量為每1莫耳化合物(XXXVI)使用約0.0001至4莫耳當量，較佳約0.01至2莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、鹵化烴類(氯仿、1,2-二氯乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、醚類(二甲氧乙烷、四氫呋喃)、醇類(甲醇、乙醇等等)、非質子性極性溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯胺等等)、水與其混合物。
反應溫度通常約-100至200℃，較佳約-80至150℃，及反應時間通常約0.5至48hr，較佳約0.5至24hr。
較佳胺化劑為二苯基甲亞胺。胺化劑之用量為每1莫耳化合物(XXXVI)使用約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
酸之實例包括礦物酸(鹽酸、氫溴酸、硫酸等等)。雖然酸之用量會隨溶劑之種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(XXXVI)使用約0.1莫耳當量或更多。 溶劑為THF或水。反應溫度為約-20至100℃，較佳約0至30℃，及反應時間通常約0.1至100hr，較佳約0.1至24hr。
羥基胺鹽酸鹽與乙酸鈉之用量分別為每1莫耳化合物(XXXVI)使用約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
羥基胺鹽酸鹽與乙酸鈉之處理所使用之溶劑為甲醇。反應溫度為約-20至100℃，較佳約0至30℃，及反應時間通常約1至100hr，較佳約1至72hr。
[方法G2]
(步驟8)
此步驟為由化合物(XXXVIII)(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-4,6-二酮)與丙酮於嗎啉與乙酸之存在下進行脫水縮合反應以產生化合物(XXXIX)之步驟。
化合物(XXXVIII)可自市售商品取得。
嗎啉與乙酸之用量分別為每1莫耳化合物(XXXVIII)使用約0.01至1莫耳當量，較佳約0.01至0.05莫耳當量。
丙酮之用量為每1莫耳化合物(XXXVIII)使用約1至100莫耳當量。可使用丙酮作為溶劑。
反應溫度通常約0至80℃，較佳約0至50℃，及反應時間通常約0.5至48hr，較佳為1至24hr。
(步驟9)
此步驟為轉化化合物(XXXVII)形成格林納試劑(Grignard reagent)(XXXVIIa)，然後由格林納試劑(XXXVIIa)與化合物(XXXIX)偶合以產生化合物(XL)之步驟。
化合物(XXXVII)可自市售商品取得。
這種轉化化合物(XXXVII)形成格林納試劑(XXXVIIa)之步驟可由化合物(XXXVII)與氯化異丙基鎂反應來進行。
氯化異丙基鎂可自市售商品取得。其用量為每1莫耳化合物(XXXVII)使用約1至2莫耳當量，較佳約1至1.2莫耳當量。
此反應通常於不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑 實例包括烴類(苯、甲苯等等)、醚類(***、二烷、四氫呋喃等等)等，若適當時，其等可混合使用。
反應溫度通常約-80至30℃，較佳約-50至0℃，及反應時間通常約0.5至4hr，較佳為0.5至2hr。
與化合物(XXXIX)之偶合反應可在不單離格林納試劑(XXXVIIa)下進行。
在與化合物(XXXIX)之偶合反應中，化合物(XXXIX)之用量為每1莫耳格林納試劑(XXXVIIa)使用約1至2莫耳當量，較佳約1至1.2莫耳當量。
此反應通常於不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括類似用於轉化化合物(XXXVII)為格林納試劑(XXXVIIa)之彼等溶劑。
反應溫度通常約-80至30℃，較佳約-50至0℃，及反應時間通常約0.5至8hr，較佳為0.5至5hr。
(步驟10)
此步驟為使用鹽酸處理化合物(XL)以產生化合物(XLI)或其鹽之步驟。
鹽酸之用量為每1莫耳化合物(XL)使用約1至50莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
此反應通常於不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括醚類(***、四氫呋喃、二烷等等)、醇類(甲醇、乙醇、2-丙醇等等)、腈類(乙腈、丁腈等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)、 水等，若適當時，其等可混合使用。
反應溫度通常約0至150℃，較佳約20至120℃，及反應時間通常約0.5至48hr，較佳為1至36hr。
(步驟11)
此步驟為使用聚磷酸處理化合物(XLI)或其鹽以產生化合物(XLII)之步驟。
聚磷酸之用量為相對於化合物(XLI)使用約1至50倍重量，較佳約1至10倍重量。
反應溫度通常約20至150℃，較佳約50至120℃，及反應時間通常約0.5至24hr，較佳為0.5至10hr。
(步驟12)
此步驟為於三氟乙酸中使用三乙基矽烷處理化合物(XLII)以產生化合物(XLIII)之步驟。
三乙基矽烷之用量為每1莫耳化合物(XLII)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
反應溫度通常約-20至100℃，較佳約0至50℃，及反應時間通常約0.5至100hr，較佳為1至50hr。
(步驟13)
此步驟為由化合物(XLIII)進行胺化反應以產生化合物(XIIb)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法G1步驟7所說明方法之相同方式進 行。
[方法H]
當化合物(XII)為如下式代表之化合物：
(下文稱為化合物(XIIc))或其鹽時，此化合物可根據方法H製造。
其中PMB為4-甲氧基苄基。
(步驟1)
此步驟為由化合物(XLIV)或其鹽進行甲基酯化以產生化合物(XLV)之步驟。
化合物(XLIV)或其鹽可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
此反應可根據本身已知之方法進行(例如，說明於"Protective Groups in Organic Synthesis，第3版"，Wiley-Interscience,Inc.(1999)(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts)之方法)。例如，可由化合物(XLIV)或其鹽於甲醇中，於酸觸媒之存在下加熱，得到化合物(XLV)。
此反應所使用之酸觸媒實例包括礦物酸(鹽酸、硫酸等等)、有機磺酸類(甲磺酸、對甲苯磺酸等等)、路易氏酸(氟化硼醚合物等等)、亞硫醯氯等。雖然酸之用量會隨溶劑之種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(XLIV)使用約0.0001至10莫耳當量，較佳約0.01至0.1莫耳當量。
此反應中，可使用甲醇作為溶劑。反應溫度為例如，約0至120℃內，較佳約25至80℃，及反應時間為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟2)
此步驟為由化合物(XLV)進行甲基化以產生化合物(XLVI)之步驟。
此反應中，可使用碘甲烷，於鹼之存在下處理化合物(XLV)，得到化合物(XLVI)。
此反應所使用之鹼實例包括鹼金屬氫化物(例如，氫化鈉、氫化鋰)。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(XLV)使用約2至10莫耳當量，較佳約2至5莫耳當量。
碘甲烷之用量通常為每1莫耳化合物(XLV)使用約2至10莫耳當量，較佳約2至3莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-75至100℃內，較佳約-10至30℃。雖然反應時間會隨反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
(步驟3)
此步驟為由化合物(XLVI)使用過渡金屬觸媒進行催化性氫化反應以產生化合物(XLVIII)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法F步驟2所說明方法之相同方式進行。
(步驟4)
此步驟為由化合物(XLVIII)或其鹽與α-氯-4-甲氧基甲苯於鹼之存在下反應以產生化合物(XLIX)之步驟。
此反應所使用之鹼實例包括無機鹼類(鹼金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，鹼金屬烷醇鹽類，如甲醇鈉、乙醇鈉等等)、有機鹼類(胺類，如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺等，環狀胺類，如吡啶、4-二甲基胺基吡啶等等)等。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(XLVIII)使用約2至10莫耳當量，較佳約2至5莫耳當量。
α-氯-4-甲氧基甲苯之用量為每1莫耳化合物(XLVIII)使用約2至10莫耳當量，較佳約2至5莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-100至150℃內，較佳約-78至50℃，及反應時間為例如，約0.5至100hr，較佳約0.5至24hr。
此反應亦可於方法B步驟5中"當使用PMB基團保護胺基時"所說明之條件進行。
(步驟5)
此步驟為使用還原劑處理化合物(XLIX)以產生化合物(L)之步驟。
此反應可使用之還原劑實例包括金屬氫化物(例如，氫硼化鋰、二異丁基氫化鋁、氫化鋁、氫化鋰鋁)。金屬氫化物之用量為每1莫耳化合物(XLIX)使用約0.5至50莫耳當量。
此步驟係在不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度通常約-20至100℃，較佳約0至30℃，及反應時間通常約1至100hr，較佳約1至72hr。
(步驟6)
此步驟為由化合物(L)進行甲基化反應以產生化合物(LI)之步驟。
此步驟可依方法E步驟8所說明方法之相同方式進行。
(步驟7)
此步驟為由化合物(LI)進行脫除保護反應以產生化合物(XIIc)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟8所說明方法之相同方式進行。
[方法I]
當化合物(III)為如下式代表之化合物：
(下文稱為化合物(IIIb))或其鹽時，此化合物可根據方法I製造。
其中TBDPSO為第三丁基二苯基矽基氧基。
(步驟1)
此步驟為由化合物(LII)使用鹼水解轉化化合物(LII)為化合物(LIII)或其鹽之步驟。
化合物(LII)可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
此反應所使用之鹼實例包括無機鹼類(鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，烷醇鹽類，如甲醇鈉、乙醇鈉等等)等。其中以氫氧化鈉較佳。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(LII)使用約1至3莫耳當量，較佳約1至1.5莫耳當量。
不會負面影響反應之溶劑實例包括醇類(甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等等)、烴類(苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)或水等。其中以乙醇與水較佳。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-50至100℃內，較佳約0至30℃。雖然反應時間會隨化合物(LII)或其鹽之種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約0.5至24hr，較佳約0.5至4hr。
(步驟2)
此步驟為由化合物(LIII)或其鹽進行還原反應，然後使用TBDMS(第三丁基二甲基矽基)基團保護所得化合物，轉化化合物(LIII)或其鹽為化合物(LIV)之步驟。
該還原反應可依方法B步驟3所說明方法之相同方式進行。
該還原反應所得產物使用TBDMS基團之保護反應可由化合物(LIII)或其鹽與第三丁基氯二苯基矽烷，於咪唑之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行。
此反應所使用之咪唑與第三丁基氯二苯基矽烷之用量分別為每1莫耳化合物(LIII)使用約1至5莫耳當量。
不會負面影響反應之溶劑實例包括烴類(苯、甲苯等等)、醚類(***、二烷、四氫呋喃等等)、腈類(乙腈等等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷等等)、非質子性極性溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸等等)等，若適當時，其等可混合使用。
反應溫度通常約-30至100℃，較佳約0至30℃，及反應時間通常約0.5至24hr，較佳為0.5至10hr。
(步驟3)
此步驟為由化合物(LIV)進行還原反應以產生化合物(LV)之步驟。
該還原反應可依方法B步驟3所說明方法之相同方式進行。
(步驟4)
此步驟為由化合物(LV)進行甲磺酸化反應轉化化合物(LV)為如下式代表之化合物：
其中MsO為甲基磺醯基氧基(下文稱為化合物(LVa))，然後由化合物(LVa)與金屬氰化物反應以產生化合物(LVI)之步驟。
該甲磺酸化反應可依方法D步驟5所說明方法之相同方式進行。
化合物(LVa)與金屬氰化物之反應所使用之金屬氰化物實例包括氰化鈉、氰化鉀等。其用量為每1莫耳化合物(LVa)使用約1至5莫耳當量。
此反應係於對該反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑實例包括烴類，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴類，如二氯甲烷、氯仿等；醚類，如***、二烷、四氫呋喃等；酯類，如乙酸乙酯等；醯胺類，如N,N-二甲基甲醯胺等，與其混合物。
反應溫度通常約0℃至150℃，較佳約20℃至100℃，及反應時間通常約5min至72hr，較佳約0.5hr至40hr。
(步驟5)
此步驟為由化合物(LVI)進行水解轉化化合物(LVI)為 化合物(LVII)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟6所說明方法之相同方式進行。
(步驟6)
此步驟為由化合物(LVII)或其鹽與苄基溴於碳酸鉀之存在下反應以產生化合物(LVIII)之步驟。
碳酸鉀與苄基溴之用量分別為每1莫耳化合物(LVII)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
此反應係在對該反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑實例包括烴類，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴類，如二氯甲烷、氯仿等；醚類，如***、二烷、四氫呋喃等；酯類，如乙酸乙酯等；醯胺類，如N,N-二甲基甲醯胺等，與其混合物。
反應溫度通常約0℃至100℃，較佳約0℃至30℃，及反應時間通常約0.5hr至24hr，較佳約0.5hr至14hr。
(步驟7)
此步驟為由化合物(LVIII)進行氧化反應以產生化合物(IIIb)或其鹽之步驟。
該氧化反應所使用之氧化劑實例包括偏過碘酸鈉與氧化釕(IV)之混合物。偏過碘酸鈉之用量為每1莫耳化合物(LVIII)使用約1至約10莫耳當量。氧化釕(IV)之用量為每1莫耳化合物(LVIII)使用約0.01至約0.5莫耳當量。
該氧化反應係在不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括腈類(例如，乙腈)、烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿)、醚類(例如，***、二烷、四氫呋喃)、酮類(例如，丙酮)、水與其混合物。
反應溫度通常約-20℃至50℃，較佳約0℃至30℃，及反應時間通常約0.5hr至24hr，較佳約0.5hr至4hr。
[方法J]
當化合物(III)為如下式代表之化合物：
(下文稱為化合物(IIIc))或其鹽時，此化合物可根據方法J製造。
其中TsO為對甲苯磺醯基氧基。
(步驟1)
此步驟為由化合物(LIX)進行甲苯磺酸化反應以產生化合物(LX)之步驟。
化合物(LIX)可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
該甲苯磺酸化反應可於鹼與甲苯磺酸化劑之存在下進行。
用於甲苯磺酸化反應之鹼與溶劑種類與用量、反應溫度與反應時間均與方法D步驟1相同。
甲苯磺酸化劑實例包括對甲苯磺醯氯等。雖然甲苯磺 酸化劑之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(LIX)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
(步驟2)
此步驟為使用鹼處理化合物(LX)以產生化合物(LXI)之步驟。
此步驟所使用之鹼實例包括無機鹼類(鹼金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鋰等，鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，鹼金屬碳酸氫鹽類，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，鹼金屬碳酸鹽類，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，鹼金屬烷醇鹽類，如甲醇鈉、乙醇鈉等等)等。其中以甲醇鈉較佳。雖然鹼之用量會隨溶劑種類與其他反應條件變化，但其通常為每1莫耳化合物(LX)使用約1至10莫耳當量，較佳約1至5莫耳當量。
不會負面影響反應之溶劑實例包括芳族烴類(苯、甲苯、二甲苯等等)、醇類(甲醇、乙醇等等)、脂系烴類(己烷、庚烷等等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿等等)、醚類(***、異丙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷等等)、腈類(乙腈等等)、酯類(乙酸乙酯等等)、醯胺類(二甲基甲醯胺等等)、亞碸類(二甲亞碸等等)等。可使用此等溶劑之兩種或更多種依適當比例之混合物。
反應溫度為例如，約-10至100℃內。雖然反應時間會隨化合物(LX)種類、反應溫度等等變化，但其為例如，約 0.5至24hr，較佳約0.5至4hr。
(步驟3)
此步驟為使用二異丙基胺化鋰(LDA)處理化合物(LXI)以產生化合物(LXII)之步驟。
LDA之用量為每1莫耳化合物(LXI)使用約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此反應係在不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括烴類(苯、甲苯等等)、醚類(***、二烷、四氫呋喃等等)、鹵化烴類(氯仿、二氯甲烷等等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺等等)等，若適當時，其等可混合使用。
反應溫度通常約-80至30℃，較佳約-80至10℃，及反應時間通常約0.5至24hr，較佳為0.5至4hr。
(步驟4)
此步驟為使用苄基保護化合物(LXII)以產生化合物(LXIII)之步驟。
此反應可依方法B步驟5中之"當使用Bn基團保護胺基時"所說明方法之相同方式進行。
此外，可使用四正丁基銨化碘作為該反應過程之添加劑。其用量為每1莫耳化合物(LXII)使用約0.01至1莫耳當量，較佳約0.05至0.5莫耳當量。
(步驟5)
此步驟為使化合物(LXIII)進行還原反應以轉化化合物(LXIII)為化合物(LXIV)之步驟。
該還原反應可依方法B步驟3所說明方法之相同方式進行。
(步驟6)
此步驟為使化合物(LXIV)進行甲磺酸化反應以轉化化合物(LXIV)為如下式代表之化合物：
其中MsO為甲基磺醯基氧基(下文稱為化合物(LXIVa))，然後由化合物(LXIVa)與金屬氰化物反應以產生化合物(LXV)之步驟。
此步驟可依方法I步驟4所說明方法之相同方式進行。
(步驟7)
此步驟為由化合物(LXV)進行水解以轉化化合物(LXV)為化合物(LXVI)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟6所說明方法之相同方式進行。
(步驟8)
此步驟為由化合物(LXVI)或其鹽進行脫除保護反應以產生化合物(LXVII)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟8中"使用催化性氫化反應進行之脫除保護反應"所說明方法之相同方式進行。
(步驟9)
此步驟為由化合物(LXVII)或其鹽與苄基溴於碳酸鉀之存在下進行反應以產生化合物(LXVIII)之步驟。
此步驟可依方法I步驟6所說明方法之相同方式進行。
(步驟10)
此步驟為由化合物(LXVIII)進行氧化反應以產生化合物(IIIc)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法I步驟7所說明方法之相同方式進行。
[方法K]
當化合物(III)為如下式代表之化合物：
(下文稱為化合物(IIId))或其鹽時，此化合物可根據方法K製造。
(步驟1)
此步驟為由化合物(LXIX)或其鹽與三苯基正膦亞基乙酸第三丁基酯反應以產生化合物(LXX)或其鹽之步驟。
化合物(LXIX)或其鹽與三苯基正膦亞基乙酸第三丁基酯可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
三苯基正膦亞基乙酸第三丁基酯之用量為每1莫耳化合物(LXIX)使用約1至約5莫耳當量。
此反應係在不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括腈類(例如，乙腈)、烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿)、醚類(例如，***、二烷、四氫呋喃)與其混合物。
反應溫度通常約-20℃至150℃，較佳約10℃至100℃，及反應時間通常約0.5hr至24hr，較佳約0.5hr至14hr。
(步驟2)
此步驟為由化合物(LXX)或其鹽進行還原反應以產生化合物(LXXI)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟3中"使用催化性氫化反應之方法"所說明方法之相同方式進行。
(步驟3)
此步驟為由化合物(LXXI)或其鹽與(R)-1-苯基乙醇於DEAD與三苯基膦之存在下反應以產生化合物(LXXII)之步驟。
此步驟中，製造兩種立體異構物，並進行對掌性管柱層析法以產生化合物(LXXII)。
此反應所使用之DEAD、三苯基膦與(R)-1-苯基乙醇之用量分別為每1莫耳化合物(LXXI)使用約1至5莫耳當量，較佳約1至2莫耳當量。
此反應係在不會負面影響反應之溶劑中進行。溶劑實例包括腈類(例如，乙腈)、烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿)、醚類(例如，***、二烷、四氫呋喃)與其混合物。
反應溫度通常約-20℃至150℃，較佳約10℃至100℃，及反應時間通常約0.5hr至24hr，較佳約0.5hr至14hr。
(步驟4)
此步驟為由化合物(LXXII)進行脫除保護基反應以產生化合物(IIId)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟8中"使用催化性氫化反應進行脫除保護基反應"所說明方法之相同方式進行。
[方法L]
當化合物(III)為如下式代表之化合物：
(下文稱為化合物(IIIe))或其鹽，或如下式代表之化合物
(下文稱為化合物(IIIf))或其鹽時，此化合物可根據方法L製造。
(步驟1)
此步驟為由化合物(LXXIII)或其鹽與苄基溴於碳酸鉀之存在下反應以產生化合物(LXXIV)與化合物(LXXV)之步驟。
化合物(LXXIII)或其鹽可為市售商品，或亦可採用本身已知方法或其類似方法製備。
此步驟可依方法I步驟6所說明方法之相同方式進行。
化合物(LXXIV)與化合物(LXXV)可分別採用矽膠層析法分離及純化而單離。
(步驟2)
此步驟為由化合物(LXXIV)或化合物(LXXV)進行脫除保護反應，以分別產生化合物(IIIe)或其鹽，或化合物(IIIf)或其鹽之步驟。
此步驟可依方法B步驟8中"使用催化性氫化反應之 脫除保護基反應"所說明方法之相同方式進行。
製造目標化合物與原料化合物之各反應中，當原料化合物具有胺基、羧基或羥基時，此等基團可使用肽化學等等常用之保護基保護。必要時在反應後脫除保護基，以得到目標化合物。
保護基實例包括彼等說明於"Protective Groups in Organic Synthesis，第3版"，Wiley-Interscience,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)
胺基保護基實例包括甲醯基、C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基、丙醯基等等)、苯基羰基、C1-6烷基-氧羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等等)、芳基氧羰基(例如，苯基氧羰基等等)、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基氧羰基等等)、苄基、二苄基、三苄基、酞醯基等。此等保護基視需要具有取代基。取代基實例包括鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘原子)、C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基、丙醯基、丁基羰基等等)、硝基等。取代基數為1至3個。
羧基保護基實例包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基等等)、苯基、三苄基、矽基等。此等保護基視需要具有取代基。取代基實例包括鹵原子(氟、氯、溴、碘原子)、甲醯基、C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基、丙醯基、丁基羰基等等)、硝基等。取代基數為1至3個。
羥基保護基實例包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基等等)、苯基、 C7-10芳烷基(例如，苄基等等)、甲醯基、C1-6烷基-羰基(例如，乙醯基、丙醯基等等)、芳基氧羰基(例如，苯基氧羰基等等)、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基氧羰基等等)、哌喃基、呋喃基、矽基等。此等保護基視需要具有取代基。取代基實例包括鹵原子(氟、氯、溴、碘原子)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、硝基等。取代基數為1至4個。
可依據本身已知方法脫除保護基，例如，根據"Protective Groups in Organic Synthesis，第3版"，Wiley-Interscience,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等等說明之方法，或其類似方法。例如，可採用使用酸、鹼、還原法、紫外線照射法、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺甲酸鈉、四丁基銨化氟、乙酸鈀等處理之方法。
當由上述反應所得目標產物呈游離型時，其可依習知方法轉化成鹽。當得到鹽型時，其亦可依習知方法轉化成游離型或其他鹽型。所得化合物(I)可採用已知方式從反應溶液中單離與純化，該等方法為例如，移相法、濃縮法、溶劑萃取法、分餾法、結晶法、再結晶法、層析法等。
當化合物(I)包含異構物，如互變異構物、光學異構物、立體異構物、幾何異構物、旋轉異構物等時，其任何異構物與混合物亦包括在本發明化合物內。此外，當化合物(I)包含光學異構物時，由消旋化合物解析得到之光學異構物亦包括在化合物(I)內。
光學異構物可依據本身已知方法製造。明 確言之，光學異構物可使用光學活性合成性中間物製得或由消旋性終產物依據已知方法進行光學解析得到。
光學解析方法可為本身已知方法，如分段再結晶法、對掌性管柱法、非對映異構物方法等等。
1)分段再結晶法
該方法係使消旋物與光學活性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、辛可寧(cinchonine)、(-)-辛可啶(cinchonidine)、馬錢子鹼(brucine)等等)形成鹽，利用分段再結晶法分離，且若需要時，經過中和步驟產生游離之光學異構物。
2)對掌性管柱方法
該方法中係使消旋物或其鹽施加至用於分離光學異構物之管柱(對掌性管柱)。若為液相層析法時，則例如，施加光學異構物混合物至對掌性管柱，如ENANTIO-OVM(製造商Tosoh Corporation)、CHIRAL系列(製造商Daicel Chemical Industries,Ltd.)等，使用水、各種不同緩衝液(例如，磷酸鹽緩衝液等等)與有機溶劑(例如，乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺等等)作為溶離劑展開，其可單獨使用或混合使用，來分離光學異構物。若為氣相層析法時，可使用例如，對掌性管柱，如CP-Chirasil-DeX CB(製造商GL Sciences Inc.)等進行分離。
3)非對映異構物方法
該方法中係使消旋混合物與光學活性試劑進行化學反 應，製成非對映異構性混合物，其再採用典型分離法(例如，分段再結晶法、層析法等等)等製成單一物質，再經過化學處理，如水解等，分離成光學活性試劑部份體，藉以得到光學異構物。例如，當化合物(I)在分子中包含羥基或一級或第二-胺基時，由該化合物與光學活性有機酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]、(-)-薄荷氧基乙酸等等)等進行縮合反應，分別產生酯化合物或醯胺化合物之非對映異構物。當化合物(I)具有羧基時，由該化合物與光學活性胺或光學活性醇試劑進行縮合反應，分別產生該醯胺化合物或酯化合物之非對映異構物。採用酸水解法或鹼水解法將分離之非對映異構物轉化成原始化合物之光學異構物。
化合物(I)可呈結晶。即使化合物(I)呈單一結晶型或結晶混合物，仍包括在化合物(I)內。
化合物(I)可為醫藥上可接受之共晶體或其鹽。該共晶體或其鹽係指由兩種或更多種之各具有不同物理性質(例如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解性、安定性等等)之在室溫呈固體之特定固體所組成之結晶物質。該共晶體或其鹽可依本身已知之共結晶法製得。
可根據本身已知之結晶方法製造化合物(I)之結晶。
結晶方法實例包括溶液結晶法、蒸汽結晶法、熔融物結晶法等。
"溶液結晶法"通常為藉由改變涉及化合物溶解度之因子(溶劑濃度、pH、溫度、離子強度、氧化還原 狀態等等)或溶劑量，從未飽和狀態轉移成超飽和狀態之方法。其明確實例包括濃縮法、緩慢冷卻法、反應法(擴散法、電解法)、水熱生長法、助融劑(flux)方法等。可使用之溶劑實例包括芳族烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯等等)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿等等)、飽和烴類(例如，己烷、庚烷、環己烷等等)、醚類(例如，***、異丙醚、四氫呋喃、二烷等等)、腈類(例如，乙腈等等)、酮類(例如，丙酮等等)、亞碸類(例如，二甲亞碸等等)、酸醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺等等)、酯類(例如，乙酸乙酯等等)、醇類(例如，甲醇、乙醇、異丙醇等等)、水等。此等溶劑可單獨使用或依適當比例(例如，1：1至1：100(體積比))組合兩種或更多種使用。若必要時，可使用晶種。
"蒸汽結晶法"為例如，蒸發法(密封管方法、氣流法)、氣相反應法、化學轉運法，與類似方法。
"熔融物結晶法"為例如，正常冷凍法(拉晶法、溫度梯度法、布里奇曼法(Bridgman method))、逐區熔化法(區熔均化法、浮動區熔化法)、特殊生長法(VLS方法、液相磊晶法)等。
結晶法之較佳實例包括由化合物(I)溶於20℃至120℃之合適溶劑(例如，醇類，如甲醇、乙醇等等)中，冷卻所得溶液至不高於該溶解溫度之溫度(例如，0至50℃，較佳為0至20℃)之方法等。
所得本發明結晶可採用例如，過濾法等單離。
所得結晶之分析法通常為採用粉末X-射線繞射法之 結晶分析法。
亦可使用機械方法或光學方法等作為決定結晶取向之方法。
本說明書中，粉末X-射線繞射法之峰意指例如，採用RINT2100(Rigaku Corporation)等，使用Cu-K α 1-射線源(管電壓：40KV；管電流：50mA)作為放射線來源時所測定之峰。
通常，採用熔點與粉末X-射線繞射法得到之峰可能會隨測定儀器、測定條件等等變化。本說明書之結晶所顯示之峰可能不同於彼等採用本說明書所說明熔點或粉末X-射線繞射法得到之峰，只要其在一般誤差範圍內即可。
上述製造方法所得之化合物(I)結晶(下文稱為"本發明結晶")具有高純度、高品質與低吸濕性，即使在一般條件下長期保存亦不會變性，且具有極優異之安定性。此外，其亦具有優異之生物性質(例如，藥物動力學(吸收、分佈、代謝、***)、效力表現等等)，極適用為醫藥。
本說明書中，比旋光度([α]D)意指例如，採用偏光計(JASCO)、P-1030偏光計(No.AP-2))等所測定之比旋光度。
本說明書中，熔點意指例如，採用顯微熔點測定裝置(Yanako,MP-500D)、DSC(差示掃描量熱分析)裝置(SEIKO,EXSTAR6000)等所測定之熔點。
化合物(I)可為溶劑合物(例如，水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物等等)或非溶劑合物(例如，非水合物等等)，其等亦包括在化合物(I)範圍內。
化合物(I)可經同位素標記或取代(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S或125I)，其等亦包括在化合物(I)範圍內。可採用經同位素標記或取代之化合物(I)例如，作為發射正子之電腦斷層攝影術(PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，且適用於如：醫學診斷領域等等。
化合物(I)之前藥係指一種可於活體內生理條件下，受到酵素、胃酸等等反應轉化成化合物(I)之化合物。換言之，其係指可藉由酵素之氧化、還原、水解等等反應轉化成化合物(I)之化合物；或可經胃酸等等水解轉化成化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥實例包括化合物(I)中之胺基經醯化、烷化或磷酸化得到之化合物(例如，由化合物(I)之胺基經二十碳烷醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯基氧甲基化或第三丁基化)；由化合物(I)中之羥基經醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化得到之化合物(例如，由化合物(I)中之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、特戊醯基化、琥珀醯化基、富馬醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺基甲基羰基化)；由化合物(I)中之羧基經過酯化或醯胺化得到之化合物(例如，由化合物(I)中之羧基經過乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、特戊醯基氧甲基酯化、乙氧基羰基氧乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧羰基乙基酯化或甲基醯胺化)。此等化合物均可由化合物(I)依本身已知 之方法製得。化合物(I)之前藥亦可為如"Development of Pharmaceutical Products,vol.7,Molecular Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)"中所說明可於生理條件下轉化成化合物(I)之化合物。
由於化合物(I)與其前藥[下文中有時候簡稱為本發明化合物]顯示優異之ROR γ t抑制活性，因此基於此等作用亦適用為安全藥劑。
例如，包含本發明化合物之本發明醫藥可用於預防或治療哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人類等等)之ROR γ t相關疾病、Th17細胞相關疾病與IL-17A或IL-17F相關疾病，更明確言之，下列(1)至(4)項中說明之疾病之藥劑。
(1)發炎疾病(例如，類風濕關節炎、急性胰炎、慢性胰炎、氣喘、支氣管氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性骨疾病、發炎性肺部疾病、發炎性腸部疾病、乳糜瀉、貝賽特氏症(Behcet's disease)、肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝炎、酒精性肝硬化、B型肝炎病毒性肝病、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、短暫性腦缺血發作(TIA)、全身性發炎反應症候群(SIRS)、乾眼、青光眼、葡萄膜炎、眼眶蜂窩織炎、突發性眼眶發炎、老年性黃斑部病變、手術後或創傷後發炎、肝病、肺炎、腎炎、腦膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃黏膜損傷、脊椎炎、關節炎、皮膚炎、慢性肺炎、支氣管炎、肺部梗塞、矽肺症、肺部類肉瘤病、自體免疫性貧血、古巴 士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、葛瑞夫茲氏症(Graves' disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、血管炎、巴西多氏症(Basedow disease)、鼻竇炎、過敏性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎等等)，(2)自體免疫疾病(例如，類風濕關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬、多發性硬化(MS)、多發性肌炎、視神經脊髓炎(NMO)、慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIDP)、皮肌炎(DM)、結節性多動脈炎(PN)、混合結締組織疾病(MCTD)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、重肌無力症、帕金森氏症、脊髓性肌肉萎縮症、脊髓小腦萎縮症、進行性上眼神經核麻痺症、費雪症候群(Fisher syndrome)、中樞神經性狼瘡、急性瀰漫性腦脊髓炎、多發性系統萎縮症、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、腦血管性失智症、彌漫性路易氏小體疾病、腦血管疾病、腦梗塞、短暫性缺血發作、腦內出血、脊柱之血管疾病、脊柱梗塞、多發性神經病變、藍伯-伊頓肌無力症(Lambert-Eaton syndrome)、肌肉萎縮症、代謝性肌肉病變、發炎性肌肉病變、包涵體肌炎、腦炎、腦膜炎、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、天疱瘡、深部紅斑狼瘡、慢性甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏症(Graves' disease)、自體免疫胃炎、第I型與第II型糖尿病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫嗜中性粒細胞減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活性肝炎、重肌無力症、發炎性腸部疾病(IBD)、潰瘍 性結腸炎(UC)、克隆氏症(Crohn's disease)、移植物對抗宿主疾病、愛迪生氏病(Addison's disease)、異常免疫反應、關節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、類肉瘤病、第I型糖尿病等等)，(3)骨或關節退化疾病(例如，類風濕關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎等等)，(4)贅瘤疾病[例如，惡性腫瘤、血管新生性青光眼、嬰兒血管瘤、多發性骨髓瘤、急性骨髓母細胞性白血病、慢性肉瘤、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、血管增生、惡病質、乳癌轉移、癌症(例如，結腸直腸癌(例如，家族性結腸直腸癌、遺傳性非息肉病性結腸直腸癌、胃腸道基質腫瘤等)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤等)、間皮瘤、胰癌(例如，胰導管癌等)、胃癌(例如，乳頭腺癌、黏液性腺癌、腺鱗癌瘤等)、乳癌(例如，侵入性乳管癌瘤、原位乳管癌瘤、發炎性乳癌等)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性腫瘤等)、攝護腺癌(例如，激素依賴性攝護腺癌、非激素依賴性攝護腺癌等)、肝癌(例如，原發性肝癌、肝外膽管癌等)、甲狀腺癌(例如，髓質甲狀腺癌瘤等)、腎臟癌(例如，腎細胞癌瘤、腎臟與尿道之移行性上皮細胞癌瘤等)、子宮癌、子宮內膜癌、腦腫瘤(例如，松果體星細胞瘤、毛狀星細胞瘤、擴散性星細胞瘤、未分化星細胞瘤等)、黑色素瘤(黑素瘤)、肉瘤、膀胱癌、血液癌症等，包括多 發性骨髓瘤、垂體腺瘤、膠質瘤、聽神經瘤、視網膜母細胞瘤、頭頸癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、肝瘤、胰內分泌腫瘤、膽管癌、膽囊癌、陰莖癌、泌尿管癌、睪丸腫瘤、陰門癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、絨毛膜疾病、***癌、皮膚癌、蕈樣黴菌病、基底細胞腫瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、何傑金氏疾病(Hodgkin's disease)、骨髓發育不良症候群、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、成人T細胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、胰內分泌腫瘤、纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、未明原發癌)。
本發明醫藥較佳係作為預防或治療乾癬、發炎性腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(Crohn's disease)(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)等之藥劑使用。
另一項具體實施例中，本發明醫藥較佳為用為預防或治療下列疾病之藥劑：自體免疫疾病、發炎性疾病、骨或關節疾病、或贅瘤疾病，特別佳為乾癬、發炎性腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症(Crohn's disease)(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、慢性阻塞性肺病、卵巢癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭頸癌、攝護腺癌或子宮內膜癌。
此時，上述疾病之"預防"意指例如，對預期可能因某 些疾病相關因子而處於發病高風險但尚未發展出該疾病之患者或已發展出該疾病但尚未出現主要症狀之患者投予包含本發明化合物之醫藥，或對在接受疾病治療後仍擔心疾病復發之患者投予包含本發明化合物之醫藥。
本發明醫藥顯示優異之藥物動力學(例如，藥物於血漿中之半衰期)、低毒性(例如，HERG抑制性、CYP抑制性、CYP誘發性)及降低的藥物交互作用。本發明化合物可以直接作為醫藥使用，或與醫藥上可接受之載劑依本身已知之方式及常用於製造醫藥製劑之方法混合，製成醫藥組成物，作為本發明醫藥使用。本發明醫藥可以安全地經口或非經腸式投予哺乳動物(例如，人類、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、綿羊與山羊)。
包含本發明化合物之醫藥可以單獨投藥或根據本身已知製造醫藥製劑之方法(例如，日本藥典(the Japanese Pharmacopoeia)等等中說明之方法)與醫藥上可接受之載劑混合，並呈例如，錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口中崩解錠、***錠等)、小藥丸、粉劑、粒劑、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、藥片、糖漿、液體、乳液、懸浮液、控制釋放製劑(例如，即釋型製劑、持續釋放型製劑、持續釋放型微膠囊)、氣霧劑、膜劑(例如，口服崩解膜劑、口腔黏膜黏著性膜劑)、注射(例如，皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射)、滴輸注、穿皮膚吸收型製劑、油膏、洗液、膠黏製劑、栓劑(例如，直腸栓劑、***栓劑)、丸劑、鼻用製劑、肺部用製劑(吸入劑)、滴眼劑等，口服 或非經腸式投藥(例如，經靜脈內、肌內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴注、腦內、直腸內，***內、腹膜內與腫瘤內投藥、投藥至腫瘤附近及直接投藥至病灶處)。
本發明醫藥中之本發明化合物含量為佔總醫藥重量之約0.01至100重量%。其中劑量會隨投藥對象、投藥途徑、疾病等等而變化，例如，經口投予成人發炎性腸部疾病(IBD)患者(體重約60kg)時，活性成份(化合物(I))之一天劑量為約0.1mg/kg體重至30mg/kg體重，較佳約1mg/kg體重至20mg/kg體重，其可投予一次至數次，較佳為一次或2至3次。
可用於製造本發明醫藥之醫藥上可接受之載劑實例為常用為製劑材料之各種不同無機或有機載劑材料，例如，用於固態製劑之賦形劑、潤滑劑、結合劑與崩解劑；或用於液態製劑中之溶劑、溶解劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑、舒緩劑等。此外若需要，亦可適當使用適量之常見添加劑，如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕化劑等。
賦形劑實例包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體矽石等。
結合劑實例包括結晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑實例包括注射用水、醇類、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
溶解劑實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、參-胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑實例包括界面活性劑，如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯苄烷胺、氯苄乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等。
等滲劑實例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩衝劑實例包括如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝溶液。
舒緩劑實例包括苄基醇等。
防腐劑實例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苄基醇、苯乙基醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
本發明化合物亦可與其他醫藥共同用於預防或治療各種不同疾病。下文中，當本發明化合物與其他藥物共同作為醫藥使用時，稱為"本發明組合製劑"。
例如，當本發明化合物作為ROR γ t抑制劑、Th17細 胞抑制劑、IL-17A或IL-17F抑制劑使用時，其可與下列藥物組合使用。
(1)非類固醇類抗發炎藥物(NSAID)
(i)傳統NSAID
阿氯芬酸(alcofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、舒林酸(sulindac)、妥美汀(tolmetin)、依託度酸(etodolac)、芬諾普芬(fenoprofen)、泰普菲酸(thiaprofenic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、萘丁美酮(nabumeton)、乙醯胺酚(acetaminophen)、非那西汀(phenacetin)、鄰乙氧苯甲醯胺(ethenzamide)、舒爾必寧(sulpyrine)、安替比林(antipyrine)、米格來寧(migrenin)、阿斯匹靈(aspirin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、環氧洛芬鈉(loxoprofen sodium)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吲哚美辛(indomethacin)、異丁苯丙酸(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、夫洛非寧(floctafenine)、匹洛西康(piroxicam)、依匹唑(epirizole)、鹽酸羥哌苯噻酮(tiaramide hydrochloride)、紮托洛芬(zaltoprofen)、甲磺酸加甲貝酯(gabexate mesylate)、甲磺酸卡莫司他(camostat mesylate)、烏司他汀(ulinastatin)、秋水仙素(colchicine)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、苯溴馬隆(benzbromarone)、安樂普利諾(allopurinol)、金硫基丁二酸 鈉(sodium aurothiomalate)、玻尿酸鈉(hyaluronate sodium)、水楊酸鈉、嗎啡鹽酸鹽、水楊酸、阿托品(atropine)、莨菪鹼(scopolamine)、嗎啡、配西汀(pethidine)、羥甲左嗎喃(levorphanol)、氧嗎啡酮(oxymorphone)或其鹽等。
(ii)環氧合酶抑制劑(COX-1選擇性抑制劑、COX-2選擇性抑制劑等)
水楊酸衍生物(例如，希樂葆(celecoxib)、阿斯匹靈(aspirin))、依託昔布(etoricoxib)、瓦托昔布(valdecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、環氧洛芬(loxoprofen)等。
(iii)釋放一氧化氮之NSAID
(2)調節疾病之抗風濕藥物(DMARD)
(i)金製劑
金諾芬(auranofin)等。
(ii)青黴胺(penicillamine)
D-青黴胺(penicillamine)。
(iii)胺基水楊酸製劑
柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、奧沙拉嗪(olsalazine)、巴柳氮(balsalazide)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)。
(iv)抗瘧疾藥物
氯奎(chloroquine)等。
(v)嘧啶合成抑制劑
來氟米特(leflunomide)等。
(vi)他克莫司(tacrolimus)
(3)抗細胞素藥物 (I)蛋白質藥物
(i)TNF抑制劑
恩博(etanercept)、英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、葛利麻(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受體、TNF-α結合性蛋白質、抗TNF-α抗體等。
(ii)間白素-1抑制劑
阿那白滯素(anakinra)(間白素-1受體拮抗劑)、卡那單抗(canakinumab)、利納西普(rilonacept)、可溶性間白素-1受體等。
(iii)間白素-6抑制劑
托西珠單抗(tocilizumab)(抗間白素-6受體抗體)、抗間白素-6抗體等。
(iv)間白素-10藥物
間白素-10等。
(v)間白素-12/23抑制劑
優特克單抗(ustekinumab)、巴列津單抗(briakinumab)(抗間白素-12/23抗體)等。
(vi)B細胞活化作用抑制劑
利妥昔單抗(rituxan)、普拉提(benrista)、歐克利單抗 (ocrelizumab)等。
(vii)共同刺激性分子相關蛋白質藥物
愛達斯(abatacept)等。
(II)非蛋白質藥物
(i)MAPK抑制劑
BMS-582949等。
(ii)基因調節劑
涉及訊號轉導之分子之抑制劑，如NF-κ、NF-κ B、IKK-1、IKK-2、AP-1等等。
(iii)細胞素製造抑制劑
艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)等。
(iv)TNF-α轉化酵素抑制劑
(v)間白素-1 β轉化酵素抑制劑
貝卡散(belnacasan)等。
(vi)間白素-6拮抗劑
HMPL-004等。
(vii)間白素-8抑制劑
IL-8拮抗劑、CXCR1 & CXCR2拮抗劑、瑞帕立辛(reparixin)等。
(viii)趨化素拮抗劑
CCR9拮抗劑(維克能(vercirnon)(維克能鈉(vercirnon sodium)、CCX025、N-{4-氯-2-[(1-氧離子基吡啶-4-基)羰基]苯基}-4-(丙-2-基氧基)苯磺醯胺)、MCP-1拮抗劑等。
(ix)間白素-2受體拮抗劑
地尼白介素(denileukin)、毒素連接物(diftitox)等。
(x)醫療性疫苗
TNF-α疫苗等。
(xi)基因療法藥物
針對促進具有抗發炎性作用之基因表現之基因療法藥物，如間白素-4、間白素-10、可溶性間白素-1受體、可溶性TNF-α受體等。
(xii)反義化合物
ISIS 104838、SMAD7反義寡核苷酸等。
(xiii)其他抗體、生物製劑
阿昔單抗(Abciximab)、巴昔單抗(basiliximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝特單抗(brentuximab)、達利單抗(daclizumab)、帕利單抗(palivizumab)、塔蘇單抗(trastuzumab)、歐利單抗(omalizumab)、依法珠單抗(Efalizumab)、貝瓦單抗(bevacizumab)、巴昔單抗(basiliximab)、樂尼布單抗(ranibizumab)、衣克力單抗(eculizumab)、莫克木單抗(mogamulizumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、丹諾單抗(denosumab)、依普利單抗(ipilimumab)、艾弗賽(alefacept)、樂米斯汀(romiplostim)、貝拉西特(belatacept)、艾利西特(aflibercept)等。
(4)整合素抑制劑
那他珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、AJM300、TRK-170、E-6007等。
(5)免疫調節劑(免疫抑制劑)
甲胺蝶呤(methotrexate)、咪唑立賓(mizoribine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、MX-68、鹽酸阿替莫德(atiprimod dihydrochloride)、愛達斯(abatacept)、CKD-461、利美索龍(rimexolone)、環孢靈(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、硫唑嘌呤(azathiopurine)、抗淋巴球血清、冷凍乾燥磺酸化正常免疫球蛋白、促紅細胞生成素、群落刺激因子、間白素、干擾素、環磷醯胺(cyclophosphamide)、麥考酚酸嗎乙基酯(mycophenolate mofetil)、注射用之免疫球蛋白製劑、芬戈莫(fingolimod)、S1P1受體促效劑、富馬酸二甲酯、卡普松(copaxone)、干擾素β製劑、拉喹莫德(laquinimod)、特立氟胺(teriflunomide)等。
(6)蛋白酶體抑制劑
萬科(velcade)等。
(7)JAK抑制劑
托法替尼(tofacitinib)等。
(8)類固醇
***(dexamethasone)、己雌酚(hexestrol)、甲硫咪唑(methimazole)、倍他米松(betamethasone)、去炎松(triamcinolone)、丙酮縮去炎松(triamcinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、丙酮氟欣諾能(fluocinolone acetonide)、潑尼松龍(predonisolone)、甲基潑尼松龍、乙酸可體松(cortisone acetate)、氫化可體松(hydrocortisone)、氟米龍(fluorometholone)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、雌三醇等。
(9)血管收縮素轉化酵素抑制劑
依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、利欣諾利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)、培哚普利(perindopril)等。
(10)血管收縮素II受體拮抗劑
坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)等。
(11)利尿藥物
氫***(hydrochlorothiazide)、螺內酯(spironolactone)、腹安酸(furosemide)、吲達帕胺(indapamide)、芐氟噻嗪(bendrofluazide)、環戊***(cyclopenthiazide)等。
(12)強心藥物
毛地黃(digoxin)、多保他命(dobutamine)等。
(13)β受體拮抗劑
卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)等。
(14)Ca敏化劑
卡達瑞特水合物(caldaret hydrate)等。
(15)Ca通道拮抗劑
硝苯吡啶(nifedipine)、地爾硫卓(diltiazem)、戊脈安(verapamil)等。
(16)抗血小板藥物、抗凝血劑
肝素、阿斯匹靈(aspirin)、香豆素等。
(17)HMG-CoA還原酶抑制劑
阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)等。
(18)避孕藥
(i)性激素或其衍生物
促孕素或其衍生物(黃體酮、17 α-羥基黃體酮、甲羥黃體酮(medroxyprogesterone)、乙酸甲羥黃體酮(medroxyprogesterone Acetat)、去甲脫氫羥孕酮(norethisterone)、庚酸炔諾酮(norethisterone enanthate)、炔諾酮(norethindrone)、乙酸炔諾酮(norethindrone acetate)、異炔諾酮(norethynodrel)、左旋諾孕酮(levonorgestrel)、甲基炔諾酮(norgestrel)、二乙酸炔諾醇(ethynodiol diacetate)、去氧孕烯炔雌醇(desogestrel)、諾孕酯(norgestimate)、孕二烯酮(gestodene)、助孕素(progestin)、依託孕烯(etonogestrel)、屈螺酮炔雌醇(drospirenone)、地諾孕素(dienogest)、曲美孕(trimegestone)、奈斯特龍(nestorone)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、美服培酮(mifepristone)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、托沙孕烯(tosagestin)、TX-525、乙炔***/TX525)或促孕素(gestagen)或其衍生物與***或其衍生物(***、苯甲酸***、環戊丙酸***(estradiol cypionat)、二丙酸***、庚酸***(estradiol enanthate)、六氫苯甲酸***、苯基丙酸***、十一碳烷酸***、戊酸雌 二醇、雌酮(estrone)、乙炔***、炔雌醇甲酯(mestranol))之組合製劑等。
(ii)抗***
奧美昔芬(ormeloxifene)、美服培酮(mifepristone)、Org-33628等。
(iii)殺***劑
優希爾(ushercell)等。
(19)其他
(i)T細胞抑制劑
(ii)肌苷酸單磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)抑制劑
麥考酚酸嗎乙基酯(mycophenolate mofetil)等。
(iii)附著分子抑制劑
艾卡芬鈉(alicaforsen sodium)、選擇蛋白(selectin)抑制劑、ELAM-1抑制劑、VCAM-1抑制劑、ICAM-1抑制劑等。
(iv)沙利竇邁(thalidomide)
(v)細胞自溶酵素(cathepsin)抑制劑
(vi)基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑
V-85546等。
(vii)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑
(viii)二氫乳清酸鹽脫氫酶(DHODH)抑制劑
(ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制劑
羅氟司特(roflumilast)、阿普斯特(apremilast)、CG-1088等。
(x)磷酸脂酶A2抑制劑
(xi)iNOS抑制劑
VAS-203等。
(xii)微小管刺激藥物
太平洋紫杉醇(paclitaxel)等。
(xiii)微小管抑制劑
雷馬空(reumacon)等。
(xiv)MHC II類拮抗劑
(xv)前列環素促效劑
伊洛前列素(iloprost)等。
(xvi)CD4拮抗劑
紮木單抗(zanolimumab)等。
(xvii)CD23拮抗劑
(xviii)LTB4受體拮抗劑
DW-1350等。
(xix)5-脂氧合酶抑制劑
齊留通(zileuton)等。
(xx)膽鹼酯酶抑制劑
加蘭他敏(galanthamine)等。
(xxi)酪胺酸激酶抑制劑
Tyk2抑制劑(WO2010/142752)等。
(xxii)細胞自溶酵素B抑制劑
(xxiii)腺苷脫胺酶抑制劑
噴司他汀(pentostatin)等。
(xxiv)骨生成刺激劑
(xxv)二肽基肽酶抑制劑
(xxvi)膠原蛋白促效劑
(xxvii)辣椒素乳霜
(xxviii)玻尿酸衍生物
欣維可(synvisc)(hylan G-F 20)、骨維可(orthovisc)等。
(xxix)葡萄糖胺硫酸鹽
(xxx)氨普立糖(amiprilose)
(xxxi)CD-20抑制劑
利妥昔單抗(rituximab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)等。
(xxxii)BAFF抑制劑
百利木單抗(belimumab)、塔布單抗(tabalumab)、阿塞西普(atacicept)、布利必莫(blisibimod)等。
(xxxiii)CD52抑制劑
阿來組單抗(alemtuzumab)等。
除了上述藥物以外之其他併用藥物包括例如，抗細菌劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗生素、止咳藥與祛痰藥藥物、鎮靜劑、麻醉劑、抗潰瘍藥物、抗心律不整劑、降血壓利尿藥物、抗凝血劑、安神藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥物、降血脂藥物、肌肉鬆弛劑、抗癲癇藥物、抗抑鬱藥、抗過敏藥物、心臟刺激劑、心律不整之醫療藥物、血管鬆弛劑、血管收縮劑、糖尿病之醫療藥物、抗***、維生素、維生素衍生物、抗氣喘藥、頻尿/遺尿之醫 療劑、異位性皮膚炎之醫療劑、過敏性鼻炎之醫療劑、血壓升高劑、內毒素-拮抗劑或-抗體、訊號轉導抑制劑、發炎性介導體活性之抑制劑、抑制發炎性介導體活性之抗體、抗發炎性介導體活性之抑制劑、抑制抗發炎性介導體活性之抗體等。其明確實例包括下列。
(1)抗細菌劑
(i)磺胺類藥物
磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺異唑(sulfisoxazole)、磺胺間甲氧嘧啶(sulfamonomethoxine)、水楊酸氮偶磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、磺胺嘧啶銀(silver sulfadiazine)等。
(ii)喹啉酮抗細菌劑
奈啶酸(nalidixic acid)、匹培咪迪酸三水合物(pipemidic acid trihydrate)、依諾沙星(enoxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、歐氟沙星(ofloxacin)、甲苯磺酸妥舒沙星(tosufloxacin tosylate)、鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)、鹽酸洛美沙星(lomefloxacin hydrochloride)、帕氟沙星(sparfloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)等。
(iii)抗肺結核病劑
異菸鹼醯肼(isoniazid)、乙胺丁醇(ethambutol)(鹽酸乙胺丁醇)、對胺基水楊酸(對胺基水楊酸鈣)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、乙硫異菸胺(ethionamide)、丙硫異菸胺(protionamide)、立復黴素(rifampicin)、硫酸鏈黴素 (streptomycin sulfate)、硫酸卡那黴素(kanamycin sulfate)、環絲胺酸(cycloserine)等。
(iv)抗耐酸細菌藥物
氨苯碸(diaphenylsulfone)、立復黴素(rifampicin)等。
(v)抗病毒藥物
去氧碘尿核苷(idoxuridine)、艾塞可威(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋(gancyclovir)等。
(vi)抗HIV劑
齊多夫定(zidovudine)、去羥肌苷(didanosine)、雙脫氧胞苷(zalcitabine)、硫酸茚地那韋乙醇(indinavir sulfate ethanolate)、利托那韋(ritonavir)等。
(vii)抗螺旋體藥
(viii)抗生素
鹽酸四環素(tetracycline hydrochloride)、氨苄青黴素(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、慶大黴素(gentamicin)、達芐黴素(dibekacin)、康納多黴素(kanendomycin)、青紫黴素(lividomycin)、托普黴素(tobramycin)、艾米康絲菌素(amikacin)、新黴素(fradiomycin)、希索黴素(sisomicin)、四環素、氧四環素(oxytetracycline)、羅列環素(rolitetracycline)、多西環素(doxycycline)、氨苄青黴素(ampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、鐵卡黴素(ticarcillin)、先鋒黴素(cephalothin)、頭孢菌素(cephapirin)、頭孢利素(cephaloridine)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢力欣(cephalexin)、頭孢拉定(cefroxadine)、 頭孔卓西(cefadroxil)、頭孢羥唑(cefamandole)、頭孢特芬(cefotoam)、頭孢福辛(cefuroxime)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢替安己酯(cefotiam hexetil)、頭孢福辛酯(cefuroxime axetil)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢特侖酯(cefditoren pivoxil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢磺吡芐(cefsulodin)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢磺吡芐(cefsulodin)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、頭孢美他唑(cefmetazole)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢甲氧黴素(cefoxitin)、頭孢哌酮(cefbuperazone)、拉他頭孢(latamoxef)、氟黴寧(flomoxef)、西孢唑啉(cefazolin)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、拉氧頭孢(moxalactam)、沙納黴素(thienamycin)、磺胺澤辛(sulfazecin)、氨曲南(aztreonam)或其鹽、灰黃黴素(griseofulvin)、蘭卡殺菌素群組(lankacidin-group)[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics),38,877-885(1985)]、唑類化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-***酮、氟康唑(fluconazole)、抑康唑(itraconazole)等]等。
(2)抗真菌劑
(i)聚乙烯抗生素(例如，兩性黴素(amphotericin)B、寧司泰定(nystatin)、曲古黴素(trichomycin))
(ii)灰黃黴素(griseofulvin)、硝吡咯菌素(pyrrolnitrin)等
(iii)胞嘧啶代謝拮抗劑(例如，氟胞嘧啶(flucytosine))
(iv)咪唑衍生物(例如，益康唑(econazole)、克黴唑(clotrimazole)、硝酸咪康唑(miconazole nitrate)、白呋唑(bifonazole)、氯康唑(croconazole))
(v)***衍生物(例如，氟康唑(fluconazole)、抑康唑(itraconazole))
(vi)硫代胺甲酸衍生物(例如，賽奈特(trinaphthol))等。
(3)抗原生動物劑
甲硝唑(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)、檸檬酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)、奎寧鹽酸鹽(quinine hydrochloride)、奎寧硫酸鹽等。
(4)止咳藥與祛痰藥物
鹽酸麻黃鹼(ephedrine hydrochloride)、鹽酸諾司卡賓(noscapine hydrochloride)、磷酸可待因(codeine phosphate)、磷酸二氫可待因、鹽酸異丙腎上腺素(isoproterenol hydrochloride)、鹽酸麻黃鹼(ephedrine hydrochloride)、鹽酸甲基麻黃鹼、鹽酸諾司卡賓(noscapine hydrochloride)、烯氧氯醯胺(alloclamide)、氯二苯二甲丙胺醇(chlophedianol)、吡哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀(cloperastine)、胡椒喘定(protokylol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、羥蒂巴酚(oxymetebanol)、嗎啡鹽酸鹽、氫溴酸右美沙芬(dextromethorfan hydrobromide)、 鹽酸羥氫可待酮(oxycodone hydrochloride)、磷酸二甲啡烷(dimemorphan phosphate)、提培匹定(tipepidine hibenzate)、檸檬酸噴托維林(pentoxyverine citrate)、鹽酸氯苯胺丙醇(clofedanol hydrochloride)、苯佐那酯(benzonatate)、格利西力(guaifenesin)、鹽酸溴己新(bromhexine hydrochloride)、鹽酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)、乙醯基半胱胺酸、乙基半胱胺酸鹽酸鹽、羧甲基半胱胺酸(carbocysteine)等。
(5)鎮靜劑
鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、***(phenobarbital)、巴比妥(barbital)、異戊巴比妥(amobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、硫巴比妥酸鈉(thiamylal sodium)、硝西泮(nitrazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、鹵噁唑侖(haloxazolam)、***侖(triazolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、溴化纈草酸尿素(bromovalerylurea)、水化氯醛(chloral hydrate)、磷酸三氯乙基酯鈉(triclofos sodium)等。
(6)麻醉劑 (6-1)局部麻醉劑
鹽酸古柯鹼(***e hydrochloride)、鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)、利多卡因(lidocaine)、鹽酸地布卡因(dibucaine hydrochloride)、鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride)、鹽酸甲哌卡因(mepivacaine hydrochloride)、 鹽酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride)、鹽酸丁氧普魯卡因(oxybuprocaine hydrochloride)、胺基苯甲酸乙基酯、奧昔卡因(oxethazaine)等。
(6-2)全身麻醉劑
(i)吸入性麻醉劑(例如，醚、海羅芬(halothane)、一氧化二氮、異氟烷(isoflurane)、***(enflurane))，(ii)經靜脈內麻醉劑(例如，鹽酸***(ketamine hydrochloride)、達哌啶醇(droperidol)、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、硫巴比妥酸鈉(thiamylal sodium)、戊巴比妥(pentobarbital))等。
(7)抗潰瘍藥物
組胺酸鹽酸鹽(histidine hydrochloride)、蘭索拉唑(lansoprazole)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、哌侖西平(pirenzepine)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替汀(ranitidine)、法莫替汀(famotidine)、尿抑胃素(urogastrone)、奧昔卡因(oxethazaine)、丙穀醯胺(proglumide)、奧美拉唑(omeprazole)、斯克拉非(sucralfate)、舒必利(sulpiride)、西曲酸酯(cetraxate)、吉法酯(gefarnate)、尿囊素鋁(aldioxa)、替普瑞酮(teprenone)、沃諾拉贊(vonoprazan)、***素等。
(8)抗心律不整劑
(i)鈉通道阻斷劑(例如，奎尼定(quinidine)、普魯卡因醘胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿嗎靈(ajmaline)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)、二苯妥因(phenytoin))，(ii)β-阻斷劑(例如，普萘洛爾(propranolol)、阿普洛爾 (alprenolol)、鹽酸布非洛爾(bufetolol hydrochloride)、氧烯洛爾(oxprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、美托洛爾(metoprolol)、畢索洛爾(bisoprolol)、吲哚洛爾(pindolol)、卡替洛爾(carteolol)、鹽酸阿羅洛爾(arotinolol hydrochloride))，(iii)鉀通道阻斷劑(例如，胺碘酮(amiodarone))，(iv)鈣通道阻斷劑(例如，戊脈安(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem))等。
(9)降血壓利尿藥物
六甲溴銨(hexamethonium bromide)、鹽酸可樂定(clonidine hydrochloride)、氫***(hydrochlorothiazide)、三***(trichlormethiazide)、呋塞米(furosemide)、利尿酸(ethacrynic acid)、布美他尼(bumetanide)、美呋西特(mefruside)、阿左噻米(azosemide)、螺內酯(spironolactone)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)、三氨蝶呤(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、乙醯胺基硫唑嘧錠(acetazolamide)、D-甘露糖醇、異山梨酸酯(isosorbide)、胺基啡林(aminophylline)等。
(10)抗凝血劑
肝素鈉、檸檬酸鈉、活化蛋白質C、組織因子途徑抑制劑、抗凝血酶III、達肝素鈉(dalteparin sodium)、香豆素鉀、阿加曲班(argatroban)、加貝酸酯(gabexate)、檸檬酸鈉、奧紮格雷鈉(ozagrel sodium)、二十碳五烯酸乙基酯、貝前列素鈉(beraprost sodium)、前列地爾(alprostadil)、鹽酸噻 氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、胺苯雙吡啶(dipyridamole)、太索激酶(tisokinase)、尿激酶(urokinase)、鏈激酶(streptokinase)等。
(11)鎮定劑
***(diazepam)、蘿拉西泮(lorazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、美達西泮(medazepam)、奧沙唑侖(oxazolam)、氯唑侖(cloxazolam)、氯噻西泮(clotiazepam)、溴西泮(bromazepam)、依替唑侖(etizolam)、氟***(fludiazepam)、鹽酸羥嗪(hydroxyzine)等。
(12)抗精神病藥
鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、鹽酸硫利達嗪(thioridazine hydrochloride)、馬來酸奮乃靜(perphenazine maleate)、庚酸氟酚嗪(fluphenazine enanthate)、馬來酸普氯拉嗪(prochlorperazine maleate)、馬來酸左美丙嗪(levomepromazine maleate)、鹽酸異丙嗪(promethazine hydrochloride)、鹵哌啶醇(haloperidol)、溴哌啶醇(bromperidol)、螺環哌啶酮(spiperone)、利血平(reserpine)、鹽酸氯卡帕明(clocapramine hydrochloride)、舒必利(sulpiride)、佐替平(zotepine)等。
(13)抗腫瘤藥物
6-O-(N-氯乙醯基胺甲醯基)夫馬菌素醇(fumagillol)、博來黴素(bleomycin)、甲胺蝶呤(methotrexate)、放線菌素D (actinomycin D)、絲裂黴素C(mitomycin C)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(adriamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、四氫呋喃基-5-氟尿嘧啶、必醫你舒(picibanil)、香菇多醣(lentinan)、左旋咪唑(levamisole)、苯丁抑制素(bestatin)、阿齊美克(azimexon)、甘草甜素(glycyrrhizin)、鹽酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride)、鹽酸阿柔比星(aclarubicin hydrochloride)、鹽酸博來黴素(bleomycin hydrochloride)、硫酸培來黴素(peplomycin sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、硫酸長春花鹼(vinblastine sulfate)、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、威克瘤(melphalan)、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)、順鉑(cisplatin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、替加氟(tegafur)、氟己嘧啶(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、庚酸睪固酮(testosterone enanthate)、美雄烷(mepitiostane)、磷雌酚(fosfestrol)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸利普安(leuprorelin acetate)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)等。
(14)降血脂藥藥物
降脂乙基酯(clofibrate)、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)-苯基]丙酸乙基酯[Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem.Pharm.Bull),38,2792-2796(1990)]、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、丙丁酚(probucol)、倍利脂(bezafibrate)、雙環苯氧酸(clinofibrate)、菸酸環己醇酯(nicomol)、消膽胺(cholestyramine)、右旋糖酐硫酸酯鈉(dextran sulfate sodium)等。
(15)肌肉鬆弛劑
二苯哌丙醇(pridinol)、筒箭毒鹼(tubocurarine)、泮庫溴銨(pancuronium)、鹽酸妥配松(tolperisone hydrochloride)、氯苯甘油胺酯(chlorphenesin carbamate)、巴氯芬(baclofen)、氯美查諾(chlormezanone)、麥酚生(mephenesin)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、乙哌立松(eperisone)、替紮尼定(tizanidine)等。
(16)抗癲癇藥物
二苯妥因(phenytoin)、乙琥胺(ethosuximide)、乙醯胺基硫唑嘧錠(acetazolamide)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、三甲雙酮(trimethadione)、卡馬西平(carbamazepine)、***(phenobarbital)、去氧***(primidone)、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、氯硝西泮(clonazepam)、***(diazepam)、硝基安定(nitrazepam)等。
(17)抗抑鬱劑
伊米胺(imipramine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、諾昔替林(noxiptiline)、苯乙肼(phenelzine)、鹽酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)、鹽酸去甲替林(nortriptyline hydrochloride)、阿莫沙平(amoxapine)、鹽酸米安舍林(mianserin hydrochloride)、鹽酸馬普替林(maprotiline hydrochloride)、舒必利(sulpiride)、馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、鹽酸查諾頓(trazodone hydrochloride)等。
(18)抗過敏藥物
苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、吡芣明(tripelennamine)、美特拉明(metodilamine)、克立咪唑(clemizole)、二苯拉林(diphenylpyraline)、甲氧那明(methoxyphenamine)、色甘酸鈉(sodium cromoglicate)、曲尼司特(tranilast)、瑞吡司特(repirinast)、氨來諾斯(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、可多替芬(ketotifen)、特非那丁(terfenadine)、美喹他嗪(mequitazine)、鹽酸氮斯汀(azelastine hydrochloride)、依匹斯汀(epinastine)、鹽酸奧紮格雷(ozagrel hydrochloride)、普侖司特水合物(pranlukast hydrate)、塞曲司特(seratrodast)等。
(19)心臟刺激劑
反式-π-側氧基樟腦、特菲酚(terephyllol)、胺基啡林(aminophylline)、依替福林(etilefrine)、多巴胺(dopamine)、多巴酚丁胺(dobutamine)、地諾帕明(denopamine)、胺基啡林(aminophylline)、維司力酮(vesnarinone)、氨利酮(amrinone)、匹莫苯(pimobendan)、癸烯醌(ubidecarenone)、毛地黃毒苷(digitoxin)、毛地黃(digoxin)、甲基毛地黃、毛花苷(lanatoside)C、G-毒毛旋花素(strophanthin)等。
(20)血管鬆弛劑
麻黃苯丙酮(oxyfedrine)、地爾硫卓(diltiazem)、苯甲唑啉(tolazoline)、海索苯定(hexobendine)、丁酚胺(bamethan)、可樂定(clonidine)、甲基多巴(methyldopa)、胍那芐(guanabenz)等。
(21)血管收縮劑
多巴胺(dopamine)、多巴酚丁胺(dobutamine)、地諾帕明(denopamine)等。
(22)降血壓利尿劑
六甲溴銨(hexamethonium bromide)、噴托銨(pentolinium)、四甲雙環庚胺(mecamylamine)、伊可拉靜(ecarazine)、可樂定(clonidine)、地爾硫卓(diltiazem)、硝苯吡啶(nifedipine)等。
(23)糖尿病之醫療藥物
甲磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、固利康(glibenclamide)、妥拉明(tolazamide)、阿卡波糖(acarbose)、依帕司他(epalrestat)、曲格列酮(troglitazone)、升糖素、格列嘧啶(glymidine)、格列吡嗪(glipizide)、苯乙雙胍(phenformin)、丁雙胍(buformin)、二甲雙胍(metformin)、DPP4抑制劑、胰島素製劑等。
(24)抗***
烯丙左嗎喃(levallorphan)、烯丙嗎啡(nalorphine)、納洛酮(naloxone)或其鹽等。
(25)脂溶性維生素
(i)維生素A：維生素A1、維生素A2與視黃醇棕櫚酸酯
(ii)維生素D：維生素D1、D2、D3、D4與D5
(iii)維生素E：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-生育酚菸鹼酸酯
(iv)維生素K：維生素K1、K2、K3與K4
(v)葉酸(維生素M)等。
(26)維生素衍生物
維生素之各種不同衍生物，例如，維生素D3衍生物，如5,6-反式-膽鈣化醇、2,5-羥基膽鈣化醇、1-α-羥基膽鈣化醇、鈣泊三醇(calcipotriol)等，維生素D2衍生物，如5,6-反式-麥角沈鈣醇(ergocalciferol)等等。
(27)抗氣喘藥
鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、硫酸柳丁胺醇(salbutamol sulfate)、鹽酸丙卡特羅(procaterol hydrochloride)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、鹽酸特美奎諾(trimetoquinol hydrochloride)、鹽酸妥洛特羅(tulobuterol hydrochloride)、硫酸奧西普那林(orciprenaline sulfate)、非諾特羅氫溴化物(fenoterol hydrobromide)、鹽酸麻黃鹼(ephedrine hydrochloride)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、氟托溴銨(flutropium bromide)、茶鹼(theophylline)、胺基菲林(aminophylline)、色甘酸鈉(sodium cromoglicate)、曲尼司特(tranilast)、瑞吡司特(repirinast)、氨來諾斯(amlexanox)、異丁司特(ibudilast)、可多替芬(ketotifen)、特非那丁 (terfenadine)、美喹他嗪(mequitazine)、氮斯汀(azelastine)、依匹斯汀(epinastine)、鹽酸奧紮格雷(ozagrel hydrochloride)、普侖司特水合物(pranlkast hydrate)、塞曲司特(seratrodast)、***(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、氫化可體松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)、環索奈德(ciclesonide)等。
(28)頻尿/遺尿之醫療劑
鹽酸黃酮哌酯(flavoxate hydrochloride)等。
(29)異位性皮膚炎之醫療劑
色甘酸鈉(sodium cromoglicate)等。
(30)過敏性鼻炎之醫療劑
色甘酸鈉(sodium cromoglicate)、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、酒石酸阿利馬嗪(alimemazine tartrate)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、鹽酸高氯環嗪(homochlorcyclizine hydrochloride)、非索非那定(fexofenadine)、美喹他嗪(mequitazine)、富馬酸可多替芬(ketotifen fumarate)、鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、歐查妥邁(oxatomide)、氮斯汀(azelastine)、伊巴斯汀(ebastine)、鹽酸依匹斯汀(epinastine hydrochloride)、氯雷他定(loratadine)等。
(31)血壓升高劑
多巴胺(dopamine)、多巴酚丁胺(dobutamine)、地諾帕 明(denopamine)、毛地黃毒苷(digitoxin)、毛地黃(digoxin)、甲基毛地黃、毛花苷(lanatoside)C、G-毒毛旋花素(strophanthin)等。
人工淚液、角膜與結膜上皮病變之醫療劑、地誇磷索鈉(diquafosol sodium)等。
(32)其他
羥基喜樹鹼(hydroxycam)、雙醋瑞因(diacerein)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、麥角溴菸酯(nicergoline)、***素、蘭弗定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)、恩特福韋(entecavir)、特諾福韋(tenofovir)、珮格西施(peginterferon α)、雷巴威林(ribavirin)、替拉瑞韋(telaprevir)、辛瑞韋(simeprevir)、凡尼瑞韋(vaniprevir)、達克拉韋(daclatasvir)、安速瑞韋(asunaprevir)、速福布韋(sofosbuvir)、甘草次酸、熊去氧膽酸等。
當組合使用時，本發明化合物與併用藥物之投藥時間沒有限制，且本發明化合物或併用藥物可同時投予個體，或可在不同時間投予個體。併用藥物之劑量可依據臨床上之使用劑量決定，且可依據投藥對象、投藥途徑、疾病、組合等等適當選擇。
組合使用之投藥模式沒有特別限制，只要本發明化合物可與併用藥物組合投藥即可。此等投藥模式實例包括下列：(1)由本發明化合物與併用藥物同時製成單一製劑後投藥，(2)由本發明化合物與併用藥物分開製造之兩種製劑依 相同投藥途徑同時投藥，(3)由本發明化合物與併用藥物分開製造之兩種製劑依相同投藥途徑依序投藥，(4)由本發明化合物與併用藥物分開製造之兩種製劑依不同投藥途徑同時投藥，(5)由本發明化合物與併用藥物分開製造之兩種製劑依不同投藥途徑依序投藥(例如，先投予本發明化合物後再投予併用藥物，或依相反順序投藥)等等。
可依據投藥對象、投藥途徑、疾病等等適當選擇本發明化合物與併用藥物於本發明組合製劑中之混合比例。
例如，雖然本發明組合製劑中之本發明化合物含量會隨劑型變化，但通常為佔總製劑之約0.01至100wt%，較佳約0.1至50wt%，更佳為約0.5至20wt%。
本發明組合製劑中之併用藥物含量會隨劑型變化，且通常佔總製劑之約0.01至100重量%，較佳約0.1至50重量%，亦較佳為約0.5至20重量%。
雖然本發明組合製劑中之添加劑(如：載劑等)含量會隨製劑型式變化，但通常佔製劑之約1至99.99重量%，較佳約10至90重量%。
當本發明化合物與併用藥物分開製備時，可採用相同用量。
該劑量隨本發明化合物種類、投藥途徑、症狀、患者年齡等等變化。例如，經口投予罹患發炎性腸部疾病(IBD)患者(體重約60kg)時，可以每天投予約0.1mg/kg體重至約30mg/kg體重，較佳約1mg/kg體重至20mg/kg體重之化合物(I)，可以一天投藥一次或分成數次投藥。
呈持續釋放型製劑之本發明醫藥之劑量會隨化合物(I)之種類與含量、劑型、持續性藥物之釋放期、投藥動物對象(例如，哺乳動物，如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、牛、馬、豬、羊、猴、人類等等)、與投藥目的而變化。例如，當用於非經腸式投藥時，每週投藥之製劑需釋放約0.1至約100mg之化合物(I)。
可以採用任何用量之併用藥物，只要不會發生有問題之副作用即可。併用藥物之每日劑量可以隨個體之嚴重性、年齡、性別、體重、敏感性差異、投藥時間期、間隔、及醫藥製劑之性質、藥理學、種類、有效成份之種類等等變化，且沒有特別限制，以經口投藥為例，藥物用量通常為每1kg哺乳動物體重使用約0.001至2000mg，較佳約0.01至500mg，亦較佳為約0.1至100mg，通常一天投藥一次至分成4次投藥。
當投予本發明組合製劑時，本發明化合物與併用藥物可同時投藥，或可依序投藥。當依時間間隔投藥時，其間隔時間係依有效成份、劑型與投藥方法變化，且例如，當先投予併用藥物時，該方法之一項實例中，本發明化合物係在投予併用藥物後1分鐘至3天之時間範圍內投藥，較佳為10分鐘至1天內，更佳為15分鐘至1小時內。當先投予本發明化合物時，該方法之一項實例中，併用藥物係在投予本發明化合物後1分鐘至1天之時間範圍內投藥，較佳為10分鐘至6小時內，更佳為15分鐘至1小時內。
實例
下文中參考實例、調配物實例與實驗實例更詳細說明本發明，該等實例未構成限制且可在不偏離本發明之範圍下進行修飾。
除非另有特別說明，否則實例中之管柱層析法係在採用TLC(薄層層析法)觀察下進行溶離。TLC觀察時，採用60F254(Merck製造)作為TLC板，以在管柱層析法中用為溶離溶劑之溶劑作為展開溶劑。採用UV檢測器進行檢測。矽膠管柱層析法中，NH意指使用胺基丙基矽烷結合之矽膠，且Diol意指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷結合之矽膠。在製備性HPLC(高效液相層析法)中，C18意指使用十八碳烷基結合之矽膠。溶離溶劑之比例為體積混合比，除非另有說明。室溫通常指約10℃至35℃之溫度。萃出液進行脫水時，則使用硫酸鈉或硫酸鎂。
實例中粉末X-射線繞射法之峰係指使用Cu K α-射線作為來原，以Ultima IV(日本Rigaku Corporation)於室溫下測定之峰。測定條件如下。
電壓/電流：40kV/50mA
掃描速度：6度/min
2θ之掃描範圍：2-35度
實例中粉末X-射線繞射法之結晶度係採用赫曼(Hermans)方法計算。
實例中所說明化學結構式中，結合在不對稱碳上之波浪線
意指其中一種立體化學結構沒有確定，而實線
意指為兩種立體化學結構之混合物。
本說明書或實例中之縮寫定義如下。
LC：液相層析法
MS：質譜分析
API：大氣壓離子化法
M：化合物之分子量
NMR：核磁共振光譜
Hz：赫茲
J：偶合常數
m：多峰
q：肆峰
t：參峰
d：雙峰
dd：雙重雙峰
ddd：雙重雙重雙峰
s：單峰
dt：雙重參峰
sxt：六峰
brs：寬單峰
quin：五峰
quant.：定量
ADDP：1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶
AIBN：2,2’-偶氮雙(異丁腈)
BINAP：2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基
Boc：第三丁基氧羰基
Boc2O：二碳酸二-第三丁酯
CDI：羰基二咪唑
COMU：1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)-二甲基胺基-N-嗎啉基)]碳烯鎓六氟磷酸鹽
CPME：環戊基甲基醚
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DEAD：偶氮二羧酸二乙基酯/40%甲苯溶液
DIAD：偶氮二羧酸二異丙基酯
DIBAL-H：二異丁基氫化鋁
DIEA：二異丙基乙基胺
DMA：二甲基乙醯胺
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DME：二甲氧乙烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物
Et2O：***
EtOH：乙醇
HATU：2-(1H-7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HMDS：1,1,1,2,2,2-六甲基二矽烷
HOBt：1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物
IPE：二異丙基醚
MeOH：甲醇
M：莫耳濃度
MEK：甲基乙基酮
N：當量濃度
NaHMDS：雙(三甲基矽基)胺化鈉
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
n-BuLi：1.6M正丁基鋰/己烷溶液
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
Pd(PPh3)4：肆(三苯基膦)鈀(0)
Pd2(dba)3：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
PdCl2(dppf)：1,1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷複合物
PPA：聚磷酸
PPh3：三苯基膦
t-：第三-
T3P：1.6M 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物/乙酸乙酯溶液，或DMF溶液
TEA：三乙基胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TMSCl：三甲基矽基氯或三甲基矽烷氯化物
WSC：N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺
WSC．HCl：N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽
XANTPHOS：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸
LAH：氫化鋰鋁
實例1 反-2-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丙烷羧酸(兩種非對映異構物之混合物) (步驟1)
於-78℃與氮蒙氣下，在含1,3-二氟-5-硝基苯(3g,18.86mmol)之THF(60mL)溶液中添加三甲基矽基氯(7.23mL,56.57mmol)。在反應溶液中添加六甲基二矽胺化鈉(19.85mL,37.71mmol)，混合物維持在-75℃或更低溫。攪拌反應溶液1hr，添加水與乙酸乙酯。分離有機層，水層使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑；己烷)，產生(2,6-二氟-4-硝基苯基)三甲基矽烷(3.51g,15.18mmol,80%)之無色油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.42(9H,s),7.61-7.71(2H,m).
取含(2,6-二氟-4-硝基苯基)三甲基矽烷(3.5g,15.13mmol)與10%碳載鈀(350mg,0.16mmol,50%濕重)之MeOH(70mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌5hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，產生3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(2.50g,12.42mmol,82%)之淺黃色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.30(9H,s),3.88(2H,brs),5.99-6.16(2H,m).
(步驟2)
取含3-(2-胺基乙基)苯酚鹽酸鹽(4.60g,26.49mmol)與47%乙醛酸乙基酯/甲苯溶液(聚合物型)(6.15mL,29.14mmol)之甲苯/EtOH混合溶劑(50mL)之溶液於回流下加熱18hr。反應混合物減壓濃縮。過濾收集沉澱物，使用乙酸乙酯/***洗滌，產生6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸乙基酯鹽酸鹽(6.15g,23.86mmol,90%)之白色粉末。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.25(3H,t,J=7.0Hz),2.94(2H,t,J=6.2Hz),3.35(1H,brs),3.38-3.52(2H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.27(1H,s),6.64(1H,d,J=2.3Hz),6.73(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.21(1 H,d,J=8.7Hz),9.77(1H,s),9.99(1H,brs)
(步驟3)
取Boc2O(5.47g,25.06mmol)添加至室溫下含6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸乙基酯鹽酸鹽(6.15g,23.86 mmol)與TEA(3.33mL,23.86mmol)之THF(65mL)與水(25mL)混合溶劑之溶液中，混合物激烈攪拌2hr。反應混合物倒至水(250mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→30%乙酸乙酯/己烷)，產生6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(7.85g,24.43mmol,quant.)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.19-1.29(3H,m),1.45-1.52(9H,m),2.72-2.96(2H,m),3.65-3.83(2H,m),4.08-4.19(2H,m),5.16-5.50(2H,m),6.63(1H,s),6.67-6.73(1H,m),7.31-7.37(1H,m).
(步驟4)
取碘甲烷(3.04mL,48.85mmol)添加至室溫下含6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(7.85g,24.43mmol)與碳酸銫(10.35g,31.75mmol)之DMF(50mL)溶液中，混合物攪拌2.5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用0.1%硫代硫酸鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(8.23g,24.54mmol,100%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.20-1.29(3H,m),1.46-1.51(9H,m),2.75-2.99(2H,m),3.69-3.81(5H,m),4.08-4.19(2H,m),5.33-5.51(1H,m),6.68(1H,s),6.77(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.36-7.43(1H,m).
(步驟5)
取2N氫氧化鋰水溶液(73.6mL,147.23mmol)添加至室溫下含6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(8.23g,24.54mmol)之EtOH(35mL)與THF(35mL)混合溶劑之溶液中，混合物攪拌2hr。在反應混合物中添加水，使用2N鹽酸調整混合物至pH 3，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(7.59g,24.70mmol,quant.)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41-1.52(9H,m),2.72-3.00(2H,m),3.56-3.67(1H,m),3.71-3.87(4H,m),5.33-5.53(1H,m),6.68(1H,d,J=2.3Hz),6.77(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz)(未觀察到可交換之1H)。
(步驟6)
於室溫下，在含3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(700mg,3.48mmol)、2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1176mg,3.83mmol)、DMAP(467mg,3.83mmol)與DIEA(3.04mL,17.39mmol)之乙酸乙酯(6.0mL)溶液中添加T3P(6.14mL,10.43mmol)，混合物於80℃攪拌2hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。 沉澱物使用***/己烷洗滌，產生1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(994.1mg,2.026mmol,58.3%)之白色結晶。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,s),1.52(9H,s),2.76-2.98(2 H,m),3.51-3.75(2H,m),3.80(3H,s),5.58(1H,brs),6.73(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.97-7.07(2H,m),7.19(1H,brs),9.11(1H,brs).
(步驟7)
取1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(900mg)經對掌性管柱層析法進行光學解析。取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生(R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(410mg,>99.6% ee)之白色固體。
對掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/EtOH=850/150
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟8)
取冷卻之TFA(4.5mL)添加至室溫下含(R)-1-((3,5-二 氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(439mg,0.89mmol)溶液中，混合物於室溫下攪拌2min。反應混合物倒至冰與碳酸氫鈉水溶液中，使用碳酸鉀調整混合物至pH 8，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。沉澱物使用IPE/己烷洗滌，產生(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(246mg,0.630mmol,70.4%)之白色結晶。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,d,J=1.1Hz),2.23(1H,brs),2.69-2.80(1H,m),2.84-2.94(1H,m),3.14(2H,t,J=5.9Hz),3.78(3H,s),4.63(1H,s),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.78(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.17(1H,dd),7.24-7.30(1H,m),7.45(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.53(1 H,d,J=8.7Hz),9.45(1H,s).
(步驟9)
取HATU(161mg,0.42mmol)添加至含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(150mg,0.38mmol)、反-環丙烷-1,2-二羧酸(100mg,0.77mmol)與DIEA(0.134mL,0.77mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌2hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.21-0.39(9H,m),1.11-1.41(2H,m),1.64-1.87(1H,m),1.90-2.07(1H,m),2.88(1H,d,J=16.2Hz),3.10-3.26(1H,m),3.58-3.83(4H,m),4.10-4.35(1H,m),5.50-5.69(1 H,m),6.72-6.91(2H,m),7.02-7.28(2H,m),7.33-7.56(1H,m),10.76(1H,s),12.57(1H,brs).
實例2 反-2-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丙烷羧酸(單一立體異構物，滯留時間較短) 實例3 反-2-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丙烷羧酸(單一立體異構物，滯留時間較長)
取HATU(193mg,0.51mmol)添加至含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(180mg,0.46mmol)、反-環丙烷-1,2-二羧酸(90mg,0.69mmol)與DIEA(0.161mL,0.92mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌2hr。在反應混合物中添加水，產生藍白色沉澱物。沉澱物經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；40→100%乙酸乙酯/己烷)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))。分別取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生實例2化合物(36mg,0.072mmol,16%)，取滯留時間較長之溶出份濃縮，產生實例3化合物 (20mg,0.040mmol,9%)。
實例2化合物之NMR光譜
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.22-0.36(9H,m),1.21-1.39(2H,m),1.72-1.88(1H,m),2.43-2.51(1H,m),2.80-2.96(1H,m,J=15.9Hz),3.08-3.25(1H,m),3.63-3.82(4H,m),4.10-4.30(1H,m),5.58(1H,s),6.77-6.91(2H,m),7.10-7.25(2H,m),7.47(1H,d,J=8.3Hz),10.76(1H,s),12.58(1H,brs).
實例3化合物之NMR光譜
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.23-0.38(9H,m),1.21-1.39(2H,m),1.75-1.86(1H,m),2.80-2.94(1H,m,J=15.5Hz),2.86-2.87(1H,m),3.19(1H,ddd,J=15.3,9.6,5.3Hz),3.59-3.80(4H,m),4.10-4.33(1H,m),5.47-5.96(1H,m),6.76-6.90(2H,m),7.09-7.27(2H,m),7.40-7.57(1H,m),10.63-10.96(1H,m),12.58(1H,brs).
實例3化合物之比旋光度
[α]D 25+68.4(c 0.2000,MeOH)
實例4 (3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取含3-側氧基環丁烷羧酸(0.303g,2.66mmol)、三苯基正膦亞基乙酸第三丁基酯(1g,2.66mmol)與甲苯(5mL)之混合物於90℃攪拌一夜。反應溶液減壓濃縮，所得殘質 經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；70→100%乙酸乙酯/己烷)，產生3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基亞乙基)環丁烷羧酸(0.500g,2.356mmol,89%)之淺黃色結晶。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.47(9H,s),2.99-3.55(5H,m),5.58(1 H,quin,J=2.3Hz)(未觀察到來自CO2H之峰)。
(步驟2)
取HATU(148mg,0.39mmol)添加至含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(138mg,0.35mmol)、DIEA(0.068mL,0.39mmol)與3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基亞乙基)環丁烷羧酸(83mg,0.39mmol)之DMF(4mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌2.5hr。在反應混合物中添加水，產生淺黃色沉澱物。過濾收集沉澱物，產生2-(3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)亞環丁基)乙酸第三丁基酯(138mg,0.236mmol,67%)。
MS(API)：計算值584.7，實測值583.4(M-H)
(步驟3)
取含2-(3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)亞環丁基)乙酸第三丁基酯(138mg,0.24mmol)與10%碳載鈀(25.1mg,0.24mmol,50%，濕重)之MeOH(20mL)混合物於室溫下與氫蒙氣(1atm)下攪拌一夜。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。 所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→50%乙酸乙酯/己烷)，產生(R)-2-(3-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(118mg,0.201mmol,85%)之無色油狀物。
MS(API)：計算值586.7，實測值585.4(M-H)
(步驟4)
取冷卻之TFA(4mL)添加至0℃之(R)-2-(3-(1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(118mg,0.20mmol)中，混合物於0℃下攪拌1hr。反應混合物倒至冰與碳酸氫鈉水溶液(pH 6)中，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(70.0mg,0.132mmol,65.6%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.71-1.96(2H,m),2.21-2.42(4H,m),2.42-2.62(1H,m),2.77(1H,dt,J=15.4,5.0Hz),2.95-3.14(1H,m),3.15-3.56(2H,m),3.72(3H,s),3.83-4.06(1H,m),5.44-5.70(1H,m),6.70-6.94(2H,m),7.05-7.35(2H,m),7.38-7.56(1H ,m),10.66-10.95(1H,m),12.06(1H,brs).
實例5 順-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁烷羧酸
取HATU(82mg,0.22mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(70mg,0.18mmol)、DIEA(0.061mL,0.36mmol)與順-環丁烷-1,3-二羧酸(78mg,0.54mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生標題化合物(29.7mg,0.057mmol,32.1%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.17-2.44(4H,m),2.68-2.87(1H,m),2.88-3.17(2H,m),3.36-3.53(2H,m),3.72(3H,s),3.82-4.02(1H,m),5.58(1H,s),6.72-6.91(2H,m),7.20(2H,m,J=9.8Hz),7.37-7.51(1H,m),10.81(1H,s),11.85-12.49(1H,m)
實例6 ((1R,2S)-2-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丙基)乙酸 (步驟1)
於室溫與氮蒙氣下，在含1-溴-3-氟-5-甲氧基苯(15g,73.16mmol)、參(2-甲基苯基)磷烷(1.781g,5.85mmol)與丙烯酸乙基酯(11.90mL,109.74mmol)之TEA(135mL)溶液中 添加乙酸鈀(II)(0.329g,1.46mmol)，混合物於90℃攪拌2天。減壓蒸發排除溶劑，殘質加水稀釋，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化，產生(E)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙基酯(14.2g,63.3mmol,87%)之無色油狀物。
(步驟2)
取含(E)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙基酯(14.2g,63.33mmol)與10%碳載鈀(1.4g,0.66mmol,50%，濕重)之EtOH(300mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌5hr。經矽藻土(Celite)過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮，產生3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(13.9g,61.4mmol,97%)之無色油狀物。
(步驟3)
於0℃，在含3-(3-氟-5-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(13.9g,61.44mmol)之無水THF(200mL)溶液中滴加3M甲基鎂化溴/***溶液(61.4mL,184.31mmol)，混合物於室溫與氮蒙氣下攪拌1hr。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。有機層經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基丁烷-2-醇(12.1g,57.01mmol,93%)。此化合物未純化即用於下一個步驟。
(步驟4)
取含4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基丁烷-2-醇(12.1g,57.01mmol)與PPA(100g,57.01mmol)之混合物於90℃攪拌1hr。反應混合物倒至冰水中，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，產生7-氟-5-甲氧基-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚(4.76g,24.51mmol,43%)之無色油狀物。
(步驟5)
於0℃，在含7-氟-5-甲氧基-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚(4.76g,24.51mmol)與1-十二碳烷硫醇(17.71mL,73.52mmol)之甲苯(50mL)溶液中添加氯化鋁(9.80g,73.52mmol)，混合物於室溫下攪拌2hr。在反應混合物中添加1N鹽酸，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，產生7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-醇(4.17g,23.14mmol,94%)之灰白色固體。
(步驟6)
於0℃，在含7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-醇(4.17g,23.14mmol)之THF(80mL)溶液中添加氫化鈉(60%，油狀物，1.111g,27.77mmol)，混合物於室溫下攪拌15min。然後，於0℃添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲 基)磺醯基)甲磺醯胺(9.09g,25.45mmol)，混合物於室溫下攪拌2hr。反應混合物倒至冰水中，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，產生三氟甲磺酸7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基酯(6.21g,19.89mmol,86%)之無色油狀物。
(步驟7)
取含三氟甲磺酸7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基酯(5.18g,16.59mmol)、二苯基甲亞胺(3.61g,19.91mmol)、Pd2(dba)3(0.759g,0.83mmol)、BINAP(1.033g,1.66mmol)、第三丁醇鈉(2.391g,24.88mmol)與甲苯(75mL)混合物於80℃攪拌2hr。反應混合物倒至水中，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質溶於THF(200mL)，添加1N鹽酸(83mL,82.94mmol)，混合物於室溫下攪拌30min，使用1N氫氧化鈉水溶液鹼化，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→10%乙酸乙酯/己烷)，產生7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(1.92g,10.71mmol,65%)之橙色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.89(2H,t,J=7.4Hz),2.82(2H,t,J=7.2Hz),3.61(2H,brs),6.13-6.21(1H,m),6.28-6.33(1H,m).
(步驟8)
取嗎啉(261mg,261μL,2.99mmol)與乙酸(200mg,191μL,3.32mmol)添加至室溫與氬蒙氣下之含2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(24.0g,166.17mmol)之丙酮(120g)溶液中，混合物於室溫下攪拌18hr。反應混合物減壓濃縮。在所得殘質中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，混合物使用甲苯(200mL)萃取。有機層使用10%鹽水(200mL)洗滌，減壓蒸發溶劑，產生5-亞異丙基-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮之白色固體。所得白色固體與甲苯(100mL)共沸(x 2)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.72(6H,s),2.52(6H,s).
於-20℃與氬蒙氣下，以20min時間，取1M異丙基鎂化氯之THF溶液(183mL,182.79mmol)滴加至含4-溴-2-氟-1-碘苯(50.0g,166.17mmol)之無水THF(96mL)溶液中。反應混合物於-20℃攪拌30min，於-20℃，以20min時間滴加至含5-亞異丙基-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮之無水甲苯溶液(84mL)中，然後使用THF(24mL)洗滌用過之容器。反應混合物於0℃攪拌3hr，添加0℃之10%檸檬酸水溶液(200mL)，混合物使用甲苯(200mL)萃取。有機層減壓濃縮，產生5-(2-(4-溴-2-氟苯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮之淺黃色油狀物。
取4M鹽酸(96mL)添加至含5-(2-(4-溴-2-氟苯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮之DMF(60mL)溶液 中，混合物於100℃攪拌24hr。反應混合物於75℃減壓濃縮，使用DMF(40mL)、水(100mL)、8M氫氧化鈉水溶液(50mL)、6M鹽酸(約10mL)與8M氫氧化鈉水溶液(10mL)調整所得殘質至pH 9.0，混合物於0℃攪拌10min，及過濾，濾液使用水(100mL)洗滌。於0℃，使用6M鹽酸(20mL)調整濾液至pH 4.0，混合物於0℃攪拌1hr。過濾收集沉澱物，使用冰水洗滌，於50℃乾燥，產生3-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基丁酸(23.52g,85.49mmol,51%)之白色結晶。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.46(6H,s),2.80(2H,s),7.13-7.22(3 H,m)(未觀察到來自COOH之峰)。
(步驟9)
取含3-(4-溴-2-氟苯基)-3-甲基丁酸(20.0g,72.70mmol)與PPA(200g)之混合物於100℃攪拌4hr。於0℃，在反應混合物中添加冰水(200mL)，混合物使用乙酸乙酯(200mL)萃取(x 2)。在有機層中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，使用8M氫氧化鈉水溶液(35mL)調整水層至pH 7.0。有機層使用10%鹽水(200mL)洗滌，及減壓濃縮。所得殘質與乙醇(600mL)共沸。於室溫下，在含所得殘質之DMF(140mL)與EtOH(140mL)混合物中添加水(240mL)。混合物於0℃攪拌2hr。過濾收集沉澱物，使用水(100mL)洗滌，於50℃乾燥，產生6-溴-4-氟-3,3-二甲基茚滿-1-酮(17.0g,66.12mmol,91%)之淺橙色結晶。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.52(6H,s),2.63(2H,s),7.41(1H,dd, J=9.0,1.7Hz),7.65(1H,d,J=1.6Hz).
(步驟10)
取三乙基矽烷(1.59g,2.17mL,13.63mmol)添加至室溫下含6-溴-4-氟-3,3-二甲基茚滿-1-酮(1.5g,5.83mmol)之TFA(30mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌40hr。於0℃，在反應混合物中添加冰水，混合物使用乙酸乙酯(x 2)萃取。有機層使用氫氧化鈉水溶液(調整水層至pH 7.0)與10%鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，及減壓濃縮，產生粗製5-溴-7-氟-1,1-二甲基茚滿之橙色油狀物。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.35(6H,s),1.93(2H,t,J=7.3Hz),2.90(2H,t,J=7.4Hz),6.98(1H,dt,J=9.5,0.8Hz),7.06-7.13(1H,m).
取Pd2(dba)3(267mg,0.29mmol)、BINAP(363mg,0.58mmol)、第三丁醇鈉(841mg,8.75mmol)與二苯甲酮亞胺(1.05g,0.98mL,5.83mmol)添加至室溫下含粗製5-溴-7-氟-1,1-二甲基茚滿之無水甲苯(30mL)溶液中，混合物於80℃與氬蒙氣下攪拌1hr。在反應混合物中添加冰水，混合物使用乙酸乙酯(x 2)萃取。有機層減壓濃縮，產生粗製N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺之橙色油狀物。
於室溫下，在含粗製N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺之THF(30mL)溶液中添加1M鹽酸(29mL,29.17mmol)，混合物於室溫下攪拌30min。使用氫氧化鈉調整反應混合物至pH>7，混合物使用乙酸乙酯 (x 2)萃取。有機層使用10%鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，及減壓濃縮，產生粗製7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺之橙色油狀物。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ 1.32(6H,s),1.88(2H,t,J=7.4Hz),2.81(2H,t,J=7.4Hz),3.59(2H,s),6.15-6.17(1H,m),6.28-6.29(1H,m).
取含(+)-樟腦磺酸(1.49g,6.42mmol)之乙酸乙酯(37.5mL)溶液加至室溫下含粗製7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺之乙酸乙酯溶液(15mL)中，使用乙酸乙酯(7.5mL)洗滌用過之容器。混合物於0℃攪拌1hr，及過濾，使用乙酸乙酯洗滌用過之濾器。濾液減壓濃縮，添加乙酸乙酯(60mL)至殘質中，混合物於0℃攪拌2hr。過濾收集沉澱物，使用乙酸乙酯洗滌，於40℃乾燥，產生7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(+)-樟腦磺酸鹽(1.38g,3.36mmol,58%)之淺黃色結晶。
1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.74(3H,s),0.93(3H,s),1.22-1.30(1 H,m),1.34(6H,s),1.52-1.60(1H,m),1.77-1.90(2H,m),1.93(2H,t,J=7.4Hz),1.96-2.00(1H,m),2.23-2.30(1H,m),2.35-2.44(1H,m),2.74(1H,d,J=14.8Hz),2.91(2H,t,J=7.4Hz),3.31(1H,d,J=14.5Hz),7.05-7.10(1H,m),7.15-7.20(1H,m),8.58-10.43(2H,br)(未觀察到可交換之1H)。
(步驟11)
於-78℃與氬蒙氣下，以1hr時間滴加1.6M正丁基鋰/己烷溶液(282mL,451.96mmol)至含2-甲氧基-6-甲基吡啶 (50.60g,410.87mmol)之THF溶液(625mL)中。反應混合物於-78℃攪拌45min，於-78℃添加多聚甲醛(49.3g,1643.49mmol)，混合物於室溫下激烈攪拌3.5hr。反應混合物倒至冰水(1000mL)中，添加NaCl，產生飽和溶液。該飽和溶液使用乙酸乙酯/THF(3：1)混合溶劑萃取(x 3)。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；8→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(23.22g,152mmol,37%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.94(2H,t,J=5.5Hz),3.91(3H,s),4.00(2H,q,J=4.5Hz),4.30(1H,t,J=5.9Hz),6.62(1H,d,J=8.3Hz),6.73(1H,d,J=7.2Hz),7.51(1H,dd,J=8.3,7.2Hz).
(步驟12)
取ADDP(49.0g,194.09mmol)添加至0℃與氬蒙氣下之含2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(22.87g,149.30mmol)、酞醯亞胺(24.16g,164.23mmol)、三丁基膦(48.5mL,194.09mmol)與THF(340mL)混合物中，產生溶液。該溶液於室溫下攪拌16hr，在反應混合物中添加乙酸乙酯(約500mL)，混合物於0℃下攪拌20min。使用乙酸乙酯過濾排除不可溶物，使用乙酸乙酯洗滌。濾液倒至水(1000mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)，使用己烷過濾收集 沉澱物，產生2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(29.03g,103mmol,69%)之灰白色粉末。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.08(2H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),4.11(2H,t,J=7.2Hz),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.72(1H,d,J=7.2Hz),7.43(1H,dd,J=8.3,7.2Hz),7.70(2H,dd,J=5.5,3.2Hz),7.82(2H,dd,J=6.3,3.0Hz).
(步驟13)
取肼單水合物(24.94mL,514.18mmol)添加至室溫下含2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(29.03g,102.84mmol)之EtOH(300mL)溶液中。混合物於回流下加熱1hr，使其冷卻至室溫。過濾排除不可溶物，使用***/IPE(1：1)混合溶劑洗滌。濾液減壓濃縮，在所得殘質中添加甲苯(約250mL)，混合物再次減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(14.43g,95mmol,92%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.31(2H,brs),2.82(2H,t,J=7.5Hz),3.11(2H,t,J=6.0Hz),3.92(3H,s),6.57(1H,d,J=7.9Hz),6.73(1H,d,J=7.2Hz),7.48(1H,dd,J=8.1,7.4Hz).
(步驟14)
取1.6M正丁基鋰/己烷溶液(300mL,479.43mmol)添加至-78℃與氬蒙氣下之含乙腈(21.87g,532.70mmol)之THF (630mL)中，混合物於-78℃攪拌30min。於-78℃，以15min時間滴加2-溴-6-甲氧基吡啶(25.04g,133.18mmol)，反應混合物於室溫下攪拌4hr。反應混合物倒至冰水(900mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(11.37g,77mmol,58%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.81(2H,s),3.93(3H,s),6.69(1H,d,J=8.3Hz),6.93-6.98(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.3,7.6Hz).
(步驟15)
取含2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(5.00g,33.75mmol)之2M氨/MeOH(84mL,168.73mmol)溶液於雷氏鎳(8g,136.30mmol)[使用4N氫氧化鈉水溶液(40mL)、水(x 5)與MeOH(x 3)洗滌Kawaken NDHT-90後得到]之存在下，於室溫與氫蒙氣(0.5MPa)下攪拌22hr。傾析排出觸媒，反應溶液減壓濃縮。在所得殘質中添加甲苯(約80mL)，混合物再次減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；10→100%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(4.30g,28.3mmol,84%)之黃色油狀物。
(步驟16)
取含2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(14.43g,94.81mmol)、 4N鹽酸/CPME(26.1mL,104.29mmol)與47%乙醛酸乙基酯/甲苯溶液(聚合物型)(30.0mL,142.22mmol)之EtOH(175mL)溶液於回流下加熱8hr。在反應混合物中添加4N鹽酸/CPME(26.1mL,104.29mmol)與47%乙醛酸乙基酯/甲苯溶液(聚合物型)(30.0mL,142.22mmol)，混合物再次於回流下加熱16hr。反應混合物減壓濃縮至一半體積，在殘質中添加***(約150mL)。過濾收集沉澱物，使用EtOH/***洗滌，產生粗製2-羥基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧酸乙基酯鹽酸鹽(20.01g,77mmol,82%)之灰白色粉末。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.25(3H,t,J=7.0Hz),2.71-2.93(2 H,m),3.37-3.51(2H,m),4.19-4.31(2H,m),5.23(1H,s),6.30(1H,d,J=9.4Hz),7.43(1H,d,J=9.4Hz),8.12(1H,brs),9.65(1H,brs),10.56(1H,brs).
(步驟17)
取Boc2O(17.72g,81.22mmol)添加至室溫下含2-羥基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧酸乙基酯鹽酸鹽(20.01g,77.35mmol)、TEA(11.32mL,81.22mmol)、THF(205mL)與水(75mL)混合物中，混合物於室溫下激烈攪拌5.5hr。反應混合物倒至水(500mL)中，混合物經過NaCl飽和，使用乙酸乙酯/THF(3：1)混合溶劑萃取(x 3)。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。過濾收集沉澱物，與使用IPE/己烷洗滌，產生2-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5,6(5H)-二羧酸5-乙基酯6-第三丁基酯(16.57g,51.4mmol, 66%)之白色粉末。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.24-1.32(3H,m),1.45-1.50(9H,m),2.66-2.92(2H,m),3.37-3.55(1H,m),4.10-4.29(3H,m),5.18-5.43(1H,m),6.46(1H,d,J=9.4Hz),7.58-7.66(1H,m),12.94(1H,brs).
(步驟18)
取碘甲烷(8.69mL,139.60mmol)添加至室溫下含2-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5,6(5H)-二羧酸5-乙基酯6-第三丁基酯(7.50g,23.27mmol)、碳酸銀(I)(8.34g,30.25mmol)與THF(150mL)之混合物中(反應容器遮光)。混合物於室溫下攪拌15hr，然後於50℃攪拌5hr。經矽藻土(Celite)過濾排除不可溶物，使用乙酸乙酯洗滌。濾液減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→30%乙酸乙酯/己烷)，產生2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5,6(5H)-二羧酸5-乙基酯6-第三丁基酯(6.93g,20.60mmol,89%)之淺黃色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.21-1.30(3H,m),1.44-1.53(9H,m),2.84-2.96(2H,m),3.55-3.70(1H,m),3.91(3H,s),4.01-4.22(3H,m),5.33-5.54(1H,m),6.60(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,t,J=7.5Hz).
(步驟19)
取三甲基四氟硼酸鹽(1.775g,12.00mmol)添加至0℃含2-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5,6(5H)-二羧酸5-乙基酯6-第三丁基酯(1.289g,4.00mmol)與乙腈(18mL)混合物中。混 合物於0℃攪拌2hr，反應混合物倒至冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→19%乙酸乙酯/己烷)，產生2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5,6(5H)-二羧酸5-乙基酯6-第三丁基酯(372mg,1.106mmol,28%)之無色油狀物。
(步驟20)
取2N氫氧化鋰水溶液(61.8mL,123.61mmol)添加至室溫下含2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5,6(5H)-二羧酸5-乙基酯6-第三丁基酯(6.93g,20.60mmol)之EtOH(30mL)與THF(30mL)混合溶劑之溶液中，混合物於室溫下攪拌1.5hr。反應混合物倒至冰冷卻之水中，使用6N鹽酸調整混合物至pH 4。然後，混合物使用混合乙酸乙酯/THF(3：1)混合溶劑萃取(x 3)。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-(第三丁氧基羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧酸(6.37g,20.66mmol,100%)之無色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.44-1.52(9H,m),2.85-2.95(2H,m),3.57-3.68(1H,m),3.90(3H,s),3.97-4.07(1H,m),5.36-5.57(1H,m),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=8.7Hz)(未觀察到可交換之1H)。
(步驟21)
取T3P(4.89mL,8.22mmol)添加至室溫下含6-(第三丁氧基羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧酸(1.69g,5.48mmol)、7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(0.982g,5.48mmol)、DIEA(4.77mL,27.41mmol)與DMAP(0.737g,6.03mmol)之乙酸乙酯(40mL)溶液中。混合物於65℃攪拌15hr，反應混合物倒至水(150mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液、水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得沉澱物使用己烷洗滌，產生5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁基酯(2.09g,4.45mmol,81%)之灰白色粉末。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.53(9H,s),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.83-3.01(4H,m),3.45(1H,brs),3.91(3H,s),4.06(1H,dt,J=13.2,4.9Hz),5.56(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.3Hz),7.05-7.12(2H,m),7.48(1H,brs),8.70(1H,brs).
(步驟22)
取5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁基酯(2.09g)經對掌性管柱層析法進行光學解析。分別取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生(R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧 酸第三丁基酯(960mg,>99% ee)，取滯留時間較長之溶出份濃縮，產生(S)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁基酯(920mg,>99% ee)之灰白色非晶型固體。
對掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mm
溶劑：己烷/EtOH=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟23)
取TFA(13mL)添加至室溫下含(R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁基酯(957mg,2.04mmol)溶液中，混合物於室溫下攪拌20min。反應混合物倒至冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液(110mL)中，使用碳酸鉀調整混合物至pH 8。然後，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(732mg,1.981mmol,97%)之灰白色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.69(1H,brs),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.73-2.98(4H,m),3.12-3.28(2H,m),3.90(3H,s),4.57(1 H,s),6.60(1H,d,J=8.7Hz),7.11-7.17(2H,m),7.84(1H,d,J=8.7Hz),9.41(1H,s).
(步驟24)
於0℃，在含(S)-5-(羥基甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(25.97g,223.66mmol)之THF溶液(125mL)中添加對甲苯磺醯基氯(44.8g,234.84mmol)、吡啶(45.2mL,559.14mmol)與DMAP(30.1g,246.02mmol)，混合物於室溫下攪拌4hr。反應混合物倒至冰水(400mL)中，使用6N鹽酸調整混合物至pH 3。然後，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。過濾收集結晶，使用IPE/己烷洗滌，產生4-甲基苯磺酸(S)-(5-側氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(51.81g,192mmol,86%)之白色粉末。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.06-2.20(1H,m),2.28-2.42(1H,m),2.46(3H,s),2.49-2.67(2H,m),4.10-4.22(2H,m),4.64-4.73(1H,m),7.37(2H,d,J=7.9Hz),7.79(2H,d,J=8.3Hz).
(步驟25)
取28%甲醇鈉/MeOH溶液(74.0g,383.35mmol)添加至室溫下含4-甲基苯磺酸(S)-(5-側氧基四氫呋喃-2-基)甲基酯(51.81g,191.67mmol)與脫水MeOH(280mL)混合物中，混合物於室溫下攪拌1.5hr。反應混合物於冰冷卻下冷卻，混合物使用乙酸(約15mL)中和。反應混合物減壓濃縮至約 一半體積，添加冰水(350mL)。然後，使用乙酸乙酯/***混合溶劑(3：1)(x 3)萃取混合物。有機層依序使用碳酸氫鈉水溶液、水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生粗製(S)-3-(環氧乙烷-2-基)丙酸甲基酯(13.12g,101mmol,53%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.78(1H,dq,J=14.0,7.1Hz),1.99(1H,dtd,J=14.5,7.4,4.4Hz),2.48(2H,t,J=7.4Hz),2.50-2.53(1H,m),2.77(1H,dd,J=5.0,4.0Hz),2.95-3.03(1H,m),3.69(3H,s).
(步驟26)
於0℃與氬蒙氣下，以12min時間，滴加1.6M正丁基鋰/己烷溶液(76mL,120.98mmol)至含二異丙基胺(12.24g,120.98mmol)之THF(240mL)溶液中。混合物於0℃攪拌30min，反應混合物冷卻至-78℃。於-78℃，以12min時間滴加含(S)-3-(環氧乙烷-2-基)丙酸甲基酯(13.12g,100.81mmol)之THF(10mL)溶液。反應混合物於-15℃攪拌2hr，倒至冷卻之0.5N鹽酸(600mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；49→70%乙酸乙酯/己烷)，產生(1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙烷羧酸甲基酯(2.27g,17.44mmol,17%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.88(1H,ddd,J=8.5,6.2,4.2Hz),1.19-1.29(1H,m),1.49(1H,t,J=5.7Hz),1.55-1.61(1H,m),1.74(1H,dqd,J=8.9,6.3,4.2Hz),3.48(1H,ddd,J=11.6,6.5,5.7Hz),3.63(1H,dd, J=11.5,6.0Hz),3.68(3H,s).
(步驟27)
取氫化鈉(60%，油狀物，0.907g,22.68mmol)添加至0℃與氬蒙氣下之含(1S,2S)-2-(羥基甲基)環丙烷羧酸甲基酯(2.27g,17.44mmol)之THF(110mL)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌1hr，及冷卻至0℃。在反應混合物中添加苄基溴(2.70mL,22.68mmol)與四-正丁基銨化碘(0.644g,1.74mmol)，混合物於室溫下攪拌15hr。反應混合物倒至冷卻之0.5N鹽酸(350mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→25%乙酸乙酯/己烷)，產生(1S,2S)-2-((苄基氧基)甲基)環丙烷羧酸甲基酯(1.38g,6.27mmol,36%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.87(1H,ddd,J=8.4,6.4,4.6Hz),1.18-1.29(1H,m),1.55-1.61(1H,m),1.75(1H,dqd,J=8.7,6.3,4.2Hz),3.34(1H,dd,J=10.4,6.4Hz),3.46(1H,dd,J=10.4,6.4Hz),3.67(3H,s),4.52(2H,s),7.27-7.38(5H,m).
(步驟28)
取氫化鋰鋁(0.238g,6.27mmol)添加至0℃含(1S,2S)-2-((苄基氧基)甲基)環丙烷羧酸甲基酯(1.38g,6.27mmol)之THF(15mL)溶液中。反應混合物於室溫下攪拌15hr，於0℃添加乙酸乙酯(5mL)與飽和酒石酸鉀鈉水溶液(25 mL)。混合物於室溫下攪拌30min，添加水(60mL)，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；37→58%乙酸乙酯/己烷)，產生((1S,2S)-2-((苄基氧基)甲基)環丙基)甲醇(1.01g,5.25mmol,84%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.50(2H,dd,J=7.0,5.9Hz),0.97-1.09(2H,m),1.55(1H,t,J=5.7Hz),3.30(1H,dd,J=10.4,6.5Hz),3.37-3.55(3H,m),4.53(2H,s),7.26-7.36(5H,m).
(步驟29)
取甲磺醯氯(443μL,5.72mmol)添加至0℃含((1S,2S)-2-((苄基氧基)甲基)環丙基)甲醇(1.00g,5.20mmol)與TEA(797μL,5.72mmol)之THF溶液(15mL)中，混合物於室溫下攪拌3hr。反應混合物倒至水(80mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質溶於DMF(15mL)，於室溫下添加氰化鉀(0.677g,10.40mmol)。反應混合物於60℃攪拌2hr，及倒入水(100mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；17→38%乙酸乙酯/己烷)，產生2-((1R,2S)-2-((苄基氧基)甲基)環丙基)乙腈(782mg,3.89mmol,75%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.56-0.67(2H,m),0.93-1.05(1H,m), 1.12(1H,dqd,J=8.3,6.2,4.2Hz),2.35(1H,dd,J=17.5,6.5Hz),2.48(1H,dd,J=17.5,6.5Hz),3.32(1H,dd,J=10.5,6.6Hz),3.42(1H,dd,J=10.5,6.6Hz),4.52(2H,s),7.27-7.38(5H,m).
(步驟30)
取4N氫氧化鈉水溶液(14.48mL,57.91mmol)添加至室溫下含2-((1R,2S)-2-((苄基氧基)甲基)環丙基)乙腈(777mg,3.86mmol)之EtOH(14.5mL)溶液中，混合物於80℃攪拌15hr。反應混合物倒至冰水(80mL)中，使用6N鹽酸調整混合物至pH 3。然後，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2-((1R,2S)-2-((苄基氧基)甲基)環丙基)乙酸(890mg,4.04mmol,quant.)之淺黃色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.46-0.61(2H,m),0.90-1.06(2H,m),2.33(2H,d,J=6.8Hz),3.33(1H,dd,J=10.2,6.8Hz),3.40(1H,dd,J=10.2,6.4Hz),4.54(2H,s),7.27-7.38(5H,m)(未觀察到來自COOH之峰)。
(步驟31)
取含2-((1R,2S)-2-((苄基氧基)甲基)環丙基)乙酸(884mg,4.01mmol)之MeOH(20mL)混合物於10%碳載鈀(310mg,50%，濕重)之存在下，於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌3hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。在殘質中添加甲苯(約20mL)，混合物濃縮，產生2-((1R,2S)-2-(羥基甲基)環丙基) 乙酸(542mg,4.16mmol,quant.)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.46-0.61(2H,m),0.85-1.04(2H,m),2.01(1H,dd,J=17.3,9.2Hz),2.66(1H,dd,J=17.4,4.9Hz),3.16(1H,dd,J=11.0,8.7Hz),3.81(1H,dd,J=11.0,5.7Hz),5.11(2H,brs).
(步驟32)
取苄基溴(539μL,4.53mmol)添加至室溫下含2-((1R,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)乙酸(536mg,4.12mmol)、碳酸鉀(626mg,4.53mmol)與DMF(8mL)之混合物中，混合物於室溫下攪拌15hr。反應混合物倒至水(80mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；33→53%乙酸乙酯/己烷)，產生2-((1R,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)乙酸苄基酯(718mg,3.26mmol,79%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.44-0.59(2H,m),0.85-1.01(2H,m),2.00-2.10(2H,m),2.63(1H,dd,J=17.0,5.3Hz),3.17(1H,ddd,J=11.1,8.1,3.4Hz),3.73(1H,ddd,J=11.0,7.5,5.7Hz),5.10-5.19(2H,m),7.29-7.41(5H,m).
(步驟33)
取偏過碘酸鈉(1729mg,8.08mmol)與氧化釕(IV)水合物(48.8mg,0.32mmol)添加至0℃之含2-((1R,2S)-2-(羥基甲基)環丙基)乙酸苄基酯(712mg,3.23mmol)之丙酮(11.5 mL)與水(13mL)溶液中，混合物於0℃攪拌2.5hr。反應混合物倒至水(100mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(1S,2R)-2-(2-(苄基氧)-2-側氧基乙基)環丙烷羧酸(690mg,2.95mmol,91%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.90(1H,ddd,J=8.2,6.3,4.7Hz),1.33(1H,dt,J=9.2,4.6Hz),1.51(1H,dt,J=8.4,4.3Hz),1.74-1.86(1H,m),2.39(2H,d,J=7.2Hz),5.14(2H,s),7.29-7.40(5H,m)(未觀察到來自COOH之峰)。
(步驟34)
取HATU(1450mg,3.81mmol)添加至室溫下含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(1083mg,2.93mmol)、(1S,2R)-2-(2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基)環丙烷羧酸(687mg,2.93mmol)與DIEA(1.022mL,5.87mmol)之DMF(14.5mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌15hr。反應混合物倒至水(120mL)中，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；37→58%乙酸乙酯/己烷)，產生2-((1R,2S)-2-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丙基)乙酸苄基酯(1.60g,2.73mmol,93%)之無色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.87-0.95(1H,m),1.27-1.34(7H,m), 1.77-1.93(4H,m),2.26(1H,dd,J=16.1,8.1Hz),2.63(1H,dd,J=15.9,6.0Hz),2.84(2H,t,J=7.4Hz),2.95-3.02(2H,m),3.71-3.82(1H,m),3.93(3H,s),4.08-4.17(1H,m),5.12(2H,s),5.95(1H,s),6.66(1H,d,J=8.7Hz),6.99(1H,s),7.08(1H,d,J=11.7Hz),7.25-7.33(5H,m),7.41(1H,d,J=8.3Hz),9.17(1H,s).
(步驟35)
取含2-((1R,2S)-2-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丙基)乙酸苄基酯(1.59g,2.71mmol)之MeOH(45mL)溶液於10%碳載鈀(550mg,50%，濕重)之存在下，於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌1.5hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(1.24g,2.502mmol,92%)之無色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.88-0.95(1H,m),1.29-1.37(7H,m),1.77-1.90(4H,m),2.16(1H,dd,J=16.4,8.2Hz),2.66(1H,dd,J=16.1,5.5Hz),2.81(2H,t,J=7.4Hz),2.95-3.17(2H,m),3.90(3H,s),3.92-4.04(1H,m),4.13-4.23(1H,m),5.96(1H,s),6.62(1H,d,J=8.3Hz),6.95(1H,s),7.03(1H,d,J=12.1Hz),7.49(1H,d,J=8.3Hz),9.35(1H,s)(未觀察到來自COOH之峰)。
[α]D 25+130.6(c 0.2510,MeOH)
實例8 順-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁烷羧酸
取HATU(226mg,0.59mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(200mg,0.49mmol)、DIEA(0.169mL,0.99mmol)與順-環丁烷-1,3-二羧酸(214mg,1.48mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生標題化合物(74.8mg,0.141mmol,28.5%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.29(3H,t,J=7.0Hz),2.19-2.41(4H,m),2.70-2.83(1H,m),2.84-3.12(2H,m),3.26-3.54(2H,m),3.86-4.06(3H,m),5.58(1H,s),6.71-6.86(2H,m),7.13-7.27(2H,m),7.42(1H,s),10.85(1H,s)
[α]D 25+14.1(c 0.2515,MeOH)
實例9 反-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁烷羧酸
取HATU(226mg,0.59mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(200mg,0.49mmol)、DIEA(0.169mL,0.99mmol) 與反-環丁烷-1,3-二羧酸(214mg,1.48mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷，0→10% MeOH/乙酸乙酯)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生標題化合物(53.8mg,0.101mmol,20.51%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),1.29(3H,t,J=7.0Hz),2.25-2.47(4H,m),2.69-2.84(1H,m),2.86-3.12(2H,m),3.36-3.57(2H,m),3.79-3.91(1H,m),3.99(2H,q,J=7.0Hz),5.60(1H,s),6.74-6.86(2H,m),7.14-7.27(2H,m),7.38-7.49(1H,m),10.82(1H,s),12.25(1H,brs)
[α]D 25+6.7(c 0.1275,MeOH)
實例10 順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸 (步驟1)
取碳酸鉀(575mg,4.16mmol)與苄基溴(0.495mL,4.16mmol)添加至室溫下之含環丁烷-1,3-二羧酸(順-反式混合物)(200mg,1.39mmol)之DMF(4.0mL)溶液中，混合物於室 溫下攪拌一夜。於室溫下，在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→5%乙酸乙酯/己烷)，分別產生順-環丁烷-1,3-二羧酸二苄基酯(106.3mg,0.328mmol,23.6%)之較低極性化合物，與反-環丁烷-1,3-二羧酸二苄基酯(103.1mg,0.318mmol,22.9%)之較高極性化合物。
順-環丁烷-1,3-二羧酸二苄基酯之NMR光譜
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.56(4H,t,J=7.9Hz),3.20-3.34(2H,m),5.15(4H,s),7.29-7.44(10H,m)
反-環丁烷-1,3-二羧酸二苄基酯之NMR光譜
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 2.40-2.69(4H,m),2.99-3.21(2H,m),5.12(4H,s),7.29-7.41(10H,m)
(步驟2)
在含順-環丁烷-1,3-二羧酸二苄基酯(5.29g,16.31mmol)之MeOH(100mL)溶液中添加10%碳載鈀(500mg,50%，濕重)，混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌5hr。經矽藻土(Celite)過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。殘質使用己烷固化，產生粗製順-環丁烷-1,3-二羧酸(2.23g,15.47mmol,95%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.17-2.38(4H,m),2.88-3.06(2H,m),12.17(2H,brs)
(步驟3)
取HATU(124mg,0.32mmol)添加至室溫下含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(100mg,0.27mmol)、DIEA(0.093mL,0.54mmol)與順-環丁烷-1,3-二羧酸(58.5mg,0.41mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生標題化合物(44.5mg,0.090mmol,33%)之無色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.23-2.45(4H,m),2.71-2.91(3H,m),2.92-3.09(2H,m),3.37-3.51(1H,m),3.69-3.80(1H,m),3.82(3H,s),3.89-4.02(1H,m),5.70(1H,s),6.72(1H,d,J=8.3Hz),7.11-7.31(2H,m),7.78(1H,d,J=8.7Hz),10.53(1H,s),12.18(1H,brs)
[α]D 25+114.7(c 0.2505,MeOH)
實例11 反-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸 (步驟1)
取含反-環丁烷-1,3-二羧酸二苄基酯(100mg,0.31mmol)與10%碳載鈀(10mg,0.09mmol,50%，濕重)之MeOH(2.0mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌5hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮，產生粗製反-環丁烷-1,3-二羧酸之無色油狀物。
(步驟2)
取HATU(124mg,0.32mmol)添加至室溫下含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(100mg,0.27mmol)、DIEA(0.093mL,0.54mmol)與粗製反-環丁烷-1,3-二羧酸(58.5mg,0.41mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生標題化合物(24.0mg,0.048mmol,17.89%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),1.81-1.93(2H,m),2.28-2.47(4H,m),2.77-3.03(5H,m),3.44-3.60(1H,m),3.60-3.74(1H,m),3.82(3H,s),3.86-3.99(1H,m),5.72(1H,s),6.72(1H,d,J=8.7Hz),7.10-7.29(2H,m),7.79(1H,d,J=8.7Hz),10.54(1H,s),12.26(1H,brs)
實例12 反-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁烷羧酸
取HATU(234mg,0.61mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(200mg,0.51mmol)、DIEA(0.175mL,1.02mmol)與反-環丁烷-1,3-二羧酸(111mg,0.77mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生標題化合物(32.1mg,0.062mmol,12.13%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.24-0.36(9H,m),2.23-2.47(4H,m),2.68-2.98(2H,m),2.98-3.13(1H,m),3.35-3.56(2H,m),3.67-3.75(3H,m),3.77-3.93(1H,m),5.61(1H,s),6.75-6.87(2H,m),7.14-7.27(2H,m),7.38-7.53(1H,m),10.82(1H,s),12.30(1H,brs)
實例13 ((1R,2S)-2-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丙基)乙酸 (步驟1)
取1N氫氧化鈉(81mL,81.36mmol)添加至0℃含反-環丙烷-1,2-二羧酸二乙基酯(15.15g,81.36mmol)之EtOH(100mL)溶液中，混合物於0℃攪拌3hr。反應混合物減壓濃縮，添加2M鹽酸與NaCl，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→100%乙酸乙酯/己烷)，產生反-2-(乙氧基羰基)環丙烷羧酸(11.20g,70.8mmol,87%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.41-1.55(2H,m),2.12-2.28(2H,m),4.12-4.20(2H,m)(未觀察到來自COOH之峰)。
(步驟2)
取1M甲硼烷-THF複合物之THF溶液(85mL,84.98mmol)添加至0℃之含反-2-(乙氧基羰基)環丙烷羧酸(11.2g,70.82mmol)之THF溶液(100mL)中，混合物於室溫下攪拌一夜。添加MeOH，隨後即停止產生氣體。反應混合物減壓濃縮。殘質溶於DMF(50mL)，添加第三丁基氯二苯基矽烷(20.10mL,84.98mmol)與咪唑(5.79g,84.98mmol)，混合物攪拌5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，及減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→35%乙酸乙酯/己烷)，產生反-2-((第三丁基二苯基矽基 氧基)甲基)環丙烷羧酸乙基酯(21.40g,55.9mmol,79%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.81-0.94(1H,m),1.04(9H,s),1.08-1.18(1H,m),1.20-1.32(3H,m),1.51-1.59(1H,m),1.60-1.71(1H,m),3.55-3.62(1H,m),3.66-3.75(1H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.32-7.45(6H,m),7.58-7.72(4H,m)
(步驟3)
在含LAH(0.92g,24.24mmol)之THF(100mL)懸浮液中添加0℃之含反-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)環丙烷羧酸乙基酯(21.4g,55.94mmol)之THF溶液(20mL)，混合物攪拌2hr。在反應混合物中依序添加水(0.92mL)、15%氫氧化鈉水溶液(0.92mL)與水(2.76mL)。過濾排除沉澱物，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；1→30%乙酸乙酯/己烷)，產生反-(2-((第三丁基二苯基矽基氧)甲基)環丙基)甲醇(14.16g,41.66mmol,74%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31-0.53(2H,m),0.89-1.01(2H,m),1.02-1.10(9H,m),1.21-1.26(1H,m),3.34-3.52(3H,m),3.69(1H,dd,J=10.8,5.5Hz),7.32-7.46(6H,m),7.61-7.73(4H,m)
(步驟4)
取TEA(0.450mL,3.23mmol)添加至0℃含反-(2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)環丙基)甲醇(1g,2.94mmol)、 甲磺醯氯(0.250mL,3.23mmol)與THF(10mL)混合物中，混合物於室溫下攪拌2hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生甲磺酸反-(2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲基酯(1.230g,2.94mmol,100%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.50-0.66(2H,m),1.04(9H,s),1.06-1.19(2H,m),2.99(3H,s),3.44-3.57(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.0,4.9Hz),4.08(2H,d,J=7.2Hz),7.32-7.48(6H,m),7.65(4H,dd,J=7.0,0.9Hz).
(步驟5)
取含甲磺酸反-(2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲基酯(1.23g,2.94mmol)、氰化鉀(0.383g,5.88mmol)與DMF(10mL)之混合物於60℃攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→60%乙酸乙酯/己烷)，產生反-2-(2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)乙腈(0.970g,2.78mmol,94%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.41-0.64(2H,m),0.83-0.94(1H,m),0.96-1.06(10H,m),2.21-2.47(2H,m),3.48(1H,dd,J=11.0,6.0Hz),3.71(1H,dd,J=10.8,5.1Hz),7.33-7.45(6H,m),7.61-7.69(4H,m).
(步驟6)
取8M氫氧化鈉水溶液(1mL)添加至含反-2-(2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)乙腈(100mg,0.29mmol)之EtOH(2mL)與水(1mL)混合物中，混合物於80℃下攪拌5hr。讓反應混合物冷卻至室溫，使用甲苯洗滌。使用6M鹽酸酸化水層，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉脫水，減壓蒸發溶劑，產生反-2-(2-(羥基甲基)環丙基)乙酸(50.0mg,0.384mmol,134%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.41-0.66(2H,m),0.81-1.04(2H,m),1.93-2.16(2H,m),2.67(1H,dd,J=17.4,5.3Hz),3.18(1H,dd,J=11.1,8.5Hz),3.79(1H,dd,J=11.0,5.3Hz)(未觀察到來自COOH之峰)。
(步驟7)
取含反-2-(2-(羥基甲基)環丙基)乙酸(50mg,0.38mmol)、苄基溴(0.050mL,0.42mmol)、碳酸鉀(58.4mg,0.42mmol)與DMF(2mL)之混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→80%乙酸乙酯/己烷)，產生反-2-(2-(羥基甲基)環丙基)乙酸苄基酯(44.0mg,0.200mmol,52%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.41-0.62(2H,m),0.83-1.03(2H,m),1.98-2.13(2H,m),2.64(1H,dd,J=16.8,5.1Hz),3.17(1H,ddd,J=11.1,8.1,3.4Hz),3.74(1H,ddd,J=10.9,7.5,5.5Hz),5.07-5.21(2H,m), 7.30-7.43(5H,m).
(步驟8)
取偏過碘酸鈉(107mg,0.50mmol)與氧化釕(IV)水合物(3.02mg,0.02mmol)添加至0℃之含反-2-(2-(羥基甲基)環丙基)乙酸苄基酯(44mg,0.20mmol)之丙酮(1mL)與水(1mL)溶液中，混合物於0℃至室溫下攪拌1hr。反應混合物經矽藻土(Celite)過濾(同時使用丙酮洗滌)，濾液減壓濃縮。殘質使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生反-2-(2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基)環丙烷羧酸(46.0mg,0.196mmol,98%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.90(1H,ddd,J=8.3,6.4,4.5Hz),1.28-1.38(1H,m),1.52(1H,dt,J=8.5,4.4Hz),1.80(1H,dqd,J=8.9,6.9,4.2Hz),2.40(2H,d,J=7.2Hz),5.15(2H,s),7.30-7.41(5H,m)(未觀察到來自COOH之峰)。
(步驟9)
取T3P(3.84mL,6.45mmol)添加至室溫下含6-(第三丁氧基羰基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧酸(1.326g,4.3mmol)、3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(0.866g,4.30mmol)、DIEA(3.74mL,21.50mmol)與DMAP(0.578g,4.73mmol)之乙酸乙酯(31mL)溶液中，混合物於65℃攪拌15hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及 經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。沉澱物使用冷卻之己烷洗滌，產生5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁基酯(1.69g,3.44mmol,80%)之白色結晶。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.33(9H,t,J=1.3Hz),1.54(9H,s),2.83-3.02(2H,m),3.47(1H,brs),3.92(3H,s),3.98-4.09(1H,m),5.58(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.3Hz),6.98-7.06(2H,m),7.46(1H,brs),9.06(1H,brs).
(步驟10)
取5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁基酯(1.69g)經對掌性管柱層析法進行光學解析。分別取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生(R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁基酯(750mg,>99% ee)，取滯留時間較長之溶出份濃縮，產生(S)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁基酯(750mg,>99% ee)之白色固體。
對掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/EtOH=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟11)
取冷卻之TFA(10.5mL)添加至室溫之(R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三丁基酯(747mg,1.52mmol)中，混合物於室溫下攪拌3min。反應混合物倒至冰與碳酸氫鈉水溶液，使用碳酸氫鈉水溶液調整混合物至pH 8。然後，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(567mg,1.448mmol,95%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.32(9H,t,J=1.3Hz),1.66(1H,brs),2.74-2.97(2H,m),3.11-3.29(2H,m),3.90(3H,s),4.58(1H,s),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.05-7.13(2H,m),7.80(1H,d,J=8.3Hz),9.60(1H,s).
(步驟12)
取HATU(137mg,0.36mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(128mg,0.33mmol)、反-2-(2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基)環丙烷羧酸(84mg,0.36mmol)與DIEA(0.065mL,0.36mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌2hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。 所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→80%乙酸乙酯/己烷)，分別產生2-((1R,2S)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丙基)乙酸苄基酯(46mg,0.076mmol,23%)之較低極性化合物，與2-((1S,2R)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丙基)乙酸苄基酯(39mg,0.064mmol,20%)之較高極性化合物。
2-((1R,2S)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丙基)乙酸苄基酯之MS光譜
MS(API)：計算值607.7，實測值606.1(M-H)
2-((1S,2R)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丙基)乙酸苄基酯之MS光譜
MS(API)：計算值607.7，實測值606.1(M-H)
(步驟13)
取含2-((1R,2S)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丙基)乙酸苄基酯(46mg,0.08mmol)與10%碳載鈀(8.06mg,0.08mmol,50%，濕重)之MeOH(15mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌1hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸 乙酯/己烷)，產生標題化合物(30.6mg,0.059mmol,78%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),0.76(1H,t,J=8.9Hz),0.92-1.10(1H,m),1.44(1H,brs),2.08(1H,dt,J=8.2,4.4Hz),2.16-2.29(2H,m),2.39(1H,dd,J=16.6,6.4Hz),2.83-3.14(2H,m),3.84(3 H,s),3.98-4.37(2H,m),5.76(1H,s),6.73(1H,d,J=8.7Hz),7.21(2H,d,J=9.8Hz),7.70-7.85(1H,m),10.82(1H,s),12.16(1H,brs).
[α]D 25+121.9(c 0.2520,MeOH)
實例14 (2-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丙基)乙酸
取含2-((1R,2S)-2-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丙基)乙酸苄基酯(46mg,0.08mmol)與10%碳載鈀(8.06mg,0.08mmol,50%，濕重)之MeOH(15mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌2hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(31.2mg,0.060mmol,80%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),0.61-0.78(1H,m),0.95-1.15(1H,m),1.29-1.44(1H,m),2.05(1H,dt,J=8.2,4.4Hz),2.27-2.39(2H,m),2.82-2.97(1H,m),3.02-3.21(1H,m),3.67-3.90(3H,m),3.95-4.17(1H,m),4.18-4.35(1H,m),5.55-5.75(1H,m),6.73(1H, d,J=8.7Hz),7.07-7.35(2H,m),7.64-7.88(1H,m),10.67-10.94(1H,m),12.17(1H,brs).
實例15 (順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取含3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基亞乙基)環丁烷羧酸(3.4g,16.02mmol)與10%碳載鈀(100mg,0.94mmol,50%，濕重)之MeOH(30mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌5hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(3.40g,15.87mmol,99%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.35-1.46(9H,m),1.90-2.10(2H,m),2.27-2.87(5H,m),2.96-3.21(1H,m)(未觀察到來自COOH之峰)。
(步驟2)
取DEAD(7.23mL,15.87mmol)添加至0℃之含3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(3.4g,15.87mmol)、PPh3(4.16g,15.87mmol)與(R)-1-苯基乙醇(1.904mL,15.87 mmol)之THF(20mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→65%乙酸乙酯/己烷)，然後再次經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；10→70%乙酸乙酯/己烷)，產生兩種非對映異構物之混合物(2.7g)，呈油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.38-1.45(9H,m),1.49-1.55(3H,m),1.85-2.07(2H,m),2.22-2.84(5H,m),2.90-3.22(1H,m),5.77-5.96(1H,m),7.27-7.39(5H,m).
取所得油狀物(2.7g)進行對掌性管柱層析法，以解析非對映異構物異構物之混合物。分別取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生(S)-順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸1-苯基乙基酯(1.8g,5.65mmol,67%)，取滯留時間較長之溶出份濃縮，產生(S)-反-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸1-苯基乙基酯(0.4g,1.256mmol,15%)
(S)-順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸1-苯基乙基酯之NMR光譜
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.42(9H,s),1.52(3H,d,J=6.8Hz),1.83-2.05(2H,m),2.24-2.46(4H,m),2.48-2.68(1H,m),2.89-3.11(1H,m),5.86(1H,q,J=6.8Hz),7.28-7.40(5H,m).
(S)-反-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸1-苯基乙基酯之NMR光譜
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.42(9H,s),1.53(3H,d,J=6.4Hz),1.89-2.08(2H,m),2.30-2.54(4H,m),2.61-2.85(1H,m),3.13(1H,ttd,J=9.4,5.9,1.1Hz),5.90(1H,q,J=6.4Hz),7.27-7.38(5H,m).
對掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(AF003)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/EtOH=980/20
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟3)
取(S)-順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸1-苯基乙基酯(1.8g,5.65mmol)與10%碳載鈀(0.602g,5.65mmol,50%濕重)之MeOH(20mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌2hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮，產生順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(1.200g,5.60mmol,99%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.43(9H,s),1.92-2.10(2H,m),2.29-2.48(4H,m),2.48-2.78(1H,m),2.93-3.16(1H,m)(未觀察到來自COOH之峰)。
(步驟4)
取含HATU(125mg,0.33mmol)、(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(110mg,0.30mmol)、順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(70.2mg,0.33mmol)與DIEA(0.059mL,0.33mmol)之DMF(2mL)溶液於室溫下攪拌一夜。在反 應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(順-3-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(150mg,0.265mmol,89%)之無色油狀物。
MS(API)：計算值565.7，實測值564.2(M-H)
(步驟5)
取2-(順-3-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(150mg,0.27mmol)溶於TFA(2mL)，該溶液於室溫下攪拌30min。反應混合物減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(135mg,0.265mmol,100%)之無色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),1.67-1.97(4H,m),2.16-2.41(5H,m),2.42-2.58(1H,m),2.76-3.06(4H,m),3.34-3.47(1H,m),3.68-3.87(3H,m),3.88-4.10(1H,m),5.39-5.77(1H,m),6.72(1 H,d,J=8.7Hz),7.09-7.34(2H,m),7.64-7.89(1H,m),10.37-10.68(1 H,m),11.99(1H,s).
[α]D 25+113.5(c 0.2510,MeOH)
實例17 (順-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取碘乙烷(7.12mL,88.37mmol)添加至含6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(14.2g,44.19mmol)與碳酸銫(18.72g,57.44mmol)之DMF(100mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌2.5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(13.0g,37.2mmol,84%)之無色油狀物。
(步驟2)
取2N氫氧化鈉水溶液(55.8mL,111.61mmol)添加至含6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(13.0g,37.20mmol)之EtOH(100mL)與THF(100mL)混合溶劑之溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加冰水，混合物使用***洗滌。使用2N鹽酸調整混合物至pH 4。然後，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2-(第三丁氧基羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(3.56g,11.08mmol,29.8%)之無色油狀物。
(步驟3)
取T3P(9.88mL,16.80mmol)添加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.8g,5.60mmol)、3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(1.206g,5.60mmol)、DIEA(4.89mL,28.01mmol)與DMAP(0.684g,5.60mmol)之乙酸乙酯(5mL)溶液中，混合物於60℃攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用10%檸檬酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(2.380g,4.59mmol,82%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.38-1.44(9H,m),1.51(9H,s),2.71-2.99(2H,m),3.30(3H,s),3.51(2H,s),3.54-3.76(2H,m),4.03(2H,q,J=6.8Hz),5.55(1H,brs),6.72(1H,s),6.80(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.03(2H,d,J=12.5Hz),7.14(1H,brs),8.89(1H,s).
(步驟4)
取1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(2.20g)經對掌性管柱層析法進行光學解析。分別取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基 -2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(1.02g,>99% ee)，取滯留時間較長之溶出份濃縮，產生(S)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(1.03g,98.7% ee)之白色固體。
對掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/EtOH=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
取4N鹽酸/乙酸乙酯(5mL)添加至含(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(1.02g,1.97mmol)之乙酸乙酯(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮，使用己烷過濾收集沉澱物，產生(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(0.917g,2.016mmol,102%)之白色固體。
MS(API)：計算值454.9，實測值419.4(M-HCl+H)
(步驟6)
取HATU(113mg,0.30mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(123mg,0.27mmol)、順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(63.7mg,0.30mmol)與DIEA(0.107mL,0.59mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生(順-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(166mg,0.270mmol,100%)。
MS(API)：計算值614.7，實測值613.2(M-H)
(步驟7)
取冷卻之TFA(2mL)添加至0℃之(順-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-乙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(166mg,0.27mmol)中，混合物於0℃攪拌30min。反應混合物減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(134mg,0.240mmol,89%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.36(6H,s),1.73-1.93(2H,m),2.20-2.40(5H,m),2.67-2.84(1H,m),2.96-3.12( 1H,m),3.19(3H,s),3.27-3.39(1H,m),3.40-3.53(3H,m),3.86-4.03(3H,m),5.30-5.62(1H,m),6.67-6.88(2H,m),7.06-7.28(2H,m),7.35-7.53(1H,m),10.48-10.77(1H,m),11.98(1H,brs).
實例18 (順-3-(((1R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取氫化鈉(60%，油狀物，1.726g,43.15mmol)添加至5℃之含2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(7.62g,17.26mmol)與碘乙烷(3.49mL,43.15mmol)之DMF(30mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌14hr。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，混合物使用乙酸乙酯(x 2)萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(Diol，溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)，產生4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟-N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺(8.51g,18.12mmol,105%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.39(6H,t,J=2.1Hz),3.47(2H,d,J=7.2Hz),3.53(2H,s),3.79(6H,s),4.46(4H,s),6.17(2H,d,J=14.4Hz),6.79-6.91(4H,m),7.11(4H,d,J=8.7Hz).
(步驟2)
取含4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟-N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺(8.51g,18.12mmol)、1N鹽酸(36.2mL)與10%碳載鈀(1.929g,0.91mmol,50%，濕重)之MeOH(164mL)於氫蒙氣(4atm)下之混合物，混合物於室溫下攪拌1.5hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘質溶於乙酸乙酯中，該溶液使用1N氫氧化鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)，產生4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯胺(3.87g,16.88mmol,93%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.13(3H,t,J=7.0Hz),1.40(6H,t,J=2.5Hz),3.40-3.50(2H,m,J=7.2,7.2,7.2Hz),3.53(2H,s),3.57-3.87(2 H,m),6.09(1H,s),6.13(1H,s).
(步驟3)
取T3P(4.62mL,7.85mmol)添加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(841mg,2.62mmol)、4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯胺(600mg,2.62mmol)、DIEA(2.285mL,13.09mmol)與DMAP(320mg,2.62mmol)之乙酸乙酯(5mL)溶液中，混合物於60℃攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50% 乙酸乙酯/己烷)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(700mg,1.314mmol,50.2%)之白色結晶。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.36-1.45(9H,m),1.51(9H,s),2.76-2.98(2H,m),3.44(2H,q,J=6.8Hz),3.54(3H,s),3.62-3.78(1H,m),4.03(2H,q,J=6.8Hz),5.55(1H,brs),6.71(1H,d,J=2.3Hz),6.80(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),6.95-7.08(2H,m,J=12.5Hz),7.10-7.22(1H,m),8.92(1H,s).
(步驟4)
取6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(0.70g)經對掌性管柱層析法進行光學解析。分別取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生(R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(0.32g,>99% ee)，取滯留時間較長之溶出份濃縮，產生(S)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(0.32g,92.2% ee)之白色固體。
對掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK IA(QK001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/EtOH=850/150
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
取4N鹽酸/乙酸乙酯(4mL)添加至含(R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(320mg,0.60mmol)之乙酸乙酯(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮，使用己烷過濾收集沉澱物，產生(R)-6-乙氧基-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(273mg,0.582mmol,97%)之白色固體。
MS(API)：計算值468.96，實測值433.4(M-HCl+H)
(步驟6)
取含HATU(90mg,0.24mmol)添加至室溫下含(R)-6-乙氧基-N-(4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(101mg,0.22mmol)、順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(50.8mg,0.24mmol)與DIEA(0.085mL,0.47mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(順-3-((R)-6- 乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(135mg,0.215mmol,quant.)。
MS(API)：計算值628.8，實測值627.2(M-H)
(步驟7)
取冷卻之TFA(2mL)添加至0℃之2-(順-3-((R)-6-乙氧基-1-((4-(1-乙氧基-2-甲基丙烷-2-基)-3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(179mg,0.28mmol)中，混合物於0℃攪拌30min。反應混合物減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(108mg,0.189mmol,66.2%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.02(3H,t,J=7.0Hz),1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.36(6H,s),1.71-1.92(2H,m),2.16-2.38(5H,m),2.50(1 H,dt,J=3.5,1.8Hz),2.71-2.81(1H,m),2.95-3.13(1H,m),3.29-3.54(5H,m),3.82-4.10(3H,m),5.35-5.64(1H,m),6.70-6.88(2H,m),7.18(2H,d,J=13.6Hz),7.35-7.50(1H,m),10.45-10.79(1H,m),12.00(1H,brs).
[α]D 25+11.0(c 0.2520,MeOH)
實例19 (順-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環 丁基)乙酸 (步驟1)
於室溫下，在含6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(5g,15.56mmol)、DIEA(5.43mL,31.12mmol)、DMAP(0.190g,1.56mmol)與THF(30mL)混合物中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(8.34g,23.34mmol)，混合物於室溫下攪拌3hr。在反應混合物中添加乙酸乙酯，混合物使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，然後經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(7.44g,16.41mmol,105%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.21-1.31(3H,m),1.45-1.53(9H,m),2.82-2.99(2H,m),3.60-3.77(1H,m),3.80-3.99(1H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.28-5.69(1H,m),7.01-7.19(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.7,3.8Hz).
(步驟2)
取含6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(7.44g,16.41mmol)、Pd(PPh3)4(0.948g,0.82mmol)、氰化鋅(2.119g,18.05mmol) 與DMF(100mL)混合物於100℃攪拌一夜。反應混合物使用乙酸乙酯稀釋，及過濾。濾液使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→60%乙酸乙酯/己烷)，產生6-氰基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(4.92g,14.89mmol,91%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.18-1.33(3H,m),1.42-1.53(9H,m),2.78-3.03(2H,m),3.62-3.78(1H,m),3.80-3.99(1H,m),4.18(2H,q,J=7.1Hz),5.38-5.71(1H,m),7.40-7.55(2H,m),7.58-7.69(1H,m).
(步驟3)
在含6-氰基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(0.5g,1.51mmol)之乙酸(5.00mL)與吡啶(10mL)混合物中添加雷氏鎳(0.5g,1.51mmol)與水(5mL)混合物，然後於氬蒙氣下添加次磷酸鈉單水合物(2.5g,23.59mmol)，混合物於60℃攪拌3hr，然後於100℃攪拌一夜。反應混合物經矽藻土過濾，濾液使用乙酸乙酯稀釋。混合物使用氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→70%乙酸乙酯/己烷)，產生6-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(0.430g,1.290mmol,85%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.45-1.53(9H,m),2.80-3.13(2H,m),3.63-3.97(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.4 4-5.72(1H,m),7.61-7.80(3H,m),9.99(1H,s).
(步驟4)
於0℃，在含6-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(430mg,1.29mmol)之MeOH(10mL)溶液中添加氫硼化鈉(24.40mg,0.64mmol)，混合物攪拌20min。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(390mg,1.163mmol,90%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.23-1.30(3H,m),1.37-1.51(9H,m),1.67(1H,brs),2.70-3.05(2H,m),3.66-3.84(2H,m),4.11-4.21(2H,m),4.67(2H,s),5.28-5.64(1H,m),7.13-7.25(2H,m),7.44-7.54(1H,m).
(步驟5)
於0℃，在含6-(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(390mg,1.16mmol)、甲磺醯氯(0.135mL,1.74mmol)與THF(10mL)混合物中添加TEA(0.243mL,1.74mmol)，混合物攪拌1hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(500mg,1.209mmol,104%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.20-1.30(3H,m),1.44-1.51(9H,m),2.78-3.05(5H,m),3.70-3.92(2H,m),4.16(2H,q,J=7.2Hz),5.20(2 H,s),5.37-5.65(1H,m),7.20-7.30(2H,m),7.49-7.59(1H,m).
(步驟6)
在含6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(500mg,1.21mmol)之MeOH(5mL)溶液中添加TEA(0.337mL,2.42mmol)，混合物於70℃攪拌2hr。反應混合物減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→60%乙酸乙酯/己烷)，產生6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(169mg,0.484mmol,40.0%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.20-1.30(3H,m),1.43-1.53(9H,m),2.73-3.06(2H,m),3.40(3H,s),3.67-3.84(2H,m),4.14(2H,q,J=7.2Hz),4.42(2H,s),5.22-5.64(1H,m),7.05-7.22(2H,m),7.42-7.56(1 H,m).
(步驟7)
在含6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-1,2(1H)-二羧酸1-乙基酯2-第三丁基酯(160mg,0.46mmol)之MeOH(5mL)、THF(5.00mL)與水(5.00mL)之混合物中添加氫氧化鋰(65.8mg,2.75mmol)，混合物於60℃攪拌1hr。反應混合物減壓濃縮。所得殘質溶於水，該溶液使用乙酸乙酯洗滌。使用1M鹽酸調整水層至pH 3，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。 有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2-(第三丁氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(148mg,0.461mmol,101%)之無色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.35-1.57(9H,m),2.77-3.02(2H,m),3.39(3H,s),3.60-3.90(2H,m),4.42(2H,s),5.23-5.66(1H,m),7.07-7.22(2H,m),7.45(1H,d,J=7.6Hz)(未觀察到可交換之1H)。
(步驟8)
取T3P(8.24mL,14.00mmol)添加至60℃之2-(第三丁氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.5g,4.67mmol)、7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-胺(0.837g,4.67mmol)、DIEA(4.08mL,23.34mmol)、DMAP(0.570g,4.67mmol)與乙酸乙酯(5mL)之混合物中，混合物於60℃攪拌2天。在反應混合物中添加乙酸乙酯，混合物使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；32→40%乙酸乙酯/己烷)，產生1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(1.600g,3.32mmol,71.0%)之白色固體。
MS(API)：計算值482.6，實測值481.3(M-H)
(步驟9)
取1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基 酯(1.60g)經對掌性管柱層析法進行光學解析。分別取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生(R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(0.77g,>99% ee)，取滯留時間較長之溶出份濃縮，產生(S)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(0.73g,>99% ee)。
對掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/EtOH=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟10)
取4N鹽酸/乙酸乙酯(4mL)添加至含(R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(0.77g,1.60mmol)之乙酸乙酯(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。反應混合物濃縮，所得沉澱物使用乙酸乙酯/己烷洗滌，產生(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(0.730g,1.743mmol,109%)之白色固體。
MS(API)：計算值418.9，實測值381.2(M-HCl-H)
(步驟11)
取含HATU(100mg,0.26mmol)、(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(100mg,0.24mmol)、順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(56.3mg,0.26mmol)、DIEA(0.094mL,0.53mmol)與DMF(2mL)之混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(順-3-((R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(130mg,0.225mmol,94%)之無色油狀物。
MS(API)：計算值578.7，實測值577.2(M-H)
(步驟12)
取2-(順-3-((R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(130mg,0.22mmol)溶於0℃之TFA(2mL)，攪拌該溶液30min。反應混合物減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(106mg,0.203mmol,90%)之無色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(3H,s),1.28(3H,s),1.70-1.94(4H,m),2.12-2.40(4H,m),2.76-2.91(3H,m),2.96-3.14(1H,m),3.22-3.28(3H,m),3.29-3.41(1H,m),3.49-3.53(1H,m),3.85-4.01(1 H,m),4.35(2H,s),5.44-5.84(1H,m),7.01-7.31(4H,m),7.51(1H,d,J=8.7Hz),10.21-10.61(1H,m),11.98(1H,s).
[α]D 25+31.5(c 0.2530,MeOH)
實例20 (反-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取含(S)-反-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸1-苯基乙基酯(0.4g,1.26mmol)與10%碳載鈀(0.134g,1.26mmol,50%，濕重)之MeOH(20mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌1.5hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮，產生反-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(0.261g,1.218mmol,97%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.36-1.47(9H,m),1.96-2.11(2H,m),2.39(2H,d,J=7.6Hz),2.43-2.57(2H,m),2.69-2.88(1H,m),3.03-3.26(1H,m)(未觀察到來自COOH之峰)。
(步驟2)
取HATU(113mg,0.30mmol)添加至室溫下含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(100mg,0.27mmol)、反-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(63.8mg,0.30mmol)與DIEA(0.053mL,0.30mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(反-3-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(150mg,0.27mmol,98%)之無色油狀物。
MS(API)：計算值565.7，實測值564.2(M-H)
(步驟3)
取冷卻之TFA(2mL)添加至0℃之2-(反-3-((R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(150mg,0.27mmol)中，混合物於0℃攪拌30min。反應混合物減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(113mg,0.222mmol,84%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.11-1.38(7H,m),1.74-2.07(4H,m),2.22-2.47(4H,m),2.68-3.06(4H,m),3.55(1H,d,J=8.7Hz),3.6 2-3.75(1H,m),3.83(3H,d,J=1.9Hz),3.85-4.11(1H,m),5.36-5.82(1H,m),6.72(1H,d,J=8.7Hz),7.10-7.32(2H,m),7.78(1H,d,J=8.3Hz),10.36-10.65(1H,m),12.03(1H,brs).
[α]D 25+109.0(c 0.2515,MeOH)
實例23 (順-3-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取HATU(107mg,0.28mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(100mg,0.26mmol)、順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(60.2mg,0.28mmol)與DIEA(0.050mL,0.28mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(順-3-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(100mg,0.170mmol,66.6%)之無色油狀物。
MS(API)：計算值587.7，實測值586.1(M-H)
(步驟2)
取冷卻之TFA(2mL)添加至0℃之2-(順-3-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(100mg,0.17mmol)，混合物於0℃攪拌30min。使用冷卻之碳酸氫鈉水溶液調整反應混合物至pH 6，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(67.0mg,0.126mmol,74.1%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.74-1.97(2H,m),2.21-2.38(5H,m),2.75-2.90(1H,m),2.91-3.05(1H,m),3.36-3.47(1H,m),3.64-3.79(1H,m),3.82(3H,s),3.86-4.08(1H,m),5.48-5.76(1 H,m),6.73(1H,d,J=8.3Hz),7.14-7.37(2H,m),7.63-7.85(1H,m),10.61-10.97(1H,m),11.97(1H,brs).
[α]D 25+108.8(c 0.2515,MeOH)
實例24 (反-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取HATU(49.9mg,0.13mmol)添加至室溫下含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(50mg,0.12mmol)、反-3-(2-(第 三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(26.9mg,0.13mmol)與DIEA(0.024mL,0.13mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，過濾收集沉澱物，及使用水洗滌，產生2-(反-3-((R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(74.0mg,0.128mmol,107%)之白色固體。
MS(API)：計算值578.7，實測值577.2(M-H)
(步驟2)
取冷卻之TFA(2mL)添加至0℃之2-(反-3-((R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(74mg,0.13mmol)中，混合物於0℃攪拌30min。使用冷卻之碳酸氫鈉水溶液調整反應混合物至pH 6，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(51.0mg,0.098mmol,76%)之淺黃色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.28(6H,d,J=1.5Hz),1.78-2.00(4 H,m),2.29-2.47(5H,m),2.75-2.93(3H,m),2.97-3.15(1H,m),3.24-3.28(3H,m),3.38-3.61(2H,m),3.72-4.01(1H,m),4.35(2H,s),5.71(1H,s),7.06-7.30(4H,m),7.39-7.67(1H,m),10.36-10.65(1H,m),12.02(1H,s).
[α]D 25+28.3(c 0.2510,MeOH)
實例25 (順-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取HATU(92mg,0.24mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(86mg,0.22mmol)、順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(51.9mg,0.24mmol)與DIEA(0.043mL,0.24mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(順-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(86mg,0.22mmol)之無色油狀物。
MS(API)：計算值586.7，實測值585.1(M-H)
(步驟2)
取冷卻之TFA(2mL)添加至0℃之2-(順-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(130mg,0.22 mmol)中，混合物於0℃攪拌30min。使用冷卻之碳酸氫鈉水溶液調整反應混合物至pH 6，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(78mg,0.146mmol,65.9%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.70-1.94(2H,m),2.20-2.41(5H,m),2.67-2.84(1H,m),2.97-3.13(1H,m),3.27-3.38(1H,m),3.45(1H,ddd,J=12.2,8.4,4.0Hz),3.72(3H,s),3.82-4.03(1H,m),5.40-5.67(1H,m),6.74-6.94(2H,m),7.11-7.33(2H,m),7.36-7.54(1H,m),10.59-10.94(1H,m),11.99(1H,s).
[α]D 25+14.8(c 0.2000,MeOH)
實例27 (反-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取HATU(55.7mg,0.15mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(52mg,0.13mmol)、反-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(30.0mg,0.14mmol)與DIEA(0.026mL,0.15mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，過濾收集沉澱物，及使用水洗滌，產生2-(反-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基) 胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(64.0mg,0.109mmol,82%)之白色固體。
MS(API)：計算值586.7，實測值585.1(M-H)
(步驟2)
取冷卻之TFA(2mL)添加至0℃之2-(反-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(64mg,0.11mmol)中，混合物於0℃攪拌30min。使用冷卻之碳酸氫鈉水溶液調整反應混合物至pH 6，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(41.5mg,0.078mmol,71.7%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.80-2.01(2H,m),2.27-2.39(2H,m),2.41-2.48(3H,m),2.67-2.84(1H,m),2.96-3.14(1H,m),3.40(1H,ddd,J=12.3,8.5,4.2Hz),3.45-3.58(1H,m),3.72(3H,s),3.78-3.97(1H,m),5.32-5.68(1H,m),6.72-6.90(2H,m),7.08-7.33(2H,m),7.37-7.52(1H,m),10.59-10.91(1H,m),12.03(1H,s).
實例28 (反-3-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取HATU(64.1mg,0.17mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(60mg,0.15mmol)、反-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(32.8mg,0.15mmol)與DIEA(0.030mL,0.17mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，過濾收集沉澱物，使用水洗滌，產生2-(反-3-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(60.0mg,0.102mmol,66.6%)之白色固體。
MS(API)：計算值587.7，實測值586.1(M-H)
(步驟2)
取冷卻之TFA(2mL)添加至0℃之2-(反-3-((R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-6-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(60mg,0.10mmol)中，混合物於0℃攪拌30min。使用冷卻之碳酸氫鈉水溶液調整反應混合物至pH 6至7，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(36.0mg,0.068mmol,66.3%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),1.82-1.99(2H,m),2.29-2.48(5H,m),2.75-2.90(1H,m),2.92-3.07(1H,m),3.47-3.61(1H ,m),3.61-3.74(1H,m),3.83(3H,s),3.91(1H,ddd,J=12.8,8.3,4.5Hz),5.41-5.76(1H,m),6.62-6.81(1H,m),7.11-7.29(2H,m),7.78(1H,d,J=8.7Hz),10.61-10.97(1H,m),12.03(1H,s).
[α]D 25+104.6(c 0.2525,MeOH)
實例29 ((1R,2S)-2-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丙基)乙酸 (步驟1)
取HATU(137mg,0.36mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(128mg,0.33mmol)、反-2-(2-(苄基氧基)-2-側氧基乙基)環丙烷羧酸(84mg,0.36mmol)與DIEA(0.065mL,0.36mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌2hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；30→100%乙酸乙酯/己烷)，產生兩種非對映異構物之混合物(147mg)。
取所得非對映異構物之混合物(147mg)利用對掌性管柱層析法解析。分別取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生2-((1R,2S)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丙基)乙酸苄基酯(55.4mg,0.091mmol,28%,>99% de)，取滯留時間較長之 溶出份濃縮，產生2-((1S,2R)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丙基)乙酸苄基酯(63mg,0.104mmol,32%,>99% de)。
2-((1R,2S)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丙基)乙酸苄基酯之MS光譜
MS(API)：計算值606.7，實測值605.1(M-H)
2-((1S,2R)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丙基)乙酸苄基酯之MS光譜
MS(API)：計算值606.7，實測值605.2(M-H)
對掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALPAK AD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：EtOH
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟2)
取含2-((1R,2S)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丙基)乙酸苄基酯(55mg,0.09mmol)與10%碳載鈀(9.65mg,0.09mmol,50%，濕重)之MeOH(2mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌2hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘 質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(43.8mg,0.085mmol,94%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),0.67-0.81(1H,m,J=4.5Hz),0.86-1.08(1H,m,J=4.5Hz),1.32-1.49(1H,m),1.94-2.06(1H,m,J=3.4Hz),2.17-2.30(1H,m),2.31-2.42(1H,m),2.78-2.94(1H,m,J=15.1Hz),3.06-3.22(1H,m),3.66-3.80(4H,m),4.16-4.31(1H,m),5.65(1H,s),6.76-6.87(2H,m),7.19(2H,d,J=9.4Hz),7.45(1H,d,J=7.9Hz),10.76(1H,s),12.12(1H,brs).
[α]D 25+30.8(c 0.2515,MeOH)
實例30 ((1S,2R)-2-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丙基)乙酸
取含2-((1S,2R)-2-((R)-1-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丙基)乙酸苄基酯(63mg,0.10mmol)與10%碳載鈀(11.1mg,0.10mmol,50%，濕重)之MeOH(20mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌2hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(40.0mg,0.077mmol,74.6%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.29(9H,s),0.57-0.74(1H,m),1.00-1.11(1H,m),1.31(1H,brs),1.93-2.04(1H,m),2.34(2H,dd,J=6.8 ,4.2Hz),2.79-2.91(1H,m),3.20(1H,t,J=9.4Hz),3.64-3.78(4H,m),4.19-4.39(1H,m),5.51-5.68(1H,m),6.72-6.92(2H,m),7.10-7.32(2H,m),7.39-7.52(1H,m),10.67-10.83(1H,m),12.17(1H,brs).
實例31 順-3-(((5R)-5-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸
取HATU(82mg,0.21mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(70mg,0.18mmol)、DIEA(0.061mL,0.36mmol)與順-環丁烷-1,3-二羧酸(38.7mg,0.27mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生標題化合物(35.6mg,0.069mmol,38.5%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.22-2.43(4H,m),2.76-2.92(1H,m),2.92-3.08(2H,m),3.39-3.52(1H,m),3.66-3.79(1H,m),3.82(3H,s),3.88-4.01(1H,m),5.67(1H,s),6.66-6.78(1H,m),7.14-7.27(2H,m),7.66-7.88(1H,m),10.88(1H,s),12.21(1H,brs)
[α]D 25+101.5(c 0.2510,MeOH)
實例32 順-3-(((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁烷羧酸 (步驟1)
取含1-氯-2-氟-4-硝基苯(2.63g,15mmol)、HMDS(8.12g,55.50mmol)與Pd(PPh3)4(0.433g,0.38mmol)之二甲苯(6.5mL)溶液於200℃之微波照射下攪拌1hr。在反應混合物中添加乙酸乙酯(約150mL)，過濾排除不可溶物。濾液減壓濃縮，所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→5%乙酸乙酯/己烷)，產生(2-氟-4-硝基苯基)三甲基矽烷(3.22g,15.10mmol,101%)之黃色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.36(9H,d,J=1.1Hz),7.57(1H,dd,J=8.1,5.5Hz),7.82(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.99(1H,dd,J=8.1,2.1Hz).
(步驟2)
取含(2-氟-4-硝基苯基)三甲基矽烷(3.22g,15.10mmol)與10%碳載鈀(1.0g,0.47mmol,50%，濕重)之MeOH(65mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌3.5hr。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→15% MeOH/乙酸乙酯)，產生3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(1.89g,10.31mmol,68.3%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.26(9H,d,J=0.8Hz),3.79(2H,brs),6.31(1H,dd,J=10.6,2.3Hz),6.44(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.13(1H,dd ,J=7.9,6.8Hz).
(步驟3)
取T3P(4.46mL,7.50mmol)添加至含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(1.537g,5mmol)、3-氟-4-(三甲基矽基)苯胺(0.916g,5.00mmol)、DIEA(4.35mL,25.00mmol)與DMAP(0.672g,5.50mmol)之乙酸乙酯(35mL)溶液中，混合物於70℃攪拌18hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；2→20%乙酸乙酯/己烷)，沉澱物使用IPE/己烷洗滌，產生1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(1.85g,3.91mmol,78%)之白色結晶。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.27(9H,s),1.52(9H,s),2.80-2.96(2 H,m),3.55-3.76(2H,m),3.80(3H,s),5.61(1H,brs),6.72(1H,d,J=2.3Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.09(1H,d,J=7.9Hz),7.24-7.30(2H,m),7.39(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),9.00(1H,brs).
(步驟4)
取1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(1.10g)經對掌性管柱層析法進行光學解析。分別取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生(R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6- 甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(0.53g,>99% ee)，取滯留時間較長之溶出份濃縮，產生(S)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(0.51g,96.7% ee)之白色固體。
對掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NL001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/EtOH=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟5)
取冷卻之TFA(5.0mL)添加至(R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(526mg,1.11mmol)中，混合物於室溫下攪拌2min。反應混合物倒至冰與碳酸氫鈉水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經NH-矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→50%乙酸乙酯/己烷)，產生(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(350.3mg,0.940mmol,84%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.28(9H,d,J=0.8Hz),2.68-2.82(1H,m),2.83-2.97(1H,m),3.10-3.19(2H,m),3.79(3H,s),4.64(1H,s),6.65(1H,d,J=2.6Hz),6.79(1H,dd,J=8.5,2.6Hz),7.18(1H,dd,J=7.9, 1.9Hz),7.27(1H,s),7.46(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.53(1H,d,J=8.6Hz),9.46(1H,s)
(步驟6)
取HATU(147mg,0.39mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(120mg,0.32mmol)、DIEA(0.110mL,0.64mmol)與順-環丁烷-1,3-二羧酸(69.6mg,0.48mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷，0→10% MeOH/乙酸乙酯)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生標題化合物(47.0mg,0.094mmol,29.3%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.30(9H,s),2.22-2.43(4H,m),2.76-2.92(1H,m),2.92-3.08(2H,m),3.39-3.52(1H,m),3.66-3.79(1H,m),3.82(3H,s),3.88-4.01(1H,m),5.67(1H,s),6.66-6.78(1H,m),7.14-7.27(2H,m),7.66-7.88(1H,m),10.88(1H,s),12.21(1H,brs)
[α]D 25+19.8(c 0.2545,MeOH)
實例33 (順-3-(((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取HATU(147mg,0.39mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(120mg,0.32mmol)、DIEA(0.110mL,0.64mmol)與順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(72.5mg,0.34mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(順-3-((R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(162.1mg,0.285mmol,88%)之白色固體。
MS(API)：計算值568.8，實測值567.2(M-H)
(步驟2)
取冷卻之TFA(2.0mL)添加至0℃之2-(順-3-((R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(160mg,0.28mmol)中，混合物於0℃攪拌1hr。反應混合物使用冰與碳酸氫鈉水溶液中和，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生標題 化合物(46.9mg,0.091mmol,32.5%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.25(9H,d,J=0.8Hz),1.73-1.93(2 H,m),2.20-2.39(4H,m),2.42-2.58(1H,m),2.68-2.84(1H,m),2.97-3.14(1H,m),3.22-3.39(1H,m),3.40-3.54(1H,m),3.72(3H,s),3.84-3.98(1H,m),5.63(1H,s),6.72-6.89(2H,m),7.23-7.39(2H,m),7.40-7.56(2H,m),10.64(1H,s),12.02(1H,brs)
[α]D 25+20.7(c 0.2505,MeOH)
實例34 (反-3-(((1R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取HATU(86mg,0.23mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺(70mg,0.19mmol)、DIEA(0.064mL,0.38mmol)與反-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(42.3mg,0.20mmol)之DMF(2.0mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(反-3-((R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(92.3mg,0.162mmol,86%)之白色固體。
MS(API)：計算值568.8，實測值567.1(M-H)
(步驟2)
取冷卻之TFA(2.0mL)添加至0℃之2-(反-3-((R)-1-((3-氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(90mg,0.16mmol)中，混合物於0℃攪拌1hr。反應混合物使用冰與碳酸氫鈉水溶液中和，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→90%乙酸乙酯/己烷)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生標題化合物(29.8mg,0.058mmol,36.7%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.25(9H,s),1.80-1.99(2H,m),2.24-2.40(2H,m),2.40-2.47(3H,m),2.69-2.85(1H,m),2.98-3.14(1H,m),3.37-3.57(2H,m),3.72(3H,s),3.79-3.96(1H,m),5.65(1H,s),6.72-6.90(2H,m),7.22-7.39(2H,m),7.39-7.53(2H,m),10.65(1H,s),12.03(1H,brs)
實例35 (順-3-(((1R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸 (步驟1)
取丙二酸二乙基酯(44.8g,280mmol)添加至0℃之含氫化鈉(60%，油狀物，28.0g,700mmol)之THF(280mL)懸浮液中，混合物於室溫下攪拌1hr。然後，於0℃添加1,2,3-三氟-5-硝基苯(24.79g,140mmol)，混合物於室溫下攪拌2hr。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，混合物使用乙酸乙酯(x 2)萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生2,6-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙基酯(42g)之無色油狀物。
取含所得2,6-二氟-4-硝基苯基丙二酸二乙基酯(42g)之乙酸(200mL)、水(150mL)與濃硫酸(50mL)混合溶劑之溶液於回流下加熱18hr，反應混合物減壓濃縮。在殘質中添加水，混合物使用乙酸乙酯(x 2)萃取。有機層使用10%碳酸鈉水溶液回萃取，水層使用2N鹽酸酸化。過濾收集沉澱物，產生2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸(27.90g,128mmol,92.0%)之白色結晶。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.79(2H,s),7.81-8.24(2H,m),12.93(1H,brs).
(步驟2)
取含2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸(27.90g,128.5mmol)與濃硫酸(1.0mL)之MeOH(260mL)溶液於回流下加熱18hr。反應混合物使用碳酸氫鈉水溶液中和，及添加乙酸乙酯與水。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→100%乙酸乙酯/ 己烷)，產生2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸甲基酯(28.71g,128.5mmol,97.0%)之黃色固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.75(3H,s),3.80(2H,s),7.80-7.85(2 H,m).
(步驟3)
於0℃，在含2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)乙酸甲基酯(10.7g,50.20mmol)與碘甲烷(12.55mL,200.79mmol)之DMF(100mL)溶液中添加氫化鈉(60%，油狀物，5.02g,125.49mmol)，混合物於0℃攪拌4hr。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→20%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲基酯(12.10g,50.2mmol,100%)之黃色結晶。
(步驟4)
取含2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲基酯(3.2g,12.35mmol)與10%碳載鈀(1.314g,0.617mmol,50%，濕重)之MeOH(30mL)混合物於室溫與氫蒙氣(1atm)下攪拌一夜。過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲基酯(2.87g,12.52mmol,101%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.59(6H,t,J=1.7Hz),3.69(3H,s),3.77(2H,brs),6.00-6.25(2H,m).
(步驟5)
於0℃，在含2-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲基酯(2.8g,12.22mmol)與α-氯-4-甲氧基甲苯(3.48mL,25.65mmol)之DMF(50mL)溶液中添加氫化鈉(60%，油狀物，1.075g,26.87mmol)，混合物於0℃攪拌4hr。在反應混合物中添加氯化銨水溶液，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲基酯(2.470g,5.26mmol,43.1%)之橙色油狀物。
(步驟6)
於0℃，在含2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙酸甲基酯(2.17g,4.62mmol)之THF(30mL)溶液中添加1M DIBAL-H/THF溶液(13.87mL,13.87mmol)，混合物於0℃攪拌5hr。再於0℃添加1M DIBAL-H/THF溶液(1.0mL,1.0mmol)，混合物於0℃攪拌1.5hr。在反應混合物中添加1N鹽酸與水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，然後經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；3→50% 乙酸乙酯/己烷)，產生2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(1.310g,2.97mmol,64.2%)之無色油狀物。
(步驟7)
於0℃，在含2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,6-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(1.31g,2.97mmol)與碘甲烷(0.278mL,4.45mmol)之DMF(10mL)溶液中添加氫化鈉(60%，油狀物，0.154g,3.86mmol)，混合物於0℃攪拌4hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→40%乙酸乙酯/己烷)，產生3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺(1.000g,2.195mmol,74.0%)之黃色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.37-1.42(6H,m),3.33(3H,s),3.50(2 H,s),3.80(6H,s),4.46(4H,s),6.08-6.24(2H,m),6.86(4H,d,J=8.3Hz),7.11(4H,d,J=8.7Hz).
(步驟8)
取3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺(1g,2.20mmol)之TFA(10mL)溶液於室溫下攪拌1hr。反應混合物減壓濃縮，在所得殘質中添加乙酸乙酯。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度； 3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(0.470g,2.184mmol,99%)之淺黃色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.40(6H,t,J=2.5Hz),3.32(3H,s),3.50(2H,s),3.69(2H,brs),6.07-6.16(2H,m).
(步驟9)
於室溫下，在含2-(第三丁氧基羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(671mg,2.18mmol)、3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯胺(470mg,2.18mmol)、DIEA(1.907mL,10.92mmol)與DMAP(267mg,2.18mmol)之乙酸乙酯(30mL)溶液中添加T3P(3.85mL,6.55mmol)，混合物於60℃攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法(溶劑梯度；5→60%乙酸乙酯/己烷)，然後經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；5→60%乙酸乙酯/己烷)，沉澱物使用乙酸乙酯/己烷洗滌，產生1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(440mg,0.872mmol,39.9%)之白色結晶。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.42(6H,t,J=2.3Hz),1.51(9H,s),2.72-2.99(2H,m),3.30(3H,s),3.46-3.75(4H,m),3.80(3H,s),5.57(1H,brs),6.73(1H,s),6.81(1H,dd,J=8.5,2.8Hz),6.94-7.11(2H,m),7.10-7.20(1H,m),8.93(1H,brs).
(步驟10)
取1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(440mg)經對掌性管柱層析法進行光學解析。取滯留時間較短之溶出份濃縮，產生(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(200mg,>99.9% ee)之白色固體。
對掌性管柱層析法之純化條件
管柱：CHIRALCEL OD(NF001)50mmID×500mmL
溶劑：己烷/EtOH=900/100
流速：80mL/min
溫度：30℃
檢測法：UV 220nm
(步驟11)
於室溫下，在含(R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁基酯(200mg,0.40mmol)之乙酸乙酯(3mL)溶液中添加4M鹽酸/乙酸乙酯(4mL)，混合物攪拌一夜。反應混合物減壓濃縮，產生(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(175mg,0.397mmol,100%)之白色結晶。
(步驟12)
取HATU(114mg,0.30mmol)添加至室溫下含(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧醯胺鹽酸鹽(120mg,0.27mmol)、順-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)環丁烷羧酸(61.2mg,0.29mmol)與DIEA(0.107mL,0.60mmol)之DMF(2mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；3→50%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(順-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(120mg,0.200mmol,73.4%)之無色油狀物。
MS(API)：計算值600.7，實測值599.2(M-H)
(步驟13)
取冷卻之TFA(4mL)添加至0℃之2-(順-3-((R)-1-((3,5-二氟-4-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)環丁基)乙酸第三丁基酯(120mg,0.20mmol)中，混合物攪拌45min。反應混合物減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(106mg,0.195mmol,97%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.35(6H,s),1.71-1.92(3H,m),2.20-2.36(5H,m),2.73-2.83(1H,m),2.98-3.12(1H,m),3.19(3H,s),3. 40-3.53(3H,m),3.69-3.77(3H,m),3.83-4.02(1H,m),5.41-5.62(1 H,m),6.72-6.91(2H,m),7.07-7.27(2H,m),7.34-7.56(1H,m),10.51-10.77(1H,m),11.99(1H,brs).
實例1至35說明之化合物如下(表1-1至表1-7)。
實例7、16、21、22與26說明之化合物係依上述實例說明之相同反應與純化方式合成。
實例36 順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷 羧酸苄基酯 (步驟1)
於室溫下，在含順-環丁烷-1,3-二羧酸(4.00g,27.75mmol)、苯甲醇(2.87mL,27.75mmol)與DMAP(0.339g,2.78mmol)之DMF(80mL)溶液中添加WSC(5.59mL,30.53mmol)，混合物攪拌一夜。反應混合物倒至水中，使用1N鹽酸調整混合物至pH 2至3。混合物使用乙酸乙酯萃取，有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，減壓蒸發溶劑，產生粗製順-3-((苄基氧基)羰基)環丁烷羧酸(5.93g,25.3mmol,91%)之無色油狀物。此化合物未純化即用於下一個步驟。
(步驟2)
取HATU(9.88g,25.99mmol)添加至室溫下含(R)-N-(7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-5-羧醯胺(8.0g,21.65mmol)、DIEA(7.40mL,43.31mmol)與粗製順-3-((苄基氧基)羰基)環丁烷羧酸(6.59g,28.15mmol)之DMF(150mL)溶液中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→50%乙酸乙酯/己烷)。所得固體自乙酸乙酯/己烷中再結晶，產生標題化合物(5.50g,9.39mmol,43.4%)之白色結晶。
[α]D 25+109.5(c 0.2500,MeOH)
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.34(6H,s),1.91(2H,t,J=7.4Hz),2.45-2.62(2H,m),2.63-2.78(2H,m),2.86(2H,t,J=7.4Hz),2.91-3.03(2H,m),3.11-3.26(1H,m),3.25-3.41(1H,m),3.57-3.70(1H,m),3.76-3.87(1H,m),3.92(3H,s),5.14(2H,s),5.98(1H,s),6.66(1H,d,J=8.7Hz),7.04-7.10(1H,m),7.12-7.20(1H,m),7.35(5H,s),7.41(1H,d,J=8.3Hz),9.00(1H,s)
實例38 (順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯
取4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(77μL,0.71mmol)添加至室溫下含2-(順-3-(((5R)-5-((7-氟-l,l-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸(300mg,0.59mmol)與碳酸鉀(98mg,0.71mmol)之DMF(5mL)混合物中，混合物於室溫下攪拌4hr。在反應混合物中添加水(60mL)，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；50→71%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(258.0mg,0.415mmol,70.5%)之無色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.32(6H,s),1.89(2H,t,J=7.4Hz),2.11(2H,d,J=10.6Hz),2.17(3H,s),2.42-2.53(4H,m),2.62-2.77(1H, m),2.85(2H,t,J=7.4Hz),2.91-3.03(2H,m),3.31(1H,quin,J=8.9Hz),3.61-3.72(1H,m),3.84(1H,dt),3.91(3H,s),4.82(2H,s),5.96(1 H,s),6.64(1H,d,J=8.7Hz),7.05(1H,s),7.10(1H,d,J=11.7Hz),7.43(1H,d,J=8.7Hz),9.09(1H,s)
實例39 (順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸乙酯
取碘乙烷(57μL,0.71mmol)添加至室溫下含2-(順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-四氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸(300mg,0.59mmol)與碳酸鉀(98mg,0.71mmol)之DMF(5mL)混合物中，混合物於室溫下攪拌3.5hr。在反應混合物中添加水(60mL)，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；25→46%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(256.8mg,0.478mmol,81%)之無色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.32(6H,s),1.89(2H,t,J=7.4Hz),2.04-2.17(2H,m),2.40-2.54(4H,m),2.62-2.78(1H,m),2.84(2H,t,J=7.4Hz),2.89-3.05(2H,m),3.31(1H,quin,J=8.9Hz),3.64-3.75(1H,m),3.81-3.89(1H,m),3.91(3H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz),5.98(1H,s),6.64(1H,d,J=8.7Hz),7.02(1H,s),7.10(1H, d,J=11.7Hz),7.47(1H,d,J=8.7Hz),9.22(1H,s)
實例40-A (順-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸單鉀鹽乙腈溶劑合物
於室溫下，在含(順-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸(580mg,1.11mmol)之乙腈(40mL)混合物中添加0.1N氫氧化鉀水溶液(11.10mL,1.11mmol)，及減壓蒸發溶劑。在所得殘質中添加乙腈(40mL)，混合物於室溫下攪拌14hr。過濾收集沉澱物，使用乙腈洗滌，產生標題化合物(586.6mg,1.046mmol,94%)之白色結晶。
1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ 1.33(6H,s),2.03(4H,s),2.18-2.34(2H,m),2.34-2.52(2H,m),2.56-2.74(1H,m),2.79-2.94(3H,m),3.10-3.23(1H,m),3.36(4H,s),3.54-3.68(1H,m),3.92-4.07(1H,m),4.43(2H,s),5.51-5.75(1H,m),7.06-7.16(2H,m),7.18-7.28(2H,m),7.45(1H,d,J=8.3Hz)
[α]D 25+39.7(c 0.2515,MeOH)
由粉末X-射線繞射法測定之結晶度為64.3%。
由粉末X-射線繞射法測定之峰如下。
實例40-B (順-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸單鉀鹽甲基乙基酮溶劑合物
取(順-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸單鉀鹽乙腈溶劑合物(30mg,0.05mmol)溶於MEK(2mL)，該溶液靜置，產生標題化合物(21.2mg,0.038mmol,71%)之白色結晶。
1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ 1.36(s,6H),1.87-2.11(m,4H),2.20-2.39(m,2H),2.38-2.58(m,2H),2.60-2.77(m,1H),2.91(t,J=7.36Hz,3H),3.12-3.27(m,1H),3.36-3.50(m,4H),3.55-3.77(m,1H),3.93-4.11(m,1H),4.46(s,2H),5.75(s,1H),7.12(s,2H),7.23(s,2H),7.48(d,J=8.31Hz,1H)(未觀察到可交換之1H。省略MEK之訊號)。
由粉末X-射線繞射法測定之結晶度為62.5%。
由粉末X-射線繞射法測定之峰如下。
實例42-A (順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸單硫酸鹽半水合物
取0.126M硫酸/THF(13.24mL,1.67mmol)溶液加至室溫下含(順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸(850mg,1.67mmol)之THF(20mL)溶液中。混合物減壓濃縮至乾，與使用乙酸乙酯(20mL)過濾收集固體，產生(順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸單硫酸鹽(980.1mg,1.613mmol,97%)之白色固體。
所得(順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸單硫酸鹽(300mg,0.49mmol)溶於MEK(600μL)，同時於水浴(60℃)中加溫。轉變成油狀物後，該油狀物於室溫下靜置於一夜。沉澱之白色結晶於冰箱中靜置數週，產生標題化合物。
由粉末X-射線繞射法測定之結晶度為49.1%。
由粉末X-射線繞射法測定之峰如下。
實例42-B (順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸單硫酸鹽單水合物
在含(順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸(5g,9.81mmol)之MEK(50.0mL)溶液中添加含硫酸(0.575mL,10.79mmol)與乙酸(2.292mL,40.03mmol)之混合物。在混合物中添加乙腈(25.00mL)與實例42-A所得之晶種，混合物於60℃攪拌1hr。然後，添加環丙基甲基醚(50.0mL)，混合物於60℃攪拌2hr，然後於室溫下16hr。混合物於冰浴中冷卻，及過濾收集沉澱物，及使用MEK(30mL)洗滌。結晶乾燥，產生淺褐色固體(4.82g,7.93mmol,81%)。在所得固體中添加MEK(96mL)，混合物保持在60℃ 1hr，及冷卻，過濾收集沉澱物，使用MEK(20mL)洗滌。結晶於50℃下減壓乾燥，產生標題化合物(4.30g,6.87mmol,70.0%)之白色結晶。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),1.75-1.95(4H,m),2.24-2.40(4H,m),2.43-2.49(1H,m),2.53-2.59(1H,m),2.77-2.91(3H,m),2.98(1H,dt,J=16.7,4.8Hz),3.37(1H,quin,J=8.8Hz),3.77(1H,dt,J=13.0,5.4Hz),3.83(3H,s),3.96(1H,ddd,J=12.9,8.6,4.5Hz),5.72(1H,s),6.73(1H,d,J=8.7Hz),7.19(1H,s),7.23(1H,d,J=12.5Hz),7.79(1H,d, J=8.7Hz),8.43(4H,brs),10.51(1H,s).
[α]D 25+86.2(c 0.2520,MeOH)
由粉末X-射線繞射法測定之結晶度為57.7%。
由粉末X-射線繞射法測定之峰如下。
實例43 順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸單硫酸鹽
取0.126M硫酸/THF(8.01mL,1.01mmol)溶液加至室溫下含順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸(500mg,1.01mmol)之THF(10mL)溶液中。混合物減壓濃縮至乾，及使用乙酸乙酯(10mL)過濾收集固體，產生標題化合物(548.3mg,0.924mmol,92%)之白色固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.25-1.32(6H,m),1.87(2H,t,J=7.4Hz),2.20-2.44(4H,m),2.76-2.91(3H,m),2.92-3.09(2H,m),3.35-3.51(1H,m),3.69-3.80(1H,m),3.82(3H,s),3.90-4.02(1H,m),5.46-5.79(1H,m),6.72(1H,d,J=8.3Hz),7.13-7.31(2H,m),7.69-7.86(1H,m),10.39-10.62(1H,m),12.13(1H,brs)(未觀察到可交換之2H)。
實例44 順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯
取4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-酮(0.026mL,0.24mmol)添加至室溫下含順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘 啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸(100mg,0.20mmol)與碳酸鉀(33.5mg,0.24mmol)之DMF(2.0mL)混合物中，混合物於室溫下攪拌5hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(58.2mg,0.096mmol,47.5%)之白色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.29(6H,s),1.87(2H,t,J=7.2Hz),2.14(3H,s),2.24-2.47(4H,m),2.77-2.91(3H,m),2.92-3.04(1H,m),3.08-3.25(1H,m),3.36-3.66(1H,m),3.69-3.80(1H,m),3.82(3H,s),3.88-4.02(1H,m),4.94(2H,s),5.49-5.73(1H,m),6.72(1H,d,J=8.3Hz),7.12-7.29(2H,m),7.72-7.84(1H,m),10.38-10.59(1H,m)
實例45 (順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸甲基酯
取(重氮甲基)三甲基矽烷(0.6M己烷溶液)(0.392mL,0.24mmol)添加至5℃之含(順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸(60mg,0.12mmol)之THF溶液(1mL)與MeOH(1mL)混合物中，混合物於室溫下攪拌2hr。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層，水層使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂 脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(50mg,0.095mmol,81%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.31(s,6H),1.83-1.93(m,2H),2.05-2.18(m,2H),2.36-2.57(m,4H),2.61-3.09(m,5H),3.24-3.42(m,1H),3.65(s,3H),3.71-3.87(m,2H),3.91(s,3H),5.99(s,1H),6.62(d,J=8.69Hz,1H),6.99(s,1H),7.04-7.13(m,1H),7.54(d,J=8.31Hz,1H),9.40(s,1H)
實例46 順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸甲基酯
取(重氮甲基)三甲基矽烷(0.6M己烷溶液)(0.404mL,0.24mmol)添加至5℃之含順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸(60mg,0.12mmol)之THF(1mL)與MeOH(1mL)混合物中，混合物於室溫下攪拌2hr。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層，水層使用乙酸乙酯萃取。有機層使用鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；5→50%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(50mg,0.098mmol,81%)之無色油狀物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.31(s,6H),1.82-1.94(m,2H),2.44-2 .75(m,4H),2.77-3.23(m,5H),3.27-3.43(m,1H),3.66(brs,1H),3.71-3.85(m,2H),3.91(s,3H),5.99(s,1H),6.66(d,J=8.69Hz,1H),6.97-7.05(m,1H),7.06-7.17(m,1H),7.51(d,J=8.31Hz,1H),9.24(s,1H)
實例47 (順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸苄基酯
取苄基溴(84μL,0.71mmol)添加至室溫下含(順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸(300mg,0.59mmol)與碳酸鉀(98mg,0.71mmol)之DMF(5mL)混合物中，混合物於室溫下攪拌2.5hr。在反應混合物中添加水(60mL)，混合物使用乙酸乙酯(x 3)萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；20→41%乙酸乙酯/己烷)，產生標題化合物(282.3mg,0.471mmol,80%)之無色非晶型固體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.31(6H,s),1.88(2H,t,J=7.4Hz),2.04-2.17(2H,m),2.41-2.53(4H,m),2.63-2.79(1H,m),2.83(2H,t,J=7.2Hz),2.87-3.04(2H,m),3.30(1H,quin,J=8.9Hz),3.69(1H,ddd),3.84(1H,dt),3.91(3H,s),5.09(2H,s),5.97(1H,s),6.63(1H,d,J=8.7Hz),7.01(1H,s),7.10(1H,d,J=11.7Hz),7.28-7.38(5H,m),7.46(1H,d,J=8.7Hz),9.22(1H,s)
實例36至48說明之該等化合物如下(表6-1至表6-3)。
實例37、41與48說明之該等化合物係依上述實例說明之相同反應與純化方式合成。
實驗實例1 使用螢光標記之合成性配體進行ROR γ t結合性試驗
螢光標記之合成性配體之合成法如下。
(步驟1)
取含(4-(甲氧基甲基)苯基)二羥硼酸(999mg,6.02mmol)、乙醛酸單水合物(554mg,6.02mmol)與二烯丙基胺(0.741mL,6.02mmol)之乙腈(12mL)溶液於60℃攪拌5hr。反應混合物減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化 (Diol，溶劑；乙酸乙酯)，自乙酸乙酯/己烷中結晶，產生2-(二烯丙基胺基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸(200mg,0.726mmol,12.07%)之結晶。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.04-3.46(7H,m),4.39(2H,s),4.43(1H,s),5.04-5.23(4H,m),5.78(2H,ddt,J=16.9,10.5,6.3Hz),7.23-7.40(4H,m).
(步驟2)
在含3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯胺(5g,24.84mmol)、2-(二烯丙基胺基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙酸(8.21g,29.81mmol)、DMAP(3.34g,27.32mmol)與DIEA(21.69mL,124.20mmol)之乙酸乙酯(150mL)溶液中添加T3P(29.2mL,49.68mmol)，混合物於80℃攪拌2hr。在反應混合物中添加水與乙酸乙酯，分離有機層。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑梯度；0→10%乙酸乙酯/己烷)，產生2-(二烯丙基胺基)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙醯胺(6.79g,14.81mmol,59.6%)之淺黃色油狀物。此化合物未進一步純化即用於下一個步驟。
(步驟3)
在含2-(二烯丙基胺基)-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙醯胺(6.79g,14.81mmol)與1,3-二甲基巴比妥酸(4.85g,31.09mmol)之THF(120mL)溶 液中添加Pd(PPh3)4(0.684g,0.59mmol)，混合物於室溫與氬蒙氣下攪拌一夜。反應溶液濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化(NH，溶劑梯度；50→100%乙酸乙酯/己烷)，產生粗製2-胺基-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙醯胺(4.00g)之無色油狀物。
(步驟4)
於室溫下，在含粗製2-胺基-N-(3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)-2-(4-(甲氧基甲基)苯基)乙醯胺(9.07mg,0.02mmol)之DMF(0.5mL)溶液中添加1-((5-((2Z)-2-((1-(二氟硼烷基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2H-吡咯-5-基)戊醯基)氧基)吡咯啶-2,5-二酮(BODIPY(註冊商標)FL-C5琥珀醯亞胺基酯)(5.0mg,0.01mmol)，混合物於室溫下攪拌3hr。在反應混合物中添加水，混合物使用乙酸乙酯萃取。有機層使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鎂脫水，及減壓蒸發溶劑。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(溶劑；乙酸乙酯/己烷)，然後經製備性HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包含0.1% TFA))，產生5-((2Z)-2-((1-(二氟硼基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2H-吡咯-5-基)-N-(2-((3,5-二氟-4-(三甲基矽基)苯基)胺基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-側氧基乙基)戊醯胺(3.8mg,5.58μmol,46.6%)之橙色固體，其係螢光標記之合成性配體。
1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ 0.31(9H,t,J=1.3Hz),1.71-1.87(4H,m),2.25(3H,s),2.32-2.42(2H,m),2.53(3H,s),2.91-3.03(2H,m),3. 35(3H,s),4.40(2H,s),5.71(1H,d,J=7.2Hz),6.09(1H,s),6.23(1H,d,J=4.2Hz),6.80-6.90(2H,m),6.90-6.99(2H,m),7.06(1H,s),7.23-7.31(2H,m),7.33-7.42(2H,m),8.63(1H,s).
MS(API)：計算值680.6，實測值679.4(M-H)
採用時差式螢光共振能量轉移法(TR-FRET)，利用組胺酸標記之ROR γ t、螢光標記之合成性配體與鋱標記之抗組胺酸標識抗體(Invitrogen)測定試驗化合物對ROR γ t之結合活性。首先，取3μL經過分析緩衝液(20mM Tris-HCl(pH 7.5)、100mM NaCl、1mM DTT、0.1% BSA)稀釋之試驗化合物添加至384孔板中。然後，添加3μL經過分析緩衝液稀釋至240nM之ROR γ t，之後添加3μL經過分析緩衝液稀釋至12μM之螢光標記之合成性配體，混合物靜置於室溫下20min，然後，添加3μL經過分析緩衝液稀釋至8nM之鋱標記之抗組胺酸標識抗體。混合物靜置於室溫下20min，採用Envision(PerkinElmer)測定螢光強度(激發波長320nm，螢光波長520nm，延遲時間100微秒)。
上述方法測定之結果(在試驗化合物1μM下對螢光標記之合成性配體與ROR γ t之結合抑制率)示於表7。
實驗實例2 輔因子募集試驗
採用Alpha Screen(組胺酸檢測套組，PerkinElmer)方法進行輔因子募集試驗。首先，使用分析緩衝液(50mM Tris- HCl(pH 7.5)、50mM KCl、1mM DTT、0.1% BSA)稀釋試驗化合物，取5μL加至384孔板中。然後，添加各10μL經過分析緩衝液稀釋至125nM之ROR γ t，然後添加各10μL之25nM生物素基化SRC-1肽(生物素-CLTARHKILHRLLQEGSPSD)、於分析緩衝液中製備之12.5μg/mL受體珠粒與12.5μg/mL供體珠粒。混合物於暗處靜置1hr，採用Envision(PerkinElmer)測定訊號值。
上述方法所測定結果(在試驗化合物1μM下之訊號值抑制率)示於表7。
實驗實例3 Jurkat報導子試驗
取用於報導子試驗之Jurkat細胞於培養基中培養(RPMI(Invitrogen)，10% FCS(AusGeneX)、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素)。試驗當天，採用離心操作法(1000rpm，5min.)回收4×107個細胞，並懸浮於PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)(Invitrogen)中。然後，再度採用離心操作法回收細胞，懸浮於2mL R緩衝液(NEON轉染套組，Invitrogen)。然後，取報導子載體(53μg)(其中已將人類IL-17 ROR效應元素嵌入pGL 4.28之螢光素酶(Promega)上游)與載體(27μg)(其中將ROR γ t序列嵌入CMV發動子下游)加至細胞懸浮液中。採用電穿孔裝置(NEON，Invitrogen)在以下條件下：脈衝電壓1350V，間隔10毫秒、次數3，進行基因轉移。取基因轉移後之細胞懸浮於40mL反應培養基(RPMI， 10%減脂FCS(HyClone)、10mM HEPES(pH 7.5)、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、5μM洛伐他汀(lovastatin))，取90μL塗佈在96孔板上。添加10μL經過反應培養基稀釋之試驗化合物，細胞於培養箱中培養一夜。添加100μL之Bright-Glo(Promega)，混合物於室溫下攪拌10min，採用Envision(PerkinElmer)測定發光度。
上述方法測定之結果(在試驗化合物3μM下之發光度抑制率)示於表7。
實驗實例4 對人類血液中之IL-17製造之效應
依下列方式評估試驗化合物對人類血液中IL-17製造之抑制效應。首先，從利用含肝素之真空血液收集管所收集健康個體之周邊血液中取150μL分配至96-孔板(Corning)之各孔中，取45μL之RPMI 1640培養基(Gibco)(包含10%胎牛血清(FBS，Hyclone))與30μL經過培養基稀釋之試驗化合物至各孔中。分析板於37℃培養30min。隨後添加30μL之100ng/mL人類IL-23(R&D)與45μL之Dynabeads Human(Invitrogen)至各孔中刺激細胞，並於37℃培養分析板3天。在沒有進行刺激之孔中，改添加75μL 之包含10% FBS之RPMI 1640培養基替代IL-23與Dynabeads溶液。培養3天後，收集培養上清液，採用IL-17 ELISA套組(R&D)測定上清液中之IL-17含量。
上述方法所測定結果(在試驗化合物10μM下之IL-17製造之抑制百分比)示於表8。
上述結果顯示實例化合物可於人類血液中抑制製造IL-17。
實驗實例5 對IL-23於小鼠中誘發細胞素表現之效應
取小鼠IL-23溶液(500ng/10μL，由Takeda Pharmaceutical Company Limited製造)或PBS(10μL，陰性對照組)經皮內投藥至Balb/c小鼠(日本Charles River，雄性，7週齡)耳部。投藥後24小時，在異氟烷(isoflurane)麻醉下切下耳朵。試驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素中，在投予IL-23之前30min及投予後8hr經口投予。
依下述方式萃取耳朵組織之RNA及進行定量性PCR。明確言之，在切下之耳朵區域上，以IL-23注射部位為中心，打洞得到直徑5mm之耳朵組織，並將組織浸入RNAlater(QIAGEN)中至少18hr。經過RNAlater處理之耳朵組織於350μL RLT緩衝液(RNeasy迷你套組，QIAGEN)中均質化，並使用Proteinase K(QIAGEN)處理(55℃,10min)。然後依據RNeasy迷你套組萃取總RNA。所得RNA使用高效率RNA-至-cDNA套組(High-Capacity RNA-to-cDNA kit)(Applied Biosystems)再逆轉錄至cDNA中，採用即時PCR(Viia7TM,Applied Biosystems)測定各基因表現量。所使用之PCR緩衝液為TaqMan Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)，及使用TaqMan基因表現分析法(Applied Biosystems)Mm00439618_m1(IL-17A)與4352341E(β-肌動蛋白)檢測各基因。IL-17A基因表現程度經過β-肌動蛋白基因表現程度校正，然後計算使用試驗化合物對IL-17A基因表現之抑制百分比。
上述方法所測定結果(經口投予試驗化合物之IL-17基因表現之抑制百分比)示於表9。
上述結果顯示經口投予實例化合物可於活 體內抑制IL-17A基因表現。
實驗實例6 於IL-23-誘發小鼠乾癬模式中之效應
取小鼠IL-23(500ng/15μL,R&D)或PBS(15μL，陰性對照組)，每隔一天經皮內投藥至Balb/c小鼠(日本Charles River，雄性，7週齡)耳部，共5次。在投予IL-23後7小時及第一次投予後8天(最後一次投予)，小鼠在異氟烷麻醉下，使用量徑器測量耳朵厚度。測量耳朵厚度後，切下耳朵。在以IL-23注射部位為中心之區域上，打洞得到直徑8mm之組織，並稱重。將打洞取得之組織切成一半，其中一半浸入10%中性緩衝液福馬林溶液中固定，供分析組織病理學。另一半浸入RNAlater(QIAGEN)中至少18hr，用於分析IL-17A mRNA表現程度。取試驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素中，在開始投予IL-23之前30min至最後一次投予IL-23之前30min，連續每天經口投予2次。
計算投予IL-23之前與最後一次投予IL-23之後7小時之間所測得厚度差異，評估此模式中之耳朵厚度變化。此外，取福馬林固定之組織包埋及切片，然後使用蘇木素-伊紅(hematoxylin-eosin)染色。使用顯微鏡定性評估棘皮症程度(分成0至4得分)。依下列方式萃取耳朵組織之RNA及進行定量性PCR。如上述，取經過RNAlater(QIAGEN)處理之耳朵組織於350μL RLT緩衝液(RNeasy迷你套組，QIAGEN)中均質化，並以蛋白酶K(QIAGEN)處理(55℃,10 min)。根據RNeasy迷你套組製程萃取總RNA。所得RNA使用高效率RNA-至-cDNA套組(High-Capacity RNA-to-cDNA kit)(Applied Biosystems)再逆轉錄至cDNA中，採用即時PCR(Viia7TM,Applied Biosystems)測定各基因表現。所使用之PCR緩衝液為TaqMan Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)，及使用TaqMan基因表現分析法(Applied Biosystems)Mm00439618_m1(IL-17A)與4352341E(β-肌動蛋白)檢測各基因。IL-17A基因表現程度經過β-肌動蛋白基因表現程度校正，然後計算使用試驗化合物對IL-17A基因表現之抑制百分比。
上述方法所測定結果(經口投予試驗化合物之耳厚度、棘皮症分數與IL-17基因表現之抑制百分比)示於表10。
實驗實例7 於T細胞-轉移之小鼠結腸炎模式中之效應
取Balb/c小鼠(日本Charles River，雌性，8週齡)安樂 死，切下脾臟，使用篩網壓碎，通過細胞過濾器，製成脾臟細胞懸浮液。利用密度-梯度離心法單離單核細胞部份，使用氯化銨緩衝液(Immuno-Biological Laboratories,Co.,Ltd.)進行溶血處理。未曾經過處理之原始T-細胞則使用CD4+CD62L+ T細胞單離套組II(Miltenyi Biotec)純化。取該等原始T-細胞(2×105個細胞/隻小鼠)經靜脈內轉移至SCID小鼠(日本CLEA，雌性，8週齡)內。取化合物懸浮於0.5%甲基纖維素中，從轉移細胞當天傍晚開始，連續每天經口投予該懸浮液2次。小鼠在接受細胞轉移後20天時進行盲試驗，並在細胞轉移後21天後，於盲試驗下評估地板底布上之糞便症狀，得分為1至4(1：正常，2：糞便鬆軟，3：下痢(成型)，4：下痢(不成型))。在異氟烷麻醉下切下大腸，取出糞便。使用生理食鹽水洗滌大腸，稱取重量。
上述方法所測定結果(經口投予試驗化合物之腸道重量與下痢分數之抑制百分比)示於表11。
實驗實例8 於小鼠EAE模式中之效應
取MOG35-55溶液(2mg/mL，BEX，交付合成)與等量FCA(DIFCO)(其中有H37Ra(5mg/mL，DIFCO)懸浮)混合，混合物使用音波處理器乳化，產生乳液。C57BL/6J小鼠(10週齡，雌性，日本Charles River)依據體重分組，取MOG乳液經皮內投予至後肢背部關節之兩個點上，使劑量達100μL/位點，200μL/隻小鼠。此外，在敏化當天及2天後，經腹膜內投予百日咳毒素(Merck)2次，劑量為400ng/200μL/隻小鼠。在敏化開始之前及敏化開始後每天(不包括假日)測定體重，一週2次。開始敏化後每天(不包括假日)觀察，採用下列0至5之標準評分分析臨床得分：0：正常，0.5：尾部部份麻痺，1：尾部完全麻痺，2：後肢部份麻痺，3：下半身麻痺，4：前肢部份麻痺，5：2隻前肢均麻痺或死亡。
採用28天之臨床分數之積分值計算試驗化合物投藥組相對於對照組之臨床分數抑制百分比。
上述方法所測定結果(經口投予試驗化合物之臨床分數之抑制百分比)示於表12。
上述結果顯示，經口投予實例化合物可以在小鼠乾癬模式中抑制耳朵厚度增加、棘皮症、及IL-17A基因表現。
調配物實例1
取實例1化合物(10.0g)與硬脂酸鎂(3.0g)於可溶性澱粉(7.0g呈可溶性澱粉)之水溶液(70mL)中製成顆粒後，乾燥，所得混合物與乳糖(70.0g)及玉米澱粉(50.0g)混合(乳糖、玉米澱粉、可溶性澱粉與硬脂酸鎂均係符合第14版日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)之產品)。壓縮混合物，產生錠劑。
[工業應用]
本發明化合物具有優異之ROR γ t抑制作用，適用為預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏(Crohn’s)疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎、全身紅斑性狼瘡(SLE)等等之製劑。
此應用係依據在日本申請之專利申請案案號2014-136359與2014-262775，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。

Claims (17)

  1. 一種下式(I)代表之化合物或其鹽， 其中環A為視需要再經取代之6-員芳族環；R1為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為視需要經取代之C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a係與環A上的一個取代基鍵結而形成視需要經取代之5-員烴環，其中該環A上的該一個取代基係鍵結在環A上之R1鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基；R4為視需要經取代之C3-6環烷基；X為CR6或N；R5為視需要經取代之C1-6烷基或視需要經取代之C1-6烷氧基；R6為氫原子或取代基；及當X為CR6時，R5與R6視需要組合形成環D，其中該環D為視需要經取代之5-或6-員含氧雜環，該含氧雜 環除了碳原子外另包含1至2個氧原子作為雜原子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環A為苯環，其視需要再經1至3個鹵原子取代；R1為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a係與環A上的一個取代基鍵結而形成5-員烴環，其中該環A上的該一個取代基係鍵結在環A上之R1鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基；R4為C3-6環烷基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)羧基，(2)C1-6烷基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基取代，該非芳族雜環基視需要經選自C1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代，及(iii)C7-16芳烷基氧基-羰基，(3)C1-6烷氧基-羰基，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基取代，該芳族雜環基視需要經選自C1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代，及(4)C7-16芳烷基氧基-羰基；X為CR6或N； R5為(1)C1-6烷基，其視需要經1至3個C1-6烷氧基取代，或(2)C1-6烷氧基；R6為氫原子；及當X為CR6時，R5與R6視需要組合形成環D，其中環D為二氫呋喃環或二氫二氧雜環己烯環。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環A為苯環，其視需要再經1至3個鹵原子取代；R1為(1)如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a為C1-6烷氧基-C1-2烷基，或R1a係與環A上的一個取代基鍵結而形成5-員烴環，其中該環A上的該一個取代基係鍵結在環A上之R1鍵結位置之相鄰位置，或(2)三甲基矽基；R4為C3-6環烷基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(1)羧基，(2)C1-6烷基，其視需要經選自下列者之1至3個取代基取代：(i)羧基，(ii)C1-6烷氧基-羰基，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基取代，該非芳族雜環基視需要經選自C1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代，及(iii)C7-16芳烷基氧基-羰基， (3)C1-6烷氧基-羰基，其視需要經3-至14-員非芳族雜環基取代，該非芳族雜環基視需要經選自C1-6烷基與側氧基之1至3個取代基取代，及(4)C7-16芳烷基氧基-羰基；X為CR6或N；R5為(1)C1-6烷基，其視需要經1至3個C1-6烷氧基取代，或(2)C1-6烷氧基；R6為氫原子；及環D未形成。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a係與環A上的一個取代基鍵結而形成視需要經取代之5-員烴環，其中該環A上的該一個取代基係鍵結在環A上之R1鍵結位置之相鄰位置。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R4為環丙基或環丁基，其分別視需要經取代。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為如下式代表之基團：-C(R1a)(CH3)(CH3)，其中R1a係與環A上的一個取代基鍵結而形成視需要經取代之5-員烴環，其中該環A上的該一個取代基係鍵結在環A上之R1鍵結位置之相鄰位置；R4為環丙基或環丁基，其分別視需要經取代；及環D未形成。
  7. 一種((1R,2S)-2-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丙基)乙酸或其鹽。
  8. 一種順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁烷羧酸或其鹽。
  9. 一種(順-3-(((5R)-5-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)羰基)環丁基)乙酸或其鹽。
  10. 一種(順-3-(((1R)-1-((7-氟-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)胺甲醯基)-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基)環丁基)乙酸或其鹽。
  11. 一種醫藥，其包含如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥，其為ROR γ t抑制劑。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥，其為預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏(Crohn’s)疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎或全身紅斑性狼瘡(SLE)之製劑。
  14. 一種於哺乳動物抑制ROR γ t之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  15. 一種預防或治療哺乳動物之乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎或全身紅斑性狼瘡(SLE)之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  16. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽的用途，其係用於製造供預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎或全身紅斑性狼瘡(SLE)之製劑。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係用於預防或治療乾癬、發炎腸部疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏疾病(CD)、類風濕關節炎、多發性硬化、葡萄膜炎、氣喘、僵直性脊椎關節炎或全身紅斑性狼瘡(SLE)。
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