CN103012390B - 作为s1p1受体激动剂的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗由S1P1受体介导的病症或疾病中的用途，在式(I)中，R5和R6中的一个为氢或R2，另一个为(a)。

Description

作为S1P1受体激动剂的吲哚衍生物
本申请是申请号为200780051645.6的中国专利申请(国际申请日：2007年12月19日，国际申请号：PCT/EP2007/064185，发明名称：作为S1P1受体激动剂的吲哚衍生物)的分案申请。
本发明涉及具有药理学活性的新的二唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗各种疾病中的用途。
鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)是一种由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性类脂介体，并且发现其在血液中浓度较高。许多类型细胞都生产并分泌S1P，包括如血小板和肥大细胞等那些造血起源的细胞(Okamoto等，1998JBiol Chem 273(42)：27104；Sanchez和Hla 2004，J Cell Biochem 92：913)。其生物作用较广，包括对细胞增殖、分化、运动性、血管化的调节以及对炎症细胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000，Biochem J.349：385)。目前记载有五种亚型的S1P响应受体，S1P1(Edg-1)、S1P2(Edg-5)、S1P3(Edg-3)、S1P4(Edg-6)和S1P5(Edg-8)，它们形成了受体的G-蛋白质偶联的内皮分化基因家族的一部分(Chun，等，2002Pharmacological Reviews 54：265，Sanchez and Hla2004J Cellular Biochemistry，92：913)。该5种受体显示不同的mRNA表达，其中S1P1-3被广泛表达，S1P4被表达在淋巴组织和造血组织上，S1P5主要表达在脑中并较低地表达在脾脏中。它们通过G蛋白质的不同亚类发出信号，以促成各种生物响应(Kluk和Hla，2002Biochem et Biophysica Acta1582：72，Sanchez和Hla 2004，J Cellular Biochem 92：913)。
提出的S1P1受体的作用包括运输淋巴细胞、诱导/抑制细胞因子，并对内皮细胞有作用(Rosen和Goetzl，2005Nat Rev Immunol.5：560)。S1P1受体的激动剂(agonist)已经被用于大量自身免疫和移植的动物模型中，包括MS的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型，以减少诱导疾病的严重性(Brinkman等2003JBC 277：21453；Fujino等2003J Pharmacol Exp Ther 305：70；Webb等2004J Neuroimmunol 153：108；Rausch等2004J Magn Reson Imaging20：16)。报导认为这种活性通过S1P1激动剂对淋巴细胞经淋巴***的循环的作用而介导。用S1P1激动剂进行治疗产生了第二淋巴样器官如***内部淋巴细胞的隔离，包括动物模型中的可逆外周淋巴细胞生成(Chiba等1998，JImmunology 160：5037，Forrest等2004J Pharmacol Exp Ther 309：758；Sanna等2004JBC 279：13839)。关于激动剂，已公开的数据表明化合物治疗诱导了S1P1受体从细胞表面因内化的损失(Graler和Goetzl 2004FASEB J 18：551；Matloubian等2004Nature 427：355；Jo等2005Chem Biol 12：703)，以及这种S1P1受体在免疫细胞上的减少确实有助于减少T细胞从***运动回到血流。
S1P1基因缺失导致了胚胎致死现象。检查S1P1受体在淋巴细胞迁移和运输中的作用的实验已经包括了标记的S1P1缺失的T细胞向辐射后的野生型鼠的过继性转移。这些细胞显示从第二淋巴样器官的流出减少(Matloubian等2004Nature 427：355)。
S1P1还被认为具有内皮细胞连接调节的作用(Allende et al 2003102：3665，Blood Singelton et al 2005FASEB J19：1646)。关于该内皮作用，已经报导了S1P1激动剂对孤立的***有作用，而孤立***可能对免疫病变有调节作用。S1P1激动剂造成了淋巴窦的内皮间质“门”的关闭，而所述淋巴窦的内皮间质“门”排空了***并防止淋巴细胞流出(Wei wt al2005，Nat.Immunology 6：1228)。
免疫抑制化合物FTY720(JP11080026-A)已经显示减少动物和人体内的循环淋巴细胞，在免疫病变的动物模型中具有疾病调节活性，并且减少了在复发的缓解的(relapsing remitting)多发性硬化症中的缓解速率(Brinkman等2002JBC 277：21453，Mandala等2002Science 296：346，Fujino等2003JPharmacology and Experimental Therapeutics 305：45658，Brinkman等2004American J Transplantation 4：1019，Webb等2004J Neuroimmunology 153：108，Morris等2005EurJ Immunol 35：3570，Chiba 2005Pharmacology andTherapeutics 108：308，Kahan等2003，Transplantation 76：1079，Kappos等2006New Eng J Medicine 335：1124)。该化合物是一种前药，其在体内由鞘氨醇激酶磷酸化得到了在S1P1、S1P3、S1P4和S1P5处具有激动剂活性的分子。临床研究表明用FTY720治疗在治疗的头24小时内导致心动过缓(Kappos等2006New Eng J Medicine 335：1124)。根据大量基于细胞的实验和动物实验，认为该心动过缓是因为在S1P3处的激动作用。这些实验包括使用不同于野生型鼠的S1P3剔除(knock-out)动物，其在给药FTY720和使用S1P1选择性化合物后并没有显示出心动过缓。(Hale等2004Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 14：3501，Sanna等2004 JBC 279：13839，Koyrakh等2005American J Transplantation 5：529)。
因此，需要对S1P3具有选择性的S1P1受体激动剂化合物，可能会显示出减小诱导心动过缓的趋势。
下列专利申请描述了二唑衍生物作为S1P1激动剂：WO03/105771、WO05/058848、WO06/047195、WO06/100633、WO06/115188、WO06/131336、WO07/024922和WO07/116866。
下列专利申请描述了吲哚-二唑衍生物作为抗微小核糖核酸病毒药物(antipicomaviral agents)：WO96/009822。下列专利申请描述了吲哚-甲酸衍生物分别作为白细胞三烯受体拮抗剂、杀虫剂和农药杀菌剂：WO06/090817、EP 0 439 785和DE 39 39 238。
现已发现一类新结构的化合物，其提供了S1P1受体的激动剂。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R5和R6中的一个为氢或R2，另一个为(a)
A为苯基或5或6-元杂芳环；
R1为氢，或者为最多三个独立地选自下列的取代基：卤素、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(1-6)烷氧基、C(3-6)环烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基、任选被取代的哌啶、任选被取代的吡咯烷、任选被取代的苯基和任选被取代的5或6元杂芳环；
当R1为苯基、哌啶、吡咯烷或5或6元杂芳环时，其可被最多三个选自下列的取代基所取代：卤素、C(1-6)烷基、C(1-6)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C3-6环烷基、三氟甲基和氰基；
R2为氢，或者为最多三个独立地选自下列的取代基：卤素、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基和氰基；
R7为氢或卤素；
Z为C(1-4)烷基，其任选被N或O中断，并且任选被卤素或甲基取代。
在一个实施方案中，当A为苯基或吡啶基时，R1为在A上相对于二唑环的对位和间位上的两个取代基。
在一个实施方案中，当A为噻吩基时，R1为在4-和5-位上的两个取代基。
在本发明的一个实施方案中，
R5为氢，并且R6为(a)；和/或
A为噻吩基、吡啶基或苯基；和/或
R1为最多三个选自下列的取代基：卤素、C1-6烷氧基或三氟甲基、任选被取代的苯基、任选被取代的环己基、氰基、三氟甲氧基、任选被取代的哌啶、任选被取代的吡咯烷、C1-6烷基和NO2；和/或
R2为氢；和/或
R7为氢或卤素；和/或
Z为C(1-4)烷基，其任选被N或O中断，并且任选被氟或甲基取代。
在本发明的一个实施方案中，
R5为氢，并且R6为(a)；和/或
A为吡啶基或苯基；和/或
R1为最多两个选自下列的取代基：卤素、C1-6烷氧基或三氟甲基、任选被取代的苯基、任选被取代的环己基、氰基、三氟甲氧基、任选被取代的哌啶、任选被取代的吡咯烷、C1-6烷基和NO2；和/或
R2为氢；和/或
R7为氢、氯或溴；和/或
Z为未取代的C(2-3)烷基。
在本发明的一个实施方案中，
R5为氢，并且R6为(a)；和/或
A为吡啶基或苯基；和/或
R1为最多两个选自下列的取代基：氯、溴、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、卤素取代的苯基、苯基、环己基、氰基、三氟甲氧基、哌啶、吡咯烷、乙基或NO2；和/或
R2为氢；和/或
R7为氢、氯或溴；和/或
Z为未取代的C(2-3)烷基。
在本发明的一个实施方案中，
R5氢，并且R6为(a)；和/或
A为吡啶基或苯基；和/或
R1为最多两个选自下列的取代基：氯、异丙氧基和氰基；和/或
R2为氢；和/或
R7为氢；和/或
Z为未取代的C(2-3)烷基。
在本发明的一个实施方案中，
R5为(a)，并且R6为氢。
A为任选取代的噻吩或苯基；和/或
R1为氢、卤素、C1-4烷氧基或三氟甲基；和/或
R2为氢；和/或
Z为亚乙基。
在本发明的又一实施方案中，
R5为(a)，并且R6为氢；和/或
A为被苯基取代的噻吩；和/或
R1为氢、卤素、C1-4烷氧基或三氟甲基；和/或
R2为氢；和/或
Z为亚乙基。
当R1为苯基或5或6元杂芳环时，其可被最多三个选自下列的取代基所取代：卤素、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基和氰基。
因此，本发明还提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R5和R6中的一个为氢或R2，另一个为(a)
A为苯基或5或6-元杂芳环；
R1为氢，或者为最多三个独立地选自下列的取代基：卤素、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、氰基、任选被取代的苯基和任选被取代的5或6元杂芳环；
R2为氢，或者为最多三个独立地选自下列的取代基：卤素、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基和氰基；
R3、R3’、R4和R4’各自独立地选自：氢、卤素和甲基；
R7为氢或卤素；
X为任选被甲基取代的NH，O，任选被氟或甲基取代的CH2，或者为直接的键；
m为0-2；和
n为0-4。
当R1为苯基或5或6元杂芳环时，其可被最多三个选自下列的取代基所取代：卤素、C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基和氰基。
当X为NH时，其可被甲基取代。
当X为CH2时，其可被氟或甲基所取代。
在本发明的一个实施方案中，
A为任选取代的噻吩或苯基；
R1为氢、卤素、C1-4烷氧基或三氟甲基；
R2、R3和R4各自为氢；
X为直接的键；
m为2；和
n为0。
在本发明的又一实施方案中，
A为被苯基取代的噻吩；
R1为氢、卤素、C1-4烷氧基或三氟甲基；
R2、R3和R4各自为氢；
X为直接的键；
m为2；和
n为0。
术语″烷基″作为基团或作为基团例如烷氧基或羟基烷基的一部分是指所有异构形式的直链或支链的烷基。术语“C(1-6)烷基”是指如上所定义的含有至少1个并且最多6个碳原子的烷基。这种烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。这种烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
合适的C(3-6)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
合适的C(3-6)环烷氧基包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
如本文中所用的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，并且术语“卤代”是指卤素：氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)和碘代(-I)。
术语“杂芳基”代表包括一个或多个杂原子的不饱和的环。当术语杂芳基代表5元基团时，其含有一个选自O、N或S的杂原子，并可任选含有另外1至3个氮原子。当杂芳基代表6-元基团时，其含有1至3个氮原子。该5或6元杂芳环的实例包括吡咯基、***基、噻二唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异唑基、唑基、二唑基、呋咱基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。
在某些式(I)化合物中，取决于取代基的性质，存在手性碳原子，并因此式(I)化合物可以立体异构体存在。本发明延伸至式(I)化合物的所有旋光异构体如立体异构体形式，包括对映异构体、非对映异构体及其混合物如外消旋体。不同的立体异构体形式可利用常规的方法从其他的形式中分离或拆分得到，或任何指定的异构体可利用常规立体选择性或不对称合成得到。
本文中的某些化合物可以不同的互变异构体形式存在，并且应该理解本发明包括所有这些互变异构体形式。
本发明合适的化合物为：
3-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
3-[3-氯-5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
3-(3-氯-5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-[4-(5-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
3-[4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
3-[4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)乙酸
3-[3-溴-5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
5-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]戊酸
4-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸
4-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸
(2S)-3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-2-甲基丙酸
2，2-二甲基-3-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-2，2，3-三氟丙酸
4-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸
3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
3-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
3-(4-{5-[2-(三氟甲基)-4-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-(4-{5-[4-环己基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-(4-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
[4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酸
[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]乙酸
3-(4-{5-[2′-氟-2-(三氟甲基)-4-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
4-[4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸
4-[4-(5-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸
4-[4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸
4-(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丁酸
4-(4-{5-[2-(三氟甲基)-4-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丁酸
3-(4-{5-[4-(甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
4-{4-[5-(3-氰基-4-{[(1R)-1-甲基丙基]氧基}苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}丁酸
4-{4-[5-(3-氰基-4-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}丁酸
3-(4-{5-[3-乙基-4-(1-哌啶基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-{4-[5-(4-环己基-3-乙基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}丙酸
3-(4-{5-[5-氯-6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
4-[4-(5-{3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸
4-(4-{5-[3-氯-4-(2-甲基丙基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丁酸
3-(4-{5-[4-(2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
4-(4-{5-[3-氰基-4-(2-甲基丙基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丁酸
4-{4-[5-(2-氰基-4-联苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}丁酸
3-(3-氯-4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-[3-氯-5-(5-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
3-(3-氯-5-{5-[3-氯-4-(丙氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-(3-氯-5-{5-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-(3-氯-5-{5-[4-(甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-(3-氯-5-{5-[3-氯-4-(乙氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-[3-氯-5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
3-(3-氯-5-{5-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-[3-氯-5-(5-{4-氯-3-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
3-(3-氯-5-{5-[6-(甲氧基)-3-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-(5-{5-[6-(三氟甲基)-3-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-{5-[5-(4-苯基-2-噻吩基)-1，2，4-二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}丙酸
3-{3-氯-5-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}丙酸
3-(3-氯-5-{5-[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
3-(3-氯-5-{5-[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物的药学上可接受的衍生物包括任何药学上可接受的盐、酯、或式(I)化合物的这些酯的盐，当将其给予接受者时能(直接或间接地)提供式(I)化合物或其活性代谢物或残余物。
式(I)化合物可形成盐。应当理解，对于在药物中使用，式(I)化合物的盐应该是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐是本领域的技术人员显而易见的，并包括描述在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的那些盐，例如与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；以及与有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。某些式(I)化合物可与一或多当量的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。盐还可以由药学上可接受的碱包括无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括衍生自下述碱的盐：伯、仲以及叔胺；取代的胺包括天然存在的取代的胺；和环胺。具体的药学上可接受的有机碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS，氨基丁三醇)等。盐还可以由碱性离子交换树脂例如多胺树脂形成。当本发明的化合物为碱性的时候，盐可由药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸制备。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
式(I)化合物可以以结晶或非结晶形式制备，如果为结晶的话，则可以任选为水合的或溶剂化的。本发明范围包括化学计量的水合物或溶剂化物以及含有可变量的水和/或溶剂的化合物。
式(I)化合物的所有盐、溶剂化物、水合物、络合物、多晶型物、前药、放射标记的衍生物、立体异构体和旋光异构体均包括在本发明的范围内。
在另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法。一方面，式(I)化合物可通过方案I中的方法制备，其中A、Z、R1、R2、R7如式(I)中所定义。
方案I
该方法的第一步(II至III)是在合适的溶剂如甲醇或乙醇中，并加热至如50-80℃的温度下进行的。在该方法的第二步(III至V)中，合适的试剂包括EDC.HCl和HOBt，在溶剂如DMF中，在室温至90℃之间的温度下，或者试剂为PyBOP，在DMF中。用另一种方法，(III)可通过在如120℃的温度下在微波下进行反应用(IV)的羧酸酯和乙醇钠在乙醇中处理来转化为(V)。在第三步(V至VII)中，使用碱如碳酸铯或者碳酸钾，并且该反应可通过常规加热或使用微波反应器加热至如140℃的温度。该方法的第四步(VII至I)是在合适的溶剂如甲醇或者乙醇中进行的，并且可在室温或升高的温度如40或50℃下进行。
式(IV)化合物或者市场上可得到，或者可通过使用文献中所述的方法制备，或者可按照试验部分中所述的方法制备。式(VI)的溴化物或者市场上可得到，或者可通过使用文献中所述的方法、或者使用公开的方法制备。
在另一方面，式(I)化合物可通过方案II中的方法制备，其中A、Z、R1、R2、R7如式(I)中所定义。在第一步(II至VIII)中，可将该反应物加热至80℃。该方法的第二步(VIII至IX)在合适的溶剂如乙醇或甲醇中进行。该方法的第三步(IX至VII)需要酰胺偶联试剂如EDC.HCl和HOBt，在溶剂如DMF中，在室温至120℃之间的温度下。该方法的第四步在合适的溶剂如乙醇或甲醇中进行。式(IV)化合物或者市场上可得到，或者可通过使用文献中所述的方法制备，或者可按照试验部分中所述的方法制备。式VI的溴化物或者市场上可得到，或者可通过使用文献中所述的方法、或者使用公开的方法制备。
方案II
当式I中的取代基R7为连接至吲哚环的C-3位上的氯原子时，其可以通过很多方法引入。其中R7＝H并且R1、R2和A如式(I)中所定义的方案I中的中间体(V)可在二氯甲烷中用N-氯琥珀酰亚胺处理，生成3-氯-化合物(Va)，然后可将其转化为方案I中所述的(I)(方案III)。
方案III
用另一种方法，其中R7＝H的中间体(II)可通过在DMF中用N-氯琥珀酰亚胺处理进行氯化而生成3-氯-吲哚(IIa)，其可转化为方案II中所述的结构(I)的化合物(方案IV)。
方案IV
若R7＝Br时，其中R7＝H以及A、R1和R2如式(I)中所定义的中间体(V)可通过在DMF中用Br2处理进行溴化而生成其中R7＝Br的(Vb)(方案V)。
方案V
在R1为苯基的情况下，可通过交叉偶联反应在结构VII的化合物上引入该基团生成其中A、Z、R2和R7如式(I)中所定义，并且Ar为任选取代的苯基的VIIa(方案VI)，随后水解生成化合物I。在该转化中，M为基团如B(OH)2，其使得交叉偶联反应得以发生，Y为基团如溴、碘或三氟甲磺酸基，并且催化剂为钯类催化剂如四(三苯基膦)合钯(0)。该反应典型地在升高的温度下进行。
方案VI
在R1为烷氧基如O-乙基或O-异丙基的情况下，可将该烷基取代基引入到其中R1＝OH并且A、Z、R7和R2如式(I)中所定义的式VII化合物上生成其中R1＝O-烷基的式VIIb化合物(方案VII)。在该情况下，Y为卤素如碘。该反应可在极性溶剂如DMF中，在碱如碳酸钾存在下进行。
方案VII
在一些情况下，可将其中R1、R2、R7和A如式(I)中所定义的中间体吲哚(V)不需水解步骤直接用羧酸-取代的烷基溴进行烷基化生成最终化合物(I)(方案VIII)。该转化的合适的碱为碳酸铯。
方案VIII
药学上可接受的盐可常规地通过与合适的酸或酸的衍生物反应制备。
本发明化合物对S1P1受体的效力和效果可通过在本文中所述的人克隆受体上进行的GTPγS测定或通过同样描述在本文中的酵母结合测定进行。使用本文中所述的功能试验已证实式(I)化合物对S1P1受体的激动剂活性。
因此，式(I)化合物及它们药学上可接受的盐用于治疗由S1P1受体介导的病症或疾病。特别是，式(I)化合物及它们药学上可接受的盐用于治疗多发性硬化症、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤(solid tumours)和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病(后文中称作“本发明的疾病”)。
应当理解本文中所用的″治疗″包括预防以及确定症状的减轻。
因此，本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作特别是治疗由S1P1受体所介导的病症或疾病的治疗物质。特别是，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗多发性硬化症、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病的治疗物质。本发明还提供了治疗哺乳动物包括人中由S1P1受体所介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给药于患者治疗上安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由S1P1受体所介导的病症或疾病的药物中的用途。
为了在治疗中使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐，通常根据标准的药学实践将它们配制成药物组合物。本发明还提供了药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本发明提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物可以合适地通过在环境温度下以及大气压力下混合制备，通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，并且可以以片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重构粉剂(reconstitutable powders)、可注射或可输注的溶液或悬浮液或栓剂的形式存在。通常优选口服给药的组合物。
对于口服给药的片剂和胶囊可为单位剂型，并且可含有常规赋形剂，如粘合剂(如预胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；和可接受的润湿剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可通过通常的药物实践中熟知的方法进行包衣。
口服液体制剂可以以例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式存在，或者可以以干产品的形式存在，这种干产品在使用前用水或其它合适的载体(vehicle)重构(reconstitution)。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)，乳化剂(如卵磷脂或***树胶)，非水载体(vehicle)(其可以包括食用油如杏仁油，油酯，乙醇或分馏植物油(fractionated vegetable oils))，防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，以及如果需要的话，该制剂还可以包括常规调味剂(flavouring)或着色剂、缓冲性盐和甜味剂。口服给药制剂可适当地配制成活性化合物的控释释放剂型。
对于肠胃外给药，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌载体配制成液体单位剂量形式。注射用制剂可以使用本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及无菌载体，任选地加入防腐剂，例如装在安瓿或多剂量容器中以单位剂型存在。组合物可以采取在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制试剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。另一方面，活性成分可以是粉末形式，在使用前用合适的载体，如无菌无热原水来构建。根据所用的载体及浓度，可将所述化合物悬浮或溶解在所述载体中。在配制溶液的过程中，可将所述化合物溶解用于注射和过滤灭菌，随后填充到合适的小瓶(vial)或安瓿中，然后密封。有利地，将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为了提高稳定性，可将组合物填充到小瓶中后，将其冷冻并在真空下除去水。除了将所述化合物悬浮在载体中而不是溶于载体中，并且不能通过过滤灭菌外，以基本上相同的方式配制肠胃外悬浮液。在将化合物悬浮于无菌载体中之前，可通过暴露于环氧乙烷中来对所述化合物进行灭菌。有利地，将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中，以便促进化合物的均匀分布。
洗剂可用水性或油性基质配制，洗剂一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。滴剂可以用水性或非水性基质配制，还包含一种或多种分散剂、稳定剂、增溶剂或助悬剂。它们还可含有防腐剂。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可以制成直肠组合物的形式，如栓剂或者保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐还可被配制成缓释制剂(depotpreparation)。这些长效制剂可以通过植入(implantation)方式(例如皮下或者肌内)或者通过肌肉注射方式给药。因此，例如本发明的化合物可以与合适的聚合物或者疏水性材料(例如作为在可接受油中的乳液)或离子交换树脂，或以微溶性衍生物例如微溶性盐一起制成制剂。
对于鼻内给药，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成通过合适的计量或单一剂量装置给药的溶液，或者与适合的载体配制成粉末混合物，利用适合的递药装置给药。因而，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成口服、***、肠胃外、局部(包括眼和鼻)、缓释或直肠给药剂型或者被配制成适合于借助吸入或吹入(通过口或鼻)给药的剂型。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以被配制成用于局部给药的软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、***栓剂、气雾剂或滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质加以配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。眼部给药用软膏剂可以使用经过灭菌的组分、按无菌方式加以制备。
根据给药方法，所述组合物可含有0.1％～99重量％，优选地含有10～60重量％的活性物质。用于治疗前述疾病的化合物的剂量可按常规的方式随疾病的严重程度、患者的体重以及其他类似的因素而变。但是，作为一般性的指导，合适的单位剂量可为0.05～1000mg，1.0～500mg或1.0～200mg；并且所述的单位剂量可以每天多于一次给药，例如每天二或三次给药。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以组合制剂(combinationpreparations)的形式使用。例如，本发明化合物可与环孢霉素A、甲氨喋呤、类固醇、雷帕霉素、促炎细胞因子抑制剂、免疫调节剂包括生物制剂或其他治疗上有效的化合物组合使用。
本发明也包括同位素标记的化合物，其与在式(I)和下面中所述的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替换。可掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物及所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明同位素标记的化合物(例如掺入放射性同位素如3H、14C的化合物)可用于药物和/或底物组织分布实验。氚代，即3H，以及碳-14，即，14C，同位素是特别优选的，由于它们易于制备以及检测。11C和18F同位素尤其可用于PET(正电子发射断层扫描术)，且125I同位素特别用于SPECT(单光子发射计算机化断层显象)，它们都用于脑成像。此外，用较重的同位素(如氘，即2H)进行取代能够提供某些治疗优点，因为它们有更好的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，且因此在一些情况下较重的同位素是优选的。同位素标记的本发明的式(I)化合物及下述化合物一般可通过在下述方案和/或在实施例中公开的方法，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行制备。
在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述地引用作为参考。
下面说明和实施例举例说明了本发明化合物的制备。
分析型LCMS***的条件、硬件和软件
硬件
Agilent 1100梯度泵
Agilent 1100自动采样器(Autosampler)
Agilent 1100DAD检测器(Dectector)
Agilent 1100除气器
Agilent 1100恒温箱(Oven)
Agilent 1100控制器
Waters Acquity二元溶剂控制器(Binary Solvent Manager)
Waters Acquity试样控制器(Sample Manager)
Waters Acquity PDA
Waters ZQ质谱仪
Sedere Sedex 55，Sedere Sedex 85，Sedere Sedex 75或Polymer LabsPL-ELS-2100
软件
Waters MassLynx版本4.0SP2或版本4.1
对于5分钟方法
柱
使用的柱为Waters Atlantis，其尺寸为4.6mm x 50mm，固定相粒径为3μm。
溶剂
A：含水溶剂＝水+0.05％甲酸
B：有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸
方法
所用的一般方法具有5分钟运行时间。
流速
上述方法具有3ml/分钟的流速。
对于2分钟方法
软件
Waters MassLynx版本4.1
柱
使用的柱为WatersAcquity BEH UPLC C18，其尺寸为2.1mm x 50mm。固定相粒径为1.7μm。
溶剂
A：含水溶剂＝水+0.05％甲酸
B：有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸
弱洗涤溶剂＝1∶1甲醇∶水
强洗涤溶剂＝水
方法
所用的一般方法具有2分钟运行时间。
  时间/分钟   ％B
  0   3
  0.1   3
  1.5   97
  1.9   97
  2.0   3
上述方法具有1ml/分钟的流速。
一般方法的注射体积为0.5ul
柱温为40度
UV检测范围为220-330nm
Open Access Mass Directed Auto Prep System(Open Access质谱控制的 自动制备液相色谱***)(MDAP)
硬件
Open Access Mass Directed Prep仪器由下述设备组成：
1Waters 600梯度泵
1Waters 2767注射/收集器
1Waters试剂控制器
1MicroMass ZQ质谱仪
1Gilson Aspec-废料收集器
1Gilson 115后级分UV检测器
1计算机***
软件
MicroMass MassLynx v4.0
柱
所用的柱通常为Supelco LCABZ++柱，其尺寸为20mm内径x 100mm长。固定相粒径为5μm。
溶剂
A：含水溶剂＝水+0.1％甲酸
B：有机溶剂＝MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸
补充溶剂＝MeOH∶水80∶20+50mMol乙酸铵
洗针溶剂＝MeOH∶水∶DMSO 80∶10∶10
方法
根据所关注化合物的分析保留时间使用5种方法之一：
所有方法都具有15分钟运行时间，其包括10-分钟梯度洗脱，接着5分钟柱冲洗和再平衡步骤。
MDP 1.5-2.2＝0-30％B
MDP 2.0-2.8＝5-30％B
MDP 2.5-3.0＝15-55％B
MDP 2.8-4.0＝30-80％B
MDP 3.8-5.5＝50-90％B
流速
上述所有方法具有20ml/分钟的流速。
另一个***：
硬件
·Waters 2525二元梯度组件(Binary Gradient Module)
·Waters 515后补给泵(Makeup Pump)
·Waters泵控制组件(Pump Control Module)
·Waters 2767注射收集器(Inject Collect)
·Waters柱流控控制器(Column Fluidics Manager)
·Waters 2996二极管阵列检测器(Photodiode Array Detector)
·Waters ZQ质谱仪
·Gilson 202级分收集器(fraction collector)
·Gilson Aspec废料收集器(waste collector)
软件
Waters MassLynx版本4SP2
柱
所用的柱为Waters Atlantis，其尺寸为19mm x 100mm(小规模)和30mmx 100mm(大规模)。固定相粒径为5mm。
溶剂
A：含水溶剂＝水+0.1％甲酸
B：有机溶剂＝乙腈+0.1％甲酸
补充溶剂＝甲醇∶水80∶20
洗针溶剂＝甲醇
方法
根据所关注化合物的分析保留时间，有5种采用的方法。它们具有13.5-分钟运行时间，其包括10-分钟梯度，然后3.5分钟柱冲洗和再平衡步骤。
大/小规模1.0-1.5＝5-30％B
大/小规模1.5-2.2＝15-55％B
大/小规模2.2-2.9＝30-85％B
大/小规模2.9-3.6＝50-99％B
大/小规模3.6-5.0＝80-99％B(在6分钟中，然后7.5分钟冲洗和再平衡)
流速
所有上述方法的流速为20ml/分钟(小规模)或40ml/分钟(大规模)。
浅梯度(shallow gradients)
大规模1.5-2.3分钟＝13-29％B
大规模1.9-2.3分钟＝25-41％B
大规模2.3-2.6分钟＝37-53％B
大规模2.6-3.1分钟＝49-65％B
大规模3.1-3.6分钟＝61-77％B
NMR所用的条件
硬件
Bruker 400MHz Ultrashield
Bruker B-ACS60自动采样器
Bruker Advance 400控制台
Bruker DPX250
Bruker AVANCE 500
Bruker DRX600
软件
用户接口-NMR KiosK
控制软件-XWin NMR版本3.0
色谱法
除另有说明，所有色谱使用硅胶柱(silica columns)进行。
缩写：
g-          克
mg-         毫克
ml-         毫升
ul-         微升
MeCN-       乙腈
MeOH-       甲醇
EtOH-       乙醇
Et2O-       ***
EtOAc-      乙酸乙酯
DCM-        二氯甲烷
DIAD-       偶氮二甲酸二异丙酯
DME-        1，2-双(甲氧基)乙烷
DMF-        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO-       二甲基亚砜
EDAC-       N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDC-        N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDCl-       N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
HOBT/HOBt-  羟基苯并***
IPA-        异丙醇
NCS-        N-氯琥珀酰亚胺
PyBOP-      苯并***-1-基-氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸盐
THF-        四氢呋喃
dba-        二亚苄基丙酮
RT-         室温
℃-       摄氏温度
M-        摩尔
H-        质子
s-        单峰
d-        双峰
t-        三重峰
q-        四重峰
MHz-      兆赫
MeOD-     氘代甲醇
LCMS-     液相色谱-质谱联用法
LC/MS-    液相色谱-质谱联用法
MS-       质谱
ES-       电喷雾
MH+-      质量离子(mass ion)+H+
MDAP-     质谱控制的自动制备液相色谱法(Mass DirectedAutomated Preparative liquid chromatography)
sat.-     饱和的
一般的化学部分
制备实施例的中间体可不必由所述的具体物料制备。
D1的说明
N-羟基-1H-吲哚-5-甲脒(carboximidamide)(D1)
将5-氰基吲哚(1.00g)、羟胺.HCl(978mg)和NaHCO3(2.95g)溶于/悬浮于MeOH(14ml)中，加热至50℃并搅拌过夜。随后LCMS分析表明反应不完全，所以加入另外一批的羟胺.HCl(978mg)，并将反应温度升至80℃。4小时后反应完全。将反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸发至干。将残余物用1M HCl水溶液(50ml)处理，并用EtOAc(2x50ml)萃取。没有从水溶液中萃取产物，所以将其用2M NaOH水溶液处理以调节pH至大约为7，然后用EtOAc(3x50ml)再次萃取。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到褐色油状的标题化合物(1.36g)。δH(MeOD，400MHz)6.50(1H，s)，7.27(1H，s)，7.36-7.45(2H，m)，7.88(1H，s)。MS(ES)：C9H8N3O理论值(requires)175；实测值(found)176(MH+)。
D2的说明
5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚(D2)
将D1(174mg)和4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酸甲酯(286mg)混合，用乙醇钠(21％wt的EtOH溶液，411μl)处理，并在微波反应器中于120℃加热30分钟。LCMS分析表明反应不完全，所以继续微波加热另外两个30分钟。然后将反应混合物冷却至室温，用H2O(2ml)终止，并在减压下蒸发至干，得到褐色固体的粗产物(411mg)。将粗的残余物在40+S Biotage柱上纯化，使用0至50％Et2O在石油醚中的混合物进行洗脱，得到米色固体的标题化合物(122mg)。δH(CDCl3，400MHz)：6.68(1H，s)，7.30(1H，t)，7.41-7.55(6H，m)，7.92(1H，s)，7.99(1H，d)，8.36(1H，br.s)，8.50(1H，s).MS(ES)：C21H12F3N3OS理论值411；实测值410(M-H+)。
D3的说明
3-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D3)
将D2(100mg)溶于DMF(1.2ml)中，用K2CO3(50mg)然后用3-溴丙酸乙酯(90mg)处理，并于130℃加热过夜。随后LCMS显示反应不完全，所以加入另外的3-溴丙酸乙酯(45mg)，并于130℃继续搅拌2小时。LCMS表明没有变化，所以将反应混合物蒸发，然后在DCM和H2O之间分配。移走有机层，并将水溶液用DCM萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物(148mg)。将其在硅胶柱(silica cartridge)(25+S)上纯化，使用0至25％的EtOAc在石油醚中的混合物进行洗脱，并然后再次在25+M柱上纯化，使用0-30％的EtOAc在石油醚中的混合物进行洗脱，得到白色固体的标题化合物MF105672-144A3(38mg)。δH(CDCl3，400MHz)：1.21(3H，t)，2.85(2H，t)，4.12(2H，q)，4.50(2H，t)，6.60(1H，d)，7.21(1H，d)，7.42-7.52(6H，m)，7.91(1H，s)，8.00(1H，d)，8.46(1H，s).MS(ES+)：C26H20F3N3O3S理论值511；实测值512(MH+).
D3的说明(另一种方法)
3-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D3)
将5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚(D2)(600mg)、3-溴丙酸乙酯(374μl)、碳酸铯(950mg)和DMF在微波反应器中在140℃加热1小时。加入另外1当量的3-溴丙酸乙酯(187μl)，并将混合物加热30分钟。然后将反应混合物蒸发，溶于DCM中，并过滤，得到褐色固体的标题化合物(650mg)。δH(CDCl3，400MHz)：1.21(3H，t)，2.85(2H，t)，4.13(2H，q)，4.50(2H，t)，6.61(1H，d)，7.22(1H，d)，7.44-7.52(6H，m)，7.89-7.92(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.45-8.46(1H，m).MS(ES)：C26H20F3N3O3S理论值511；实测值512(MH+).
D4的说明
3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(D4)
将丙-2-醇(2.45ml)和PPh3(1.18g)溶于THF(30ml)中，冷却至0℃，用3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(6.00g)处理，随后滴加DIAD(9.44ml)，并在室温搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发，并在硅胶柱(4x100g)上纯化，使用0-40％的EtOAc在戊烷中的混合物进行洗脱，得到无色油状的粗产物(7.00g)。将其溶于MeOH(30ml)和2M NaOH水溶液(30ml)中，并在室温搅拌过周末。然后将反应混合物蒸发，并再溶于H2O中。将该溶液用Et2O洗涤，酸化至pH＝1，并用Et2O萃取。将这些后面的萃取液经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到白色固体的标题化合物(4.16g)。δH(MeOD，400MHz)：1.37(6H，d)，4.77(1H，七重峰)，7.12(1H，d)，7.90(1H，d)，7.98(1H，s).MS(ES)：C10H11ClO3理论值214；实测值215(MH+).
另一种合成：
3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(D4)
将4-羟基-3-氯苯甲酸甲酯(13.4g)溶于DMF(150ml)中，用K2CO3(19.9g)随后用异丙基溴(13.5ml)处理，并将生成的混合物加热至70℃，并搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，蒸发至干，再溶于EtOH中，过滤并再蒸发一次，得到白色固体的中间体酯(22.2g)。此化合物为乙酯和甲酯的混合物，并以粗品用于下一反应中。
将粗的中间体(22.2g)溶于MeOH(75ml)中，用2M NaOH水溶液(75ml)处理，加热至60℃并搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温，蒸发MeOH，并将剩余的水溶液用5M HCl水溶液(30ml)酸化。滤除沉淀并干燥，得到白色固体的标题化合物(15.1g)。δH(CDCl3，400MHz)：1.42(6H，d)，4.70(1H，七重峰)，6.97(1H，d)，7.97(1H，d)，8.12(1H，s).MS(ES)：C10H11ClO3理论值214；实测值213(M-H+).
D5的说明MF105672-175A2
5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚(D5)
将D1(500mg)、D4(611mg)和PyBOP(1.66g)溶于DMF中，并搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发，并在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用H2O(x2)然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。将其在硅胶柱上纯化，使用0-50％的Et2O在己烷中的混合物进行洗脱，得到白色固体的标题化合物(120mg)。δH(CDCl3，400MHz)：1.43(6H，d)，4.69(1H，七重峰)，6.92(1H，s)，7.04(1H，d)，7.25(1H，s)，7.48(1H，d)，8.00(1H，d)，8.07(1H，d)，8.25(1H，s)，8.39(1H，br.s)，8.50(1H，s).MS(ES)：C19H16ClN3O2理论值353；实测值354(MH+).
D5的说明(另一种方法)
5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚(D5)
在Ar气氛下，将5-氰基吲哚(5.00g)、NH2OH.HCl(6.11g)和NaHCO3(14.77g)在EtOH(176ml)中的混合物于70℃加热过夜，并然后在80℃加热2.5小时。然后将反应混合物过滤并蒸发，得到橙黄色固体(粗物质D1)。
将D4(7.55g)、HOBT(5.23g)和EDCI(7.42g)溶于DMF(88ml)中。将此混合物搅拌10分钟，并然后加入溶于DMF(88ml)中的得自上述的橙黄色固体(6.16g)。将反应混合物于80℃加热过夜，然后蒸发，并在EtOAc和H2O之间分配。分离各相，并将水溶液用另外两批EtOAc萃取。将合并的有机溶液干燥，并蒸发。将部分的粗残余物在40+M Biotage柱上纯化，使用5-30％的EtOAc在己烷中的混合物进行洗脱，得到米色固体的标题化合物(1.45g)。δH(CDCl3，400MHz)：1.45(6H，d)，4.72(1H，七重峰)，6.66-6.69(1H，m)，7.06(1H，d)，7.29(1H，表观三重峰(apparent triplet)或dd)，7.50(1H，d)，8.01(1H，dd)，8.08(1H，dd)，8.27(1H，d)，8.49-8.52(1H，m).MS(ES)：C19H16ClN3O2理论值353；实测值354(MH+)。将剩余的粗残余物用冷的MeOH研磨，得到米色固体的标题化合物(3.54g)。MS数据如上。
D6的说明
3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(D6)
将D5(100mg)溶于DMF(1.5ml)中。向该溶液中加入K2CO3(58mg)，随后加入3-溴丙酸乙酯(72ul)，并搅拌混合物，并加热至100℃。1小时后，通过LCMS观察到仅有5％的转化，所以加入另外一批K2CO3(97mg)和3-溴丙酸乙酯(72ul)。3小时后，将反应混合物蒸发，然后在DCM和H2O之间分配。将水层用DCM萃取，然后将合并的DCM溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。将其在硅胶柱上纯化，使用0-50％的Et2O在石油醚中的混合物进行洗脱，得到白色固体的标题化合物(40mg)。δH(CDCl3，400MHz)：1.21(3H，t)，1.45(6H，d)，2.85(2H，t)，4.13(2H，q)，4.51(2H，t)，4.71(1H，七重峰)，6.60(1H，d)，7.07(1H，d)，7.21(1H，d)，7.45(1H，d)，8.02(1H，d)，8.08(1H，d)，8.27(1H，s)，8.47(1H，s)。MS(ES)：C24H24ClN3O4理论值453；实测值454(MH+)。
D7的说明
3-氯-5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚(D7)
将D5(300mg)和NCS(113mg)溶于DCM(4.2ml)中，并在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM稀释，并用H2O洗涤。将水溶液用另外两批DCM萃取，并将合并的有机溶液蒸发至干。将粗产物用甲醇研磨，得到褐色固体的标题化合物(42mg)。然后将甲醇蒸发，并将生成的褐色固体用DCM研磨，得到第二批褐色固体的标题化合物(205mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：1.37(6H，d)，4.89(1H，七重峰)，7.45(1H，d)，7.62(1H，d)，7.70(1H，s)，7.93(1H，d)，8.15(1H，d)，8.24(1H，s)，8.25(1H，s)，11.77(1H，s).MS(ES)：C19H15 35Cl2N3O2理论值387；实测值388(MH+).
D8的说明
3-氯-5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚(D8)
将D2(200mg)和NCS(65mg)溶于DCM(5ml)中，并在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物在DCM和H2O之间分配。将DCM溶液蒸发至干，并在Biotage硅胶柱上纯化，使用25-75％的***在己烷中的混合物进行洗脱，得到褐色固体的标题化合物(36mg)。通过该纯化也获得了第二批褐色固体的标题化合物(86mg)。δH(CDCl3，400MHz)：7.28(1H，m)，7.45-7.54(6H，m)，7.93(1H，s)，8.05(1H，d)，8.28(1H，br s)，8.49(1H，s).MS(ES)：C21H11ClF3N3OS理论值445；实测值444(M-H+).
说明9
N-羟基-1H-吲哚-4-甲脒(D9)
将4-氰基吲哚(850mg)溶于EtOH(25ml)中。向该溶液中加入NaHCO3(2.51g)和NH2OH.HCl(831mg)。将混合物加热至70℃，并搅拌过夜。反应不完全，所以在80℃下加热另外4小时。将反应混合物过滤并蒸发，得到黄色半固体的标题化合物(980mg)。未打算进行纯化。
D9的说明(另一种方法)
N-羟基-1H-吲哚-4-甲脒(D9)
将4-氰基吲哚(5.0g，35.2mmol)、碳酸氢钠(8.9g，105.6mmol)和盐酸羟胺(4.9g，70.4mmol)在乙醇(200ml)中的混合物在55℃下加热过夜。加入碳酸氢钠(5.9g，70mmol)和盐酸羟胺(4.9g，70.4mmol)。将混合物加热4天，直至只有少量起始物料存在。滤除无机物，用乙醇充分地洗涤该固体，并蒸除该溶剂。将残余物用***研磨，得到5.8g的灰白色固体。δH(400MHz，甲醇-d4)6.76-6.78(1H，m)，7.12(1H，t)，7.24(1H，dd)，7.29-7.33(1H，m)7.46(1H，dd).
D10的说明
4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚(D10)
将4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酸(310mg)、HOBT(170mg)和EDCI.HCl(242mg)溶于DMF(3ml)中，并在室温下搅拌20分钟。将D9(200mg)溶于DMF(3ml)中，并加入到上述溶液中，并在室温下继续搅拌两小时。然后将反应混合物加热至90℃，冷却至室温，静置过夜，再加热至80℃并搅拌3小时，冷却至室温并蒸发至干。将残余物再溶于H2O中，并用EtOAc(x3)萃取，并将合并的有机萃取物蒸发至干。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用25-75％的***在己烷中的混合物进行洗脱，得到褐色固体的标题化合物(265mg)。将此化合物样品(100mg)通过MDAP纯化，得到米色固体的标题化合物(62mg)。δH(CDCl3，400MHz)：7.33-7.36(2H，m)，7.41-7.42(1H，m)，7.46-7.52(5H，m)，7.61(1H，d)，7.94(1H，s)，8.06(1H，d)，8.46(1H，br s).MS(ES)：C21H12F3N3OS理论值411；实测值412(MH+).
D11的说明
3-溴-2，2-二甲基丙酸乙酯(D11)
将3-溴-2，2-二甲基丙酸(200mg)溶于EtOH(5ml)中，并用浓H2SO4(0.4ml)处理。将此混合物加热回流过夜，然后蒸发。将残余物用含有EtOAc的H2O溶液萃取(x2)，并将合并的有机溶液干燥，并蒸发，得到透明油状的标题化合物(316mg)。δH(CDCl3，400MHz)1.20(3H，t)，1.32(6H，s)，3.51(2H，s)，4.18(2H，q).
D12的说明
3-乙基-4-(1-哌啶基)苄腈(D12)
将4-氨基-3-乙基苄腈(3.0g，20.5mmol)、1，5-二溴戊烷(11.1mL，82.1mmol)、碳酸钾(5.67g，41.0mmol)和水(39.6mL)全部等分在十个微波管形瓶中，每个在160℃加热1小时。合并所有的反应混合物，并用乙酸乙酯(40mL)萃取两次，并将合并的有机部分干燥(分相器)，并真空浓缩。加入二氯甲烷，并然后将混合物过滤，随后将滤液通过硅胶色谱法(silica chromatography)纯化，使用2-5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到无色油状的标题化合物(823mg，3.85mmol)。分析表明该化合物含有少量的二溴戊烷杂质。δH(甲醇-d4，400MHz)7.52(1H，dd)，7.47(1H，dd)，7.13(1H，d)，2.89(4H，dd)，2.71(2H，q)，1.76-1.71(4H，m)，1.64-1.56(2H，m)，1.25(3H，t).MS(ES)：C14H18N2理论值214；实测值215(MH+).
D13的说明
3-乙基-4-(1-哌啶基)苯甲酸(D13)
将3-乙基-4-(1-哌啶基)苄腈(D12)(817mg，3.82mmol)和氢氧化钾(2.14g，38.2mmol)在乙醇(35mL)和水(8mL)中的溶液于90℃(设备温度(blocktemperature))加热9小时。加入另外的氢氧化钾(2.14g，38.2mmol)和水(8mL)，并将该反应混合物加热另外18小时。将该反应混合物冷却，并使用HCl水溶液中和。过滤收集白色固体，并试图通过SCX柱来纯化滤液，但是失败了。将该固体和SCX的产物合并，加入甲醇，并然后将混合物用乙酸酸化。将混合物过滤，得到滤液，然后将其转移到SCX柱上，用甲醇洗涤，并用2M氨的甲醇溶液洗脱。根据测试规模(On test scale)得到白色固体的标题化合物(96mg，0.41mmol)，并且由剩余物质得到透明油状物(563mg，2.41mmol)。δH(甲醇-d4，400MHz)：7.85(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.03(1H，d)，2.85(4H，dd)，2.73(2H，q)，1.72(4H，m)，1.61(2H，m)，1.25(3H，t)ppm.MS(ES)：C14H19NO2理论值233；实测值234(MH+).
D14的说明
5-氯-6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸乙酯(D14)
将5，6-二氯烟酸乙酯(1.00g，4.57mmol)、吡咯烷(325mg，4.57mmol)、碳酸钾(632mg，4.57mmol)和铜粉(34mg)在DMF(6.8mL)中的混合物于130℃在微波中加热20分钟。加入另外的吡咯烷(163mg，2.29mmol)，并将该反应混合物于130℃加热20分钟。加入水(7mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2x14mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(7mL)和盐水(7mL)洗涤，随后干燥(分相器)并真空浓缩，得到橙色油状物的标题化合物(1.06g，4.17mmol)。δH(甲醇-d4，400MHz)：8.45(1H，d)，7.98(1H，d)，4.31(2H，q)，3.82-3.75(4H，m)，2.0-1.93(4H，m)，1.36(3H，t)ppm.MS(ES)：C12H15ClN2O2理论值254，256；实测值255，257(MH+).
D15的说明
5-氯-6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸(D15)
将5-氯-6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶甲酸乙酯(D14)(1.06g，4.16mmol)的乙醇(20mL)溶液和氢氧化钠水溶液(2M，2.08mL，4.16mmol)于40℃加热18小时。将反应混合物冷却，并用2M HCl(水溶液)中和。形成白色固体的标题化合物，并将其滤出，用甲醇洗涤，得到标题化合物(243mg，1.08mmol)SJ108923-113A3。将滤液转移到SCX柱上，使用2M氨的甲醇溶液洗脱，得到另外的橙色固体的标题化合物(467mg，2.07mmol)。δH(甲醇-d4，400MHz)：8.55(1H，d)，8.03(1H，d)，3.76-3.70(4H，m)，1.96-1.90(4H，m).MS(ES)：C10H11ClN2O2理论值226，228；实测值227，229(MH+).
D16的说明
3-乙基-4-碘苄腈(D16)
在0℃，向在水(14mL)中搅拌的4-氨基-3-乙基苄腈(2.50g，17.1mmol)中滴加浓盐酸(7.80mL，257mmol)，随后滴加亚硝酸钠(1.24g，18.0mmol)的水(3.43mL)溶液。将生成的混合物搅拌15分钟，并然后在0℃，用15分钟加入碘化钾(2.98g，18.0mmol)的水(6.0mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，并将合并的有机部分用盐水(100ml)洗涤，干燥(分相器)并真空浓缩，得到褐色固体的标题化合物(4.21g，16.4mmol)。δH(甲醇-d4，400MHz)：8.02(1H，d)，7.61(1H，d)，7.24(1H，dd)，2.80(2H，q)，1.21(3H，t).MS(ES)：没有观察到质子离子峰(mass ion)。
D17的说明
4-(1-环己烯-1-基)-3-乙基苄腈(D17)
将3-乙基-4-碘苄腈(D16)(1.23g，4.80mmol)、1-环己烯-1-基硼酸(907mg，7.20mmol)、甲醇钠(778mg，14.4mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(337mg，0.48mmol)在无水甲醇(12mL)中的混合物在微波中于80℃加热10分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)之间分配，随后将有机层用另外的水(40ml)洗涤，干燥(分相器)并真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法纯化，用30分钟使用0-5％EtOAc的己烷溶液进行洗脱，得到黄色油状的标题化合物(824mg，3.91mmol)。δH(甲醇-d4，400MHz)7.56(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.19(1H，d)，5.61-5.56(1H，m)，2.68(2H，四重峰)，2.23-2.16(4H，m)，1.85-1.68(4H，m)，1.20(3H，t).MS(ES)：没有观察到质子离子峰。
D18的说明
4-(1-环己烯-1-基)-3-乙基苯甲酸(D18)
将4-(1-环己烯-1-基)-3-乙基苄腈(D17)(824mg，3.91mmol)和氢氧化钾(2.19g，39.1mmol)在乙醇(36mL)和水(8mL)中的溶液于90℃(设备温度(block temperature))加热20小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(120mL)和盐酸水溶液(2M，50mL)之间分配，随后将有机相用另外的盐酸(2M，50ml)洗涤，干燥(分相器)并真空浓缩，得到黄色油状的标题化合物(808mg，3.51mmol)。δH(甲醇-d4，400MHz)7.87(1H d)，7.76(1H dd)，7.11(1H，d)5.59-5.54(1H，m)，2.68(2H，q)，2.25-2.15(4H，m)，1.84-1.67(4H，m)，1.20(3H，t).LCMS(ES)：C15H18O2理论值230；实测值229(M-H+).
D19的说明
4-环己基-3-乙基苯甲酸(D19)
将4-(1-环己烯-1-基)-3-乙基苯甲酸(D18)(803mg，3.49mmol)溶于甲醇(70mL)中，并在H-Cube上使用钯碳柱氢化。将产物溶液真空浓缩，得到白色固体的标题化合物(792mg，3.41mmol)。δH(甲醇-d4，400MHz)：7.82-7.68(2H，m)，7.33(1H，d)，2.83(1H，m)，2.73(2H，q)，1.87(2H，m)，1.85-1.70(3H，m)，1.58-1.30(5H，m)，1.22(3H，t).LCMS(ES)：没有观察到质子离子峰。
D20的说明
3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸1-甲基乙基酯(D20)
将3-溴-4-羟基苯甲酸(2.00g，9.22mmol)、2-碘丙烷(1.85mL，18.4mmol)和碳酸钾(2.55g，18.4mmol)在DMF(175mL)中的混合物加热回流5小时。将该反应混合物冷却并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(150mL)和水(150ml)之间分配，将其使用2M NaOH碱化。将有机相干燥(分相器)并真空浓缩，得到黄色油状的标题化合物(2.36g，7.84mmol)。δH(甲醇-d4，400MHz)：8.05(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.25(1H，d)，5.10(1H，七重峰)，4.81(1H，七重峰)，1.32(6H，d)，1.31(6H，d)ppm.MS(ES)：没有观察到质子离子峰。
D21的说明
3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(D21)
将3-溴-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸1-甲基乙基酯(D20)(2.36g，7.84mmol)的乙醇(100mL)溶液和氢氧化钠水溶液(2M，39mL)加热回流5小时。将反应混合物真空浓缩，并在乙酸乙酯(125mL)和水(125ml)之间分配，后者用2M HCl(40mL)酸化。将水层用另外的乙酸乙酯(70mL)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(分相器)并真空浓缩，得到米色固体的标题化合物(1.83g，7.06mmol)。δH(甲醇-d4，400MHz)：8.05(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.23(1H，d)，4.79(1H，七重峰)，1.32(6H，d).MS(ES)：C10H11BrO3理论值258，260；实测值257，259(M-H+).
D22的说明
4-溴-3-氯苯甲酸乙酯(D22)
向4-溴-3-氯苯甲酸(5.00g，21.2mmol)在乙醇(50mL)中的混悬液中加入硫酸(5mL)，并将生成的混合物加热回流60小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用另外的乙酸乙酯萃取，并将合并的有机部分干燥(分相器)，并真空浓缩，得到褐色油状的/固体的标题化合物(5.09g，19.3mmol)。δH(d6-DMSO，400MHz)：8.06(1H，d)，7.96(1H，d)，7.80(1H，dd)，4.33(2H，q)，1.33(3H，t).MS(ES)：没有观察到质子离子峰。
D23的说明
3-氯-4-(2-甲基丙基)苯甲酸乙酯(D23)
在氩气下，将异丁基溴化锌的THF溶液(0.5M，30mL，15.0mmol)加入到4-溴-3-氯苯甲酸乙酯(D22)(2.00g，7.60mmol)中，并然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化合钯(II)二氯甲烷络合物(1，1’-bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)dichloride dichloromethanecomples)(930mg，1.14mmol)。将该反应物加热回流4.5小时。将混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(125mL)和水(125mL)之间分配。形成固体，将其滤出并丢弃。将有机层用水(100ml)洗涤，干燥(分相器)并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用30分钟使用0-5％EtOAc的己烷溶液进行洗脱，得到无色油状物的标题化合物(1.76g，7.33mmol)。δH(d6-DMSO，400MHz)：7.91(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.46(1H，d)，4.30(2H，q)，2.66(2H，d)，1.88-2.01(1H，m)，1.32(3H，t)，0.89(6H，d).MS(ES)：没有观察到质子离子峰。
D24的说明
3-氯-4-(2-甲基丙基)苯甲酸(D24)
将3-氯-4-(2-甲基丙基)苯甲酸乙酯(D23)(1.76g，7.33mmol)和氢氧化钠水溶液(2M，3.70mL，7.4mmol)在乙醇(30mL)中的溶液于40℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100ml)之间分配，后者用2M HCl(4mL)酸化。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(分相器)，并真空浓缩，得到白色固体的标题化合物(1.35g，6.36mmol)。δH(d6-DMSO，400MHz)：13.20(1H，br.s)，7.89(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.44(1H，d)，2.64(2H，d)，1.94(1H，m)，0.89(6H，d).MS(ES)：C11H13 35ClO2理论值212；实测值211(M-H+).
D25的说明
3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(D25)
在0℃，在氩气下，向3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯(3g，16.93mmol)和三乙胺(3.54ml，25.4mmol)在干燥的二氯甲烷(60ml)中的溶液中缓慢地滴加三氟甲磺酸酐(3.15ml，18.63mmol)。将该反应物温热至室温，并搅拌1小时。将反应混合物用10％碳酸钾水溶液(2x50mL)、然后用HCl水溶液(2M，2x50mL)洗涤，随后将有机相干燥(分相器)，并真空除去溶剂，得到暗褐色油状物的标题化合物(5.165g，16.70mmol)。δH(CDCl3，400MHz)：8.44(1H，d)，8.38(1H，dd)，7.60(1H，d)，3.99(3H，s).MS(ES)：没有观察到质子离子峰。
D26的说明
2-氰基-4-联苯甲酸甲酯(D26)
将下列反应以一半量分成两次进行：将3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(D25)(1.5g，4.85mmol)、苯基硼酸(1.183g，9.70mmol)、碳酸钾(2.011g，14.55mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.561g，0.485mmol)溶于DMF(24ml)中，并将混合物于150℃在微波中加热30分钟。将两反应混合物合并，并用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将混合物通过硅藻土过滤除去钯残余物。将滤液真空浓缩以减少DMF的量，并然后将残余物在饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。将有机相用另外的碳酸氢钠(50mL)、并然后用水(50mL)洗涤，随后将其干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。将褐色固体通过硅胶色谱法纯化，用35分钟使用0-25％EtOAc的异己烷溶液进行洗脱，得到白色固体的标题化合物(935mg，3.94mmol)。δH(d6-DMSO，400MHz)：8.42(1H，d)，8.29(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.65(2H，m)，7.60-7.50(3H，m)，3.92(3H，s).MS(ES)：没有观察到质子离子峰。
D27的说明
2-氰基-4-联苯甲酸(D27)
向2-氰基-4-联苯甲酸甲酯(D26)(935mg，3.94mmol)中加入乙醇(18ml)，但没有发生溶解，所以加入二氯甲烷(10ml)。然后加入氢氧化钠(2ml，4.00mmol)，并将该反应物搅拌2小时。向该混合物中加入二氯甲烷(20mL)和2MHCl水溶液(10mL)。分离各层，并将水层用另外的二氯甲烷(20mL)萃取。将合并的有机相干燥(分相器)，并真空除去溶剂，得到白色固体，将其溶于甲醇(30mL)中，并加入氢氧化钠水溶液(2M，3mL)。将该反应在室温下搅拌1小时，随后加入水(20mL)。将该反应搅拌另外1小时。加入二氯甲烷(60mL)，将混合物振荡并分离各层。将水相用另外的二氯甲烷(50mL)萃取，随后将合并的有机相干燥(分相器)，并真空除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(849mg，3.80mmol)。δH(d6-DMSO，400MHz)：13.60(1H，br s)，8.38(1H，d)，8.28(1H，dd)，7.78(1H，d)，7.63(2H，m)，7.60-7.50(3H，m).MS(ES)：C14H9NO2理论值223；实测值222(M-H+).
D28的说明
4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(D28)
将4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(1g，4.45mmol)溶于乙醇(3ml)中，并加入浓硫酸(0.15ml)。将混合物在微波中于100℃加热5分钟，并然后于120℃加热15分钟。真空除去溶剂，并将残余物在饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。将水层用另外的EtOAc(50ml)萃取，并将有机相合并，用分相器干燥，并真空浓缩，得到无色油状的标题化合物(1.026g)(DN108121-148A3)。δH(甲醇-d4，400MHz)1.40(3H，t)，4.41(2H，q)，7.76(1H，d)，8.21(1H，dd)，8.33(1H，d).MS(ES)没有观察到质子离子峰。
D29的说明
2-(三氟甲基)-4-联苯甲酸(D29)
将该反应分成4次进行，每次使用四分之一的反应物：向4-溴-3-(三氟甲基)苄腈(4g，16.00mmol)、苯基硼酸(3.90g，32.0mmol)和碳酸钾(6.63g，48.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(64ml)中的混合物中加入四(三苯基膦)合钯(0)(1.849g，1.600mmol)。将每个反应在微波中于150℃加热30分钟。将合并的反应混合物通过塞力特硅藻土(celite)过滤，用乙酸乙酯洗涤，并真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，并将有机相用碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。将该褐色油状物用二氯甲烷研磨，并过滤，得到淡黄色固体，2-(三氟甲基)-4-联苯甲酰胺(2.47g)，其不需进一步纯化而使用。向2-(三氟甲基)-4-联苯甲酰胺(2g，7.54mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入氢氧化钾(4.23g，75mmol)和水，并将混合物于90℃加热18小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在二氯甲烷(100ml)和2M HCl(100mL)之间分配。将有机相分离并干燥(分相器)，并真空除去溶剂，得到粗产物。使用Biotage Horizon，反相柱纯化，使用5-100％MeCN的水溶液洗脱，得到米色固体的标题化合物(960mg)(N2123-46-A5)。MS(ES)：C14H9F3O2理论值266；实测值265(M-H+).
D29的说明(另一种方法)
2-(三氟甲基)-4-联苯甲酸(D29)
批料A：将D98(1.0g，3.96mmol)、苯基硼酸(724mg，5.94mmol)、乙酸钯(44mg)、(二环己基膦基)联苯(140.2mg)和氟化钾(689mg，11.9mmol)在THF(8ml)中的混合物在微波中于120℃加热总共40分钟。
批料B：将D28(500mg，1.98mmol)、苯基硼酸(290mg，2.38mmol)、乙酸钯(2.2mg)、(二环己基膦基)联苯(7mg)和氟化钾(344mg，5.8mmol)在THF(4ml)中的混合物在微波中于120℃加热20分钟。
合并来自批料A和B的反应混合物，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(0-5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到起始物料和偶合的产物的混合物。将该物质溶于乙醇(10ml)和2M NaOH(水溶液)(5ml)中，并然后加热回流3小时。真空除去溶剂，并将残余物在DCM和2M HCl水相之间分配。将水溶液用另外的DCM萃取。将有机相合并并真空浓缩。将粗物质通过反相色谱法在Horizon上纯化，使用5-100％MeCN的水溶液洗脱，得到白色固体的标题化合物(367mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)7.31-7.40(2H，m)，7.44-7.52(3H，m)，7.57(1H，d)，8.24(1H，dd)，8.29(1H，d)，13.57(1H，br.s).MS(ES)：C14H9F3O2理论值266；实测值265(M-H+).
D30的说明
2′-氟-2-(三氟甲基)-4-联苯甲酸(D30)
该物质使用类似于D29说明的方法，使用(2-氟苯基)硼酸和D98制备，除了只进行类似于批料A的单一偶合反应，并且偶合反应加热20分钟。MS(ES)：C14H8F4O2理论值284；实测值283(M-H+).
D31的说明
3-氰基-4-(2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(D31)
在氩气下，向3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(D25)(1.5g，4.85mmol)中加入溴代(2-甲基丙基)锌(48.5ml，24.25mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液。然后向该溶液中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物(1，1’-bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)dichloridedichloromethane comples)(0.355g，0.485mmol)，并将该反应加热回流6小时。将混合物用水(2mL)终止，并然后通过塞力特硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配，并将有机相干燥(分相器)，并真空除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用40分钟使用0-15％EtOAc的异己烷溶液进行洗脱。收集两批物料，其中一批为无色油状的标题化合物(233mg，1.072mmol)。δH(CDCl3，400MHz)：8.28(1H，d)，8.15(1H，dd)，7.38(1H，d)，3.94，3H，s)，2.78(2H，d)，2.02(1H，m)，0.96(6H，d).
D32的说明
3-氰基-4-(2-甲基丙基)苯甲酸(D32)
将3-氰基-4-(2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(D31)(233mg，1.072mmol)溶于乙醇(4ml)中，并加入2M氢氧化钠水溶液(1ml，2mmol)。将该反应物搅拌1小时。加入2M HCl水溶液(10mL)，并将混合物用二氯甲烷(20mL+10mL)萃取。将有机相分离出来，并通过分相器干燥并合并，随后真空除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(203mg，0.999mmol)。δH(d6-DMSO，400MHz)13.43(1H，br.s)，8.29(1H，d)，8.14(1H，dd)，7.59(1H，d)，2.74(2H，d)，1.96(1H，m)，0.91(6H，d).MS(ES)：C12H13NO2理论值203；实测值202(M-H+).
D33的说明
4-(2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(D33)
在氩气下，向4-溴-3-三氟甲基苄腈(1.25g，5.0mmol)和异丁基溴化锌(25mmol)的THF(50mL，25mmol)溶液中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物(612mg，0.75mmol)，并将该反应物加热回流5小时。将混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)之间分配。形成固体，将其滤出并丢弃。将有机层用水(80mL)洗涤，随后将其干燥(分相器)并真空浓缩，得到黑色油状的粗的标题化合物。将其直接用于下一步骤(1.35g)。
D34的说明
4-(2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(D34)
将4-(2-甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(D33)(1.35g，5.50mmol)与氢氧化钾(3.09g，55.0mmol)一起溶于乙醇(40mL)和水(10.0ml)中，并将该溶液加热回流18小时。将反应混合物真空浓缩，并将混合物在EtOAc(150ml)和氢氧化钠水溶液(2M，150mL)之间分离。分离各层，并将有机相用另外的氢氧化钠溶液(200mL)萃取。两相的LCMS显示两相中均含有产物。因此，将水相用HCl(5M)酸化为pH1，并反萃取到EtOAc(2x150mL)中，并将这些有机相与原有机相合并。真空除去溶剂，并将残余物通过反相色谱法纯化，使用5-100％MeCN的H2O溶液2000mL进行洗脱，并真空除去溶剂，得到褐色固体(690mg，2.410mmol)。将该固体用己烷研磨，得到浅黄色固体的标题化合物(135mg，0.548mmol)，并将滤液通过MDAP纯化，得到另外的白色固体的标题化合物(102mg，0.414mmol)。δH(d6-DMSO，400MHz)：13.39(1H，br.s)，8.16(1H，s)，8.13(1H，d)，7.62(1H，d)，2.69(2H，d)，1.97(1H，m)，0.90(6H，d).MS(ES)：C12H13F3O2理论值246；实测值245(M-H+).
D35的说明
5-甲酰基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}苄腈(D35)
将(2S)-2-丁醇(0.99g，0.013mol)溶于DMF(50ml)中，并将溶液冷却至0℃。向其中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，1.54g，0.036mol)，加入完成后将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入2-氟-5-甲酰基苄腈(2.0g，0.013mol)，并将反应混合物温热至室温(缓慢地，在冰浴中)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至0℃，用盐水淬灭，并用EtOAc(～25ml)稀释。将混合物分离(partition)，将有机部分用水(～30ml)萃取，将合并的有机物通过相分离柱进行干燥，并然后在减压下蒸发至干，得到粗产物。将粗的残余物在40+M Biotage柱上纯化，使用20-50％的EtOAc在己烷中的混合物进行洗脱，得到白色固体的标题化合物(220mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：9.88(1H，s)，8.30(1H，s)，8.15(1H，d)，7.49(1H，d)，4.73-4.81(1H，m)，1.63-1.79(2H，m)，1.33(3H，d)，0.95(3H，t).MS(ES)：C12H13NO2理论值203；实测值204(MH+).
D36的说明
3-氰基-4-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}苯甲酸(D36)
向5-甲酰基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}苄腈(D35)(220mg，1.08mmol)的乙酸(20ml)溶液中加入过硼酸钠四水合物(334mg，2.17mmol)，将反应混合物在50℃加热过周末。将反应混合物真空浓缩。加入水(～50ml)，加入EtOAc(～30ml)，并分离各层，将水层用EtOAc(～30ml)再萃取两次，并将合并的有机物在减压下蒸发至干，得到米色固体的标题化合物(245mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：8.17(2H，表观d)，7.39(1H，s)，4.68-4.74(1H，m)，1.55-1.76(2H，m)，1.31(3H，d)，0.95(3H，t).MS(ES)：C12H13NO2理论值219；实测值220(MH+).
D37的说明
5-甲酰基-2-{[(1R)-1-甲基丙基]氧基}苄腈(D37).
将(2R)-2-丁醇(0.99g，0.013mol)溶于DMF(50ml)中，并将溶液冷却至0℃。向其中分批加入氢化钠，60％在矿物油中的分散体(1.54g，0.036mol)，加入完成后将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入2-氟-5-甲酰基苄腈(2.0g，0.013mol)，并将反应混合物温热至室温(缓慢地，在冰浴中)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至0℃，用盐水淬灭，并用EtOAc(～25ml)稀释。将混合物分离，将有机部分用水(～30ml)萃取，将合并的有机物通过相分离柱进行干燥，并在减压下蒸发至干，得到粗产物。将粗的残余物在40+M Biotage柱上纯化，使用20-50％的EtOAc在己烷中的混合物进行洗脱，得到黄色油状的标题化合物。δH(d6-DMSO，400MHz)：9.88(1H，s)，8.30(1H，s)，8.15(1H，d)，7.49(1H，d)，4.73-4.81(1H，m)，1.63-1.79(2H，m)，1.33(3H，d)，0.95(3H，t)ppm.
D38的说明
3-氰基-4-{[(1R)-1-甲基丙基]氧基}苯甲酸(D38)
向5-甲酰基-2-{[(1R)-1-甲基丙基]氧基}苄腈(D37)(310mg，1.53mmol)的乙酸(30ml)溶液中加入过硼酸钠四水合物(471mg，3.05mmol)，将反应混合物于50℃加热过周末。将反应混合物真空浓缩，并加入水(～50ml)，加入EtOAc(～30ml)，并分离各层，将水层用EtOAc(～30ml)再萃取两次，并将合并的有机物在减压下蒸发至干，得到米色固体的标题化合物(315mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：8.07-8.24(2H，m)，7.38(1H，d)，4.63-4.77(1H，m)，1.55-1.83(2H，m)，1.31(3H，d)，0.95(3H，t).MS(ES+)：C12H13NO2理论值219；实测值220(MH+).
D39的说明
6-(甲氧基)-3-联苯甲酸甲酯(D39)
将3-溴-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯(245mg，1mmol，市售可得)溶于DME：2N Na2CO3(2∶1，18ml)中，并然后加入苯基硼酸(244mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(58mg)。将该反应物加热至80℃，并然后放置冷却过周末。加入EtOAc和水，分离有机物，干燥，并蒸发，得到黑色胶状物。通过快速色谱法纯化，得到胶状的标题化合物(194mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，7.24(1H，d)，7.33-7.50(5H，m)，7.83(1H，d)，7.97(1H，dd).MS(ES)：C15H14O3理论值242；实测值243(MH+).
D40的说明
6-(甲氧基)-3-联苯甲酸(D40)
将6-(甲氧基)-3-联苯甲酸甲酯(D39)(194mg，0.8mmol)溶于2N NaOH水溶液(3ml)和甲醇(3ml)中。在室温下搅拌过夜，并然后将有机溶剂真空蒸发。加入EtOAc/水，分离，并然后将水相酸化，并再萃取。将有机萃取物干燥，并蒸发，得到202mg白色固体的标题化合物。δH(d6-DMSO，400MHz)3.84(3H，s)，7.22(1H，d)，7.33-7.49(5H，m)，7.82(1H，d)，7.95(1H，dd)，MS(ES+)：C14H12O3理论值228；实测值229(M+H+).
D41的说明
3-溴-5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚(D41)
向溶于DMF(12ml)中的5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚(D5)(450mg，1.27mmol)中滴加溴(213mg，1.35mmol)。搅拌15分钟，蒸除DMF，加入***(70ml)，并用水(2x70mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂。将残余物由***/己烷结晶，得到160mg白色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)1.37(6H，d)，4.88(1H，七重峰)，7.44(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.13-8.32(3H，m).MS(ES)C19H15 79BrClN3O2理论值431；实测值432(MH+).
按照类似于前述实施例(如D6)的方法，使用合适的吲哚和烷基化剂来制备下列酯。该烷基卤化物市售可得，除了用于制备D48的D11。除非另外指明，反应在DMF中进行。在某些情况下，反应混合物通过水处理(aqueouswork-up)来进行后处理，同时在其他情况下，将粗物质在蒸发反应溶剂后，直接用于水解步骤。
D49的说明
5-[3-(1H-吲哚-4-基)-1，2，4-二唑-5-基]-2-[(1-甲基乙基)氧基]苄腈(D49)
向3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(可按照WO2005/58848中所述的进行制备)(500mg，2.44mmol)的DMF(15ml)溶液中加入EDAC(514mg，2.67mmol)和HOBt(367mg，2.67mmol)，并将溶液静置30分钟。加入N-羟基-1H-吲哚-4-甲脒(D9)(427mg，2.44mmol)，并静置1小时。向该溶液中加入EDAC(117mg，0.61mmol)和HOBt(84mg，0.61mmol)，并静置2小时。向该溶液中加入EDAC(234.9mg，1.22mmol)和HOBt(167.7mg，1.22mmol)，并静置过夜。于80℃加热过夜，冷却并加入EtOAc(30mL)。用水(30ml)、饱和的碳酸氢钠(30mL)和水(30mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂。将残余物用***研磨，得到353mg淡褐色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)1.39(6H，d)，4.94-5.03(1H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.30(1H，t)，7.56-7.59(2H，m)，7.67(1H，d)，7.92(1H，dd)，8.45(1H，dd)，8.55(1H，d)，11.52(1H，宽s).MS(ES)C20H16N4O2理论值344；实测值345(MH+).
D50的说明
4-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸乙酯(D50)
将5-[3-(1H-吲哚-4-基)-1，2，4-二唑-5-基]-2-[(1-甲基乙基)氧基]苄腈(D49)(100mg，0.29mmol)、4-溴丁酸乙酯(85mg，0.44mmol)和碳酸铯(189mg，0.58mmol)在DMF(2ml)中的混合物于80℃加热1小时。加入4-溴丁酸乙酯(85mg，0.44mmol)，并于80℃加热过夜。加入4-溴丁酸乙酯(85mg，0.44mmol)和碳酸铯(189mg，0.58mmol)，并加热24小时。加入4-溴丁酸乙酯(85mg，0.44mmol)，并加热24小时。加入4-溴丁酸乙酯(85mg，0.44mmol)，并加热6小时。加入EtOAc(20ml)，并用水(20mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂。将残余物由乙醇结晶，得到白色固体的标题化合物(55mg)。MS(ES)C26H26N4O4理论值458；实测值459(MH+).
说明51
3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D51)
将1H-吲哚-5-甲腈(1.42g，10mmol)、3-溴丙酸乙酯(1.92ml，15mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)在DMF(50ml)中的混合物于80℃加热4小时。冷却该溶液，加入***(300ml)，并用水(3X 300mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂，得到2.4g的淡橙色油状物。将该粗产物用于下一步骤(D52的制备)。
D52的说明
3-{5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯
将3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D51)(1.7g，7.2mmol)、盐酸羟胺(1.0g，14.4mmol)和碳酸氢钠(2.42g，28.9mmol)悬浮于乙醇(100ml)中，并于50℃搅拌3天。形成单一产物，但剩余15％的起始物料。冷却，滤出无机物，并蒸除该溶剂。将该产物由EtOAc、***和己烷的混合物结晶，得到1.9g白色固体的标题化合物。MS(ES)C14H17N3O3理论值275；实测值276.(MH+).
D53的说明
3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(D53)
将3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(可按照WO2005/58848中所述的制备)(215mg，1.05mmol)、EDAC(219mg，1.14mmol)和HOBt(156mg，1.14mmol)在干燥的DMF(10ml)中在室温搅拌10分钟。加入3-{5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D52)(288mg，1.05mmol)，并在室温下搅拌1小时。于80℃加热7小时。将该溶液冷却并加入EtOAc(50mL)。用水(50ml)、饱和的碳酸氢钠(50mL)和水(50mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂。将残余物由***结晶，得到200mg的标题化合物，为非常淡粉色的固体。MS(ES)C25H24N4O4理论值444；实测值445(MH+)
D54的说明
3-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D54)
将4-氰基吲哚(2.5g)溶于DMF(7.5mL)中。加入Cs2CO3(11.46g)，随后加入3-溴丙酸乙酯(3.38mL)。将该混合物于80℃加热40分钟。加入另外一批DMF(5ml)，并于80℃继续加热1小时。将反应混合物蒸发，然后溶于H2O(200ml)中，并用EtOAc(200mL)萃取。将其蒸发，得到黄色油状物(3.5g)，将其在40+M Biotage柱上纯化，使用25-75％的Et2O在己烷中的混合物进行洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物(3.44g)。δH(CDCl3，400MHz)：1.19(3H，t)，2.82(2H，t)，4.12(2H，q)，4.50(2H，t)，6.71(1H，d)，7.23-7.28(1H，m)，7.33(1H，d)，7.47(1H，d)，7.60(1H，dd).MS(ES)：C14H14N2O2理论值242；实测值243(MH+).
按照类似于上述的那些方法制备下列实施例化合物。后处理后该反应没有完成，所以将该物质使用额外的0.2当量的碱和烷基化剂再次进行反应，并将该产物通过用***研磨来纯化。
D56的说明
4-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯(D56)
将4-氰基吲哚(5g，35.2mmol)、4-溴丁酸乙酯(10.29g，52.8mmol)和碳酸铯(22.92g，70.3mmol)混合，并在氩气下于80℃加热1小时。将该反应混合物冷却，并然后加入150ml***，并将有机溶液用3x150ml H2O洗涤。用MgSO4干燥有机溶液，并蒸发该溶剂。在高真空下干燥过周末，得到橙色油状的标题化合物(8.25g)。δH(400MHz，d6-DMSO).1.13(3H，t)，1.96-2.05(2H，m)，2.26(2H，t)，3.99(2H，q)，4.29(2H，t)，6.60(1H，dd)，7.29(1H，表观t)，7.55(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.90(1H，d).MS(ES)：C15H16N2O2理论值256；实测值257(MH+).
D57的说明
3-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D57)
将3-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D54)(3.44g)、NH2OH.HCl(1.97g)和Na2CO3(5.96g)溶于EtOH(75mL)中。将该混合物于50℃加热过夜。加入另外一批NH2OH.HCl(985mg)，并将混合物在70℃搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并蒸发，得到标题化合物(4.06g)。MS(ES)：C14H17N3O3理论值275；实测值276(MH+)
D57的说明(另一种方法)
3-{4-[(羟基氨基)亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D57)
将1H-吲哚-4-甲腈(3.4g，23.92mmol)、3-溴丙酸乙酯(4.57ml，35.9mmol)和碳酸铯(15.59g，47.8mmol)的混合物于80℃加热2小时，并静置过夜。加入***(400ml)，并将生成的混合物用水(3X400ml)洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发，得到6.6g的淡黄色透明的油状物。
将该油状物N4111-30-A2(6.6g，27.2mmol)、盐酸羟胺(3.79g，54.5mmol)和碳酸氢钠(9.15g，109mmol)在乙醇中于50℃搅拌过夜。加入另外的盐酸羟胺(2.3g)，并于50℃加热24小时。将该反应过滤，将残余物用DCM(50ml)洗涤。将该溶剂蒸发除去，并将残余物用己烷研磨，得到白色固体的标题化合物(4.2g)。通过将残余物研磨，得到另外的白色固体的标题化合物(1.0g)。质谱数据与前面的合成一致。
按照与第一个D57所记载的方法相同的方法，使用碳酸氢钠作为碱，并使该反应在55℃下进行而得到下列化合物。
D59的说明
4-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸乙酯(D59)
将4-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)丁酸乙酯(D56)(8.25g，32.2mmol)溶于EtOH中，并用NH2OH.HCl(4.47g，64.4mmol)和NaHCO3(8.11g，97mmol)处理，并于55℃加热一天两夜。加入另外的NH2OH.HCl(500mg)和NaHCO3(500mg)，并将该反应混合物加热另外3小时，并然后通过过滤分离无机物，用EtOH充分洗涤。蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。用***和dcm研磨，得到两批标题化合物N2668-20-A8(5.14g)和N2668-20-A9(976mg)。δH(400MHz，d6-DMSO)1.15(3H，t)，1.98(2H，表观五重峰)，2.25(2H，t)，4.03(2H，q)，4.21(2H，t)，5.73(2H，br s)，6.82(1H，dd)，7.15(1H，表观t)，7.27(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.51(1H，d)，9.58(1H，br s).MS(ES)：C15H19N3O3理论值289；实测值290(MH+).
D60的说明
5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(D60)
将5-氯-6-羟基-3-吡啶甲酸(1g，5.76mmol)悬浮于甲苯(200ml)中，并用碳酸银(3.97g，14.40mmol)和2-碘丙烷(3.46ml，34.6mmol)处理，并在室温在黑暗中搅拌3天。LC/MS显示有2/3的产物。加入2-碘丙烷(3ml)，并搅拌24小时。LC/MS显示有80％的产物。加入EtOAc(200ml)，并用水(200ml)+饱和的NaHCO3(50ml)，随后用水(200mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂，得到1.0g透明无色油状的标题化合物。MS(ES+)C12H16 35ClNO3理论值257；实测值257.
D61的说明
5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶甲酸(D61)
将5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶甲酸1-甲基乙基酯(D60)(1.6g，6.21mmol)在异丙醇(70mL)和水(35.0ml)中用2N氢氧化钠(6.21ml，12.42mmol)处理，并搅拌3小时，得到单一产物。蒸除IPA，用冰醋酸酸化，并将产物萃取到EtOAc(100mL)中。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂，得到1.30g白色固体的标题化合物。MS(ES)C9H10 35ClNO3理论值215；实测值214(M-H+).
D62的说明
3-[4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(D62)
向在干燥的DMF(30ml)中的5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶甲酸(D61)(1.504g，6.97mmol)中加入EDC(1.604g，8.37mmol)和HOBT(1.282g，8.37mmol)。将该溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入3-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(N4111-31-A4)(D57)(1.92g，6.97mmol)。将混合物搅拌30分钟。LC/MS显示一种产物(中间体)。将该溶液于80℃加热2小时。在室温下静置过夜，然后于80℃再加热2小时，反应完全。冷却并加入EtOAc(250mL)。将EtOAc用饱和的NaHCO3(150ml)，随后用水(2X200mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂。将残余物在biotage(EtOAc/己烷1∶2)上进行色谱法纯化。在从澄清的级分中蒸发大部分的溶剂后，加入己烷形成白色沉淀。滤出固体，得到1.1g的标题产物。MS(ES)C23H23 35ClN4O4理论值454；实测值455(MH+).
D63的说明
3-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(D63)
将3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(可按照WO2005/58848中所述制备)(113mg，0.55mmol)、EDAC(115mg，0.60mmol)和HOBt(82mg，0.60mmol)溶于DMF(5ml)中，并静置15分钟。加入3-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D57)(150mg，0.55mmol)，并在室温下静置过夜。将溶液于80℃加热2小时。LC/MS显示大部分为产物。再加热几小时后，没有变化。加入EtOAc(20ml)，并用水(30mL)洗涤。用饱和的碳酸氢钠(30mL)和水(2X 30mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂，得到81mg淡褐色固体的标题化合物。MS(ES)C25H44N4O4理论值444；实测值445(MH+).
D64的说明
3-(4-{5-[2-(三氟甲基)-4-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D64)
向2-(三氟甲基)-4-联苯甲酸(D29)(146mg，0.55mmol)的DMF(5ml)溶液中加入EDC(115mg，0.60mmol)和HOBt(82mg，0.60mmol)，并将溶液静置15分钟。加入3-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D57)(150mg，0.55mmol)，并在室温搅拌1小时。于80℃加热1小时，然后加热过夜。冷却然后加入EtOAc(20mL)。用水(20ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤。经MgSO4干燥，然后蒸发该溶剂。将残余物用乙醇研磨，得到157mg白色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)1.11(3H，t)，2.90(2H，t)，4.02(2H，q)，4.55(2H，t)，7.10(1H，d)，7.32-7.48(3H，m)，7.49-7.61(3H，m)，7.61(1H，d)，7.73-7.84(2H，m)，8.00(1H，d)，8.53-8.56(2H，m).MS(ES)C28H22F3N3O3理论值505；实测值506(MH+).
D65的说明(对于D50的另外的说明)
4-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸乙酯(D65)
将3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(可按照WO2005/58848中所述制备)(1.21g，5.88mmol)、EDC(1.35g，7.05mmol)和HOBt(1.08g，7.05mmol)在干燥的DMF(85ml)中的混合物在室温下搅拌20分钟。加入4-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸乙酯(D59)(1.70g，5.88mmol)，并在室温搅拌1小时。将混合物于80℃加热5小时，并在室温下静置过夜。于80℃加热6小时，然后蒸除DMF。加入EtOAc(200ml)，并用饱和的NaHCO3(200mL)和水(200mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂。将残余物使用biotage(EtOAc/己烷1∶2)进行色谱法纯化，并蒸发最纯净的级分，得到1.42g白色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)1.15(3H，t)，1.39(6H，d)，2.04(2H，表观五重峰)，2.24(2H，t)，4.00(2H，q)，4.31(2H，t)，4.94-5.04(1H，m)，7.10(1H，dd)，7.31(1H，t)，7.56-7.60(2H，m)，7.77(1H，d)，7.95(1H，d)，8.45(1H，dd)，8.56(1H，d).MS(ES)C26H26N4O4理论值458；实测值459(MH+).
D66的说明
4-(1-环己烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(D66)
将4-溴-3-(三氟甲基)苄腈(市售)(1.2g，4.80mmol)、1-环己烯-1-基硼酸(0.907g，7.20mmol)、甲醇钠(0.778g，14.40mmol)和双(三苯基膦基)氯化合钯(II)(0.337g，0.480mmol)加入到干燥的甲醇(12ml)中，并将混合物在微波中于80℃加热10分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)之间分配，并然后将有机相用另外的水(40mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。将粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，使用0-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体的标题化合物(1.02g)。δH(CDCl3，400MHz)：8.09(1H，m)，7.90(1H，dd)，7.32(1H，d)，6.3-5.8(2H，m)5.61(1H，s)，2.25-2.13(4H，m)，1.80-1.60(4H，m).MS(ES)：C14H14F3NO理论值269；实测值270(MH+).
D67的说明
GSK1929583A，N2123-11-A2
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(D67)
将4-(1-环己烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(D66)(850mg，3.16mmol)溶于甲醇(63ml)中，并在40℃下，利用H-Cube，使用钯碳，在流速为2mL/min下进行氢化，真空除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(822mg)。δH(CDCl3，400MHz)：8.08(1H，d)，7.94(1H，dd)，7.52(1H，d)，6.54(2H，brs)，2.97(1H，m)，1.90-1.75(5H，m)，1.50-1.22(5H，m).MS(ES)：C14H16F3NO理论值271；实测值272(MH+).
D68的说明
4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸(D68)
向4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(D67)(822mg，3.03mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入氢氧化钾(1.700g，30.3mmol)和水(5ml)，并将该反应物于90℃(设备温度)加热3小时，并在室温下搅拌16小时。加入另外的氢氧化钾(1.700g，30.3mmol)，并将该反应混合物加热回流27小时。加入另外5mL的水，并将该反应混合物加热66小时(过周末)。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(25ml)和盐酸水溶液(2M，25mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(25ml)进一步萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(737mg)。δH(甲醇-d4，400MHz)：8.24(1H，d)，8.18(1H，dd)，7.68(1H，d)，2.98(1H，t)，1.72-1.95(5H，m)，1.30-1.58(5H，m).MS(ES)：C14H15F3O2理论值272；实测值271(M-H+).
D69的说明
3-(4-{5-[4-环己基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D69)
将4-环己基-3-(三氟甲基)苯甲酸(D68)(148mg，0.545mmol)、EDC(115mg，0.599mmol)和HOBt(92mg，0.599mmol)在DMF(5ml)中的溶液搅拌10分钟，随后加入3-{4-[((羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D57)(150mg，0.545mmol)。将该反应物在室温下搅拌30分钟，随后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间分配，并将有机相用碳酸氢钠水溶液(25mL)，并然后用水(25mL)洗涤。将有机相干燥(分相器)，并真空除去溶剂。将粗产物通过MDAP纯化。进行MDAP的一些混合物沉淀出来，将其用乙醇研磨并过滤。合并白色固体，得到标题化合物(63mg)。MS(ES)：C28H28F3N3O3理论值511；实测值512(MH+).
D70的说明
4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸1-甲基乙基酯(D70)
将4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸(市售)(450mg，2.18mmol)、2-碘丙烷(435μL，4.36mmol)和碳酸钾(603mg，4.36mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物于70℃加热4小时，随后加入另外的2-碘丙烷(218μL，2.18mmol)，并继续加热18小时。滤出无机固体，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，并在乙酸乙酯(150mL)和含有一些氢氧化钠水溶液的水(150mL)之间分配。将有机层干燥(分相器)并真空浓缩，得到黄色油状的粗的标题化合物(704mg)。MS(ES)：C14H17F3O3理论值290；实测值291(MH+).
D71的说明
4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(D71)
向4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸1-甲基乙基酯(D70)(704mg，2.43mmol)在乙醇(110mL)中的混合物中加入氢氧化钠水溶液(2M，12.2mL，24.3mmol)，并将该反应物加热回流1小时。将混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，并用盐酸水溶液(2M，13mL)酸化。将水层用乙酸乙酯(100mL)进一步萃取，并将合并的有机层干燥，并真空浓缩，得到黄色固体的标题化合物(563mg)。δH(甲醇-d4，400MHz)：8.21-8.17(2H，m)，7.26(1H，d)，4.84(1H，七重峰)，1.38(6H，d).MS(ES)：C11H11F3O3理论值248；实测值247(M-H+).
D72的说明
3-(4-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D72)
将4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯甲酸(D71)(136mg，0.55mmol)、EDC(116mg，0.61mmol)和HOBt(82mg，0.61mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌20分钟。加入3-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D57)(150mg，0.55mmol)，并将该反应物在室温下搅拌3小时，并然后在80℃搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间分配。将有机层用碳酸氢钠水溶液(25mL)和水(25mL)洗涤，随后将其干燥(分相器)，过滤并真空浓缩。将残余物用乙醇研磨，得到标题化合物(85mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：8.44(1H，dd)，8.35(1H，d)，7.95(1H，d)，7.81(1H，d)，7.62-7.58(2H，m)，7.36(1H，表观t)，7.07(1H，d)，4.99(1H，七重峰)，4.54(2H，t)，4.02(2H，q)，2.89(2H，t)，1.36(6H，d)，1.11(3H，t).MS(ES+)：C25H24F3N3O4理论值487；实测值488(MH+).
按照类似于上述的那些方法制备下列实施例的化合物。有时需要加入另外的EDAC(直到2.6当量)，并且在D80的情况下，必须将温度升至120℃。后处理或者用水溶液进行或者真空除去溶剂。在D92的情况下，将乙醇加入到反应混合物中，并过滤生成的沉淀。将该化合物通过研磨、MDAP、正相色谱法或反相色谱法进行纯化。
D93的说明
3-氯-4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚(D93)
该物质按照类似于D7(CQ107723-108A2)的方法，由D10(除了将该反应物搅拌四小时而不是搅拌过夜)制备。MS(ES)：C21H11ClF3N3OS理论值445；实测值446(MH+).
D94的说明
3-氯-1H-吲哚-5-甲腈(D94)
向5-氰基吲哚(3.0g，21mmol)在干燥的DMF(50ml)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(2.94g，22mmol)，并将溶液在室温下搅拌1小时。将该溶液静置过周末。LC/MS显示单一产物。加入乙酸乙酯(150ml)和***(50ml)，并用水(3X 300mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂，得到3.9g淡黄色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)7.54(1H，dd)，7.61(1H，dd)，7.78(1H，d)，8.01-8.02(1H，m)，12.2(1H，宽s).MS(得自反应混合物的LCMS)(ES)：C9H5ClN2理论值176；实测值177(MH+).
D95的说明
3-(3-氯-5-氰基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D95)
将3-氯-1H-吲哚-5-甲腈(D94)(1.8g，10mmol)、3-溴丙酸乙酯(1.92ml，15mmol)、碳酸铯(6.5g，20mmol)和DMF(50ml)的混合物于80℃加热4小时，反应完全。在将混合物冷却至室温后，加入***(300ml)，并将溶液用水(3X300mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂，得到褐色固体。将该固体用***和己烷的混合物研磨，得到2.5g黄褐色固体的标题化合物。将粗产物用于下一步骤(D96的合成)。
D96的合成
3-{3-氯-5-(羟基氨基)亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D96)
将3-(3-氯-5-氰基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D95)(2.0g，7.2mmol)、盐酸羟胺(1.0g，14.4mmol)、碳酸氢钠(2.42g，28.9mmol)和乙醇(100ml)的混合物于50℃加热过周末。通过LC/MS表明仍有25％的起始物料。加入盐酸羟胺(O.5g，7.2mmol)和碳酸氢钠(1.2g，14.3mmol)，并于50℃C加热24小时。只存在有少量的起始物料，所以决定将该反应进行后处理。将无机物滤出。蒸发溶剂，并将残余物使用乙酸乙酯和***研磨，得到1.9g淡黄色固体的标题化合物。MS(ES)C14H16ClN3O3理论值309；实测值310(MH+).
D97的说明
3-[3-氯-5-(5-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(D97)
将在DMF(6ml)中搅拌的3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯甲酸(市售：ABCR)(168mg，0.70mmol)用EDC(146mg，0.76mmol)，随后用HOBt(104mg，0.76mmol)处理。将生成的溶液搅拌15分钟。加入3-{3-氯-5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D96)(216mg，0.70mmol)，并在室温搅拌45分钟。将该溶液于80℃加热6小时，然后在室温下静置过夜。通过LC/MS显示形成单一产物。加入EtOAc(50ml)，并用水(50ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂。将残余物由乙醇结晶，得到200mg的白色固体。δH(400MHz，d6-DMSO)1.11(3H，t)，2.92(2H，t)，4.00(2H，q)，4.49(2H，t)，7.75(1H，s)，7.80(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.95(1H，dd)8.23(1H，d)8.30(1H，dd)，8.47(1H，d).MS(ES)C22H16 35Cl37ClF3N3O4理论值515；实测值516(MH+).
D98的说明(对于D28的另外的说明)
4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(D98)
将4-氯-3-三氟甲基苯甲酸(10g，44.5mmol)的乙醇(10ml)溶液等分在两个微波管形瓶中。将浓硫酸(0.75ml)加入到每个管形瓶中(总共1.5ml)。将该反应物在微波中于120℃加热总共30分钟。将该反应混合物合并并真空浓缩。将残余物在EtOAc(100ml)和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配，将有机相分离，用碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(2x100ml)洗涤，并然后干燥(分相器)，并真空除去溶剂，得到无色油状的标题化合物(4.126g)。δH(400MHz，甲醇-d4)1.40(3H，t)，4.41(2H，四重峰)，7.76(1H，d)，8.22(1H，dd)，8.34(1H，d).
D99的说明
3-氯-4-(丙氧基)苯甲酸甲酯(D99)
将4-羟基-3-氯苯甲酸甲酯(10g，53.6mmol)溶于DMF(110ml)中，并然后加入碳酸钾(14.8g，107.2mmol)，随后加入正丙基碘(10.4ml，107.2mmol)。将该反应物于70℃加热过夜，过滤并然后将滤液在EtOAc和水之间分配。分离有机层，干燥，并蒸发，得到黄色油状的标题化合物(12.37g)。δH(400MHz，d6-DMSO)1.00(3H，t)，1.72-1.92(2H，m)，3.82(3H，s)，4.10(2H，t)，7.24(1H，d)，7.85-8.10(2H，m).MS(ES)C11H13 35ClO3理论值228；实测值229(MH+).
D100的说明
3-氯-4-(丙氧基)苯甲酸(D100)
将3-氯-4-(丙氧基)苯甲酸甲酯(D99)(12.22g，0.053mol)在乙醇(40ml)和2M NaOH水溶液(40ml)中的溶液于60℃加热3小时。将该反应物冷却，并然后在室温下放置过周末。将反应混合物倒入到稀的HCl水溶液和EtOAc的混合物中。分离有机层，干燥，并蒸发，得到固体，将其用***研磨，得到白色固体的标题化合物(7.7g)。δH(400MHz，d6-DMSO)1.00(3H，t)，1.67-1.87(2H，m)4.10(2H，t)，7.24(1H，d)，7.84-8.06(2H，m)，12.97(1H，br s).MS(ES)C10H11 35ClO3理论值214；实测值213(M-H+).
D101的说明
3-(3-氯-5-{5-[3-氯-4-(丙氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D101)
将在DMF中搅拌的3-氯-4-(丙氧基)苯甲酸(D100)(150mg，0.70mmol)用EDC(146mg，0.76mmol)，随后用HOBt(104mg，0.76mmol)处理。将生成的溶液搅拌并加入3-{3-氯-5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D96)(216mg，0.70mmol)。将混合物于80℃加热直到反应完全。后处理，得到160mg淡黄色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)1.03(3H，t)，1.10(3H，t)，1.77-1.86(2H，m)，2.90(2H，t)，4.05(2H，q)，4.18(2H，t)，4.49(2H，t)，7.40(1H，d)，7.74(1H，s)，7.81(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.15(1H，dd)，8.22-8.23(2H，m).MS(ES)C24H23 35Cl2N3O4理论值487；实测值488(MH+).
按照类似于上述的那些方法制备下列化合物。该反应化合物通过下列方法进行后处理：将粗物质在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机层，将其干燥并蒸发至干。将该化合物通过研磨或正相色谱法纯化。
D106的说明
3-(5-{5-[3-溴-4-(甲氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-3-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D106)
将在DMF(10ml)中搅拌的3-溴-4-(甲氧基)苯甲酸(市售：ICN)(243mg，1.05mmol)用EDC(219mg，0.1.14mmol)，随后用HOBt(156mg，0.1.14mmol)处理。将生成的溶液搅拌10分钟。加入3-{3-氯-5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D96)(324mg，1.05mmol)，并在室温搅拌45分钟。将该溶液于80℃加热4小时，然后静置过夜。将该溶液于80℃加热另外4小时，得到一个主要产物。蒸除DMF，加入EtOAc(50ml)，并用水(50mL)洗涤。将EtOAc用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。蒸除该溶剂，并由乙醇结晶，得到280mg米色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)1.10(3H，t)，2.90(2H，t)，3.99-4.05(5H，m)，4.49(2H，t)，7.38(1H，d)，7.74(1H，s)，7.80(1H，d)，7.97(1H，d)，8.21-8.23(2H，m)，8.36(1H，d).MS(ES)C22H19 81Br35ClN3O4理论值505；实测值506(MH+).
D107的说明
3-(3-氯-5-{5-[6-(甲氧基)-3-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D107)
将3-(5-{5-[3-溴-4-(甲氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-3-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D106)(212mg，0.42mmol)、苯基硼酸(104mg，0.84mmol)、Pd(PPh3)4(20mg)和2N碳酸钠水溶液(3ml，6mmol)悬浮于DME(6ml)中，并于90℃加热2小时。加入苯基硼酸(30mg，0.24mmol)和Pd(PPh3)4(20mg)，并于90℃加热另外2小时。加入EtOAc(70ml)，并用水(100mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂。将残余物由乙醇结晶，得到90mg淡黄褐色固体的标题化合物。MS(ES)C28H24 35ClN3O4理论值501；实测值502(MH+).
D108的说明
3-{3-氯-5-[5-(3-氯-4-羟基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D108)
将3-氯-4-羟基苯甲酸(市售)(240mg，1.40mmol)在干燥的DMF(8ml)中用EDC(292mg，1.52mmol)和HOBt(208mg，1.52mmol)处理，并搅拌5分钟。加入3-{3-氯-5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D96)(432mg，1.40mmol)，并在室温搅拌30分钟。将反应混合物于80℃加热7小时。加入EtOAc(70ml)，并用水(70ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(70mL)和水(70mL)洗涤。经MgSO4干燥，并蒸除该溶剂。将残余物使用biotage(EtOAc/己烷1∶2)进行色谱法纯化，得到200mg白色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)1.10(3H，t)，2.91(2H，t)，4.04(2H，q)，4.50(2H，t)，7.67-7.70(2H，m)，7.75(1H，s)，7.80-7.81(2H，m)，7.94(1H，dd)，8.22-8.25(1H，m)，10.95(1H，宽s).MS(ES)C21H17 35Cl2N3O4理论值445；实测值446(MH+).
D109的说明
3-(3-氯-5-{5-[3-氯-4-(乙氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D109)
向3-{3-氯-5-[5-(3-氯-4-羟基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D108)(180mg，0.40mmol)和K2CO3(138mg，1.0mmol)在干燥的DMF(3ml)中的溶液中加入碘乙烷(78mg，0.50mmol)，并在搅拌下将混合物于80℃加热30分钟。冷却该混合物并加入EtOAc(50mL)。用水(3x40ml)洗涤，并经MgSO4干燥。蒸除该溶剂，并由乙醇结晶，得到110mg白色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)1.10(3H，t)，1.42(3H，t)，2.90(2H，t)，4.02(2H，q)，4.27(2H，q)，4.49(2H，t)，7.40(1H，d)，7.74(1H，s)，7.80(1H，d)，7.95(1H，dd)，8.16(1H，ddd)，8.21-8.22(2H，m).MS(ES)C23H21 35Cl2N3O4理论值473；实测值474(MH+).
D110的说明
3-[3-氯-5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(D110)
向3-{3-氯-5-[5-(3-氯-4-羟基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D108)(180mg，0.40mmol)和K2CO3(138mg，1.0mmol)在干燥的DMF(5ml)中的溶液中加入异丙基碘(85mg，0.50mmol)，并将混合物于80℃搅拌30分钟。冷却该混合物，并加入EtOAc(50mL)。用水(2X50ml)洗涤，并经MgSO4干燥。蒸除该溶剂，并由乙醇结晶，得到120mg白色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)1.12(3H，t)，1.37(6H，d)，2.91(2H，t)，4.02(2H，q)，4.50(2H，t)，4.89-4.98(1H，m)，7.72-7.85(5H，m)，7.95-8.00(1H，m)，8.24(1H，d).MS(ES)C24H23 35Cl2N3O4理论值487；实测值488(MH+).
D111的说明
3-碘-4-(三氟甲基)苯甲酸(D111)
将3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(市场可得到)(6.5g，31.7mmol)和三碘甲烷(37.4g，95.1mmol)溶于THF(300ml)中。将反应混合物加热至80℃，并然后在此温度下缓慢地加入亚硝酸丁酯(5.56ml，47.6mmol)。继续在此温度下加热4小时，并然后将该反应混合物真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法(己烷-30％EtOAc的己烷溶液)纯化。将该物质与由2g的3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸所进行的类似反应而得到的另一批产物合并。将合并的物质通过制备性HPLC纯化，得到标题化合物(6.1g)。MS C8H4F3IO2理论值316；实测值315(M-H+).
D112的说明
3-(5-{5-[3-碘-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D112)
在氮气下，将D111(1.0g，3.16mmol)溶于DMF(25ml)中。加入EDC(0.7g，3.7mmol)和HOBt(0.5g)。将该反应物在室温下搅拌15分钟，并然后加入三乙胺(0.87ml，6.32mmol)，并将该反应混合物搅拌另外5分钟。加入D52(0.87g，3.16mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，并将生成的油状物用乙酸乙酯(100ml)稀释。将有机层用水(2x 30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化。将该产物用7％EtOAc的己烷溶液洗脱，并蒸发，得到标题化合物(0.45g)。MS C22H17F3IN3O3理论值555；实测值556(MH+).
D113的说明
3-(5-{5-[6-(三氟甲基)-3-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D113)
通过类似于D107中所用的方法，由D112制备该物质。MS(ES)C28H22F3N3O2理论值505；实测值506(MH+).
实施例
实施例1
3-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸(E1)
将D3(38mg)溶于2M NaOH水溶液(0.5ml)和MeOH(0.5ml)中，然后在室温搅拌过夜。LCMS分析表明41％为产物，所以将反应混合物加热至50℃，并搅拌过周末。LCMS显示该反应完成。将反应混合物蒸发，然后在H2O和DCM之间分配。将有机层用H2O萃取。将合并的水萃取物酸化至pH＝1，并用DCM萃取。将这些DCM萃取物经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物MF105672-149A1(30mg)。将粗产物在硅胶柱(12+S)上纯化，使用0-10％MeOH在DCM中的混合物进行洗脱，得到纯化的产物。将其溶于CHCl3中并蒸发，得到白色固体的标题化合物(3mg)。δH(CDCl3，400MHz)：2.92(2H，t)，4.50(2H，t)，6.51(1H，d)，7.24(1H，d)，7.40-7.53(6H，m)，7.90(1H，s)，8.00(1H，d)，8.45(1H，s).MS(ES+)：C24H16F3N3O3S理论值483；实测值484(MH+).
实施例1(另一种方法)
3-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸(E1)
将D3(600mg)用2M NaOH水溶液(25ml)和MeOH(25mL)处理。将该混合物搅拌过夜，然后于50℃加热6小时。然后蒸发MeOH，并将剩余的溶液酸化，并用EtOAc(x 3)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，并蒸发，得到米色固体的粗的残余物C(302mg)。将其用冷的MeOH研磨，得到灰色固体的标题化合物(162mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：2.80(2H，t)，4.46(2H，t)，6.64(1H，d)，7.49-7.59(6H，m)，7.72(1H，d)，7.85(1H，dd)，8.22-8.25(1H，m)，8.31-8.34(1H，m).MS(ES)：C24H16F3N3O3S理论值483；实测值484(MH+).
实施例2
3-(5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸钠(E2)
将E1(30mg)溶于EtOAc(1ml)中，用2M NaOH水溶液(40ul)处理，用H2O(1ml)稀释，并用EtOAc(3x5ml)萃取，在第三次萃取过程中使用少量的盐水以帮助相分离。将合并的有机物蒸发，得到绿色固体的标题化合物(37mg)。δH(甲醇-d4，400MHz)：2.68(2H，t)，4.48(2H，t)，6.55(1H，d)，7.49(1H，d)，7.45-7.56(5H，m)，7.62(1H，d)，7.92(1H，d)，8.03(1H，s)，8.35(1H，s).MS(ES+)：C24H16F3N3O3S理论值483；实测值484(MH+).
实施例3
3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸(E3)
将D6MF105672-178A2(38mg)溶于EtOH中，用12.5M NaOH水溶液(2ml)处理，并在室温搅拌4小时。将反应混合物蒸发，再溶于H2O中，并用***洗涤。将水溶液酸化，然后用DCM萃取。将DCM溶液合并，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到淡黄色固体的标题化合物MF105672-181A1(5mg)。δH(CDCl3，400MHz)：1.44(6H，d)，2.94(2H，t)，4.51(2H，t)，4.73(1H，七重峰)，6.61(1H，d)，7.07(1H，d)，7.22(1H，d)，7.45(1H，d)，7.94(1H，d)，8.07(1H，d)，8.27(1H，s)，8.47(1H，s).MS(ES)：C22H20ClN3O4理论值425；实测值426(MH+).
实施例4
3-[3-氯-5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸钠(E4)
将D7(200mg)和Cs2CO3(336mg)置于微波管形瓶中，用DMF(2.8ml)和3-溴丙酸乙酯(99ul)处理，并超声处理10分钟。然后将混合物在微波反应器中于120℃加热25分钟。然后将反应混合物蒸发，再溶于MeOH(10ml)中，并用2M NaOH水溶液(10mL)处理。将该混合物短暂地进行超声处理，并然后于50℃加热过夜。然后将反应混合物蒸发，用H2O(70ml)稀释，并用EtOAc萃取，加入NaCl和丙酮以改进萃取。将有机萃取物蒸发，得到粗产物，将其用HCl酸化，得到游离酸。其不能充分溶解以用于色谱法纯化，所以将其用MeOH研磨，用2M NaOH水溶液(1.5当量)处理，蒸发，溶于EtOAc中，过滤并蒸发，得到褐色固体的标题化合物(56mg)。δH(甲醇-d4，400MHz)：1.42(6H，d)，2.66(2H，t)，4.47(2H，t)，4.82(1H，m)，7.29(1H，d)，7.44(1H，s)，7.65(1H，d)，7.98(1H，d)，8.12(1H，d)，8.20(1H，s)，8.30(1H，s).MS(ES)：C22H19 35Cl2N3O4理论值459；实测值460(MH+).
实施例5
3-(3-氯-5-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸(E5)
将D8(86mg)、3-溴丙酸酯(52mg)、Cs2CO3(126mg)和DMF(1ml)置于微波管形瓶中，并在微波反应器中于131℃搅拌1.5小时。然后将反应混合物蒸发至干，并用2MNaOH水溶液和EtOH(20ml)处理。将该溶液于50℃搅拌4小时，并然后用HCl中和，并蒸发以除去EtOH。然后将水溶液用EtOAc萃取两次，并将合并的萃取液蒸发。将残余物溶于DMSO中，过滤，用MeCN处理引起产物沉淀，将其过滤并用MeCN洗涤，得到米色固体的标题化合物(23mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：2.47-2.57(溶剂+2H)4.37(2H，t)，7.51-7.59(5H，m)，7.72(1H，s)，7.76(1H，d)，7.89(1H，d)，8.17(1H，s)，8.25(1H，s).MS(ES)：C24H15ClF3N3O2S理论值517；实测值516(M-H+).
实施例6
3-(4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸(E6)
将D10(85mg，0.207mmol)置于含有Cs2CO3(135mg)和DMF(1mL)的微波管形瓶中。将其短暂地搅拌，并加入溴代丙酸乙酯(40ul)。将混合物在微波反应器中在130℃下加热1.5小时。将反应混合物转移到含2M NaOH水溶液(5ml)和EtOH(5ml)的烧瓶中，然后在室温下搅拌过夜。然后将混合物蒸发，并用2M HCl水溶液将残余物酸化至pH＝2.5。将该溶液用EtOAc萃取两次，并将合并的萃取液蒸发，得到黄色的残余物，将其通过MDAP纯化，得到白色固体的标题化合物(50mg)。δH(CDCl3，400MHz)：2.93(2H，t)，4.50(2H，t)，7.26(1H，s)，7.33(1H，d)，7.37(1H，表观t)，7.45-7.52(5H，m)，7.55(1H，d)，7.93(1H，s)，8.04(1H，d).MS(ES)：C24H16F3N3O3S理论值483；实测值482(M-H+).
实施例7
3-[4-(5-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸(E7)
将3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯甲酸(市售来源)(131mg)、EDCI(114mg)和HOBT(81mg)溶于DMF(2.5ml)中，并在室温搅拌10分钟。加入在DM2F(2.5ml)中的3-{5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D57)(150mg)，并继续在室温下搅拌2小时。然后将混合物于80℃加热过夜。将反应混合物蒸发至干，然后用EtOAc(2x25ml)从H2O(25ml)中萃取。将合并的有机溶液蒸发至干，并将残余物用EtOH和2MNaOH水溶液(1∶1混合物，20mL)处理。将该混合物于50℃搅拌2小时，然后蒸发以除去EtOH。滤出生成的沉淀，并用H2O和EtOH的混合物，然后用2M HCl洗涤。将残余物由热的EtOH中重结晶，得到白色固体的标题化合物(62mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：2.81(2H，t)，4.50(2H，t)，7.08(1H，d)，7.36(1H，表观t)，7.61(1H，d)，7.83(1H，d)，7.89(1H，d)，7.96(1H，d)，8.32(1H，dd)，8.50(1H，d).MS(ES-)：C20H13 35ClF3N3O4理论值451；实测值450(M-H+).
实施例8
3-[4-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸(E8)
将3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(D4)(117mg)加入到溶于DMF(2.5mL)中的EDCI(114mg)和HOBT(81mg)中。将其在室温搅拌10分钟，并然后加入3-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D57)(150mg)的DMF(2.5ml)溶液，并继续在室温下搅拌2小时，然后在80℃搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，并使用EtOAc(2x25ml)由H2O(25ml)中萃取。将合并的有机物蒸发，并用2M NaOH水溶液(10ml)和EtOH(10ml)处理，于50℃搅拌2小时，然后蒸发以除去EtOH。将剩余的溶液酸化，过滤并将沉淀用EtO/H2O洗涤，随后由热的EtOH/H2O重结晶，然后由DMSO重结晶。用Et2O和MeOH洗涤，得到白色固体的标题化合物(46mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：1.37(6H，d)，2.81(2H，t)，4.50(2H，t)，4.89(1H，七重峰)，7.08(1H，d)，7.35(1H，表观t)，7.46(1H，d)，7.60(1H，d)，7.81(1H，d)，7.94(1H，d)，8.15(1H，dd)，8.23(1H，d).MS(ES-)：C22H20 35ClN3O4理论值425；实测值424(M-H+).
实施例9
3-[4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸(E9)
将3-{4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(D57)(150mg)的DMF(2.5ml)溶液加入到在室温下在DMF(2.5mL)中已搅拌10分钟的5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶甲酸(D61)(118mg)、HOBT(81mg)和EDCI(114mg)的溶液中。将生成的混合物在室温搅拌2小时，然后于80℃加热三天。将反应混合物蒸发至干，并用EtOAc(2x25ml)从H2O(25ml)中萃取。将合并的有机物蒸发，并将残余物在EtOH/2M NaOH水溶液(1∶1混合物，20ml)中于50℃搅拌2小时。蒸发EtOH，并将沉淀过滤除去。将其酸化，然后通过MDAP纯化，得到米色固体的标题化合物(48mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：1.40(6H，d)，2.80(2H，t)，4.50(2H，t)，5.46(1H，七重峰)，7.08(1H，d)，7.36(1H，表观t)，7.60(1H，d)，7.82(1H，d)，7.95(1H，d)，8.60(1H，d)，8.97(1H，d).MS(ES-)：C21H19 35ClN4O4理论值426；实测值425(M-H+).
实施例9(另一种方法)
3-[4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸(E9)
将3-[4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(D62)(1.1g，2.418mmol)溶于1，4-二烷(100ml)和乙醇(100mL)的混合物中。加入水(50.0ml)，随后加入2N氢氧化钠(2.418ml，4.84mmol)。将混合物在室温搅拌一个半小时，得到单一产物。蒸除大部分溶剂，用冰醋酸酸化，加入水(50ml)，并将产物萃取到EtOAc(200mL)中。用水(30ml)洗涤，并经MgSO4干燥。蒸除溶剂，直到形成白色沉淀。将该固体滤出，并用***洗涤。获得的标题化合物的质量为780mg。δH(400MHz，d6-DMSO)1.38(6H，d)，2.81(2H，t)，4.50(2H，t)，5.41-5.51(1H，m)，7.07(1H，dd)，7.36(1H，t)，7.59(1H，d)，7.81(1H，d)，7.94(1H，dd)，8.58(1H，d)，8.96(1H，d)，12.40(1H，宽s).MS(ES)C21H19 35ClN4O4理论值426；实测值427(MH+).
实施例10
3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸钠(E10)
将(D5)(200mg)溶于DMF(4ml)中，用Cs2CO3(368mg)并然后用溴代丙酸乙酯(109μl)处理。将生成的混合物在微波反应器中于120℃加热2小时。将反应混合物从不溶的残余物中倾析，并蒸发至干，得到淡橙色油状物。将该油状物溶于EtOH(2ml)中，并用2M NaOH水溶液(2mL)处理。生成白色沉淀，所以加入另外一批EtOH(2ml)以生成单相溶液。将生成的混合物于60℃加热1小时，然后在室温下放置过夜。将反应混合物蒸发至干，再溶于H2O(10ml)中，用盐水(2ml)处理，并用EtOAc和MeCN(2x20mL)的混合物萃取。蒸发得到淡绿色固体的粗产物(313mg)。将其溶于MeOH(5ml)中，过滤并蒸发，然后用Et2O研磨，得到淡绿色固体的标题化合物(247mg)。δH(甲醇-d4，400MHz)：1.42(6H，d)，2.68(2H，t)，4.48(2H，t)，4.83(1H，七重峰)，6.55(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.38(1H，d)，7.61(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.12(1H，dd)，8.21(1H，d)，8.34(1H，dd).MS(ES-)：C22H20ClN3O4理论值425实测值424(M-H+).
下列化合物按照类似于实施例1的方法制备。该水解步骤的溶剂为甲醇或乙醇，并且反应温度在室温至60℃之间。在一些情况下，该反应通过将产物或酸化的产物萃取到有机溶剂中来进行后处理，并且在另外一些情况下，最终的化合物从水层中沉淀出来，并过滤分离。通过MDAP、研磨或重结晶进行纯化。
实施例18
3-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-2，2，3-三氟丙酸(E18)
将D5(200mg)、Cs2CO3(552mg)和DMF(2.8ml)在室温搅拌，并用3-溴-2，2，3-三氟丙酸(175mg)处理。将该混合物在微波反应器中于140℃加热1小时。加入另外2当量的Cs2CO3(368mg)，并于140℃继续加热10小时。然后将反应混合物蒸发，用H2O处理，振荡并过滤，得到褐色固体的残余物。将其通过MDAP纯化，得到白色固体的标题化合物(12mg)。δH(甲醇-d4，400MHz)：1.42(6H，d)，4.83(1H，七重峰)，6.87(1H，d)，7.29(1H，d)，7.45(1H，d)，7.54(1H，d)，7.61(1H，d)，7.80(1H，d)，8.06(1H，d)，8.11(1H，d)，8.19-8.22(1H，m)，8.44(1H，s).
实施例19
4-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸钠(E19)
将4-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸乙酯(D65)(1.42g，3.09mmol)在二烷(70ml)和乙醇(70ml)的混合物中的溶液用2N氢氧化钠(1.86ml，3.71mmol)，随后用水(35mL)处理。将溶液在室温搅拌4小时。蒸除大部分的溶剂，并从剩余的溶剂中滤出白色固体。用水随后用***洗涤该固体，并干燥，得到580mg的标题化合物。δH(400MHz，甲醇-d4)1.45(6H，d)，2.09-2.22(4H，m)，4.30(2H，t)，4.92-4.98(1H，m)，7.15(1H，d)，7.31(1H，t)，7.38-7.43(2H，m)，7.69(1H，d)，7.95(1H，d)，8.43-8.46(2H，m).MS(ES)C24H22N4O4理论值430；实测值431(MH+).
实施例20
3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸钠
通过温热至60℃将3-[5-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(D53)(150mg，0.38mmol)溶于乙醇(25ml)中。将溶液冷却至室温，然后加入2N氢氧化钠(3ml，6mmol)。将溶液在室温搅拌30分钟。LC/MS显示单一产物。蒸除乙醇，并滤出从溶液中沉淀出来的固体。获得的淡黄褐色固体的标题化合物在干燥后的质量为50mg。δH(400MHz，d6-DMSO)1.45(6H，d)，2.67(2H，t)，4.48(2H，t)，4.92-4.98(1H，m)，6.54-6.55(1H，m)，7.34(1H，d)，7.38(1H，d)，7.60(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.35(1H，d)，8.41-8.46(2H，m).MS(ES)C23H20N4O4理论值416；实测值417(MH+).
实施例21
3-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸钠(E21)
通过温热至50℃将3-[4-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(D63)(81mg，0.18mmol)溶于乙醇中。加入2N氢氧化钠(0.25ml，0.5mmol)，随后加入水(2ml)，温热至50℃，得到透明溶液，然后在室温下静置30分钟。LC/MS显示单一产物。蒸除乙醇，得到沉淀，将其滤出并干燥。得到的淡褐色固体的标题化合物的质量为60mg。δH(400MHz，d6-DMSO)1.39(6H，d)，2.32(2H，t)，4.39(2H，t)，4.96-5.00(1H，m)，7.01(1H，d)，7.31(1H，t)，7.56-7.61(2H，m)，7.74(1H，d)，7.91(1H，d)，8.45(1H，dd)，8.55(1H，d).MS(ES)C23H20N4O4理论值416；实测值417(MH+).
实施例22
3-(4-{5-[2-(三氟甲基)-4-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸钠(E22)
通过于40℃温热10分钟，将3-(4-{5-[2-(三氟甲基)-4-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D64)(15mg，0.31mmol)溶于乙醇(50ml)中，然后加入2N氢氧化钠(4ml，8mmol)随后加入水(8mL)。将溶液静置1小时。蒸除乙醇，并滤出灰白色固体。获得的米黄色标题化合物干燥后的质量为42mg。δH(400MHz，甲醇-d4)2.69(2H，t)，4.53(2H，t)，7.17-7.18(1H，m)，7.32-7.40(3H，m)，7.46-4.49(4H，m)，7.66(1H，d)，7.75(1H，d)，8.02(1H，d)，8.53(1H，dd)，8.63(1H，d).MS(ES)C26H18F3N3O3理论值477；实测值478(MH+).
实施例23
3-(4-{5-[4-环己基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸钠(E23)
将3-(4-{5-[4-环己基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D69)(63mg，0.123mmol)溶于乙醇(8ml)中，并加入氢氧化钠(2M，0.5ml，1.000mmol)。将该反应物于40℃加热18小时。LCMS显示完全转化为产物。将反应混合物真空浓缩，并滤出白色固体，并用水洗涤。过滤时，有很多化合物再次溶解并通过，所以将固体和滤液合并，并在二氯甲烷(10mL)和2M HCl(3mL)之间分配。将水相用另外的二氯甲烷(10mL)萃取。将有机相通过分相器分离出来，合并，并真空除去溶剂。然后将该固体溶于加入了等摩尔量的氢氧化钠(2M，53μL)的乙腈和水中，随后将溶液冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(42mg)。δH(甲醇-d4，400MHz)：8.48(1H，d)，8.43(1H，dd)，7.98(1H，dd)，7.86(1H，d)，7.73(1H，d)，7.46(1H，d)，7.32(1H，表观t)，7.15(1H，dd)，4.52(2H，t)，3.04(1H，t)，2.69(2H，t)，2.0-1.8(5H，m)，1.63(2H，dd)，1.53-1.37(3H，m).MS(ES)C26H24F3N3O3理论值483；实测值482(M-H+).
实施例24
3-(4-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸钠(E24)
向3-(4-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D72)(81mg，0.17mmol)在乙醇(8mL)中的混悬液中加入氢氧化钠水溶液(2M，0.8mL，1.6mmol)，并将该反应物加热至50℃以溶解反应物，随后于40℃加热1小时。真空除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配，并用盐酸水溶液(2M)酸化。将水相用另外的乙酸乙酯(2x20mL)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(分相器)，并真空浓缩。然后将该固体溶于加入了等摩尔量的氢氧化钠(2M)的乙腈和水中，随后将溶液冷冻干燥，得到标题化合物(57mg)。δH(d6-DMSO，400MHz)：8.44(1H，dd)，8.35(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.74(1H，d)，7.65-7.54(2H，m)，7.31(1H，表观t)，7.00(1H，dd)4.99(1H，七重峰)，4.38(2H，t)，2.34(2H，t)，1.36(6H，d).MS(ES)：C23H20F3N3O4理论值459；实测值460(MH+).
下列实施例按照类似于上述的那些水解反应制备。使用至少两当量的氢氧化钠。溶剂为乙醇或甲醇。在一些情况下，使用共溶剂(二氯甲烷或二烷)以有助于起始物料的溶解。反应在室温至50℃之间的温度下进行。在一些情况下，在反应完成后除去部分或全部溶剂。该反应混合物通过将其在有机层和水层之间分配或者通过从含水溶剂中过滤固体产物来进行后处理。在一些情况下，将粗产物通过研磨纯化。产物以酸或钠盐的形式分离。
实施例44
3-(3-氯-4-{5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸(E44)
该物质按照类似于E5(由D93)的方法制备，除了烷基化步骤在微波中进行4.5小时，以及水解步骤在室温下进行过夜。MS(ES)：C24H15ClF3N3O3S理论值517；实测值516(M-H+).
实施例45
3-[3-氯-5-(5-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸钠(E45)
向3-[3-氯-5-(5-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，2，4-二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(D97)(150mg，2.9mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入2NNaOH(2ml，4mmol)，并将混合物于50℃加热30分钟。蒸除乙醇，并滤出从剩余的溶液中沉淀出来的淡黄色固体。所获得的标题化合物干燥后的质量为100mg。δH(400MHz，d6-DMSO)2.35(2H，t)，4.35(2H，t)，7.73-7.75(2H，m)，7.86(1H，d)，7.92(1H，d)，8.22(1H，s)，8.30-8.32(1H，m)，8.49(1H，d).MS(ES)C20H12 35Cl2F3N3O4理论值485；实测值486(MH+)
实施例46
3-(3-氯-5-{5-[3-氯-4-(丙氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸钠(E46)
向3-(3-氯-5-{5-[3-氯-4-(丙氧基)苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D101)(120mg，2.5mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入2NNaOH(2ml)，并将混合物于50℃加热30分钟。蒸除乙醇，并滤出从剩余的溶液中沉淀出来的白色固体。所获得的标题化合物干燥后的质量为85mg。δH(400MHz，d6-DMSO)1.03(3H，t)，1.77-1.86(2H，m)，2.34(2H，t)，4.17(2H，t)，4.35(2H，t)，7.40(1H，d)，7.71-7.74(2H，m)，7.91(1H，d)，8.15(1H，dd)，8.20-8.21(2H，m).MS(ES)C22H19 35Cl2N3O4理论值459；实测值460(MH+).
下列实施例按照类似于上述的那些方法进行制备，使用2-60当量的氢氧化钠(表8)。该反应混合物通过除去乙醇，并过滤生成的固体或将产物萃取到乙酸乙酯中来进行后处理。如果需要，将产物通过用***研磨来纯化。
实施例53
3-(3-氯-5-{5-[6-(甲氧基)-3-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸钠(E53)
将3-(3-氯-5-{5-[6-(甲氧基)-3-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(D107)(90mg，0.18mmol)在乙醇(10ml)中加热，得到透明溶液。将该溶液用2N氢氧化钠(3ml，6mmol)处理，并于50℃搅拌30分钟。蒸除乙醇，并滤出从溶液中沉淀出来的白色固体，将该固体用少量的水和***洗涤，在少量的丙酮中将该固体搅拌1小时，过滤，用少量***洗涤并干燥，得到45mg白色固体的标题化合物。δH(400MHz，d6-DMSO)2.34(2H，t)，3.91(3H，s)，4.34(2H，t)，7.41-7.46(2H，m)，7.48-7.50(2H，m)，7.57-7.59(2H，m)，7.63-7.66(2H，m)，7.80(1H，d)，8.10(1H，d)，8.10-8.25(2H，m).MS(ES)C26H20 35ClN3O4理论值473；实测值474(MH+).
实施例54
3-(5-{5-[6-(三氟甲基)-3-联苯基]-1，2，4-二唑-3-基}-1H-吲哚-1-基)丙酸(E54)
该物质通过类似于制备E53的方法制备的。溶剂是乙醇和1，4-二烷的溶剂混合物以及使用0.071ml的2M NaOH水溶液水解51mg的D113。MS(ES)C26H18F3N3O3理论值477；实测值476(M-H+).
GTPγS结合测定
稳定表达S1P1受体的大鼠嗜碱性真核细胞(RBL)生长至80％融合，然后收集至10ml的磷酸缓冲盐水(PBS)中，并在1200rpm下离心5分钟。除去上清液后，将沉淀物重悬浮并均化于20体积的测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2.6H2O，10μM GDP皂苷10μg/ml)中。于20000rpm下再离心膜悬浮液20分钟，再均化并再离心(spun)。在第二次离心后，将沉淀物重悬浮于合适体积(每瓶细胞1ml)中，并测定蛋白质浓度。
对S1P浓缩储备物进行超声处理，然后开始从浓度10-5M制备一系列稀释液。在96深孔板中用不同浓度的S1P和0.3nM的35S-GTPγS(NEN；比活度1250Ci/mmol)培育稀释后的膜(10μg/孔)。在30℃进行结合45分钟，并通过用Packard Universal收集器将膜收集至GR/B过滤板上而终止结合。干燥板45分钟后，将50μl的Microscint 0分别加至各孔中并在Topcount NXT(Perkin Elmer)上测量结合情况。使用Graphpad Prism 4分析数据并表示为基准上的百分数刺激(percentage stimulation above basal)。EC50值定义为产生最大刺激的50％所需的激动剂的浓度。
膜的制备(另一种方法)
所有膜制备的步骤都在4℃下进行。稳定表达人S1P1受体的大鼠肝癌细胞或稳定表达人S1P3受体的大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL)生长至80％融合，然后收集至10ml的磷酸缓冲盐水(PBS)中，并在1200rpm下离心5分钟。除去上清液后，将沉淀物重悬浮，并在玻璃韦林氏搅切器内在200ml的缓冲液(50mM HEPES，1mM亮肽酶素，25μg/ml杆菌肽，1mM EDTA，1mM PMSF，2μM胃蛋白酶抑制剂A)中通过2个15秒的脉冲(burst)将细胞均质化。在第一次脉冲后将搅切器浸入冰中5分钟，并在最终的破裂后浸入冰中10～40分钟，以使泡沫消散。然后将所得物质在500g下旋转20分钟，将上清液在48000g下旋转36分钟。将沉淀物重悬于与上述一样但是不含PMSF和胃蛋白酶抑制剂A的缓冲液中。然后迫使所得物质穿过0.6mm的针头，得到所需体积(通常为初始细胞沉淀物体积的4倍)，等分试样并冷冻储存于-80℃。
S1P1GTPγS测定(另一种方法)
将人S1P1大鼠肝癌膜(1.5μg/孔)粘附于测定缓冲液(HEPES 20mM，MgCl210mM，NaCl 100mM，使用KOH 5M调节pH为7.4，还加入GDP 10μM FAC(最终测定浓度)和皂苷90μg/ml FAC)中的小麦胚凝集素(WGA)涂覆的闪烁迫近测定(SPA)珠上(0.125mg/孔)。
于冰上预偶联30分钟后，珠与膜悬浮物分散至白色Greiner聚丙烯LV384孔板中(5μl/孔)，其中含有0.1μl的化合物。然后将测定缓冲溶液中制成的5μg/孔的[35S]-GTPγS(0.5nM最终放射性配体浓度)加至激动剂板中。然后在1000rpm下离心最终的测定混合物(cocktail)(10.1μl)5分钟，立即在Viewlux读出器上读取。
将所有的测试化合物以10mM的浓度溶于DMSO中，并使用1于4(1in4)稀释步骤在100％DMSO中制备，得到11点的剂量反应曲线。将稀释液转移至测定板上，确保DMSO浓度对于所有测定在整个板上是恒定的。
所有数据都标准化为各板上16个高和16个低对照孔的平均值。然后应用四参数曲线拟合。
在该测定中，测试的本发明的实施例化合物的pEC50大于5。
S1P3
将来自大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL-2H3)的S1P3膜(1.5μg/孔)粘附于测定缓冲液(HEPES 20mM，MgCl23mM，NaCl 100mM，使用KOH 5M调节pH为7.4，还加入GDP 10μM FAC和皂苷90μg/ml FAC)中的WGA涂覆的SPA珠上(0.125mg/孔)。
于冰上预偶联30分钟后，珠与膜悬浮物分散至白色Greiner聚丙烯LV384孔板(5μl/孔)中，其中含有0.1μl的化合物。然后将测定缓冲溶液中制成的5μg/孔的[35S]-GTPγS(0.5nM最终放射性配体浓度)加至激动剂板中。然后在1000rpm离心最终的测定混合物(cocktail)(10.1μl)5分钟，立即在Viewlux读出器上读取。
将所有的测试化合物以10mM的浓度溶于DMSO中，并使用1于4稀释步骤在100％DMSO中制备，得到11点的剂量反应曲线。将稀释液转移至测定板上，确保DMSO浓度对于所有测定在整个板上是恒定的。
所有数据都标准化为各板上16个高和16个低对照孔的平均值。然后应用四参数曲线拟合。
在该测定中测试的实施例化合物的pEC50小于6，许多化合物的pEC50都小于5。
酵母测定
通过将表达盒(cassette)整合入酵母株MMY23的ura3染色体基因座而产生表达人S1P1受体的酵母(酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))细胞。该盒包含编码人S1P1受体的DNA序列，在S1P1的5’端的侧翼为酵母GPD启动子，而在S1P1的3’端的侧翼为酵母转录终止子序列。MMY23表达酵母/哺乳动物嵌合体G-蛋白质α亚基，其中Gpa1的C-末端的5个氨基酸被人Gαi1/2的C-末端的5个氨基酸取代(如Brown等(2000)，Yeast 16：11-22中所述)。在30℃，细胞于缺乏尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤和亮氨酸的液体完全合成的(SC)(liquid Synthetic Complete(SC))酵母培养基中生长(Guthrie和Fink(1991)，Methods in Enzymology，Vol.194)至对数生长期后期(约6OD600/ml)。
将激动剂制备成10mM的DMSO溶液。使用DMSO中4倍稀释液(BiomekFX，Beckman)估计EC50值(产生最大响应的50％所需浓度)。将激动剂的DMSO溶液(1％的最终测定体积)转移至黑色微滴定板(Greiner，384孔)中。将细胞以密度0.2OD600/ml悬浮于缺乏组氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤和亮氨酸并补充0.1mM 3-氨基***、0.1M磷酸钠(pH 7.0)和10μM荧光素二-β-D-吡喃葡萄糖苷(FDGlu)的SC培养基中。将该混合物(50μl/孔)添加于测定板(Multidrop 384，Labsystems)中的激动剂中。在30℃培育24小时后，使用荧光微滴定板读出器(Tecan Spectrofluor或LJL Analyst，激发波长：485nm；发射波长：535nm)测定因外切葡聚糖酶使FDGlu降解为荧光素而生成的荧光，所述外切葡聚糖酶是在激动剂刺激的细胞生长期间产生的内源酵母酶。将荧光对化合物浓度作图，并反复使用四参数拟合来拟合曲线，以得到浓度作用值。根据下列方程计算功效(Emax)：
Emax＝Max[化合物X]-Min[化合物X]/Max[S1P]-Min[S1P]x100％
其中，Max[化合物X]和Min[化合物X]分别为由化合物X的浓度作用曲线得到的拟合最大值和最小值，Max[S1P]和Min[S1P]为分别由鞘氨醇-1-磷酸酯(可由Sigma得到)浓度作用曲线得到的拟合最大值和最小值。根据下列方程计算等效的摩尔比(EMR)值：
EMR＝EC50[化合物X]/EC50[S1P]
其中EC50[化合物X]是化合物X的EC50，EC50[S1P]是S1P的EC50。
测试时，本发明的实施例化合物在酵母测定中的pEC50大于4.5。

Claims (4)

1.下列化合物：
4-[4-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1，2，4- 二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]丁酸，及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗由S1P1受体介导的病症或疾病的药物中的用途，其中所述病症或疾病为多发性硬化症、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤和肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。
3.根据权利要求2的用途，其中所述病症为多发性硬化症。
4.药物组合物，其包括根据权利要求1的化合物。
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