CN101535279B - 含锌结合基的喹唑啉基egfr抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明化合物涉及含锌结合基的喹唑啉基衍生物及其在EGFR-TK相关疾病和紊乱如癌症治疗中的使用，含锌结合基的喹唑啉基衍生物作为表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)具有增强的和预想不到的性质。上述衍生物可进一步起到HDAC抑制剂的作用。

Description

含锌结合基的喹唑啉基EGFR抑制剂
相关申请部分
本申请权利要求了2006年9月11日申请的美国临时申请No.60/843,644和2007年3月20日申请的美国临时申请No.60/895,873的优先权，其内容通过引述因此合并于本文中。
背景技术
表皮细胞生长因子受体(EGFR，Erb-Bl)属于一种蛋白质家族，涉及正常细胞和癌细胞的增殖(Artega，C.L.，J.Clin Oncol 19，2001，32-40)。表皮细胞生长因子受体(EGFR)的过表达在至少70％癌症患者中存在(Seymour，L.K.，Curr Drug Targets 2，2001，117-133)，例如，非小细胞肺癌组织(NSCLC)、乳腺癌、胶质癌、头颈鳞状细胞癌和***癌(Raymond et ah，Drugs 60Suppl 1，2000，discussion 41-2；Salomon et al，Crit Rev Oncol Hematol 19，1995，183-232；Voldborg et al，Ann Oncol 8，1997，1197-1206)。因此，EGFR-TK被广泛认为是化合物设计和研制的关注目标，该种化合物能够独特结合和抑制络氨酸激活酶活性和其在癌细胞内的信号传导通路并因此可起到诊断剂或治疗剂的作用。例如，EGFR络氨酸激活酶(EGFR-TK)可逆抑制剂，TARCEV A ，最近被FDA批准用于治疗NSCLC和晚期胰腺癌。其他抗EGFR靶点分子也被批准，例如IRESSA 
除了特凯罗早期成功，很明显选择性靶向个体激酶能导致耐药肿瘤的形成。在药物/激酶结合口袋内形成突变的细胞显示出在最终导致疾病恶化药物存在下的生长优势。当前临床方案目标将这些分子靶向药物和标准化学疗法、放疗联合起来，或者其它靶向药物将导致制定新方案来提高总有效率并增加完全缓解的数量。
此外，不同的疾病包括多种病原途径和无数的分子组成，对这些各种各样的疾病复杂且多元性质的描述说明多靶点治疗剂可能比单治疗剂更为有效。近来，对肿瘤学、传染病、心血管疾病及其他复杂的病理学领域使用两个或更多试剂进行联合治疗，所述联合治疗显示了，与单成分治疗剂治疗相比，这种联合疗法在克服耐药性、减少毒性方面具有一定优势并且在一些情况下会产生协同治疗效果。
已经使用这种结合的治疗方式来治疗某些癌症；然而，使用细胞毒类药物混合物的治疗方案常常受到剂量毒性和药物之间相互作用的限制。在分子靶向药物方面许多新的进展为癌症联合治疗提供了新的方法，从而允许同时使用多靶点试剂或将这些新的治疗剂与标准的化学治疗法或者放射治疗法结合，改善治疗结果，并且不受毒性剂量限度。然而，使用这种结合疗法的能力受限于表现适当的药理药效性质的药物。此外，为了表示安全有效的联合治疗所需的必要的调节条件比单一治疗剂方法更为昂贵和繁琐。一旦经过批准，联合治疗法会同时增加病人的花销，且由于需要更为复杂的剂量模式，因此会降低病人的适应性。
在蛋白质和多肽基治疗的领域中，制备共轭物或融合蛋白变得平常，这种融合蛋白包含两种不同蛋白质/多肽的大部分或全部氨基酸序列，保留单独蛋白质/多肽的各自结合活性。这种方法通过组分蛋白质结构域的独立折叠和大尺寸的共轭物变得可能，大尺寸的共轭物使组分以大体非依赖性方式结合其细胞靶点。然而，这种方法在小分子治疗的病例中通常是不可行的，甚至较小结构修改能导致生成分子的靶点结合和/或药代动力学/药效学性质中的较大变化。
EGFR抑制剂与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)联合使用已经显示产生协同效应。组蛋白乙酰化是可逆修改，是经命名为HDAC’s激酶家族催化的脱乙酰作用。HDAC’s由人X基因表达并分成4个不同类(J Mol Biol，2004，338：1，17-31)。在哺乳动物I类中，HDAC’s (HDAC1-3和HDAC8)与酵母RPD3HDAC相关，2类(HDAC4-7、HDAC9和HDAC 10)与酵母HDA1相关，4类(HDAC11)，和3类(包括与酵母Sir2相关的sirtuin的独特类别)
Csordas，Biochem.J.，1990，286：23-38教导组蛋白经历了N-末端赖氨酸残基的ε-氨基的翻译后乙酰化、由组蛋白乙酰转移酶(HAT1)催化的反应。乙酰化中和赖氨酸侧链的正电荷，被认为影响核染质结构。事实上，转录因子接近核染质模板通过组蛋白高度乙酰化来提高，未乙酰化组蛋白H4的富集已经在基因组的转录沉默区中发现(Taunton et al.，Science，1996，272：408-411)。关于抑癌基因，组蛋白改性引起的转录沉默可导致致癌性转变和癌症。
几类HDAC抑制剂目前正由临床研究者进行评测。第一种FDA批准的HDAC抑制剂是用于皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)治疗的辛二酰苯胺异羟基肟酸(SAHA，Zolinza )。另一个HDAC抑制剂包括异羟基肟酸衍生物；PXD101和LAQ824，目前处于临床 研究进展中。在苯甲酰胺类HDAC抑制剂中，MS-275、MGCD0103和CI-994已经达到临床试验。Mourne et al.(Abstract#4725，AACR 2005)，证实苯甲酰胺的苯硫基改性显著提高了针对HDAC 1的HDAC抑制活性。
最近进展表明EGFR-TK抑制剂联合HDAC抑制剂可能提供癌症治疗中的有益结果。例如，与SAHA的协同治疗显著提高EGFR2抗体曲妥珠单抗诱导的BT-474和SKBR-3细胞的细胞凋亡并导致对抗乳腺癌细胞的协同细胞毒性作用(Bali，Clin.CancerRes.，2005，11，3392)。HDAC抑制剂，例如SAHA，已经证实当与吉非替尼联合用在头部和颈部癌症细胞株中时产生协同增殖抑制和凋亡作用，细胞株包括对吉非替尼单一疗法产生耐药的细胞株(Bruzzese et al.，Proc.AACR，2004)。用HDAC抑制剂，MS-275，预处理对吉非替尼耐药的细胞株，导致类似于在对吉非替尼敏感性的NSCLC细胞株中观察到的吉非替尼引发的生长抑制性和凋亡作用，吉非替尼敏感性的NSCLC细胞株包括掩蔽EGFR突变的那些细胞株(Witta S.E.，et al.，Cancer Res 66：2，2006，944-50)。HDAC抑制剂PXD 101已显示出与EGFR1抑制剂Tarceva (埃罗替尼)协同抑制增殖的作用(WO2006082428A2)。
目前这种类型治疗方案描述了通过进行多种药物给药解决耐药性问题的上述努力。然后，由于非靶副作用以及药物-药物相互作用的多种药物的联合毒性通常限制这种方法的效力。此外，将具有不同药物动力学的化合物合并进一种单一剂型存在困难，并且随后产生的在不同时间间隔下服用多种药物的需求导致患者顺从性问题，这可能破坏药物联合的功效。此外，联合治疗的医疗健康成本可能大于单一分子治疗的成本。而且，由于证实两种药物联合的活性/安全性的负担可能大于单一药物的负担，获得联合治疗的批准可能更困难(Dancey J&Chen H，Nat.Rev. Drug Dis.，2006，5：649)。靶向多种治疗靶点的新药物的研发将帮助提高医疗成效而避免了这些限制，靶点选择不依靠交叉反应而通过合理设计来选择。因此，巨大努力仍引导选择性抗肿瘤药物以及引导新的并更有效联合已知抗肿瘤药物的发展。
发明内容
本发明涉及基于含锌结合基喹唑啉的衍生物，其作为表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)具有增强的和预想不到的性质。本发明化合物也起到HDAC或基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂和HER2抑制剂的作用。令人惊讶地，这些化合物对多个治疗靶点有活性并对治疗EGFR-TK活性、HDAC活性和/或HER2活性相关疾病有效，例如癌症和增殖性疾病。此外，更惊人地发现，对比各自具有EGFR-TK活性和HDAC活性和其联合活性的独立分子活性时该化合物具有增强的活性。换句话说，与单一药效团对比，将药效团合并进单一分子内可能提供一种协同效用。更特殊地，已发现，制备同时包含分子第一部分和至少该分子第二部分的化合物并因此提供治疗优势是可能的，分子第一部分结合锌离子并因此抑制HDAC和/或基质金属蛋白酶(MMP)活性，分子第二部分结合独立并截然不同的靶点，该靶点抑制EGFR-TK。优选地，本发明化合物抑制EGFR-TK、HER2和HDAC活性。
因此，本发明提供了具有通式I的一种化合物：
或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和溶剂化物，其中Ar是芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
Q不存在或为取代或未取代烷基；
X是O、S、NH、或烷氨基；
B是直接结合或直链或支链、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烷基杂环炔基、烯基杂环烷基、烯基杂环烯基、烯基杂环炔基、炔基杂环烷基、炔基杂环烯基、炔基杂环炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、或炔基杂芳基，1个或多个亚甲基可由O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代杂环基***或终止；此R8是氢、酰基、脂肪族或取代脂肪族；
在一个实施方案中，连接基B具有1-24个原子，优选4-24个原子，优选4-18个原子，更优选4-12个原子，最优选约1-10个原子。
C选自(a) W是O或S；Y是不存在的、N、或CH；Z是N或CH；R7和R9独立为氢、OR’或脂肪族基团，其中R’是氢、脂肪族、取代脂肪族或酰基；但是如果R7和R9都存在，R7或R9中的一个必须为OR’，如果Y不存在，R9必须是OR’；R8是氢、酰基或取代脂肪族；
(b) W是O或S；J是O NH、或NCH3；R10是氢或低碳原子数烷基；
(c) W是O或S；Y1和Z1独立为N、C或CH；并且
(d) Z、Y、和W如先前定义的；R11和R12独立选自氢或脂肪族；R1、R2和R3独立选自氢、羟基、氨基、卤素、烷氧基、取代烷氧基、烷氨基、取代烷氨基、二烷氨基、取代二烷氨基、取代或未取代烷硫基、取代或未取代烷基磺酰基、CF3、CN、N3、NO2、磺酰基、酰基、脂肪族、取代脂肪族、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、和取代杂环基；
R4独立选自氢、羟基、氨基、卤素、CF3、CN、N3、NO2、磺酰基、酰基、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、芳基、杂芳基、杂 环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烷基杂环炔基、烯基杂环烷基、烯基杂环烯基、烯基杂环炔基、炔基杂环烷基、炔基杂环烯基、或炔基杂环炔基、1个或多个亚甲基可由O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代杂环基***或终止；此R8是氢、酰基、脂肪族或取代脂肪族。
附图说明
本发明的前述和其他目标、性质和优势从下列本发明优选实施方案更详细描述中显而易见，如附图中举例说明，其中类似引用字符统指贯穿不同视图的相同部分。附图不必按比例测量，重点在于举例说明本发明的原理。
图1(a)描述了EGFR激酶测试结果的曲线图，(b)描述了HDAC激酶测试结果的曲线图。
图2说明了MDA-MB-468乳腺癌细胞株内HDAC和EGFR抑制作用：(a)Ac-H4累积，(b)Ac-H3累积，(c)EGFR抑制作用。
图3显示针对几种不同癌细胞株的抗增殖活性的对比数据：(a)胰腺癌(BxPC3)，(b)NSCLC(H1703)，(c)乳腺癌(MDA-MB-468)，(d)***癌(PC3)。
图4说明化合物12诱导癌细胞凋亡的功效：(a)HCT-116(结肠，24小时)，(b)SKBr3(乳腺，24小时)
图5显示A431表皮样瘤异种移植模型中化合物12的功效(IP配药)。
图6显示H358NSCLC异种移植模型中化合物12的功效(2-Min IV输液)。
图7显示H292NSCLC异种移植模型中化合物12的功效(2-Min IV输液)。
图8显示BxPC3胰腺癌异种移植模型中化合物12的功效(2-Min IV输液)。
图9显示PC3***癌异种移植模型中化合物12的功效(2-Min IV输液)。
图10显示HCT116结肠癌异种移植模型中化合物12的功效(2-Min IV输液)。
图11显示A549NSCLC异种移植模型中采用化合物12或赋形剂治疗的动物体内肿瘤尺寸变化百分比。
图11B显示A549NSCLC异种移植模型中采用埃罗替尼治疗和对照组治疗的动物体内肿瘤尺寸变化百分比。
图12A显示HPAC胰腺癌细胞中采用化合物12、埃罗替尼或赋形剂治疗的动物体内肿瘤尺寸变化百分比。
图12B显示HPAC胰腺癌细胞中采用化合物12、埃罗替尼或赋形剂治疗的动物体重变化百分比。
图13显示进行化合物12的盐酸盐、柠檬酸盐、钠盐和酒石酸盐给药之后血浆、肺和结肠中化合物12的浓度。
图14显示在进行含有化合物12的30％CAPTISOL给药的老鼠血浆内化合物12的浓度。
图15在进行含有化合物12(25、50、100、200和400mg/kg)的30％CAPTISOL的IV剂量给药之后小鼠体重百分比变化。
图16显示重复7天以含有化合物12(25、50、100、200和400mg/kg)的30％CAPTISOL的IP配量给药后小鼠体重百分比变化。
图17显示以含有化合物12(25、50、100和200mg/kg)的30％CAPTISOL的IV剂量给药后老鼠体重百分比变化。
具体实施方式
在本发明的化合物的第一个实施方案中，化合物由上面举例说明的式(I)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物。
在本发明的化合物的第二个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(II)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
其中Q、X、B、Y、W、Z、Ar、R4、R7、R8、和R9如先前定义的。
在本发明的化合物的第三个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(III)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
其中Q、X、B、Y、Ar、R’、R4、R7、和R8如先前定义的。
在本发明的化合物的第四个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(IV)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
其中B1是不存在的、O、S、芳基、杂芳基、杂环基、NH或烷氨基；B2是不存在的、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、CO、SO、或SO2；B3是不存在的、 O、NH、烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、或杂环基；B4是不存在的、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、杂环基、杂芳基或芳基；R20、R21、R22独立选自R1；Q、Y、R’、R4、R7、和R8如先前定义的。
在本发明的化合物的第五个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(V)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
其中B1是不存在的、O、S、芳基、杂芳基、杂环基、NH或烷氨基；B2是不存在的、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、CO、SO、或SO2；B3是不存在的、O、NH、烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、或杂环基；B4是不存在的、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、杂环基、杂芳基或芳基；M1是不存在的、C1-C6烷基、O、S、SO、SO2、NH、烷氨基、CO、芳基、杂芳基；M2是不存在的、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；M3是不存在的、C1-C6烷基、O、S、SO、SO2、NH、烷氨基、芳基、杂芳基；M4是不存在的、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；M5是OH、SH、NR7R8、CO2R8、SOR8、SO2R8、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、或杂环基；R20、R21、R22独立选自R1；Q、Y、R’、R7、和R8如先前定义的。
在本发明的化合物的第六个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(VI)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
其中B1是不存在的、O、S、芳基、杂芳基、杂环基、NH或烷氨基；B2是不存在的、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、CO、SO、或SO2；B3是不存在的、O、NH、烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、或杂环基；B4是不存在的、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、杂环基、杂芳基或芳基；M1是不存在的、C1-C6烷基、O、S、SO、SO2、NH、烷氨基、CO、芳基、杂芳基；M2是不存在的、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；M3是不存在的、C1-C6烷基、O、S、SO、SO2、NH、烷氨基、芳基、杂芳基；M4是不存在的、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；M5是OH、SH、NR7R8、CO2R8、SOR8、SO2R8、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、或杂环基；R20、R21、R22独立选自R1；Q、Y、R’、R7、和R8如先前定义的。
在上述的每一个中，B1可不存在或为氧，B2不存在或为烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基(例如，呋喃基例如2，5-呋喃基)，B3是不存在的、杂芳基(例如，呋喃基)，和/或B4是烷基、烯基或炔基其中，每一例中，烷基、烯基或炔基可由O、S、NH或烷氨基***或终止。
在本发明的化合物的第七个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(VII)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物，其中Ar是芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
Q不存在或是取代或未取代烷基；
X是O、S、NH、或烷氨基；
B是直接结合或直链或支链、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烷基杂环炔基、烯基杂环烷基、烯基杂环烯基、烯基杂环炔基、炔基杂环烷基、炔基杂环烯基、炔基杂环炔基，1个或多个亚甲基可由O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、取代或未取代芳基、 取代或未取代杂芳基、取代或未取代杂环基***或终止；此R8是氢、或脂肪族基团；
C选自：
(a) W是O或S；Y是不存在的、N、或CH；Z是N或CH；R7和R9独立为氢、羟基、脂肪族基团，但是如果R7和R9都存在，R7或R9中的一个必须为羟基，如果Y不存在，R9必须是羟基；R8是氢或脂肪族；
(b) W是O或S；J是O NH、或NCH3；R10是氢或低碳原子数烷基；
(c) W是O或S；Y1和Z1独立为N、C或CH；并且
(d) Z、Y、和W如先前定义的；R11和R12独立选自氢或脂肪族；R1、R2和R3独立选自氢、羟基、氨基、卤素、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、CF3、CN、NO2、磺酰基、酰基、脂肪族、取代脂肪族、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、和取代杂环基；
R4独立选自氢、羟基、氨基、卤素、取代或未取代烷氧基(例如，烷氧基烷氧基)、取代或未取代烷氨基、取代或未取代二烷 氨基、CF3、CN、N3、NO2、磺酰基、酰基、脂肪族、和取代脂肪族。
在本发明的化合物的第八个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(VIII)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
其中Ra和Rb是氢或由碳原子连结起来，它们连结成羰基；n是0-9；R20、R21、R22独立选自R1；X1是O、S或NH；Q、Y、R4、R7、和R8如先前定义的。
在本发明的化合物的第九个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(IX)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
其中Ra和Rb是氢或由碳原子连结起来，它们连结成羰基；n是0-9；R20、R21、R22独立选自R1；X1是O、S或NH；Q、Y、R4、R8、和R9如先前定义的。
在本发明的化合物的第十个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(X)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
其中Ra和Rb是氢或由碳原子连结起来，它们连结成羰基；Rc是不存在的或选自烷基、烯基、和炔基；n是0-7；X1是O、S或NH；G是Ar1、Ar1-X2或Ar1-烷基-X2，Ar1独立选自Ar并且X2是O、S或NH；R20、R21、R22独立选自R1；Q、R4、R8、和R9如先前定义的。
在本发明的化合物的第十一个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(XI)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
其中Ra和Rb是氢或由碳原子连结起来，它们连结成羰基；n是0-9；X1是O、S或NH；Q、X、Y、Ar、R1、R2、R3、R4、R11、和R12如先前定义的。
在本发明的化合物的第十二个实施方案中，化合物由下面举例说明的式(XII)表示，或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
其中Ra和Rb是氢或由碳原子连结起来，它们连结成羰基；n是0-9；X1是O、S或NH；Q、Y、R20、R21、R22、R1、R2、R3、R4、R11、和R12如先前定义地。
依据本发明的代表性化合物是那些选自下表A或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物：
表A
在尤其优选的实施方案中，本发明涉及化合物12和18的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药和其溶剂化物。
本发明进一步提供了预防和治疗涉及细胞异常增殖、分化或存活的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，本发明进一步提供使用药剂生产中本发明的一个或一个以上化合物用于停止或减少涉及细胞异常增殖、分化或存活的疾病。在优选实施方案中，疾病是癌症。在一个实施方案中，本发明涉及对需要进行治疗的主体体内癌症进行治疗的一种方法，治疗包括对上述主体进行治疗有效剂量的本发明的一种化合物的给药。
术语“癌症”统指由恶性新生细胞增殖引起的任何癌症，例如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和类似病。举例，癌症包括，但不限于，间皮瘤、白血病和淋巴瘤例如皮肤T-细胞淋 巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-cell淋巴瘤，人T-细胞淋巴营养病毒(HTLV)相关淋巴瘤例如成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B-细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、淋巴瘤、和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、成人T-细胞白血病淋巴瘤、急性-髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)、或肝癌。进一步的实施例包括骨髓增生异样综合症、小儿实体肿瘤例如脑瘤、成神经细胞瘤、眼癌、Wilms′瘤、骨肿瘤、和软组织肉瘤、常见成人实体肿瘤例如头部和颈部癌(例如，口、喉、鼻咽和食道)、泌尿生殖器癌症(例如，***、膀胱、肾脏、子宫、卵巢、睾丸)、肺癌(例如，小细胞和非小细胞)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其他皮肤癌、胃癌、脑瘤、Gorlin综合征相关肿瘤(例如，成神经管细胞瘤、脑膜癌，等等)、和肝癌。可由主体化合物治疗的癌症的附加示范性形式包括，但不限于，骨骼或肌细胞癌症、胃癌、小肠癌症、直肠癌、唾腺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌、***癌、直肠癌、副甲状腺癌、和垂体癌。
这里描述的化合物可有效预防、治疗和研究的其他癌症是，举例，结肠癌、家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉大肠癌，或黑色素瘤。此外，癌症包括，但不限于，唇癌、喉癌、咽癌、舌癌、涎腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髓样和甲状腺***状癌)、肾癌、肾软组织癌、***、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿系肿瘤、黑色瘤、脑瘤例如胶质瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层瘤、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、眼癌、脉络膜恶性黑素瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、脑咽癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、Ewing肉瘤、和浆细胞瘤。本发明的一个 方面中，本发明提供了用于癌症治疗药剂生产中的本发明的一个或一个以上化合物的使用。
在一个实施方案中，本发明包括本发明的一个或一个以上化合物在制备药物过程中的应用，该化合物阻止细胞的进一步异常增殖、分化、或存活。例如，本发明的化合物可能有效阻止肿瘤尺寸增加或阻止达到转移状态。主体化合物可进行给药停止癌症的发展或进展或诱导肿瘤凋亡或抑制肿瘤血管生成。
发明进一步包括治疗或预防细胞增生性疾病如增生、发育不良和癌前病变。发育异常是病理学者在活组织检查中可辨认的癌前病变的初期形式。主体化合物为了预防上述增生、发育不良或癌前病变持续扩大或变成癌症的目的进行给药。癌前病变的实施例可发生在皮肤、食道组织、乳腺和宫颈上皮组织内。
“联合治疗”包括与其他生物活性成分(例如，但不限于，第二和不同抗肿瘤药物)和非药物治疗(例如，但不限于，外科手术或放射治疗)进一步联合的主体化合物的给药。举个例子，本发明的化合物可与其他药物活性化合物联合使用，优选能提高本发明化合物功效的化合物。本发明的化合物可同时给药(作为单一制剂或单独制剂)或在其他药物治疗后给药。通常，联合治疗预想在单循环治疗或治疗过程中两种或多种药物的给药。
在本发明的一个方面中，主体化合物可与调节不同疾病状态涉及的蛋白激酶的一个或一个以上单独药剂联合给药。这种激酶的实施例可包括，但不限于：丝氨酸/苏氨酸特异性激酶、受体酪氨酸特异性激酶和非受体酪氨酸特异性激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、减数***特异性激酶(MEK)、RAF和aurora激酶。受体激酶家族的实施例包括表皮细胞生长因子受体(EGFR)(例如，HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、 ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；成纤维细胞生长因子(FGF)受体(例如，FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝细胞生长/扩散因子受体(HGFR)(例如MET、RON、SEA、SEX)；胰岛素受体(例如，IGFI-R)；Eph(例如，CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；Axl(例如，Mer/Nyk、Rse)；RET；和血小板源生长因子受体(PDGFR)(例如，PDGFα-R、PDG β-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)。非受体酪氨酸激酶家族包括，但不限于，BCR-ABL(例如p43ab1、ARG)；BTK(例如ITK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK和SYK。
在本发明的另一个方面中，主体化合物可联合调节非激酶生物靶点或过程的一个或一个以上药剂给药。这种靶点包括组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)、DNA甲基转移酶(DNMT)、热休克蛋白(例如，HSP90)、和蛋白体。
在一个优选实施方案中，主体化合物可与抑制一个或一个以上生物靶点的抗肿瘤药物(例如，小分子、单克隆抗体、反义RNA、和融合蛋白)如Zolinza、Tarceva、Iressa、Tykerb、Gleevec、Sutent、Sprycel、Nexavar、Sorafinib、CNF2024、RG 108、BMS387032、Affinitak、Avastin、Herceptin、Erbitux、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737和AEE788联合。这种联合可能提高治疗功效超过由药剂中的任何一种单独获得的功效并可能阻止或延迟抗突变变体的出现。
在某一优选实施方案中，本发明的化合物与化学治疗药联合给药。化学治疗药包括在肿瘤学领域中较宽范围的治疗处置。为了缩小肿瘤、破坏外科手术后残留肿瘤细胞、诱导缓解、维持缓解和/或缓解癌症或其治疗相关症状的目的，这些药剂在疾病的不 同阶段给药。这种药剂的实施例包括，但不限于，烷基化药剂，例如芥子气衍生物(二氯二甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、异环磷酰胺)，次乙亚胺(噻替派、六甲三聚氰胺)，烷基磺酸盐(白消安)，肼和三嗪(六甲蜜胺、甲基苄肼、达卡巴嗪和替莫唑胺)，亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀和链脲菌素)，异环磷酰胺和金属盐(卡铂、顺铂、和奥沙利铂)；植物生物碱如鬼臼毒素类(依托泊苷和替尼泊苷)，紫杉烷类化合物(紫杉醇和多烯紫衫醇)，长春花生物碱(长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)，和喜树碱类似物(伊立替康和拓扑替康)；抗肿瘤抗生素如色霉素(放线菌素和普卡霉素)，蒽环类药(阿霉素、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌、戊柔比星和依达比星)，和其他类抗生素如丝裂霉素、放线菌素和平阳霉素；抗代谢类药物如叶酸拮抗剂(氨甲喋呤、培美曲塞、雷替曲噻、氨基喋呤)，嘧啶拮抗剂(5-氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、卡培他滨、和吉西他滨)，嘌呤拮抗剂(6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤)和腺苷脱氨酶抑制剂(克拉曲滨、氟达拉宾、巯基嘌呤、氯法拉滨、硫鸟嘌呤、奈拉滨和喷司他丁)；拓扑异构酶抑制剂如拓扑异构酶I抑制剂(伊立替康、拓扑替康)和拓扑异构酶II抑制剂(安吖啶、依托泊甙、依托泊苷磷酸酯、替尼泊苷)；单克隆抗体(阿伦单抗、吉妥单抗奥唑米星、美罗华、曲妥珠单抗、替伊莫单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、贝伐单抗)；和其他抗肿瘤药物如核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲)；肾上腺皮质类固醇抑制剂(米托坦)；酶(天冬酰胺酶和培门冬酶)；抗微管药剂(雌莫司汀)；和视黄素(蓓萨罗丁、异维甲酸、维A酸(ATRA)。
在某一优选实施方案中，本发明化合物联合化学保护剂给药。化学保护剂起到保护身体或最小化化学疗法的副作用的功能。这种药剂的实施例包括，但不限于，阿米福汀、美司钠、和右雷佐生。
在本发明的一个方面中，主体化合物与放疗联合给药。放疗通常内部输送(在癌症位置附近灌输放射性材料)或采用光子(x-射线或γ-射线)从机器上外部灌输。联合治疗进一步包括辐射治疗，只要从治疗药剂和放射治疗联合的协同作用获得有益效果，辐射治疗可在任何适宜时间进行。例如，在适宜例子中，当进行治疗药剂给药不再进行放射治疗时，或许几天或者甚至几星期，仍得到有益效果。
应了解，本发明化合物可联合免疫治疗剂使用。免疫治疗的一个形式是通过在远离肿瘤的位置处进行疫苗组合物给药使自体生成活性***性肿瘤特异性免疫反应。多种类型的疫苗已经提出，包括独立肿瘤抗原疫苗和抗独特型疫苗。另一个方法是使用来自治疗主体的肿瘤细胞，或这种细胞的衍生物(reviewed bySchirrmacher et al.(1995)J.Cancer Res.Clin.Oncol.121：487)。在美国专利No.5,484,596中，Hanna Jr.et al.权利要求了一种治疗可切除胰腺癌来预防复发或转移的方法，包括外科手术移除肿瘤、使用胶原酶分散细胞、辐射细胞、和对患者进行至少三个连续剂量约107个细胞的预防接种。
应了解，本发明的化合物可优先联合一个或一个以上附加治疗剂使用。用于附加治疗的适宜药剂的实施例包括5HT1激动剂，例如曲坦类药物(triptan)(例如，舒马曲坦或那拉曲坦)；腺苷A1激动剂；EP配体；NMDA调节剂，例如甘氨酸拮抗剂；钠通道阻滞药(例如，拉莫三嗪)；P物质拮抗剂(例如，NK1拮抗剂)；***素；对乙酰氨基酚或非那西汀；5-脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；DMARD(例如甲氨喋呤)；加巴喷丁和相关化合物；三环抗抑郁药(例如amitryptilline)；神经元稳定抗癫痫药；单胺能摄取抑制剂(例如文拉法辛)；基质金属蛋白酶抑制剂；一氧化氮合成酶抑制剂(NOS)，例如iNOS或nNOS抑制剂；肿瘤坏 死因子α的释放、或活动的抑制剂；抗体治疗，例如单克隆抗体治疗；抗病毒药剂，例如核苷类抑制剂(例如，拉米夫定)或免疫***调节剂(例如，干扰素)；阿片类镇痛药；局部麻醉剂；***，包括咖啡因；H2-拮抗剂(例如，雷尼替丁)；质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑)；抗酸剂(例如氢氧化铝或氢氧化镁；治气胀药(例如二甲基硅氧烷)；减充血剂(例如，苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啡、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、环己丙胺、或左旋-脱氧麻黄碱)；镇咳药(例如可待因、二氢可待因酮、卡拉美芬、咳必清、或右美沙芬(dextramethorphan))；利尿剂；或镇静剂或非镇静抗组胺药。
基质金属蛋白酶(MMP)是锌依赖中性内肽酶家族，能够大体降解所有基质化合物。大于20MMP调节药剂处在药物开发中，几乎一半指明用于癌症。多伦多大学研究这报道HDACs调节MMP表达和3T3细胞中的活性。尤其，曲古抑菌素A(TSA)抑制HDAC，显示预防肿瘤发生和转移，减少mRNA以及明胶酶A(MMP2；IV型胶原酶)的酶谱活性，基质金属蛋白酶，进一步来说，与肿瘤发生和转移密切相关(Ailenberg M.，Silverman M.，Biochem Biophys Res Commun.2002，298：110-115)。讨论HDAC和MMPs之间关系的另一个最近发表的论文可在Young D.A.，etal.，Arthritis Research&Therapy，2005，7：503中找到。此外，HDAC和MMPs抑制剂之间的通用性是其锌结合功能。因此，在本发明的一个方面中，本发明的化合物可被用作MMP抑制剂并可用在涉及或有关MMP调节异常的紊乱治疗中。MMPs的过表达和活性周知诱导组织破坏，也与包括风湿性关节炎、牙周病、癌症和动脉硬化症的许多特异性疾病有关。
化合物也可用在治疗涉及、关系到、有关组蛋白去乙酰化酶(HDAC)调节异常的紊乱。有些紊乱与至少部分与HDAC活性密 切相关或已知至少部分由HDAC活性介导，HDAC活性已知在控制疾病发作中起作用，或者其综合症已知或者显示通过HDAC抑制剂得到缓解。期望采用本发明化合物治疗经受起检验的这种类型的紊乱包括下列但不限于：抗增殖紊乱(例如，癌症)；神经退行性疾病包括亨廷顿舞蹈病、多聚谷氨酰胺疾病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍、痉挛性斜颈和动力障碍、家族性颤抖症、抽动秽语综合症、弥漫性路易体病、进行性核上性麻痹、皮克氏症、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊肌萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、间质肥大性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调和Shy-Drager综合症；代谢疾病包括2型糖尿病；眼睛退变性疾病包括青光眼、增龄性黄斑变性、新生血管性青光眼；炎症和/或免疫***疾病包括类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎、幼年型慢性关节炎、移植物抗宿主病、银屑病、哮喘、脊柱关节病、克罗恩病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合症、多发性硬化症、强直性脊柱炎、膜性肾病、腰椎间盘源性疼痛、***性红斑狼疮；涉及血管生成的疾病包括癌症、银屑病、类风湿性关节炎；心理障碍包括躁郁症、精神***症、狂躁症、抑郁症和痴呆；心血管病包括心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病包括肝纤维化、囊肿性纤维化和血管纤维瘤；感染性疾病包括真菌感染，例如白色念珠菌、细菌性感染、病毒感染，例如单纯疱疹、原虫感染、例如疟疾、利什曼原虫无症状感染、布氏锥虫感染、弓形虫和球形虫和造血功能障碍包括地中海贫血、贫血和镰状细胞贫血。
在一个实施方案中，本发明化合物可用于诱发或抑制细胞凋亡、生理细胞死亡过程，生理细胞死亡过程是正常生长和动态平衡的关键。凋亡途径的改变成为多种人类疾病的发病机理。本发 明的化合物，作为细胞凋亡调节剂，将在多种细胞凋亡畸变的人类疾病治疗中有效，包括癌症(尤其，但不限于，滤泡性淋巴瘤、p53突变癌症、乳腺、***和卵巢的激素依赖性肿瘤、和癌前病变例如家族性腺瘤性息肉病)、病毒感染(包括，但不限于，疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、sindbis病毒和腺病毒)、自身免疫疾病(包括，但不限于，***性红斑性狼疮、免疫媒介性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠疾病、和自身免疫性糖尿病)、神经退化性疾病(包括，但不限于，阿尔茨海默病、AIDS-相关痴呆、帕金森疾病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩症和小脑变性)、AIDS、骨髓增生异常综合症、再生障碍性贫血、心肌梗塞缺血性损伤、中风和缺血再灌输损伤、心律不齐、动脉硬化症、毒性诱发肝病或酒精诱发肝病、血液科疾病(包括，但不限于，慢性贫血病和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼***的退变性疾病(包括，但不限于，骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林性鼻窦炎、囊性纤维性变病、多发性硬化症、和癌症疼痛。
在一个方面，本发明提供了用于治疗和/或预防免疫反应或免疫介导反应和疾病本发明化合物的使用，例如预防或治疗人造或器官移植材料、细胞、器官或组织移植替代全部或部分组织功能后产生的排斥，例如心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、血管、肺、胰腺、肠、四肢、肌肉、神经组织、十二指肠、小肠、胰岛细胞，包括异种器官移植、等等；用于治疗或预防移植物抗宿主病、自体免疫疾病例如风湿性关节炎、***性红斑狼疮、甲状腺炎、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病葡萄膜炎、青少年或新近发生糖尿病、葡萄膜炎、Graves病、银屑病、异位性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、血管炎、自身抗体介导疾病、再生障碍性贫血、埃文斯综合症、自身免疫性溶血性贫血、和类似疾病；进一步治疗引发异常免疫反应和/或活化的传染性疾病，例如创伤或病菌诱发的免疫变化，包括例如，由肝 炎B和C感染、HIV、金黄色葡萄球菌感染、病毒性脑炎、脓毒病、寄生虫病诱发的免疫变化，其中损伤由炎性反应导致(例如，麻风病)，用于预防或治疗循环***疾病，例如动脉硬化、动脉粥样硬化症、血管炎、结节性多动脉炎和心肌炎。此外，本发明可用于预防和抑制免疫反应相关基因治疗，例如，将外源基因导入自身细胞并表达编码产物。因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗主体内免疫反应疾病或紊乱或免疫介导反应或紊乱的方法，治疗需要包括对上述主体进行治疗有效剂量的本发明的一种化合物给药。
1.一个发面，本发明提供了在治疗多种神经退行性疾病中使用本发明化合物，疾病的非详尽的列表包括：I.障碍症，其特征在于缺乏其他突出的神经病学体征的情况下迅速进展性痴呆，例如阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆、和匹克氏病(脑叶萎缩)；II.结合迅速进展性痴呆与其他突出的神经精神障碍如A的综合症，主要出现在成人中的综合症(例如，亨廷顿病、结合痴呆与共济失调和/或帕金森病表现形式的多***萎缩症、进行性核上性麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)、弥漫性路易体病、和corticodentatonigral恶化)，和B)主要出现在儿童或年轻人中的综合症(例如，Hallervorden-Spatz病和进行性家族性肌阵挛性癫痫)；III.姿势及运动逐渐发展中异常综合症例如震颤麻痹(帕金森病)、纹体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其他运动障碍、家族性震颤、和抽动秽语综合症；IV.进行性共济失调综合症例如小脑变性(例如，小脑皮质退化症和橄榄桥脑小脑萎缩(OPCA))；和脊髓小脑变性(Friedreich′s共济失调和相关紊乱症)；V.中央自主神经***损害综合症(Shy-Drage综合症)；VI.无感官变化的肌无力和萎缩综合症(运动神经元疾病例如肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩(例如，婴儿型脊髓性肌萎缩症(Werdnig-Hoffma综合 症)、少年型脊肌萎缩症(Wohlfart-Kugelberg-Welander病)和其他类型的家族脊髓性肌萎缩)、原发性侧索硬化、和遗传性痉挛性截瘫；VII.结合肌无力和萎缩与感官变化的综合症(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多发性神经病)例如腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth病)、肥厚性间质性多发性神经病(Dejerine-Sottas病)、和其他类型慢性进行性神经病；VIII进行性视力丧失综合症例如视网膜色素变性(色素性视网膜炎)、和遗传性视神经萎缩(Leber氏病)。此外，本发明的化合物可涉及染色质改造。
本发明包括药物组合物，这种药物组合物包括本发明的药物可接受性盐或配合物和如上描述的本发明化合物。适宜的盐或配合物的实施例包括但不限于氯化钠、柠檬酸盐或酒石酸盐，优选酒石酸盐。本发明也包括药物组合物，这种药物组合物包括溶剂化物或本发明化合物的氢氧化物。术语“氢氧化物”包括但不限于半水化物、一水合物、二水合物、三水合物和类似化合物。仍在另一个实施方案中，本发明涉及化合物12的一种酒石酸盐或配合物。在另一个实施方案中，本发明是化合物12的一种L-酒石酸盐或配合物。
本发明的酒石酸盐或配合物包括L-酒石酸盐(L-(R，R)-(+)-酒石酸盐)、D-酒石酸盐(D-((S，S)-(-)-酒石酸盐)、D，L-酒石酸盐和内消旋型酒石酸盐(2R，3S-酒石酸盐)盐。在进一步实施方案中，酒石酸盐是一种水合盐。术语“水合物”包括但不限于半水化物、一水合物、二水合物、三水合物和类似化合物。
在进一步实施方案中，本发明涉及本发明化合物表示的一种化合物的一种L-酒石酸盐或配合物。仍在另一个实施方案中，本发明是选自上面表A中所示的化合物中的一种化合物的一种L-酒石酸盐或配合物。在另一个实施方案中，本发明是选自化合物 12和化合物18组成组的一种化合物的一种L-酒石酸盐或配合物。在进一步实施方案中，本发明是化合物12的一种L-酒石酸盐或配合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及由式I、II、III或IV表示的一种化合物的一种D-酒石酸盐或配合物。仍在另一个实施方案中，本发明是选自上面表A中所示的化合物中的一种化合物的一种D-酒石酸盐或配合物。在另一个实施方案中，本发明是选自化合物12和化合物18组成组的一种化合物的一种D-酒石酸盐或配合物。在进一步实施方案中，本发明是化合物12的一种D-酒石酸盐或配合物。
在进一步实施方案中，本发明涉及本发明化合物表示的一种化合物的一种D，L-酒石酸盐或配合物。仍在另一个实施方案中，本发明是选自上面表A中所示的化合物中的一种化合物的一种D，L-酒石酸盐或配合物。在另一个实施方案中，本发明是选自化合物12和化合物18组成组的一种化合物的一种D，L-酒石酸盐或配合物。在进一步实施方案中，本发明是化合物12的一种D，L-酒石酸盐或配合物。
仍在另一个实施方案中，本发明是本发明化合物表示的一种化合物的一种内消旋型酒石酸盐或配合物。仍在另一个实施方案中，本发明是选自上面表A中所示的化合物中的一种化合物的一种内消旋型酒石酸盐或配合物。在另一个实施方案中，本发明是选自化合物12和化合物18组成组的一种化合物的一种内消旋型酒石酸盐或配合物。在进一步实施方案中，本发明是化合物12的一种内消旋型酒石酸盐或配合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效剂量的本发明的一种酒石酸盐或配合物和药 物可接受性盐。在另一个实施方案中，药物组合物是一种液体制剂。仍在另一个实施方案中，药物组合物是水性制剂。仍在另一个实施方案中，水性制剂是一种肠胃外制剂。仍在另一个实施方案中，制剂是一种静脉注射制剂。本发明进一步包括药物组合物，该药物组合物包括一些固态或液体的本发明化合物。颗粒可为被微粉化，或可被团聚，可为颗粒冲剂、粉末、油脂、含油悬浮液或一些其它形式的固态或液态。
本发明的化合物、和其衍生物、片段、类似物、同系物、药物用盐或水合物可以与制药用载体或赋形剂一起掺入到适于给药的药物组合物中。这种组合物通常包括一种治疗有效剂量的任何上述化合物，以及一种制药用载体。优选地，治疗癌症时的有效量是有效选择性诱发适宜的肿瘤细胞终末分化的剂量以及小于引发患者体内毒性的用量。
本发明的化合物可通过任何适宜方式给药，包括，不限于肠胃外、静脉注射、肌肉注射、皮下给药、输液、口服、舌下含服、口腔给药、鼻腔给药、肺部给药、透皮给药、局部给药、***给药、直肠给药、以及透粘膜给药或类似给药方式。局部给药也涉及使用透皮给药例如透皮贴剂或离子导入装置。药物制剂包括含有作为活性成分的本发明的一种化合物的固体、半固体或液体制剂(药片、小丸、片剂、胶囊、栓剂、乳膏剂、软膏、气雾剂、粉末、液体、乳剂、悬浮液、糖浆、注射液等等)，适合于选取的给药方式。在一个实施方案中，药物组合物被口服给药，因此药物组合物配制成适于口服给药的一种形式，例如，如一种固体或一种液体制剂。适宜的固体口服制剂包括药片、胶囊、药丸、颗粒、小丸、香囊和泡腾剂、粉末，以及类似形式。适宜的液体口服制剂包括溶液、悬浮液、分散体、乳剂、油脂和类似形式。在本发明的一个实施方案中，组合物配制成胶囊。依据该实 施方案，本发明的组合物除了活性化合物之外包括惰性载体或稀释剂、一种硬胶囊。
普遍用作一种载体或稀释剂的任何惰性赋形剂可用在本发明的制剂中，例如，举例，一种橡胶、淀粉、糖、纤维原料、丙烯酸盐、或其混合物。一种优选的稀释剂为微晶纤维素。该组合物可进一步包括一种崩解剂(例如，交联羟甲纤维素钠)和一种润滑剂(例如，硬脂酸镁)，可另外包括选自一种粘合剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增稠剂、甜味剂、成膜剂、或其任何组合的一种或多种添加剂。此外，本发明的组合物可为控释制剂或速释制剂形式。
对于液体制剂，制药用载体可为水性或非水性溶液、悬浮液、乳液或油脂。非水性溶剂的实施例为丙二醇、聚乙二醇、可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、乙醇/水溶液、乳剂或悬浮液，包括盐和缓冲液。油酯的实施例为石油、动物、蔬菜、或人工合成源的油酯，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花籽油、和鱼肝油。溶液或悬浮液也可包括下列组分：无菌稀释液如注射用水、生理盐水、硬化油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它人工合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐或葡萄糖。pH值可采用酸或碱如盐酸或氢氧化钠来调节。
此外，组合物可进一步包括粘结剂(例如，***树胶、玉米淀粉、凝胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羟甲纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、羧甲基淀粉钠、Primogel)、不同pH值和离子强度的缓冲液(例如，tris-HCI.、乙酸盐、磷酸盐)、添加剂如预防表面吸附的 白蛋白或凝胶、去污剂(例如，吐温20、吐温80、Pluronic F68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如，十二烷基磺酸钠)、促渗剂、增溶剂(例如，丙三醇、聚乙二醇)、一种助流剂(例如，胶体二氧化硅)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸纳、丁基羟基茴香醚)、稳定剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如，卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如，蔗糖、代糖、柠檬酸)、调味剂(例如，薄荷、甲基水扬酸、或食用柑橘香精)、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇、对羟苯甲酸类)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如、胶体二氧化硅)、增塑剂(例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如，卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物涂层(例如，普洛萨姆或poloxamines)、涂层和薄膜成形剂(例如，乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
在一个实施方案中，活性化合物与载体一起制得，这种载体保护化合物免于从身体内快速排除掉，例如控释制剂，包括灌输和微胶囊给药体系。可降解的、生物相容聚合物可被采用，例如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原质、聚原酸酯、和聚乳酸。这种制剂的制备方法对本领域中的技术人员是显而易见的。这种材料也可从Alza公司和Nova制药公司购得。脂质体悬浮液(包括采用单克隆抗体对病毒抗原来靶向感染细胞的脂质体)也可被用作制药用载体。这些可依据本领域中技术人员周知的方法制得，例如，如美国专利No.4,522,811中描述的。
为了方便给药和含量均匀度，配制口服组合物的单一剂型是有其有利的。在本文中使用的剂型统指包含适合作为对治疗主体单一剂量给药的个别单元；每个单元包含预先确定量的活性化合物，该预先确定量的活性化合物目的在于与所需制药载体联合产 生预期疗效。本发明的剂量单元的规格决定于和直接取决于活性化合物的独特特征、获得的独特疗效和配合个体治疗所用活性化合物的技术中内在限制性。
在一个优选实施方案中，化合物可配制成静脉注射的水性溶液。在一个实施方案中，增溶剂适宜被采用。一种尤其优选的增溶剂包括环糊精和改性环糊精，例如磺酸和取代的β-环糊精衍生物或其盐。
在尤其优选的实施方案中，包合物包括一种环糊精和选自由化合物12和化合物18组成组的一种化合物或一种几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药物可接受性盐、前药或其溶剂化物。
环糊精是具有截断圆锥体结构的葡萄糖的环状低聚体，由亲水***和疏水性内腔组成。一种环糊精可在其空腔内通过与全部或部分疏水性客体分子配合形成具有客体分子的包含物(例如，如美国专利No.4,727,064中描述的，全部内容通过引述合并于文本中)。空腔的尺寸由环糊精内吡喃葡萄糖单元的数量决定。Alpha-(α)，beta-(β)和gamma-(γ)环糊精是最普遍的环糊精并且分别具有6、7和8个吡喃葡萄糖单元。因为天然环糊精具有相对低的水溶解度并具有毒性，化学改性的环糊精衍生物已经被研发克服这些限制。这种环糊精衍生物通常具有在2、3、或6个位置羟基上的化学改性。环糊精衍生物已经，例如，在美国专利No.5,134,127、5,376,645、5,571,534、5,874,418、6,046,177和6,133,248中进行了描述，其内容通过引述合并于文本中并成为其一部分。如本文使用的，术语“环糊精”、“α-环糊精”、“β-环糊精”和“γ-环糊精”旨在包括未改性的环糊精以及其化学改性的衍生物。
本发明的组合物包括一种环糊精的包含物和式(I)、(II)、(III)或(IV)的一种化合物。仍在另一个实施方案中，组合物包括治疗有效浓度的式(I)、(II)、(III)或(IV)的一种化合物。在进一步实施方案中，组合物进一步包括一种制药用赋形剂或载体。
在本发明的一个实施方案中，组合物包括选自由“α-环糊精”、“β-环糊精”和“γ-环糊精”组成组的一种环糊精。仍在另一个实施方案中，该环糊精是一种β-环糊精和γ-环糊精。在另一个实施方案中，该环糊精是一种β-环糊精。在进一步实施方案中，该环糊精是选自由2-羟丙基-β-环糊精(Pitha et al，J Pharm Sci，84(8)，927-32(1995))和磺丁基衍生的--环糊精(例如，在美国专利Nos.5,134,127、5,376,645、5,874,418、6,046,177和6,133,248中描述的)组成的组。在另一个实施方案中，该环糊精是磺丁基衍生的-β-环糊精。一个该磺丁基衍生的-β-环糊精是磺丁基醚-7-β-环糊精，由CyDex公司购得，商标为CAPTISOL 。仍在另一个实施方案中，该环糊精是磺丁基醚-7-β-环糊精。
一定量的环糊精包括在内，提高组合物内活性化合物的溶解度。在一个实施方案中，包括在组合物内的环糊精的用量是溶解组合物内药物的所需最小用量。仍在另一个实施方案中，包括在组合物内的环糊精的用量小于溶解该药物所需最小用量的约5％。在进一步的实施方案中，该组合物是一种肠胃外制剂并且包括在该制剂内的环糊精的用量是溶解该药物所需环糊精的最小用量。为了确定溶解包含在式I-IV中的一种化合物所需环糊精的最小用量，化合物的溶解度依赖环糊精浓度的图标被绘制出。通过从图表内推或外推，一种组合物可得到，其包含用于溶解预期浓度的活性化合物的最小量的环糊精。
在一个实施方案中，该组合物包括至少约0.5％或1％(重量/体积)的一种环糊精。在另一个实施方案中，该组合物包括至少 约5％的一种环糊精。仍在另一个实施方案中，该组合物包括至少约15％的一种环糊精。在进一步的实施方案中，该组合物包括从约0.5％至约50％的一种环糊精。仍在另一个实施方案中，该组合物包括从约0.5％至约40％的一种环糊精。在另一个实施方案中，该组合物包括约0.5％至约35％的一种环糊精。仍在另一个实施方案中，该组合物包括约30％的一种环糊精。
在另一个实施方案中，该组合物包括至少约0.5％或1％(重量/体积)的一种磺丁基衍生的-β-环糊精。在另一个实施方案中，该组合物包括至少约5％的一种磺丁基衍生的-β-环糊精。仍在另一个实施方案中，该组合物包括至少约15％的一种磺丁基衍生的-β-环糊精。在进一步的实施方案中，该组合物包括从约0.5％至约50％的一种磺丁基衍生的-β-环糊精。仍在另一个实施方案中，该组合物包括从约0.5％至约40％的一种磺丁基衍生的-β-环糊精。在另一个实施方案中，该组合物包括约0.5％至约35％的一种磺丁基衍生的-β-环糊精。仍在另一个实施方案中，该组合物包括约30％的一种磺丁基衍生的-β-环糊精。
在一个实施方案中，该组合物包括至少约0.5％或1％(重量/体积)的CAPTISOL。在另一个实施方案中，该组合物包括至少约5％的CAPTISOL。仍在另一个实施方案中，该组合物包括至少约15％的CAPTISOL。在进一步的实施方案中，该组合物包括从约0.5％至约50％的CAPTISOL。仍在另一个实施方案中，该组合物包括从约0.5％至约40％的CAPTISOL。在另一个实施方案中，该组合物包括约0.5％至约35％的CAPTISOL。仍在另一个实施方案中，该组合物包括约30％的CAPTISOL。
在进一步的实施方案中，该组合物进一步包括一种或多种酸或碱，在一个实施方案中，该0.5至1.5摩尔当量的酸或碱被加入，优选1至1.3摩尔当量被加入配制该化合物。包括在该组 合物中的酸包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，优选盐酸，有机酸如柠檬酸、L(-)-苹果酸和L(+)-酒石酸，优选L(+)-酒石酸。可包括在该组合物中的碱的实施例包括氢氧化钠和氢氧化钾，优选氢氧化钠。
在进一步实施方案中，该组合物任选包括右旋糖酐。仍在另一个实施方案中，该组合物包括用量范围在约1％至约5％(重量/体积)的右旋糖酐。在进一步实施方案中，该组合物包括从约2％至约4％(重量/体积)的右旋糖酐。
该组合物在对病人给药之前可被贮备起来。在一个实施方案中，该组合物贮备为即用型制剂。仍在另一个实施方案中，具有稀释浓度的活性化合物的组合物被贮备起来。该组合物可采用任何适宜的赋形剂进行稀释，例如，右旋糖酐或水。在进一步实施方案中，具有较高浓度的活性化合物的组合物被贮备起来用于给药前稍后稀释。这种增溶剂的一种实施例由CyDex公司销售，商标为CAPTISOL 
CAPTISOL是一种带有硫酸钠盐的聚阴离子β-环糊精衍生物，硫酸钠盐经一种丁基醚联接基团或磺丁基醚(SBE)从亲酯性空腔分离出来(例如，如在美国专利No.5,134,12中描述的，其内容通过引述合并于本文中)。选取SBE7-β-CD作为具有最想要的安全性和药物载体性质的环糊精是基于1、4、7取代制剂(SBE1、SBE4、和SBE7)的评价。CAPTISOL是CyDex sSBE7-β-CD产品的商标。
相对于β-环糊精，优选的增溶剂，例如CAPTISOL ，提供了超过70g/100ml的较高水溶性，优选90g/100ml。
在一个实施方案中，增溶剂以约0.5％至50％的用量添加到水溶液中，例如在约0.5％至40％的用量或约0.5％和35％的用量，优选在约5％至30％的用量，更优选在约15％至30％的用量，例如约30％重量/体积。另外的任选赋形剂可包括用量小于约10％的右旋糖酐，例如小于约5％重量/体积，例如约5％重量/体积或在约2至4％重量/体积。
附加的酸或碱可以约0.5至1.5摩尔当量的用量加入，优选在约1至1.3摩尔当量加入来进一步加速该化合物的溶解。这种酸可包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，优选盐酸，有机酸如柠檬酸、L(-)-苹果酸和L(+)-酒石酸，优选L(+)-酒石酸，这种碱包括氢氧化钠和氢氧化钾，优选氢氧化钠。
药物组合物可与说明书一起装在一种容器、包装、或配药器内用于给药。
每天给药可持续重复几天到几年的周期。口服治疗可持续一周或患者一生。优选地，给药可进行连续5天，之后，患者可评定确定是否需要进一步给药。给药可持续进行或间歇进行，例如，几个连续几天的治疗后间歇一段时间。本发明的化合物可在治疗的第一天静脉注射给药，在治疗的第二天和连续的几天口服给药。
包含一种活性组分的药物组合物的制备是本领域很好理解的，例如，通过混合、粒化、或压片过程。活性治疗成分通常与赋形剂混合，该赋形剂是制药可用的并与活性成分兼容。对于口服给药，活性药物与用于该目的的惯例添加剂混合，例如载体、稳定剂、或惰性稀释剂，采用惯例方法转变成适于给药的形式，例如如上面详述的，药片、包衣片、硬或软凝胶胶囊、水性、酒精或油性溶液和类似形式。
对患者给药的化合物的剂量小于将引起患者体内毒性的剂量。在某一个实施方案中，对患者给药的化合物的剂量小于引起患者血浆内药物浓度等于或超过该化合物的毒性水平的剂量。优选地，患者血浆内该化合物的浓度保持在约10nM。在一个实施方案中，患者血浆内化合物的浓度保持在约25nM。在一个实施方案中，患者血浆内该化合物的浓度保持在约50nM。在一个实施方案中，患者血浆内该化合物的浓度保持在约100nM。在一个实施方案中，患者血浆内该化合物的浓度保持在约500nM。在一个实施方案中，患者血浆内该化合物的浓度保持在约1000nM。在一个实施方案中，患者血浆内该化合物的浓度保持在约2500nM。在一个实施方案中，患者血浆内该化合物的浓度保持在约5000nM。在本发明的实践中应对患者给药的该化合物的最佳剂量取决于被采用的特殊化合物和治疗的癌症的类型。
定义
下面列出的是用于表述本发明的不同术语的定义。当术语贯穿该说明书和权利要求书中被使用时，这些定义适用于这些术语，除非在特殊例子中另外限定，单独或作为较大基团中的一部分进行限定。
一种“脂肪基”或“脂肪族”是非芳香基，该非芳香基可能为饱和的(例如，单键)或包含一个或一个以上不饱和单元，例如，双键和/或三键。一种脂肪基可为直链、支链或环状，包含碳、氢或，任选，一个或一个以上杂原子，可为取代的或未取代的。一种脂肪基优选包含约1个至24个原子，更优选的4个至24个原子，更优选的4-12个原子，更通常约4个至约8个原子。
术语“酰基”统指氢、烷基、部分饱和或完全饱和的环烷基，部分饱和或完全饱和的杂环、芳基、和杂芳基取代的羰基。例如， 酰基包括基团如(C1-C6)烷酰基(例如，甲酸基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、叔丁基乙酰基，等等)、(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基，等等)、杂环羰基(例如，吡咯啉基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基，等等)、芳酰基(例如，苯甲酰)和杂芳酰基(例如，噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯甲酰-2-羰基、1H-吡咯甲酰-3-羰基、苯并[b]噻吩-2-羰基，等等)。此外，酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可为各自定义中描述的基团中的任一个。当指定为“任选取代”时，酰基可为未取代或采用一个或一个以上取代物任选取代(通常，一个至三个取代物)，取代物独立选自“取代”的定义中列出的取代物的组，或者酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可分别按照上述优选的和更优选的取代物列表中描述取代物进行取代。
术语“烷基”包括具有1个至约20个碳原子或，优选，1个至约12个碳原子的直链或支链原子团。更优选的烷基是具有1个至约10个碳原子的“低碳原子数的烷基”。最优选的是具有1个至约8个碳原子的低碳原子数的烷基。这种原子团的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和类似基团。
术语“烯基”包括具有2个至约20个碳原子或，优选，2个至约12个碳原子的至少1个碳-碳双键的直链或支链原子团。更优选的烯基是具有2个至约10个或更优选约2个至约8个碳原子的“低碳原子数的烯基”。烯基的实施例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基，丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和“低碳原子数的烯基”，包括具有“顺式”和“反式”方向，或可供选择地，″E″和″Z″方向。
术语“炔基”包括包括具有2个至约20个碳原子或，优选，2个至约12个碳原子的至少1个碳-碳三键的直链或支链原子团。更优选的炔基是具有2个至约10个或更优选约2个至约8个碳原子的“低碳原子数的炔基”。炔基的实施例包括炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔、2-丁炔基和1-戊炔基。
术语“环烷基”包括具有3个至约12个碳原子的饱和碳环基。术语“环烷基”包括具有3个至约12个碳原子的饱和碳环基。更优选的碳环基是具有3个至约8个碳原子的“低碳原子数的环烷基”。这种基团的实施例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烯基”包括具有3个至约12个碳原子的部分不饱和碳环基。包含2个双键的部分不饱和碳环基的环烯基(可能或不可能共轭)可称作“环烷基二烯基”。更优选的环烯基是具有4个至约8个碳原子的“低碳原子数的环烯基”。这种基团的实施例包括环丁基、环戊基和环己基。
术语“烷氧基”包括直链或支链的含氧基团，每一个具有一个或约12个碳原子或，优选，1个至约12个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基是具有1个至约10个和更优选具有1个至约8个碳原子数的“低碳原子数的烷氧基”。这种基团的实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”包括具有与烷基相连形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基的1个或多个烷氧基的烷基。
术语“烷基”，单独或联合，意指包含1个、2个或3个环的碳环芳香体系，其中每个环可以悬垂方式结合在一起或可被融合。术语“芳基”包括芳基例如苯基、萘基、四氢萘、茚满基和联苯基。
术语“羰基”，可单独使用或与其他术语一起使用，例如“烷氧羰基”，表示(C＝O)。
术语“氨基甲酰基”，可单独使用或与其他术语一起使用，例如“芳基氨基甲酰基烷基”，表示C(O)NH。
术语″杂环基(heterocyclyl)″、″杂环(heterocycle)″、″杂环的(heterocyclic)″或者“杂环的(heterocyclo)”包括饱和的、部分不饱和和不饱和含杂原子环形基团，也可称为“杂环”、“杂环烯基”和“杂芳基”。饱和杂环基的实施例包括包含1个至4个氮原子的饱和的3至6元杂单环基(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基，等等)；包含1个至2个氧原子和1个至3个氮原子的饱和的3至6元杂单环基(例如，吗啉基，等)；包含1个至2个硫原子和1个至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基(例如，噻唑烷基，等)。部分不饱和杂环基包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。杂环基可能包括一种5价氮，例如在四唑和吡啶基中。术语“杂环”也包括杂环基与芳基或环烷基稠合芳基或环烷基的基团。这种稠合双环基团包括苯并呋喃、苯并噻吩、以及类似基团。
术语“杂芳基”包括不饱和杂环基团。杂芳基的实施例包括包含1个至4个氮原子的不饱和3至6元杂单环基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基(例如，4H-1，2，4-***基、1H-1，2，3-***基、2H-1，2，3-***基，等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2H-四唑基，等)，等；包含1个至5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯 并***基、四唑哒嗪基(例如，四唑[1，5-b]哒嗪基，等)，等；包含1个氧原子的不饱和3至6元杂单环基，例如，吡喃基、呋喃基，等；包含1个硫原子的不饱和3至6元杂单环基，例如，噻吩基，等；包含1个至2个氧原子和1个至3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基，等)等；包含1个至2个氧原子和1个至3个氮原子的不饱和稠合杂环基(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基，等)；包含1个至2个硫原子和1个至3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，等)等；包含1个至2个硫原子和1个至3个氮原子的不饱和稠合杂环基(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基，等)和类似基团。
术语“杂环烷基”包括杂环取代烷基。更优选的杂环烷基是杂环基中具有1个至6个碳原子的“低碳原子数的杂环烷基”。
术语“烷硫基”包括包含与二价硫原子相连的1个或约10个碳原子的直链或支链烷基的基团。优选的烷硫基具有1个或约20个碳原子的烷基，优选，1个或约12个碳原子的烷基。更优选的烷硫基具有低碳原子的烷硫基的烷基，该低碳原子烷硫基具有1个至约10个碳原子。最优选的是具有1个至约8个碳原子的较低碳原子数烷基的烷硫基。这种较低碳原子数的烷硫基的实施例是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”包括芳基取代烷基例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、和二苯乙基。
术语“芳氧基”包括经1个氧原子与其他基团相连的芳基。
术语“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”包括经1个氧原子与其他基团相连的芳烷基。
术语“氨烷基”包括用1个氨基取代的烷基。优选的氨烷基具有约1个至约20个碳原子或，优选，1个至约12个碳原子的烷基。更优选的氨烷基是“较低碳原子数的氨烷基”，该较低碳原子数的氨烷基具有拥有1个或约10个碳原子的烷基。更优选的是具有较低碳原子数的烷基的氨烷基，低碳原子数的烷基具有1个至8个碳原子。这种基团的实施例包括氨甲基、氨乙基、和类似基团。
术语“烷氨基”意指由1个或2个烷基取代的氨基。优选的烷氨基具有拥有1个至约12个碳原子或，优选，1个至约12个碳原子的烷基。更优选的烷氨基是“较低碳原子数的烷氨基”，这种较低碳原子数的烷氨基具有拥有1个至约10个碳原子的烷基。更优选的是拥有1个至约8个碳原子的较低碳原子数烷基的烷氨基。适宜的较低碳原子数可为单取代N-烷氨基或双取代N，N-烷氨基，例如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基或类似基团。
术语“连接基”意指一种有机基团，该有机基团连接一种化合物的两部分。连接基通常包括直接接合或一种原子例如氧或硫，一种单元例如NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NH或一连串原子，例如取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、 烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烷基杂环炔基、烯基杂环烷基、烯基杂环烯基、烯基杂环炔基、炔基杂环烷基、炔基杂环烯基、炔基杂环炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、炔基杂芳基、1个或多个亚甲基可由O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代杂环基***或终止；此R8是氢、酰基、脂肪族或取代脂肪族。在一个实施方案中，连接基B是1-24个原子，优选4-24个原子，优选4-18个原子，更优选4-12个原子，最优选约1-10个原子。
术语“取代”统指在给定结构中采用特殊取代基替代1个或多个氢，该取代基包括，但不限于卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基巯基烷基、芳基巯基烷基、烷基磺酰、烷基磺酰烷基、芳基磺酰烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、烷胺基、芳胺基、烷胺基烷基、芳胺基烷基、胺基烷基胺基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羧基烷基、胺基羧基烷基、酰基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、杂芳基、杂环、和脂肪族。应了解的是取代物可被进一步取代。
为了简便，进行定义并贯穿全文统称的化学基可能为本领域中技术人员了解的适宜结构中的一价化学基(例如，烷基、芳基，等)或多价基团。例如，一种“烷基”可称为单价基团(例如，CH3-CH2-)，或在其他例子中，一种双键连接基可能为“烷基”，其中本领域中的技术人员将了解该烷基为一种二价基团(-CH2-CH2-)，是等同于术语“亚烃基”。类似地，在多种情况中，二价基团被要求并规定为“烷氧基”、“烷胺基”、“芳氧基”、 “烷硫基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“脂肪族”、或“环烷基”，本领域中的技术人员应了解术语“烷氧基”、“烷胺基”、“芳氧基”、“烷硫基”、″芳基″、“杂芳基”、“杂环”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“脂肪族”、或“环烷基”称为相应二价基。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”称为选自氟、氯、溴和碘的一种原子。
如本文中使用的，术语“异常增殖”成为不正常的细胞生长。
短语“辅助治疗”包括采用药物对主体治疗，这种药物减少或避免本发明联合治疗关联的副作用，包括，但不限于，那些药物，例如减少抗癌药物毒性作用，例如骨吸收抑制剂、心肌药、预防或减少化学疗法、放射治疗或手术治疗关联的恶心和呕吐发生率，或减少脊髓抑制抗癌药给药关联的感染发生率。
如这里使用的，术语“肿瘤血管生成”称为血管生成。特殊地，肿瘤血管生成是多步过程，其中内皮细胞局部恶化并通过其自有基底膜入侵，经间质向血管刺激物转移，向转移端近端增生扩散，组织进入血管中，并再附着于新生基底膜上(参见Folkmanet al.，Adv.Cancer Res.，Vol.43，pp.175-203(1985))。抗肿瘤血管生成药物干扰该过程。干扰这些步骤中几个步骤的药物的实施例包括凝血栓蛋白-1、人血管抑素、人内皮抑素、干扰素-α和一些化合物例如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，该基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂阻断酶的活动，酶的活动清除和生成路径用于新生血管沿该路径生长；化合物，例如α.v.β.3抑制剂，干扰血管细胞在亲本血管和肿瘤之间桥接中使用的分子，药物，例如特异性COX-2抑制剂，预防形成血管的细胞的生长，蛋白基化合物同时干扰这些靶点中的几个靶点。
如本文中使用的术语“细胞凋亡”统称为程序性细胞死亡，当细胞健康和状况的年龄或情形指示时由正常功能的人和动物细胞内的核信号通知程序性细胞死亡。
如本文中使用的术语“癌症”表示一类疾病或紊乱，其特征在于细胞的不受控制***和这些细胞入侵其他组织的能力，或者经入侵或者通过转移植入远位直接生长进邻近组织内。
术语“化合物”在本文中定义包括药物可接受性盐、溶剂化物、氢氧化物、多形体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和具有如本文中阐述的一种通式的一类化合物。
短语“设备”统指任何用具，通常机械的或电子的，设计用来执行一种特殊功能。 
如本文中使用的，术语“发育不良”统指不正常细胞成长并通常统指经病理学者在活组织检查中可辨认的癌前病变的早期形式。
如本文中使用的，术语“主体化合物的有效量”，关于治疗的主体方法，统指主体化合物的剂量，当作为部分预期剂量方案给药，带来，例如相对于临床可用标准，细胞增殖速率的改变和/或细胞分化状态变化和/或细胞存活率变化。这种剂量可进一步将肿瘤形成的一个或一个以上症状减轻至某一程度，包括，但不限于：1)癌细胞数量的减少；2)肿瘤尺寸的减少；3)癌细胞向外周器官渗透的抑制(例如，降低至某一程度，优选停止下来)；4)肿瘤转移的抑制(例如，降低至某一程度，优选停止下来)；5)抑制肿瘤生长至某一程度；6)将紊乱关联的一个或一个以上症状缓解或减少至某一程度；和/或7)缓解或减少与抗癌药给药关联的副作用。
如本文中使用的，术语“增生”统指过度的细胞***或生长。
短语一种“免疫治疗剂”统指用于经接种将免疫供体(例如另一个人或动物)的免疫功能转移给宿主的药物。术语包括使用包含由另一个人或一种动物产生的实施抗体的血清或γ球蛋白；非特异性***刺激；佐剂；主动特异性免疫治疗；和过继免疫治疗。过继免疫治疗统指经治疗或药物治疗一种疾病，包括致敏淋巴细胞、转移因子、免疫的RNA、或血清或γ球蛋白中抗体的宿主接种。
术语“抑制”，上下文中腺瘤病、肿瘤生长或肿瘤细胞生长，可通过原发肿瘤或继发肿瘤的延迟出现、原发肿瘤或继发肿瘤的减慢发展、降低原发肿瘤或继发肿瘤的发生、疾病继发效应严重性的减慢或降低、特别是停止肿瘤生长和肿瘤衰退进行评定。极端情况下，完全抑制，在这里统称为预防或化学预防。
如本文中使用的，术语“转移”统指癌细胞从最初肿瘤部位经血管和***转移癌细胞在其他组织中生成肿瘤。转移也是适用于生长在远位的继发性肿瘤的术语。
如本文中使用的，术语“肿瘤”，统指不正常组织，结果源自细胞过度***。肿瘤可为良性(不是癌性的)，或恶性的(癌性的)，也可称为肿瘤。术语“腺瘤病”是导致肿瘤形成的病理过程。
如本文中使用的，术语“癌前”统指不是恶性但有可能不经治疗变成恶性的一种状态。
术语“增殖”统指细胞经历有丝***。
短语“EGFR-TK相关疾病或紊乱”统指一种疾病或紊乱，其特征在于不适当的EGFR-TK活跃或EGFR-TK过度活跃。不适当的活跃指或者；(i)通常不表达EGFR-TK的细胞内的EGFR-TK表达；(ii)增加的EGFR-TK表达导致不必要的细胞增殖、分化和/或生长；或(iii)降低的EGFR-TK表达导致细胞增殖、分化和/或生长不必要的减少。EGFR-TK过度活跃指编码一种特殊的EGFR-TK的基因的扩增或者与细胞增殖、分化和/或生长紊乱相关的一种水平的EGFR-TK活跃的生成(也就是说，当EGFR-TK水平提高时，细胞紊乱的一个或一个以上症状的严重性提高)。过度活跃也可是由于突变如负责配体结合的EGFR-TK片段删除而导致配体独立或本构活跃的结果。
短语“放射治疗药剂”指在腺瘤病治疗中电磁辐射或粒子辐射的使用。
如这里使用的术语“复发”指缓解一段时间后癌症重新出现。这可能由于从初次癌症移除细胞不完全并可能由于转移的结果引起本地发生(初次癌症的同一部位)，地域性发生(初次癌症邻近，可能在***或组织中)，和/或末梢。
术语“治疗”指一些方法、动作、应用、治疗，或类似治疗，其中哺乳动物，包括人类，经历药物帮助目的在于直接或间接改善哺乳动物的疾病。
术语“疫苗”包括诱导患者免疫***通过攻击表达肿瘤相关抗原(Teas)针对肿瘤产生免疫反应的药物。 
如本文中使用的，术语“药物可接受性盐”指在足够医学上的理由范围内，适于接触人类和较低等动物的组织中使用且没有不适当毒性、刺激性、过敏反应以及类似反应并与合理的效益/ 风险比相称的那些盐。药物可接受性盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了药物可接受性盐。该盐在本发明化合物的最终分离纯化过程中经原位制得，或通过游离碱与适宜的有机酸或无机酸反应分离制得。制药用无毒酸加成盐的实施例包括，但不限于，氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的盐，或者氨基与有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、乳糖酸或丙二酸形成的盐，或者通过采用本领域中使用的其它方法如离子交换得到的盐。其他药物可接受性盐包括，但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、安息香酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲基磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、以及类似的盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、以及类似盐。进一步药物可接受性盐包括，当适宜时，无毒性铵、季铵盐、和采用相反电荷如形成的胺阳离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐具有1至6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐。
如本文中使用的，术语“药学上可接受的酯”指体内水解的酯并且包括在人体内容易分解而剩下母体化合物或其盐的那些酯。适宜的酯包括，例如，源自制药用脂肪族羧酸，尤其烷酸、 烷烯基酸、环烷酸和烷基二酸，其中每个烷基或烯基优势具有大于6个碳原子。尤其酯的实施例包括，但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
如本文中使用的术语“制药用前药”指本发明化合物的那些前药，在足够医学上的理由范围内，适于接触人类和较低等动物的组织中使用且没有不适当毒性、刺激性、过敏反应以及类似反应并与合理的效益/风险比相称，对其期望用途有效，以及两性离子形式的本发明化合物的那些前药。如这里使用的“前药”意指经新陈代谢方式(例如，通过水解)可在体内转换成本发明化合物的一种化合物。不同形式的前药是本领域中周知的，例如，如在Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，et al.(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.，(ed).″Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)；Bundgaard，et al.，Journal of Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285 etseq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems，American Chemical Society(1975)；和BernardTesta&Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And ProdrugMetabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology，”JohnWiley and Sons，Ltd.(2002)中描述的。
如本文中使用的，“制药用载体”旨在包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌和抗真菌药物、等渗吸收延缓剂、和类似物，与药物给药兼容，例如无菌无热原水。适宜的载体在Remington′s药剂学的最近版中进行了描述，该领域中标准参考文本，通过引述合并于本文中。这种载体或稀释剂的优选实施例包括，但不限于，水、生理盐水、林格氏液、葡萄糖溶液、和5％人血清白蛋白。脂质体和非水性载体如非挥发性油也可被使用。 用于制药活性物质的这种介质和药剂的使用是本领域中众所周知的。除了另外指出，一些传统介质或药剂与活性化合物不兼容，其在组合物中的使用是预期的。辅助活性化合物业可添加到该组合物中。
如本文中使用的，术语“癌前”统指不是恶性，但如果不治疗可能变成恶性的疾病。
如本文中使用的，术语“主体”统指一种动物。优选地，该动物是一种哺乳动物。更优选地，该哺乳动物是人。主体也可统指，例如，狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟和类似动物。
本发明的化合物可通过增加适当的官能度进行修饰来提高选择性生物学特性。这种修饰是本领域中周知的并可包括提高生物渗透进给定生物***(例如，血液、淋巴***、中枢神经***)、提高口服的可用性、提高溶解性而容许经注射进行给药、改变新陈代谢并改变***率的那些修饰。
合成的化合物可从反应混合物中分离出并经过一种方法进一步提纯如层析分离、高压液相色谱、或重结晶。如技术人员能理解的，合成本文中通式的化合物的另一个方法对本领域中的技术人员是显而易见的。此外，不同的合成步骤可按可供选择的顺序或次序执行而得到预期化合物。合成的化学转化率和保护基方法(保护和去保护)在合成本文描述的化合物中有效是本领域中周知的并且包括，例如，如在R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wileyand Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L. Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1995)、及其再版中进行描述的那些。
这里描述的化合物包含一个或一个以上不对称中心，因此引起对映异构体，和其他立体异构体形式，依据绝对构型，可定义为(R)-或(S)-、或为(D)-或(L)-氨基酸。本发明意旨包括所有这种可能异构体，以及其外消旋形式和光学单纯形式。光学异构体可通过上述描述的方法由其各自光学活性前驱体制得，或通过拆分外消旋混合物制得。拆分可在拆分剂存在下通过层析法或通过重复结晶或领域中技术人员周知的这些技术的一些联合下进行。关于拆分的进一步详细描述可在Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley&Sons，1981)中发现。当这里描述的化合物包含烯键、其他不饱和、或几何不对称性的其他中心，除非另外指出，意图该化合物包括E和Z几何异构体和/或顺式和反式异构体。同样地，所有互变异构形式也被包括在内。出现在这里的任何碳-碳双键构型仅为方便而被选择并不是为了指出一种特殊构型，除非正文如此规定；因此一种碳-碳双键或碳-杂原子双键在这里任意描述为反式可能为顺式、反式、或任何比例下这两种的混合物。
在一些实施方案中，本发明化合物是本发明化合物的一种结晶或无定形形式。在另一个实施方案中，本发明化合物是该化合物的两种或多种结晶形式的混合物。在另一个实施方案中，本发明是一种结晶形式或化合物12的两种或多种结晶形式的混合物。化合物12的一种结晶形式可按照下列实施例8(方法2)中描述的内容大体上制得。
不同结晶形式的化合物(或多晶型)每一个显示不同的物理、化学、光谱和/或晶体特性。在一个实施方案中，本发明的晶体形式具有至少3、4、5、6、7或8个主峰的X射线粉末衍射(XRPD) 谱与依据工作实施例8(方法2)制得的晶体的X射线粉末衍射一致。主峰是相对强度大于约25％的XRPD峰，相对强度按照所研究峰峰强相对最大峰峰强的比值来计算出。如这里使用的，如果其按照实施例8(方法2)制得的结晶在0.5°2θ峰位置范围内，晶型的峰与按照实施例8(方法2)制得的晶体的XRPD谱一致。在另一个实施方案中，化合物12的晶型具有按照实施例8(方法2)制得的晶体在1.0℃范围内的吸热转变。仍在另一个实施方案中，化合物12的晶型具有按照实施例8(方法2)制得的晶体在1.0℃范围内的吸热转变(如差示扫描量热法观察到的)并且至少3、4、5、6、7或8个主峰与依据工作实施例8(方法2)制得的晶体的XRPD谱图一致。在进一步的实施方案中，化合物12的晶型显示了差示扫描量热谱图，该谱图大体上与按照实施例8(方法2)制得的化合物的差示扫描量热谱图相同。
药物组合物
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明的一种化合物，其与一种或多种制药用载体或赋形剂配制在一起。
如本文中使用的，术语“制药用载体或赋形剂”指一种无毒、惰性固体或液体填料、稀释剂、包封材料或任何类型的辅助制剂。可起到制药用载体作用的材料的一些实施例是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉；纤维素与其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂如可可脂和栓剂石蜡；油剂如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗压盐；林格氏液；乙醇、和磷酸缓冲液、以及其他无毒兼容润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、被膜剂、甜味剂、调味剂和香料、防 腐剂和抗氧化剂也可存在于该组合物中，依据配方设计师的判断。
本发明的药物组合物可口服给药、肠胃外给药，优选，通过吸入气雾剂、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、颊部给药、***给药或经一种植入型药盒给药，优选通过口服给药或注射给药。本发明的药物组合物可包含任何传统无毒制药用载体、佐剂或载体。在某些情况下，制剂的pH值可采用制药用酸、碱或缓冲液调节提高配制的化合物或其输送形式的稳定性。这里使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输液技术。
口服给药的液体剂型包括制药用乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可包含在本领域中普遍使用的惰性稀释剂如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻、和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸、及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物也可包括佐剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、和香料。
注射剂，例如，无菌注射水性或油质悬浮液，可按照已知技术采用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射剂也可能为用无毒肠胃外用稀释剂或溶剂稀释使用的一种无菌注射液、悬浮液或乳剂，例如，1，3-丁二醇溶液。在这些可用载体和溶剂中，可被采用的是林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、硬化油传统上用作一种溶剂或悬浮介质。为该目的，包括人造的甘油一酸酯或甘油二酯的一些温和硬化油可被采用。此外，脂肪酸如油酸用在注射制剂中。
注射制剂可通过过滤经一种细菌截留过滤器进行灭菌，或通过加入消毒固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，使用前，这种消毒固体组合物能溶解或分散在无菌水中或其他无菌注射介质中。
为了延长药物的药效，通常期望减慢药物从皮下或肌肉注射的吸收。这可能通过使用溶解度小的晶体或无定型材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其分解速率，依次，可取决于晶体尺寸和晶型。可供选择地，肠胃给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解或分散在油性载体内来实现。可注射式药物载体形式通过在生物降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成药物微胶囊基质而制得。取决于药物与聚合物的比例以及采用的特殊聚合的性质，药物释放的速率可被控制。其他生物降解聚合物的实施例包括聚原酸酯和聚酣。储存可注射式制剂也通过将药物装入脂质体或微乳液中制得，脂质体或微乳液与身体组织兼容。
直肠或***给药的组合物优选栓剂，可将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或一种栓剂石蜡混合而制得，栓剂石蜡在室温下是固体但在体温下是液体，因此在直肠或***内融化并释放出活性化合物。
口服给药的固体制剂包括胶囊、药片、药丸、粉末、和颗粒。在这种固体制剂中，活性化合物与至少一种惰性、制药用赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填料或补充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸、b)粘结剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和***树胶，c)湿润剂如丙三醇，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某种硅酸盐、和碳酸钠，e)溶液延迟剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂例如，举例，十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、 硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、和其混合物一起混合。就胶囊、药片和药丸来说，配料也可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作软质和硬质填充凝胶胶囊中的填料，采用这种赋形剂如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇和类似物质。
药片、糖衣丸、胶囊、药丸、和颗粒的固体剂型可采用包衣和壳如肠溶包衣和制药配方设计技术中众所周知的其他包衣来制备。它们可任选包含乳浊剂并也可具有一种组合物，它们仅释放活性成分，或优选，在肠道的某一部分释放，任选，以一种延迟方式。可被采用的包埋组合物的实施例包括聚合物和蜡。
本发明一种化合物的局部或真皮给药的剂型包括药膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性成分在无菌条件下与制药用载体和一些必需的防腐剂或如可能需要的缓冲剂一起混合。眼药制剂、滴耳剂、眼膏、粉末和溶液也考虑在本发明的范围内。
药膏、糊剂、乳膏剂和凝胶可包含，除了本发明的一种活性化合物之外，赋形剂如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
粉末和喷雾可包含，除了本发明化合物之外，赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾可另外包含惯用的推进剂如氟氯烃。
透皮贴剂具有提供向身体控释一种化合物的附加优势。这种剂型可通过将该化合物溶解或分散在正确的介质中制得。促吸收 剂也可通于提高该化合物经过皮肤的通量。速度可通过提高速度控制膜或通过将该化合物分散在一种聚合物介质或凝胶中进行控制。
为肺部给药，本发明的治疗组合物配制并以固体或液体颗粒态通过直接给药对患者给药，例如，吸入呼吸道***。制备得到用于实践本发明的活性化合物的固体或液体颗粒态包括可呼吸性尺寸的颗粒：就是说，经吸入而穿过嘴和喉进入支气管和肺泡的足够小尺寸的颗粒。雾化治疗法的输送，尤其雾化抗生素，是本领域中周知的(参见，例如VanDevanter等人申请的美国专利No.5,767,068，Smith等人申请的美国专利No.5,508,269，Montgomery申请的WO 98/43,650，所有通过引述合并于本文中)。抗生素肺部输送讨论也在美国专利No.6,014,969中发现，通过引述合并于本文中。
通过本发明的一种化合物的一种“治疗有效剂量”指赋予给治疗主体治疗效果的该化合物的剂量，以一种应用于任何药物治疗的合理的效益/风险比。治疗效果可能是客观的(例如，由一些测试或标记物可测量的)或主观的(例如，主体给出一种迹象或感受到一种效果)。上述描述的该化合物的有效剂量可能范围为约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，优选从约1mg/Kg至约50mg/Kg。有效剂量也依据给药途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。应了解，然而，该化合物和本发明的组合物的每日用法应在足够医学上的理由内由主治医师确定。一些特殊患者的特殊治疗有效剂量水平应取决于多种因素，包括进行治疗的紊乱和紊乱的严重性；所采用的特异性化合物的活性；采用的特异性组合物；患者年龄、体重、总体健康状态、性别和患者的饮食；给药时间、给药路线和采用的特异性化合物的***率；治疗的持 续时间；与特异性化合物联合使用的药物或同时使用的药物；以及医学上众所周知的类似因素。
对人或其他动物进行单一或分开剂量给药的本发明化合物的每日用法可在剂量范围内，例如，从0.01至50mg/kg体重或更通常从0.1至25mg/kg体重。单一剂量组合物可包含这种剂量或其约数构成每日用法。通常，依据本发明的治疗方案包括对需要这种治疗的患者给药，每天按单剂量或多剂量从约10mg至约1000mg本发明化合物。
这里描述的通式的化合物可能，例如，通过注射给药、静脉内给药、动脉内给药、皮下给药、腹腔内给药、肌肉注射给药、或皮下给药；或口服给药、颊部给药、鼻腔给药、透黏膜给药、局部给药、眼科用药、或吸入给药，剂量从0.1至约500mg/kg体重，可供选择地剂量在1mg至1000mg/单剂之间，每4小时至120小时，或依据特别药物的需要。这里的方法考虑有效量化合物或化合物组合物给药获得预期或定期疗效。通常，本发明的药物组合物应每天从约1次至约6次给药或可供选择地，如持续输注给药。这种给药可用作慢性或急性治疗。活性成分的剂量将取决于治疗宿主和给药的特殊方式，活性成分可与制药赋形剂或载体联合制成单一剂型。标准制剂将包含约5％至约95％的活性化合物(w/w)。可供选择地，这种制剂可包含约20％至80％活性化合物。
可能需要比上面叙述的剂量低或高的剂量。任何特殊患者的特异性剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特异性化合物的活性；患者年龄、体重、总体健康状态、性别和患者的饮食；给药时间、***率、药物联合、疾病的严重性和病程、生理状态或症状，患者对疾病的安排，生理状态或症状，以及治疗医生的判断。
一经患者生理状态改善，必要时，维持用量的本发明的一种化合物、组合物或联合可被给药。随后，给药的剂量或频率，或者两者，依据症状，可减少至当症状已经缓解至预期水平时保持被改善的生理状态的水平。
合成方法
式I的喹唑啉衍生物，或其一种药物可接受性盐可通过适用于制备化学相关化合物的一种已知方法制得。制备某一中间体的适宜方法包括，例如，欧洲专利申请Nos.0520722、0566226、0602851、0635498、0635507、美国专利Nos.5457105、5，770599、美国第2003/0158408出版物和参考文献如J.Med Chem.2004，47，871-887中举例说明的。必需的起始原料可通过有机化学的标准过程制得。这种起始原料的制备在附加非限制性实施例中进行了描述。可供选择地，必需的起始原料采用与一名药剂师的一般技术范围内举例说明的方法相类似的方法制得。
本发明的化合物和方法联合下列代表性合成方案将被更好地理解，其目的仅作为举例说明而不是限制本发明范围，该合成方法举例说明了本发明的化合物可被合成得到的方法。
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
方案13
方案14
方案15
实施例
本发明的化合物和方法联合下列代表性合成方案将被更好地理解，其目的仅作为举例说明而不是限制本发明范围。公开的实施方案的多种改变和修改对本领域中的技术人员将是显而易见的，在不背离本发明精神和附加权利要求书范围的情况下可进行包括，不限于，化学结构、取代、衍生物、制剂和/或本发明方法相关的这种改变和修改。
实施例1：2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基乙酰胺(化合物1)的制备
步骤1a.6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物0102)
2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯0101(2.1g、10mmol)、甲酸铵(0.63g、10mmol)和甲酰胺(7ml)的混合物被搅拌并加热至190～200℃反应2小时。然后，将该混合物冷却至室温。分离出沉淀物，用水洗涤并干燥得到目标化合物0102的褐色固体(1.8g、84.7％)：LCMS：m/z 207[M+1]+；1H NMR(DMSO)δ3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，7.12(s，1H)，7.43(s，1H)，7.97(s，1H)，12.08(bs，1H)。
步骤1b.6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物0103)
6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物0102)(10.3g、50mmol)分批添加至搅拌的甲磺酸(68ml)中。然后，L-蛋氨酸(8.6g、57.5mmol)被加入并且所得混合物加热至150～160℃反应5小时。将混合物冷却至室温并注入到冰与水的混合物(250ml)上。混合物通过加入氢氧化钠水溶液(40％)进行中和。分离出沉淀物，用水洗涤并干燥得到目标化合物0103的灰色固体(10g，粗产物)：LCMS：m/z 193[M+1]+。
步骤1c.3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-基醋酸酯(化合物0104)
6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(10g，粗产物)，醋酸酐(100ml)和吡啶(8ml)的混合物被搅拌并加热回流3个小时。将混合物冷却至室温并注入到冰与水的混合物(250ml)上。分离出沉淀物并干燥生成称为产品0104的灰色固体(5.8g，两步总产量50％)：LCMS：m/z 235[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.89(s，3H)，7.28(s，1H)，7.72(s，1H)，8.08(d，1H)，12.20(bs，1H)。
步骤1d.4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基醋酸酯(化合物0105)
3，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-基醋酸酯(0104)(2.0g、8.5mmol)和三氯氧磷(20ml)的混合物被搅拌并加热回流3小时。当得到澄清溶液时，在减压下除去多余的三氯氧磷。残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中并用NaHCO3水溶液(20ml)洗涤有机层2次和用盐水(20ml)洗涤有机层1次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发干燥得到目标产品0105的黄色固体(1.4g、65％)：LCMS：m/z249[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，4.03(s，3H)，7.44(s，1H)，7.90(s，1H)，8.95(bs，1H)。
步骤1e.4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基盐酸醋酸酯(化合物0108)
4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基醋酸酯(0105)(1.3g、5.1mmol)和含有3-氯-4-氟苯胺0106(1.5g、10.2mmol)的异丙醇溶液(45ml)的混合物被搅拌并加热回流3小时。将混合物冷却至室温并得到的沉淀物被分离出。然后，将固体干燥得到目标化合物0108的淡黄色固体(1.6g、79％)：LCMS：m/z 362[M+1]+；1H NMR(DMSO)δ2.36(s，3H)，3.98(s，3H)，7.49(s，1H)，7.52(d，1H)，7.72(m，1H)，8.02(dd，1H)，8.71(s，1H)，8.91(s，1H)，11.4(bs，1H)。
步骤1f.4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物0109)
化合物(0107)(1.41g、3.5mmol)、一水合氢氧化锂(0.5g、11.7mmol)的甲醇(100ml)溶液和100ml水的混合物在室温下搅拌0.5小时。加入稀释乙酸中和该混合物。分离
出沉淀物并干燥生成称为产品0109的灰色固体(1.06g，94％)：LCMS：m/z 320[M+1]+；1H NMR(DMSO)δ3.99(s，3H)，7.20(s，1H)，7.38(t，1H)，7.75(s，1H)，7.81(m，1H)，8.20(m，1H)，8.46(s，1H)，9.46(s，1H)，9.68(s，1H)。
步骤1g.2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)醋酸乙酯(化合物0110-1)
化合物0109(300mg、0.94mmol)和2-溴乙酸乙酯(163mg、0.98mmol)和碳酸钾(323mg、2.35mmol)的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液的混合物被搅拌并加热至40。反应30分钟。薄层色谱(TLC)监测该反应过程。将混合物过滤。在减压下浓缩过滤。残留物用二***洗涤并干燥得到目标化合物0110-1的黄色固体(280mg、74％)：LCMS：m/z 406[M+1]+；1H NMR(DMSO)δ1.23(t，3H)，3.96(s，3H)，4.20(q，2H)，4.95(s，2H)，7.24(s，1H)，7.44(t，1H)，7.75(m，1H)，7.82(s，1H)，8.10(dd，1H)，8.51(s，1H)，9.54(s，1H)。
步骤1h.2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基乙酰胺(化合物1) 
0℃下，向搅拌并含有盐酸羟胺(4.67g、67mmol)的24ml甲醇溶液中加入含有氢氧化钾(5.61g、100mmol)的14ml甲醇溶液。加完后，将混合物于0℃下搅拌30分钟，在低温静止。分离出生成的沉淀物，该溶液制得游离的羟基胺。
上述刚制得的羟基胺溶液(1.4ml、2.4mmol)放置在5ml烧瓶中。化合物0110-1(250mg、0.6mmol)加入到该溶液中并在0℃下搅拌10分钟，升至室温。薄层色谱(TLC)监测该反应过程。用乙酸中和该混合物。在减压下浓缩过滤。残留物采用制备高效液相色谱法提纯得到目标化合物1的灰色固体(50mg、21％)：LCMS： m/z 393[M+1]+；1H NMR(DMSO)δ3.96(s，3H)，4.62(s，2H)，7.24(s，1H)，7.45(t，1H)，7.78(m，1H)，7.86(s，1H)，8.10(dd，1H)，8.52(s，1H)，9.07(s，1H)，9.57(s，1H)，10.80(s，1H)。
实施例2：4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基丁酰胺(化合物3)的制备
步骤2a.4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)丁酸乙酯(化合物0110-3)
采用类似于化合物0110-1(实施例1)制备方法的方法，由步骤1f的化合物0109(200mg、0.63mmol)和4-溴丁酸乙酯(135mg、0.69mmol)制得目标化合物0110-3的黄色固体(220mg、80.5％)：LCMS：m/z 434[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ1.36(t，3H)，2.23(m，2H)，2.57(t，2H)，4.03(s，3H)，4.32(m，4H)，7.15(t，1H)，7.25(m，1H)，7.87(s，1H)，8.00(m，2H)，8.15(bs，1H)，8.57(s，1H)。
步骤2b.4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基丁酰胺(化合物3) 
采用类似于化合物0110-3(实施例1)制备方法的方法，由化合物0110-3(200mg、0.23mmol)制得目标化合物3的灰色固体(25mg、12％)：LCMS：m/z 421[M+1]+；1H NMR(DMSO)：δ2.06(m，2H)，2.22(t，2H)，3.95(s，3H)，4.15(t，2H)，7.21(s，1H)，7.43(t，1H)，7.83(s，2H)，8.14(dd，1H)，8.51(s，1H)，8.75(s，1H)，9.56(s，1H)，10.50(s，1H)。
实施例3：7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基己酰胺(化合物5)的制备
步骤3a.6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)己酸乙酯(化合物0110-5)：
采用类似于化合物0110-1(实施例1)制备方法的方法，由步骤1f的化合物0109(510mg、1.6mmol)和6-溴己酸乙酯(430mg、1.9mmol)制得目标化合物0110-5的黄色固体(510mg、68％)：LCMS：m/z 462[M+1]+；1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，3H)，1.55(m，2H)，1.74(m，2H)，1.91(m，2H)，2.38(m，2H)，3.97(s，3H)，4.13(m，4H)，7.15(t，1H)，7.25(m，2H)，7.60(m，1H)，7.86(m，1H)，7.91(dd，1H)，8.61(s，1H)。
步骤3b.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基己酰胺(化合物5) 
采用类似于化合物1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0110-5(305mg、0.66mmol)制得目标化合物5的灰色固体(100mg、34％)：m.p.206.6～207.1℃(dec)；LCMS：m/z 449[M+1]+；1HNMR(DMSO)δ1.44(m，2H)，1.64(m，2H)，1.82(m，2H)，1.99(t，2H)，3.93(s，3H)，4.12(t，2H)，7.19(s，1H)，7.43(t，1H)，7.79(m，2H)，8.12(dd，1H)，8.49(s，1H)，8.68(s，1H)，9.53(s，1H)，10.37(s，1H)。
实施例4：7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物6)的制备
步骤4a.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0110-6)
采用类似于化合物0110-1(实施例1)制备方法的方法，由步骤1f的化合物0109(512mg、1.6mmol)和7-溴庚酸乙酯(438mg、1.8mmol)制得目标化合物0110-6的黄色固体(390mg、53％)： LCMS：m/z 476[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，1.43(m，4H)，1.66(m，2H)，1.88(m，2H)，2.32(t，2H)，3.97(s，3H)，4.07(t，2H)，4.12(q，2H)，7.15(t，1H)，7.23(t，2H)，7.66(m，1H)，7.75(m，1H)，7.87(dd，1H)，8.65(s，1H)。
步骤4b.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物6) 
采用类似于化合物1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0110-6(323mg、0.68mmol)制得目标化合物6的灰色固体(80mg、25％)：m.p.180.8～182.3℃(dec)；LCMS：m/z 463[M+1]+；1HNMR(DMSO)δ1.34(m，2H)，1.50(m，4H)，1.81(m，2H)，1.96(t，2H)，3.92(s，3H)，4.11(t，2H)，7.18(s，1H)，7.43(t，1H)，7.78(m，2H)，8.12(dd，1H)，8.48(s，1H)，8.64(s，1H)，9.50(s，1H)，10.33(s，1H)。
实施例5：2-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基乙酰胺(化合物7)的制备
步骤5a.4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基盐酸醋酸酯(化合物0111)
4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(0105)(2.6g、10.2mmol)和含有3-乙炔苯胺(0107)(2.4g、20.5mmol)的100ml异丙醇的混合物被搅拌并加热回流3小时。将混合物冷却至室温。分离出沉淀物并干燥制得目标化合物0111的黄色固体(2.6g、68％)：LCMS：m/z 334[M+1]+；1H NMR(DMSO)δ2.39(s，3H)，3.17(s，1H)，3.98(s，3H)，7.35(m，1H)，7.40(s，1H)，7.47(m，1H)，7.72(m，1H)，7.90(s，1H)，8.57(s，1H)，8.87(s，1H)，10.99(bs，1H)。
步骤5b.4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物0112)
化合物0111(2.0g、5.4mmol)、一水合氢氧化锂(0.75g、17.9mmol)的100ml甲醇溶液和100ml水的混合物在室温下搅拌0.5小时。加入稀释乙酸中和该混合物。分离出沉淀物并干燥生成目标产品0112的灰色固体(1.52g、96％)：LCMS：m/z 292[M+1]+；1HNMR(DMSO)δ3.17(s，1H)，3.98(s，3H)，7.18(d，1H)，7.21(s，1H)，7.37(t，1H)，7.80(s，1H)，7.90(d，1H)，8.04(m，1H)，8.47(s，1H)，9.41(s，1H)，9.68(bs，1H)。
步骤5c.2-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)乙酸乙酯(化合物0113-7)
采用类似于化合物0110-1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0112(500mg、1.72mmol)和2-溴乙酸乙酯(300mg、1.8mmol)制得目标化合物0113-7的黄色固体(450mg、69％)：LCMS：m/z378[M+1]+；1H NMR(DMSO)δ1.22(t，3H)，3.97(s，3H)，4.21(q，2H)，4.97(t，2H)，7.22(d，1H)，7.24(s，1H)，7.42(t，1H)，7.84(m，2H)，7.86(d，1H)，7.96(s，1H)，8.51(s，1H)。
步骤5d.2-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基乙酰胺(化合物7)
采用类似于化合物1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0113-7(448mg、1.2mmol)制得目标化合物7的灰色固体(100mg、23％)：LCMS：m/z 365[M+1]+；1H NMR(DMSO)δ4.00(s，3H)，4.26(s，1H)，4.65(s，2H)，7.27(s，1H)，7.37(d，1H)，7.49(t，1H)，7.73(d，1H)，7.85(s，1H)，8.03(s，1H)，8.78(s，1H)，9.17(bs，1H)，10.60(s，1H)，10.85(s，1H)。
实施例6：4-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基丁酰胺(化合物9)的制备
步骤6a.4-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)丁酸乙酯(化合物0113-9)
采用类似于化合物0110-1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0112(500mg、1.72mmol)和4-溴丁酸乙酯(349mg、1.8mmol)制得目标化合物0113-9的黄色固体(438mg、59％)：LCMS：m/z406[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ1.37(t，3H)，2.34(m，2H)，2.56(t，2H)，3.07(s，1H)，4.03(s，3H)，4.32(m，4H)，7.21(m，1H)，7.25(s，1H)，7.36(t，1H)，7.94(s，1H)，7.97(m，1H)，8.20(s，1H)，8.28(m，1H)，8.70(s，1H)。
步骤6b.4-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基丁酰胺(化合物9)
采用类似于化合物1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0113-9(200mg、0.49mmol)制得目标化合物9的灰色固体(60mg、31％)：LCMS：m/z 393[M+1]+；1H NMR(DMSO)δ2.06(m，2H)，2.22(t，2H)，3.30(s，1H)，3.95(s，3H)，4.16(t，2H)，7.19(m，2H)，7.40(t，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H)，8.02(s，1H)，8.51(s，1H)，8.74(s，1H)，9.49(s，1H)，10.49(s，1H)。
实施例7：6-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基己酰胺(化合物11)的制备
步骤7a.6-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)己酸乙酯(化合物0113-11)：
采用类似于化合物0110-1(实施例1)制备方法的方法，由步骤5b的化合物0112(500mg、1.72mmol)和6-溴己酸乙酯(401mg、1.8mmol)制得目标化合物0113-11的黄色固体(543mg、73％)：LCMS：m/z 434[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，1.53(m，2H)，1.72(m，2H)，1.90(m，2H)，2.37(t，3H)，3.08(s，1H)，3.97(s，3H)，4.10(m，4H)，7.19(s，1H)，7.25(m，2H)，7.34(t，1H)，7.67(s，1H)，7.78(m，1H)，7.84(m，1H)，8.67(s，1H)。
步骤7b.6-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基己酰胺(化合物11)
采用类似于化合物1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0113-11(275mg、0.63mmol)制得目标化合物11的灰色固体(110mg、41％)：m.p.193.4～195.8℃(dec)；LCMS：m/z 421[M+1]+；1HNMR(DMSO)δ1.44(m，2H)，1.60(m，2H)，1.84(m，2H)，1.99(t，2H)，3.93(s，3H)，4.13(t，2H)，4.19(s，1H)，7.19(m，2H)，7.40(t，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，1H)，7.98(s，1H)，8.49(s，1H)，8.68(s，1H)，9.47(s，1H)，10.39(s，1H)。
实施例8：7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物12)的制备
步骤8a.6-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0113-12)
采用类似于化合物0110-1(实施例1)制备方法的方法，由步骤5b的化合物0112(247mg、0.85mmol)和7-溴戊酸乙酯(211mg、0.89mmol)制得目标化合物0113-12的黄色固体(305mg、84％)：LCMS：448[M+1]+；1H NMR(CDCl3)：δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33-1.60(m，6H)，1.81(m，2H)，2.28(t，J＝7.5Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，4.18(s，1H)， 7.19(m，2H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.48(s，1H)，9.44(s，1H)。
步骤8b.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物12)
采用类似于化合物1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0113-12(250mg、0.56mmol)制得目标化合物12的灰色固体(100mg、41％)：m.p.171.8～177.2℃(dec)；LCMS：435[M+1]+；1HNMR(DMSO-d6)：δ1.36(m，2H)，1.52(m，4H)，1.83(m，2H)，1.97(m，2H)，3.94(s，3H)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H)，4.20(s，1H)，7.21(m，2H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.50(s，1H)，8.66(s，1H)，9.48(s，1H)，10.35(s，1H)。
实施例8(方法2)：7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物12)的制备
步骤8a’.3-羟基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物0402-12)
向含有3，4-二羟基苯甲酸乙酯0401(12.52g、68.7mmol)的50mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入碳酸钾(9.48g、68.7mmol)。混合物搅拌15分钟后，含有碘甲烷(9.755g、68.7mmol)的10mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液被逐滴加入。反应之后，将滤出液浓缩。残留物溶解在二氯甲烷中并用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩得到粗产物。采用柱层析提纯粗产物得到目标化合物0402-12的白色固体(7.1g、53％)：LCMS：197[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(t，J＝6.6Hz，3H)，3.83(s，3H)，4.25(q，J＝6.6Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，9.36(s，1H)。
步骤8b’.3-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物0403-12)
化合物0402-12(6.34g、32.3mmol)、7-溴庚酸乙酯(7.66g、32.3mmol)和含有碳酸钾(13.38g、96.9mmol)的80mL二甲基甲酰胺(DMF)的混合物于60℃下搅拌3小时。反应之后，混合物被过滤。真空下浓缩过滤液并且将残留物溶解在二氯甲烷中，用盐水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到目标产品0403-12的白色固体(9.87g、86.7％)：LCMS：353[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)1.39(m，4H)，1.54(m，2H)，1.72(m，2H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.98(t，J＝7.2Hz，2H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)。
步骤8c’.5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯(化合物0404-12)
将化合物0403-12(9.87g、28.0mmol)溶解在20mL乙酸中并在20℃下搅拌。发烟硝酸(17.66g、280.0mmol)被缓慢滴加入。该混合物在20℃下搅拌1小时。反应后，将混合物注入到冰-水中并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩得到目标产品0404-12的黄色固体(10.75g、96.4％)：LCMS：398[M+1]+， 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.38(m，4H)，1.53(m，2H)，1.74(m，2H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(t，J＝6.3Hz，2H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.63(s，1H)。
步骤8d’.2-氨基-5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物0405-12)
0404-12(10.75g、27.0mmol)、乙醇(120mL)、水(40mL)和氯化氢(4mL)的混合物搅拌形成澄清溶液。分批加入铁粉(15.16g、27.0mmol)。混合物被搅拌并加热回流30分钟，然后冷却至室温，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至8，过滤。过滤液浓缩除去乙醇并用二氯甲烷萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到目标产品0405-12的黄色固体(8.71g、87.8％)：LCMS：368[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.37(m，4H)，1.53(m，2H)，1.66(m，2H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.78(t，J＝6.9Hz，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，6.35(s，1H)，6.44(s，2H)，7.15(s，1H)。
步骤8e’.7-(7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0406-12)
化合物0405-12(8.71g、23.7mmol)、甲酸铵(1.48g、23.7mmol)和甲酰胺(40mL)的混合物在180℃搅拌3小时。反应后，混合物冷却至室温。在减压下除去甲酰胺，残留物溶解在二氯甲烷中并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩得到目标产品0406-12的淡白色固体(8.18g、99％)：LCMS：349[M+1]+，1HNMR(DMSO-d6)：δ1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，1.38(m，4H)，1.55(m，2H)，1.75(m，2H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.05(m，4H)，7.13(s，1H)，7.42(s，1H)，7.97(d，J＝3.6Hz，1H)，12.07(s，1H)。
步骤8f’.7-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0407-12)
产品0406-12(8.18g、23.5mmol)和三氯氧磷(50mL)的混合物搅拌回流4小时。反应后，剩余三氯氧磷在减压下被除去。残留物溶解在二氯甲烷中并用水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到称为产品0407-12的黄色固体(5.93g、69.7％)：LCMS：367[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，1.38(m，4H)，1.54(m，2H)，1.81(m，2H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，4.02(s，3H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.45(s，1H)，8.87(s，1H)。
步骤8g’.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0408-12)
产品0407-12(5.93g、16.4mmol)和含有3-乙炔基苯胺(1.92g、16.4mmol)的80mL异丙醇的混合物搅拌回流4小时。反应后，混合物冷却至室温，生成的沉淀物被分离出，用异丙醇和***洗涤，干燥得到目标化合物0408-12的黄色固体(4.93g、67.1％)：LCMS：448[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.361.59(m，6H)，1.80(m，2H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.04(q，J＝6.9Hz，2H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，4.19(s，1H)，7.20(m，2H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.48(s，1H)，9.45(s，1H)。
步骤8h’.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物12)
刚制得的羟基胺溶液(30mL、110mmol)放置在50ml烧瓶中。化合物0408-12(4.93g、11.0mmol)加入到该溶液中并在25℃搅拌24小时。反应后，用乙酸中和该混合物。生成的沉淀物被分离出，用水洗涤，干燥得到目标化合物12的白色固体(3.99g、83.6％)：mp 174.1～177.2℃。LCMS：435[M+1]+，1H NMR (DMSO-d6)：δ1.36(m，2H)，1.52(m，4H)，1.83(m，2H)，1.98(m，2H)，3.94(s，3H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，4.20(s，1H)，7.21(m，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.50(s，1H)，8.66(s，1H)，9.48(s，1H)，10.35(s，1H)。
实施例9：2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基乙酰胺(化合物13)的制备
步骤9a.6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物0202)
含有2-氨基-5-羟基苯甲酸0201(30.6g、0.2mol)的甲酰胺的溶液被搅拌并加热至190℃反应0.5小时。混合物冷却至室温。沉淀物被分离出，用***洗涤并干燥得到目标化合物0202的棕色固体(32g、产率：99％)：LC-MS m/z 163[M+1]；1H NMR(DMSO)δ7.25(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.46(d，1H)，7.88(s，1H。
步骤9b.3，4-二氢-4-氧代喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物0203)
化合物0202(30.0g、0.185mol)和含有35ml吡啶的275ml乙酸酐的混合物搅拌并在100℃下搅拌2小时。反应物注入到500ml冰与水的混合物中。将沉淀物分离出，用水洗涤并干燥得到目标化合物0203的淡白色固体(24g、产率：61％)：LC-MS m/z 205[M+1]；1H-NMR(DMSO)δ2.32(s，3H)，7.50(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.98(s，1H)，8.02(s，1H)。
步骤9c.4-氯喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物0204)
含有化合物0203(20.0g、0.1mol)的150ml POCl3的混合物被搅拌并加热回流2小时。蒸发干燥反应物，残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分层。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发干燥。混合物用柱层析提纯(硅凝胶，洗提液：1∶2＝乙 酸乙酯/石油)得到目标化合物0204的白色固体(7.5g、产率：35％)：LC-MS m/z 223[M+1]；1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，7.74(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.09(d，1H)，9.05(s，1H)。
步骤9d.4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物0207)
0204(1.0g、4.5mmol)和含有3-氯-4-氟苯胺0205(0.7g、5.0mmol)的45ml异丙醇的混合物被搅拌并在90℃下加热1小时。反应物冷却至室温，沉淀物被分离出。固体依次用异丙醇和甲醇洗涤，干燥得到目标化合物0207的淡黄色固体(1.3g、产率：87％)：LC-MS m/z 332[M+1]；1H-NMR(DMSO)δ2.37(s，3H)，7.54(t，1H)，7.75(m，1H)，7.94(dd，1H)，7.99(s，1H)，8.02(m，1H)，8.64(s，1H)，8.95(s，1H)。
步骤9e.4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-醇(化合物0209)
0207(0.8g，2.6mmol)和含有单水氢氧化锂(0.13g、3.2mmol)的甲醇(10ml)/水(15ml)的混合物于室温下搅拌1小时。用乙酸调节pH值至4并过滤。收集的黄色固体用水洗涤并干燥得到目标化合物0209的黄色固体(0.6g、产率：88％)：LC-MS m/z 290[M+1]； 1H-NMR(DMSO)δ7.42(s，1H)，7.45(m，1H)，7.70(d，1H  )，7.76(s，1H)，7.86(m，1H  )，8.24(q，1H)，8.48(s，1H)，9.61(s，1H)。
步骤9f.2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)乙酸乙酯(化合物0210-13)
0209(0.2g、0.77mmol)、3-溴丙酸乙酯(0.14g、0.85mmol)和含有K2CO3(0.8g、5.8mmol)的15ml二甲基甲酰胺(DMF)的混合物被搅拌并加热至80℃反应2小时。反应被过滤并且过滤液被 蒸发干燥。生成的固体用***洗涤而得到目标化合物0210-13的黄色固体(0.2g、产率：75％)：mp161-163℃；LC-MS m/z 376[M+1]；1H-NMR(DMSO)δ1.20(t，3H)，4.20(q，2H)，4.96(s，2H)，7.45(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.78(m，2H)，7.94(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.54(s，1H)，9.69(s.1H)。
步骤9g.2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基乙酰胺(化合物13)
0℃下，向搅拌下含有盐酸羟胺(4.67g、67mmol)的24ml甲醇溶液中加入含有氢氧化钾(5.61g、100mmol)的14ml甲醇溶液。加完后，将混合物于0℃下搅拌30分钟，在低温静止。分离出生成的沉淀物，该溶液制得游离的羟基胺。
上述刚制得的羟基胺溶液(1.4ml、2.4mmol)放置在5ml烧瓶中。化合物0210-13(0.1g、0.29mmol)加入到该溶液中并在0℃下搅拌10分钟，加热至室温。薄层色谱(TLC)监测该反应过程。用醋酸调节该混合物pH值至6，在减压下浓缩。残留物采用制备高效液相色谱法提纯，用甲醇/水洗提。含有该产物的带子收集起来。溶剂被蒸发干燥得到目标化合物13的黄色固体(30mg、产率：29％)：LC-MS m/z 363[M+1]；1H-NMR(DMSO)δ4.64(s，2H)，7.46(t，1H)，7.58(d，1H)，7.79(d，2H)，7.7(s，1H)，8.11(s，1H)，8.52(s，1H)，9.02(s，1H)，9.67(s，1H)，10.96(s，1H)。
实施例10：4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基丁酰胺(化合物15)的制备
采用类似于化合物13(实施例9)制备方法的方法，由步骤9e的化合物0209和4-溴丁酸乙酯制得20mg目标化合物15：mp128-132℃；LC-MS m/z 391[M+1]；1H-NMR(DMSO+D2O)δ 2.05(m.2H)，2.24(t，2H)，4.21(t，2H)7.46(t，1H)，7.54(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.76(d，1H)，7.82(m 1H)，7.99(m，1H)，8.43(s，1H)。
实施例11：6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基己酰胺(化合物17)的制备
步骤11a.6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)己酸乙酯(化合物0210-17)
采用类似于化合物0210-13(实施例9)制备方法的方法，由化合物02094-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-醇和6-溴己酸乙酯制得0.2g目标化合物0210-17：LC-MS m/z 433[M+1]，1H-NMR(DMSO)δ1.13(t，3H)，1.45(m，2H)，1.60(m，2H)1.76(m，2H)，2.30(t，2H)，4.05(q，2H)，4.11(t，2H)，7.41(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.80(m，1H)，7.86(m，1H)，8.13(dd，1H)，8.48(s，1H)。
步骤11b.6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基己酰胺(化合物17)
采用类似于化合物13(实施例9)制备方法的方法，由化合物0210-17制得30mg目标化合物17：LC-MS[M+1]419 1H-NMR(DMSO)δ1.28(m，，2H)，1.60(m，2H)1.73(m，2H)，2.05(t，2H)，4.17(t，2H)，7.25(d，1H)，7.47(t，1H)，7.55(dd，1H)7.76(d，1H)7.73(m，1H)，8.05(m，1H)，8.48(s，1H)。
实施例12：7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物18)的制备
步骤12a.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0210-18)
采用类似于化合物0210-13(实施例9)制备方法的方法，由步骤9e的化合物2-64-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-醇(0209)和7-溴庚酸乙酯制得0.2g目标化合物0210-18：
LC-MS m/z 420[M+1]，1H-NMR(DMSO)δ1.13(t，3H)，1.36(m，2H)，1.46(m，2H)，1.54(m，2H)1.78(m，2H)，2.27(t，2H)，4.05(q，2H)，4.11(t，2H)，7.41(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.81(m，1H)，7.84(m，1H)，8.13(dd，1H)，8.50(s，1H)。
步骤12b.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物18)
采用类似于化合物13(实施例9)制备方法的方法，由化合物7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(0210-18)制得20mg目标化合物18：LC-MS m/z 433[M+1]，mp145-149℃，1H-NMR(DMSO)δ1.32(m，，2H)，1.47(m，4H)1.88(m，2H)，1.94(t，2H)，4.12(t，2H)，7.43(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.71(d，1H)7.80(m，1H)7.86(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.51(s，1H)。
实施例13：2-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基乙酰胺(化合物19)的制备
步骤13a.4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物0208)
采用类似于化合物0207(实施例9)制备方法的方法，由4-氯喹唑啉-6-基乙酸酯0204和3-乙炔苯胺0206制得0.8g目标化合物0208(产率：73％)：LC-MS m/z 304[M+1]，1H-NMR(DMSO)δ2.36(s，3H)，4.26(s，1H)，7.43(d，1H)，7.53(t，1H)，7.77(d，1H)，7.95(m，2H)，8.02(d，1H)，8.71(s，1H)，8.96(s，1H)。
步骤13b.4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-醇(化合物0211)
采用类似于化合物0209(实施例9)制备方法的方法，制得0.6g目标化合物0211(产率：88％)：LC-MS m/z 262[M+1]，1H-NMR(DMSO)δ4.17(s，1H)，7.19(d，1H)，7.36(t，1H)，7.43(dd，1H，7.65(d，1H)，.82(d，1H)，.95(d，1H)，8.10(s，1H)，.48(s，1H)。
步骤13c.2-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)乙酸乙酯(化合物0212-19)
采用类似于化合物0210-13(实施例9)制备方法的方法，由4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-醇0211和2-溴乙酸乙酯制得0.2g目标化合物0212-19(产率：75％)：LC-MS m/z 322[M+1]，mp 181-182℃)1H-NMR(DMSO)δ1.28(t.3H)，4.20(q，2H)，4.25(s，1H)4.32(s，2H)，7.23(d，1H)，7.41(t，1H)，7.57(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.91(d，1H)，7.95(m，1H)，8.10(s，1H)，8.48(s，1H)。
步骤13d.2-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基乙酰胺(化合物19)
采用类似于化合物13(实施例9)制备方法的方法，由2-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)乙酸乙酯0212-19制得40mg目标化合物12：LC-MS m/z 335[M+1]，mp：189-191℃，1H-NMR(DMSO)δ4.27(s.1H)，4.69(s，2H)，7.39(d，1H)，7.49(t，1H)，7.76(m，2H)，7.83(m，2H)，7.88(s，1H)，8.10(s，1H)，8.82(m，1H)。
实施例14：4-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基丁酰胺(化合物21)的制备
步骤14a.4-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)丁酸乙酯(化合物0212-21)
采用类似于化合物0210-13(实施例9)制备方法的方法，由化合物4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-醇(0211)和4-溴丁酸乙酯制得0.2g目标化合物0212-21(产率78％)：LC-MS m/z 376[M+1]， 1H-NMR(DMSO)δ1.12(t.3H)，1.79(m，2H)，2.32(t，2H)，4.04(q，2H)，4.16(t，2H)，4.21(s，1H)，7.02(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.70(t，1H)，7.88(s，1H)，8.00(m，1H)，8.51(s，1H)，8.65(s，1H)。
步骤14b.4-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基丁酰胺(化合物21)
采用类似于化合物13(实施例9)制备方法的方法，由4-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)丁酸乙酯(0212-21)制得50mg目标化合物21：LC-MS m/z 363[M+1]，mp182-186℃，1H-NMR(DMSO)δ2.02(m，2H)，2.20(t，2H)，4.16(t，2H)，4.20(s，1H)，7.24(d，1H)，7.43(t，1H)，7.52(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.94(m，2H)，8.06(s，1H)，8.53(s，1H)。
实施例15：6-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基己酰胺(化合物23)的制备
步骤15a.6-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)己酸酯(化合物0212-23)
采用类似于化合物0210-13(实施例9)制备方法的方法，由化合物4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-醇(0211)和6-溴己酸乙酯制得0.3g目标化合物6-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)己酸乙酯(0212-23)(产率64％)：LC-MS m/z 404[M+1]。
步骤15b.6-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基己酰胺(化合物23)
采用类似于化合物13(实施例9)制备方法的方法，由6-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)己酸乙酯(0212-23)制得50mg化合物23：LC-MS m/z 391[M+1]，mp 176-182C，1H-NMR(DMSO)δ1.46(m，2H)，1.60(m，2H)，1.81(m，2H)，2.00(t，2H)，4.15(t，2H)，4.20(s，1H)，7.24(d，1H)，7.43(t，1H)，7.52(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.92(m，2H)，8.04(s，1H)，8.53(s，1H)。
实施例16：4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基丁酰胺(化合物4)的制备
步骤16a.4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)丁酸乙酯(化合物0110-4)
采用类似于化合物0110-1(实施例1)制备方法的方法，由步骤1f的化合物0109(500mg、1.56mmol)和5-溴戊酸甲酯(320mg、1.64mmol)制得目标化合物0110-4的黄色固体(600mg、88.4％)：LCMS：434[M+1]+；1H NMR(CDCl3)：δ1.80～1.97(m，4H)，2.48(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.97(s，3H)，4.18(t，J＝7.2Hz，2H)，7.14(t，J＝8.7Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.29(s，1H)，7.66～7.11(m，1H)，7.96(dd，J＝6.9Hz，2.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.66(s，1H)。
步骤16b.4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N羟基丁酰胺(化合物4) 
采用类似于化合物1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0110-4(400mg、0.92mmol)制得目标化合物4的白色固体(140mg、35％)：LCMS：435[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.69～1.84(m，4H)，2.07(t，J＝6.6Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.45(t，J＝9.0Hz，1H)，7.78～7.83(m，2H)，8.13(dd，J＝6.9Hz，2.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.50(s，1H)，8.72(s，1H)，9.54(s，1H)，10.41(s，1H)。
实施例17：5-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基戊酰胺(化合物10)的制备
步骤17a.5-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)戊酸甲酯(化合物0113-10)
采用类似于化合物0110-1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0112(500mg、1.7mmol)和5-溴戊酸甲酯(211mg、0.89mmol)制得目标化合物0113-10的黄色固体(500mg、72％)：LCMS：406[M+1]+。
步骤17b.5-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基戊酰胺(化合物10)
采用类似于化合物1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0113-10(500mg、1.23mmol)制得目标化合物10的白色固体(200mg、40％)：LCMS：407[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.71～1.85(m，4H)，2.07(t，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.16(t，J＝6.3Hz，2H)，4.20(s，1H)，7.19(m，2H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.90(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，8.00(t，J＝1.8Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.72(s，1H)，9.48(s，1H)，10.40(s，1H)。
实施例18：5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基戊酰胺(化合物16)的制备
步骤18a.5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)戊酸乙酯(化合物0210-16)
采用类似于化合物0210-13(实施例9)制备方法的方法，由化合物02094-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-醇(500mg、1.7mmol)和5-溴戊酸甲酯(0.14g、0.69mmol)制得0.2g目标化合物0210-16(68％)：LCMS 376[M+1]+。
步骤18b.5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基戊酰胺(化合物16)
采用类似于化合物13(实施例9)制备方法的方法，由化合物0210-16(37mg、0.09mmol)制得目标化合物16的白色固体(24mg、67％)：mp：85.9℃；LCMS 405[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)δ1.74(m，4H)，2.04(t，J＝7.5Hz，2H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，7.44(t，J＝9Hz，1H)，7.51(dd，J＝9Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.88(d，J＝2.4，1H)8.16(dd，J＝6.9Hz，J＝2.7Hz 1H)，8.52(s，，1H)，8.69(s，1H)，9.67(s，1H)，10.38(s，1H)。
实施例19：7-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物24)的制备
步骤19a.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0212-24)
采用类似于化合物0210-13(实施例9)制备方法的方法，由化合物4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-醇(0211)(0.23g、0.86mmol)和7-溴庚酸乙酯(0.20g、0.86mmol)制得0.21g目标化合物0212-24(58％)：LCMS 418[M+1]+。
步骤19b.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物24)
采用类似于化合物13(实施例9)制备方法的方法，由化合物0212-24(123mg、0.29mmol)制得目标化合物24(50mg、42％)：δ1.44(m，2H)，1.48(m，2H)，1.59(m，2H)，1.67(m，2H)，2.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.50(s，1H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝6.9Hz，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝21.3Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.92(m，2H)，8.45(s，1H)。
实施例20：实施例1：7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物30)的合成
步骤20a.3-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物0402-30)
向含有0401(1.82g、10.0mmol)的20mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入碳酸钾(1.38g、10.0mmol)。混合物搅拌15分钟后，含有2-甲氧基乙基4-甲苯磺酸酯(2.30g、10.0mmol)的5mLN，N-二甲基甲酰胺的溶液被逐滴加入。室温下，混合物搅拌48小时并过滤。过滤液在真空下浓缩，残留物溶解在30mL乙酸乙酯，然后有机层每次用20mL盐水洗涤，洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发干燥得到目标化合物0402-30的白色固体(1.2g、50％)：LCMS：241[M+1]+.1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，3.65(m，J＝1.5Hz，2H)，4.11(m，J＝4.5Hz，2H)，4.21(m，J＝4.5Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，7.37(m，J＝2Hz，2H)，9.40(s，1H)。
步骤20b.3-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物0403-30)
化合物0402-30(204.0mg、0.85mmol)、7-溴庚酸乙酯(201.0mg、0.85mmol)和含有碳酸钾(353.0mg、2.50mmol)的5mL N，N-二甲基甲酰胺于60℃下搅拌3小时。混合物被过滤。真空下浓缩过滤液并且将残留物溶解在30mL乙酸乙酯中，然后每次用20mL盐水洗涤有机层，洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发干燥得到称为产品0403-30的黄色固体(325mg、96％)：LCMS：397[M+1]+。
步骤20c.5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(化合物0404-30)
将化合物0403-30(325.0mg、0.82mmol)溶解在2mL乙酸中并在室温下搅拌。发烟硝酸(0.39g、6.0mmol)被缓慢滴加入。该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物注入到冰-水(50mL)中并且每一次用20mL乙酸乙酯萃取，萃取2次。合并的有机层每次用10mL NaHCO3水溶液洗涤，洗涤3次，每次用10mL盐水洗涤，洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发干燥得到称为产品0404-30的黄色油状物(330mg、100％)：LCMS：442[M+1]+。
步骤20d.2-氨基-5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物0405-30)
0404-30(370.0mg、0.82mmol)、乙醇(4.4mL)、水(3mL)和氯化氢(0.08mL)的混合物搅拌形成澄清溶液。分批加入铁粉(459.0mg、8.2mmol)。混合物被搅拌并加热回流30分钟，冷却至室温，用冰水域冷却的10％氢氧化钠溶液调节pH值至8。过滤混合物，过滤液被浓缩除去乙醇并每次用20mL乙酸乙酯萃取，萃取2次。合并的有机层每次用10mL盐水洗涤，洗涤3次，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发干燥得到称为产品0405-30的黄色油状物(315mg、93％)：LCMS：412[M+1]+。
步骤20e.7-(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0406-30)
化合物0405-30(315.0mg、0.76mmol)、甲酸铵(48.0mg、0.76mmol)和甲酰胺(2.46mL)的混合物在190℃下搅拌3小时。反应后，混合物冷却至室温。在减压下除去甲酰胺，残留物溶解在30mL乙酸乙酯中。有机层每次用10mL盐水洗涤，洗涤5次，并用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发干燥得到称为产品0406-30的白色固体(235mg、98％)：LCMS：393[M+1]+。
步骤20f.7-(4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0407-30)
产品0406-30(235.0mg、0.6mmol)和三氯氧磷(3mL)的混合物搅拌回流4小时。得到澄清溶液时，剩余三氯氧磷在减压下被除去。残留物溶解在30mL乙酸乙酯中并且每次用10mL水洗涤，洗涤2次，每次用10mL NaHCO3水溶液洗涤，洗涤2次，用20mL盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发干燥得到称为产品0407-30的黄色固体(233mg、94％)：LCMS：411[M+1]+。
步骤20g.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0408-30)
产品0407-30(117.0m g、0.28mmol)和含有3-氯-4-氟苯胺(50.0mg、0.34mmol)的3mL异丙醇的混合物搅拌回流过夜。混合物冷却至室温，生成的沉淀物被分离出，用异丙醇和醚洗涤。固体干燥得到目标化合物0408-30的黄色固体(102mg、70％)：LCMS：520[M+1]+。
步骤20h.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物30)
刚制得的羟基胺溶液(3mL、2.0mmol)放置在25ml烧瓶中。化合物0408-30(102.0mg、0.2mmol)被加入并在室温下搅拌24小时。用醋酸/甲醇中和该混合物。混合物在减压下浓缩。残留物采用制备高效液相色谱法提纯得到目标化合物30的黄色固体(85mg、84％)：LCMS：507[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6δ1.33(m，2H)，1.50(m，4H)，1.79(s，2H)，1.94(t，2H)，3.29(s，3H)，3.72(s，2H)，4.11(s，2H)，4.25(s，2H)，7.19(s，1H)，7.42(t，1H)，7.79(s，1H)，8.10(d，1H)，8.47(s，1H)，8.65(s，1H)，9.52(s，1H)，10.33(s，1H)。
实施例21：7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物36)的制备
步骤21a.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0408-36)
产品0407-30(102.0mg、0.25mmol)和含有3-乙炔苯胺(35.0mg、0.3mmol)的3ml异丙醇的混合物被搅拌并加热回流过夜。将混合物冷却至室温，分离出生成的沉淀物，用异丙醇和醚洗涤。然后，干燥固体得到目标化合物0408-36的黄色固体(88mg、72％)：LCMS：491[M+1]+。
步骤21b.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物36)
刚制得的羟基胺溶液(3mL、2mmol)放置在25ml烧瓶中。化合物0408-36(88.0mg、0.18mmol)加入到该溶液中并在室温下搅拌24小时。该混合物用醋酸/甲醇中和并在减压下浓缩。残留 物采用制备高效液相色谱法提纯得到目标化合物36的白色固体(40mg、47％)：LCMS：479[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(m，2H)，1.50(m，4H)，1.79(s，1H)，1.94(t，2H)，3.72(s，2H)，4.11(s，2H)，4.25(s，2H)，7.19(s，1H)，7.42(t，1H)，7.79(s，1H)，8.10(d，1H)，8.47(s，1H)，8.65(s，1H)，9.52(s，1H)，10.33(s，1H)。
实施例22：N 1 -(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N 5 -羟基戊二酰胺(化合物38)的制备
步骤22a.7-氯喹唑啉-4(3H)-酮(化合物0302)
化合物0301(17.2g、100mmol)和甲酰胺(20mL)的混合物在130℃下搅拌30分钟并190℃下搅拌4小时。混合物冷却至室温。然后混合物注入到冰与水的混合物里。沉淀物被分离出，用水洗涤并干燥生成目标化合物0302(15.8g、87.7％).1H NMR(DMSO-d6)：δ7.65(dd，1H)，7.72(d，1H)，8.12(d，1H)，8.36(s，1H)。
步骤22b.7-氯-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物0303)
化合物0302(18.0g、100mmol)分部加入到冷却至0℃的60mL浓硫酸和60mL发烟硝酸的搅拌下的混合物中，该混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至45℃过夜。混合物注入到冰与水的混合物中。分离出沉淀物，用水洗涤并干燥。用乙酸重结晶得到化合物0303(14.1g、62.7％).1H NMR(DMSO-d6)：δ8.00(s，1H)，8.27(s，1H)，8.65(s，1H)，12.70(s，1H)。
步骤22c.7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物0304)
化合物0303(4.0g、18.0mmol)和含钠(2.4g、45mmol)的50mL甲醇的混合物在密封压力容器内于100℃下加热20小时。该溶液用乙酸中和并用水稀释制得目标化合物0304(3.0g、77％).1HNMR(DMSO-d6)：δ4.10(s，3H)，7.40(s，1H)，8.24(s，1H)，8.50(s，1H)，12.67(s，1H)。
步骤22d.4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉(化合物0305)
化合物0304(3.8g、17.2mmol)悬浮在75mL POCl3中，将混合物加热回流4小时。多余的POCl3在真空下除去。残留物溶解在50mL二氯甲烷和50mL NaHCO3水溶液的混合物中。干燥有机层，除去溶剂得到目标化合物0305(3.4g、83％).1H NMR(DMSO-d6)：δ4.05(s，3H)，7.44(s，1H)，8.27(s，1H)，8.53(s，1H)。
步骤22e.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺盐酸盐(化合物0307)
化合物0305(3.4g、14，2mmol)和3-氯-4-氟苯胺(0406)(2.2g、15.2mmol)和120mL异丙醇的混合物搅拌回流3小时。将混合物冷却至室温并将沉淀物分离出，用甲醇和***洗涤，然后干燥得到目标化合物0307(4.66g、85％).1H NMR(DMSO-d6)：δ4.10(s，3H)，7.55(dd，2H)，7.74(m，1H)，8.07(dd，1H)，8.90(s，1H)，9.55(s，1H)，11.6(s，1H)。
步骤22f.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(化合物0308)
化合物0307(3.5g、10.0mmol)、铁粉(11.2g、200.0mmol)、100mL乙醇、2mL浓盐酸和30mL水的混合物加热回流1小时。经过滤除去铁粉。将过滤液浓缩至1/5体积。沉淀物被分离出并干 燥制得目标化合物0308(2.2g、69％).1H NMR(DMSO-d6)：δ3.97(s，3H)，5.38(s，2H)，7.10(s，1H)，7.36(s，1H)，7.39(t，1H)，7.80(m，1H)，8.08(dd，1H)，8.38(s，1H)，9.39(s，1H)。
步骤22g.3-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)丙酸甲酯(化合物0310-38)
化合物0308(500.0mg、1.57mmol)和三乙胺(165.0mg、1.65mmol)溶解在50mL二氯甲烷。将混合物冷却至0℃，含有5-氯-5-氧代戊酸甲酯(270mg、1.65mmol)的5mL二氯甲烷的溶液于0℃下在20分钟内逐滴加入到上述混合物中。室温下，将反应混合物搅拌1小时。该混合物每次用50mL水洗涤，洗涤2次，然后用50mL盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到目标化合物0310-38(550mg、78％)，LCMS：448[M+1]+。
步骤22h.N1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N5-羟基戊二酰(化合物38)
0℃下，向搅拌下含有盐酸羟胺(4.67g、67mmol)的24ml甲醇溶液中加入含有氢氧化钾(5.61g、100mmol)的14ml甲醇溶液。加完后，将混合物于0℃下搅拌30分钟，在低温静止。分离出生成的沉淀物，该溶液制得游离的羟基胺。 
上述刚制得的羟基胺溶液(5.6mL、10.0mmol)放置在10ml烧瓶中。化合物0310-38(550.0mg、1.23mmol)加入到该溶液中并在0℃下搅拌10分钟，加热至室温。薄层色谱(TLC)监测该反应过程。用醋酸中和该混合物。混合物在减压下浓缩。残留物采用制备高效液相色谱法提纯得到目标化合物38的灰色固体(250mg、45％)：LCMS：448[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.85(m，2H)，2.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00(s，3H)， 7.24(s，1H)，7.42(t，J＝9.0Hz，1H)，7.80(m，1H)，8.10(dd，J＝7.2Hz，2.7Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.70(s，1H)，8.82(s，1H)，9.48(s，1H).9.79(s，1H)，10.40(s，1H)。
实施例23：N 1 -(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N 8 -羟基辛二酰胺(化合物40)的制备
步骤23a.8-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基)-8-氧代辛酸甲酯(化合物0310-40)
采用类似于化合物0310-38(实施例22)制备方法的方法，由化合物0308(319mg，1.0mmol)和8-氯-8-辛酸甲酯(227mg、1.1mmol)制得目标化合物0310-40的黄色固体(350mg、78％)：LCMS：489[M+1]+。
步骤23b.N1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛二酰胺(化合物40)
采用类似于化合物38(实施例22)制备方法的方法，由化合物0310-38(400mg、0.8mmol)制得目标化合物40的黄色固体(120mg、30％)：LCMS：490[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：1.29(m，4H)，1.48(m，2H)，1.59(m，2H)，1.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.18(s，1H)，7.26(s，1H)，7.41(t，J＝9.0Hz，1H)，7.74(m，1H)，8.08(d，J＝1.2Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.66(s，1H)，8.83(s，1H)，9.46(s，1H)，9.95(s，1H)，10.33(s，1H)。
实施例24：N 1 -(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N 5 -羟基戊二酰胺(化合物42)的制备
步骤24a.N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺盐酸盐(化合物0307-42)
采用类似于化合物0306-38(实施例22)制备方法的方法，由化合物0305(350mg、0.78mmol)和3-乙炔苯胺(2.34g、20.0mmol)制得目标化合物0307-42的黄色固体(4.7g、84.5％)：LCMS：321[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ4.11(s，3H)，4.24(s，1H)，7.42(d，1H)，7.50(t，1H)，7.61(s，1H)，7.79(d，1H)，7.93(m，1H)，8.93(s，1H)，9.57(s，1H)，11.56(bs，1H)。
步骤24b.N4-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺(化合物0309-42)
采用类似于化合物0308-38(实施例22)制备方法的方法，由化合物0307-42(3.2g、10.0mmol)制得目标化合物0309-42的黄色固体(2.0g、69％)：LCMS：291[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ3.95(s，3H)，4.14(s，1H)，5.33(s，2H)，7.08(m，2H)，7.34(m，2H)，7.88(m，1H)，8.04(s，1H)，8.36(s，1H)，9.29(s，1H)。
步骤24c.5-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物0311-42)
采用类似于化合物0310-38(实施例22)制备方法的方法，由化合物0309-42(407mg、1.4mmol)和5-氯-5-氧代戊酸甲酯(254mg、1.54mmol)制得目标化合物0311-42的黄色固体(450mg、77％)：LCMS：419[M+1]+。
步骤24d.N1-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N5-羟基戊二酰胺(化合物42)
采用类似于化合物38(实施例22)制备方法的方法，由化合物0311-42(211mg、0.5mmol)制得目标化合物42的黄色固体(100mg、47％)。
实施例25：N1-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N6-羟基己二酰二胺(化合物43)的制备
步骤25a.6-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基)-6-氧代己酸甲酯(化合物0311-43)
采用类似于化合物0311-42(实施例24)制备方法的方法，由化合物0309-42(500mg、1.72mmol)和6-氯-6-氧代己酸甲酯(323mg、1.81mmol)制得目标化合物0311-43的黄色固体(530mg、71％)：LCMS：433[M+1]+。
步骤25b.N1-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N6-羟基己二酰二胺(化合物43)
采用类似于化合物42(实施例24)制备方法的方法，由化合物0311-43(432mg、1.0mmol)制得目标化合物43的黄色固体(105mg、24％)：m.p.：191.2～196.7℃；LCMS：434[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：1.58(m，4H)，1.98(t，J＝6.3Hz，2H)，2.44(m，2H)，3.99(s，3H)，4.16(s，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.51(s，1H)，8.66(s，1H)，8.82(s，1H)，9.42(s，1H)，9.73(s，1H)，10.35(s，1H)。
实施例26：N 1 -(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N 8 -羟基辛二酰胺(化合物44)的制备
步骤26a.8-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氨基)-8-氧代辛酸甲酯(化合物0311-44)
采用类似于化合物0311-42(实施例24)制备方法的方法，由化合物0309-42(120mg、0.4mmol)和8-氯-8-辛酸甲酯(91mg、0.44 mmol)制得目标化合物0311-44的黄色固体(150mg、78％)：LCMS：461[M+1]+。
步骤26b.N1-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛二酰胺(化合物44)
采用类似于化合物42(实施例24)制备方法的方法，由化合物0311-44(150mg、0.3mmol)制得目标化合物44的黄色固体(30mg、20％)：LCMS：462[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，4H)，1.51(m，2H)，1.62(m，2H)，1.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.18(s，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.52(s，1H)，8.83(s，1H)，9.44(s，1H)。
实施例27：(E)-3-(4-(2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物66)的制备
步骤27a.(E)-甲基3-(4-羟苯基)丙烯酸酯(化合物0501-66)
4-羟基肉桂酸(8.2g、50mmol)和含有一滴H2SO4的30mL甲醇的混合物加热回流过夜。然后，溶剂蒸发干燥，残留物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3溶液洗涤2次、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩得到目标化合物0501-66的白色固体(8.7g、98％)：LCMS：179[M+1]+。
步骤27b.(E)-甲基3-(4-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基)苯基)丙烯酸酯(化合物0502-66)
化合物0501-66(5.0g、28.0mmol)、2-溴乙醇(3.9g、62.0mmol)和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液的混合物在80℃下搅拌24小时。薄层色谱(TLC)监测该反应过程。将混合物过滤。在减压下 浓缩过滤液。残留物用二***洗涤并干燥得到(E)-甲基3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-丙烯酸酯的黄色固体(1.6g、26.0％)：LCMS：223[M+1]+。
向三乙胺(0.3g、3mol)和20mL二氯甲烷的混合物中分批加入对甲苯磺酰氯(285mg、1.5mmol)并搅拌0.5小时。化合物(E)-甲基3-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)丙烯酸酯(333mg、1.5mmol)被加入到上述混合物中并加热回流24小时。反应混合物被加入饱和氯化铵溶液，有机相被分离出，并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发干燥得到化合物0502-66的白色固体(200mg、36％)：LCMS：377[M+1]+。
步骤27c.(E)-甲基3-(4-(2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)乙氧基)苯基)丙烯酸酯(化合物0503-66)
化合物0109(176mg、0.55mmol)、0502-66(152mg、0.94mmol)和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺溶液的混合物在80℃下搅拌24小时。薄层色谱(TLC)监测该反应过程。将混合物过滤。在减压下浓缩过滤液。残留物用二***洗涤并干燥得到目标化合物0503-66的黄色固体(281mg、98％)：LCMS：524[M+1]+。
步骤27d.(E)-3-(4-(2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)乙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物66)
采用类似于化合物1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0503-66(346.0mg、0.66mmol)制得目标化合物66的黄色固体(65mg、19％)：LCMS：525[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ3.93(s，3H)，4.48(s，4H)，6.31(d，J＝16.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.44(t，J＝9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78 (d，J＝10.2Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.12(dd，J＝6.6Hz，2.7Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.96(s，1H)，8.50(s，1H)，9.56(s，1H)，10.65(s，1H)。
实施例28：N 1 -(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-N 5 -羟基戊二酰胺(化合物68)的制备
步骤28a.7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物0304-68)
0℃下，钠(2.07g，90mmol)加入到2-甲氧基乙醇(125mL)中直到钠溶解。化合物0303(6.77g、30.0mmol)加入到该溶液中。该混合物于90℃下搅拌24小时，并用醋酸调节至pH＝7。50mL水加入到该混合物中并且分离出生成的黄色沉淀物，用水洗涤并干燥得到目标化合物0304-68的黄色固体(7.003g、88％)：LCMS：266[M+1]+。
步骤28b.4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉(化合物0305-68)
产品0304-68(5.30g、20.0mmol)和三氯氧磷(50ml)的混合物被搅拌回流5小时。当得到澄清溶液时，在减压下除去多余的三氯氧磷。残余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中并且依次，每次用30mL水洗涤有机层，洗涤2次，每次用20ml NaHCO3水溶液洗涤有机层，洗涤2次和用20ml盐水洗涤有机层1次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发干燥得到称为产品0305-68的黄色固体(5.31g、94％)：LCMS：284[M+1]+。
步骤28c.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(化合物0306-68)
产品0305-68(5.31g、18.7mmol)和含有3-氯-4-氟苯胺(5.45g、37.4mmol)的45ml异丙醇溶液的混合物搅拌回流过夜。将混合物冷却至室温并且生成的沉淀物被分离出，用甲醇和醚洗涤。然后，将固体干燥得到目标化合物0306-68的淡黄色固体(5.70g、77％)：LCMS：393[M+1]+。
步骤28d.N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4，6-二胺(化合物0308-68)
0306-68(5.70g、14.5mmol)、乙醇(165mL)、水(43.5mL)和氯化氢(2.9mL)的混合物搅拌形成澄清溶液。加入铁粉(16.24g、290.0mmol)。混合物被搅拌并回流2小时。冷却至室温，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至11，过滤。过滤液浓缩除去乙醇并且每次用100mL乙酸乙酯萃取，萃取2次。合并的有机层每次用30mL盐水洗涤，洗涤3次并用硫酸钠干燥，过滤，蒸发干燥得到称为产品0308-68的黄色固体(4.92g、93％)：LCMS：363[M+1]+。
步骤28e.5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物0310-68)
5-氯-5-氧代戊酸甲酯(0.198g、1.2mmol)加入到含有化合物0308-68(0.22g、0.6mmol)的30mL二氯甲烷和三乙胺(0.48g、4.8mmol)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时。该反应混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发干燥得到目标化合物0310-68的棕色油状物(270mg、92％)：LCMS：491[M+1]+。
步骤28f.N1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-N5-羟基戊二酰胺(化合物68)
0℃下，向搅拌下含有盐酸羟胺(4.67g、67mmol)的24ml甲醇溶液中加入含有氢氧化钾(5.61g、100mmol)的14ml甲醇溶液。加完后，将混合物于0℃下搅拌30分钟，在低温静止。分离出生成的沉淀物，该溶液制得游离的羟基胺。
上述刚制得的羟基胺溶液(6mL、4.0mmol)放置在25ml烧瓶中。化合物0310-68(270mg、0.55mmol)加入到该溶液中并在室温下搅拌4小时。用乙酸/甲醇中和该混合物。混合物在减压下浓缩。残留物采用制备高效液相色谱法提纯得到目标化合物68的黄色固体(220mg、75％)：LCMS：492[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.83(m，J＝7.5Hz，2H)，2.05(t，J＝7.2Hz，2H)，2.43(t，J＝6.9Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.76(t，J＝4.5Hz，2H)，4.32(t，J＝4.2Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.40(t，J＝9Hz，1H)，7.77(m，1H)，8.10(m，J＝2.1Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.67(s，1H)，8.752(s，1H)，9.33(s，1H)，9.77(s，1H)，10.38(s，1H)。
实施例29：N 1 -(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-N 6 -羟基己二酰二胺(化合物69)的制备
步骤29a.6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基)-6-氧代己酸甲酯(化合物0310-69)
6-氯-6-氧代己酸甲酯(0.36g、1.76mmol)加入到含有化合物0308-68(0.15g、0.4mmol)的25mL二氯甲烷和三乙胺(0.162g、1.6mmol)的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。该反应混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发干燥得到目标化合物0310-69的棕色油状物(185mg、92％)：LCMS：505[M+1]+。
步骤29b.N1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-N6-羟基己二酰二胺(化合物69)
刚制得的羟基胺溶液(6mL、4mmol)放置在25ml烧瓶中。化合物0310-69(185mg、0.38mmol)加入到该溶液中并在室温下搅拌4小时。用乙酸/甲醇中和该混合物。混合物在减压下浓缩。残留物采用制备高效液相色谱法提纯得到目标化合物69的白色固体(150mg、74％)：LCMS：506[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.58(m，4H)，1.98(t，J＝5.7Hz，2H)，2.46(t，2H)，3.30(s，3H)，3.78(t，J＝4.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.39(t，J＝9Hz，1H)，7.79(m，1H)，8.11(m，J＝2.7Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.64(s，1H)，8.75(s，1H)，9.25(s，1H)，9.76(s，1H)，10.33(s，1H)。
实施例30：N 1 -(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-N 8 -羟基辛二酰胺(化合物70)的制备
步骤30a.8-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氨基)-8-氧代辛酸甲酯(化合物0310-70)
8-氯-8-氧代辛酸甲酯(0.496g、2.4mmol)加入到含有化合物0308-68(0.219g、0.6mmol)的30mL二氯甲烷和三乙胺(0.48g、2.4mmol)的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。该反应混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发干燥得到目标化合物0310-70的棕色油状物(281mg、88％)：LCMS：533[M+1]+.1HNMR(DMSO-d6)δ1.35(m，4H)，1.58(m，2H)，1.61(m，2H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.77(t，J＝4.5Hz，2H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.40(t，J＝9.3Hz，1H)，7.78(m，1H)，8.11(m，1H)，8.50(s，1H)，8.74(s，1H)，9.24(s，1H)，9.76(s，1H)。
步骤30b.N1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-N8-羟基辛二酰胺(化合物70)
刚制得的羟基胺溶液(6mL、4.0mmol)放置在25ml烧瓶中。化合物0310-70(281mg、0.53mmol)加入到该溶液中并在室温下搅拌4小时。用乙酸/甲醇中和该混合物。混合物在减压下浓缩。残留物采用制备高效液相色谱法提纯得到目标化合物70的黄色固体(126mg、40％)：LCMS：506[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(m，4H)，1.58(m，J＝6.9Hz，2H)，1.61(m，J＝7.2Hz，2H)，1.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(t，J＝7.5Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.77(t，J＝4.5Hz，2H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.40(t，J＝9.3Hz，1H)，7.78(m，1H)，8.11(m，J＝2.4Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.62(d，J＝1.5Hz，1H)，8.75(s，1H)，9.25(s，1H)，9.76(s，1H)，10.31(s，1H)。
实施例31：7-(4-(3-乙炔基-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物75)的制备
步骤31a.2-溴-1-氟-4-硝基苯(化合物0602)
向含有1-溴-2-氟代苯(35.0g、200mmol)的200mL浓硫酸中加入20mL浓度68％硝酸。混合物的温度保持在低于20℃。加入完成后，混合物在10℃下搅拌过夜，然后用冰水稀释。经过滤收集生成的固体。用石油醚重结晶固体得到目标化合物0602的黄色固体(38g、89％)：m.p.55.8-56.7℃，1H NMR(DMSO-d6)：δ7.66(t，J＝9Hz，1H)，8.32(m，1H)，8.58(dd，J＝3Hz，6Hz，1H)。
步骤31b.((2-氟-5-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(化合物0603)
化合物0602(11.0g、50mmol)、乙炔基三甲基硅烷(7.5g、75mmol)、三苯基膦和含有0.25g醋酸钯的125mL除氧三乙胺的混合物在氮气气氛下于100℃加热过夜。反应被冷却并过滤，过滤 液浓缩成深棕色油状物，该油状物在减压下蒸馏得到目标化合物0603的浅棕色固体(4.7g、40％).1H NMR(CDCl3)：δ0.3(s，9H，SiCH)，7.22(t，J＝9.0Hz，1H)，8.2-8.5(m，2H)。
步骤31c.4-氟-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯胺(化合物0604)
25mL甲醇与混合物0603(3.5g、14.8mmol)和铁粉(4.14g、74.0mmol)混合。向该混合物中加入浓盐酸和水调节pH值至4-5。将混合物加热回流3小时，冷却，经硅胶过滤。过滤液浓缩得到黄色固体残留物，该残留物用醚萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩得到目标化合物0604的棕色固体(2.69g、88％)：LCMS208[M+1]+。
步骤31d.3-乙炔基-4-氟苯胺(化合物0605)
上面得到的化合物0604用含有100mg氢氧化钾的20mL甲醇在室温下处理过夜。该溶液被浓缩，用水稀释，变为中性，然后用***萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，浓缩得到目标化合物0605的棕色油状物(1.49g、85％)：LCMS 136[M+1]+。产品在下一步未经进一步提纯被使用。
步骤31e.4-(3-乙炔基-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物0606)
4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物0105)(252mg、1.0mmol)和含有3-乙炔基-4-氟苯胺(605)(200mg、1.5mmol)的10mL异丙醇的混合物搅拌并加热回流3小时。混合物冷却至室温，分离生成的沉淀物。然后，固体进行干燥得到目标化合物0606(260mg、74.0％)的浅黄色固体：LCMS：352[M+1]+。
步骤31f.4-(3-乙炔基-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物0607)
化合物0606(260mg、0.74mmol)、一水合氢氧化锂(250mg、5.8mmol)的甲醇(25ml)溶液和25ml水的混合物在室温下搅拌0.5小时。加入稀释乙酸中和该混合物。分离出沉淀物并干燥生成称为产品0607(234m、100％)的灰色固体：LCMS：310[M+1]+。
步骤31g.7-(4-(3-乙炔基-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0608-75)
采用类似于化合物0110-1(实施例1)制备方法的方法，由化合物607(230mg、0.74mmol)和7-溴庚酸乙酯(176mg、0.74mmol)制得目标化合物0608-75的黄色固体(300mg、87.0％)：LCMS：466[M+1]+。
步骤31h.7-(4-(3-乙炔基-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物75)
采用类似于化合物1(实施例1)制备方法的方法，由化合物0608(250mg、0.54mmol)制得目标化合物75的白色固体(176mg、70％)：mp 150.4～164.5℃(dec)；LCMS：453[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.33(m，2H)，1.48(m，4H)，1.80(m，2H)，1.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，4.51(s，1H)，7.17(s，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.85(m，1H)，7.98(m，1H)，8.45(s，1H)，8.65(s，1H)，9.47(s，1H)，10.33(s，1H)。
实施例32：(R)-N-羟基-6-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)-己酰胺(化合物77)的制备
步骤32a.(R)-7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-醇(化合物0701-77)
化合物0105(2.0g、8.0mmol)、(R)-1-苯乙胺(2.91g、24.0mmol)和50mL异丙醇的混合物于60℃下搅拌过夜。除去异丙醇并且残留物采用柱层析提纯得到目标化合物0701-77(1.32g、56％).LCMS：296[M+1]+。
步骤32b.(R)-乙基6-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)己酸酯(化合物0702-77)
化合物0701-77(500.0mg、1.69mmol)、K2CO3(700.0mg、5.07mmol)、6-溴己酸乙酯(378.0mg、1.69mmol)和20ml二甲基甲酰胺(DMF)的混合物加热至60℃反应3小时。减压下除去二甲基甲酰胺(DMF)，残留物悬浮在水中。生成的固体被收集起来并干燥得到目标化合物0702-77(320mg、43％).LCMS：438[M+1]+。
步骤32c.(R)-N-羟基-6-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)-己酰胺(化合物77)
化合物0702-77(320.0mg、0.73mmol)和1.77mol/LNH2OH/MeOH(4.0mL、6.77mmol)的混合物于室温下搅拌0.5小时。反应混合物用醋酸中和并被浓缩。残留物悬浮在水中，生成的固体被分离出并干燥得到粗产物。该粗产物经制备高效液相色谱法提纯得到目标化合物77(36mg、12％).LCMS：425[M+1]+； 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.46(m，2H)，1.59(m，5H)，1.82(m，2H)，2.01(t，J＝8.7Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H)，5.63(m，1H)，7.09(s，1H)，7.21(m，1H)，7.32(m，2H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.67(s，1H)，10.36(s，1H)。
实施例33：(R)-N-羟基-6-(4-(1-苯乙基氨基)-喹唑啉-6-基氧)己酰胺(化合物78)的制备
步骤33a.(R)-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-醇(化合物0701-78)
化合物0204(1.0g、4.5mmol)和(R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)乙胺(0.87g、5.0mmol)的45mL异丙醇溶液的混合物于90℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并且生成的沉淀物被分离出。固体依次用异丙醇和甲醇洗涤，干燥得到目标化合物(R)-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基醋酸酯的淡黄色固体(0.62g、61％)：LCMS 308[M+1]+。
上述产物(0.7g、2.3mmol)和含有单水氢氧化锂(0.29g、6.81mmol)的甲醇(10ml)/水(15ml)的混合物于室温下搅拌1小时。用乙酸调节pH值至4并过滤。收集的黄色固体用水洗涤并干燥得到目标化合物0701-78的黄色固体(0.42g、62％)，LCMS 266[M+1]+。
步骤33b.(R)-乙基6-(4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)己酸酯(化合物0702-78)
化合物0701-78(0.31g、1.2mmol)、6-溴己酸乙酯(0.27g、1.2mmol)和含有K2CO3(0.8g、5.8mmol)的15ml二甲基甲酰胺(DMF)的混合物被搅拌并加热至80℃反应2小时。反应物被过滤并且过滤液被蒸发干燥。生成的固体用醚洗涤而得到目标化合物0702-78的淡黄色固体(0.2g、产率：75％)，LCMS 408[M+1]+。
步骤33c.(R)-N-羟基-6-(4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)己酰胺(化合物78)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-78(168mg、0.41mmol)制得目标化合物78的浅黄色固体(42mg、26％)：LCMS 395[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.47(m，2H)，1.52(m，2H)1.65(d，J＝7.2Hz，3H)1.71(m，2H)，2.05(t，J＝3.9Hz，2H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，5.56(q，J＝6.3Hz，1H)7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，2H)，7.32(dd，J＝2.7，J＝9.0Hz，1H)7.39(d，J＝7.2Hz，2H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(m，1H)，8.26(s，1H)。
实施例34：(R)-N-羟基-7-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)庚酰胺(化合物79)的制备
步骤34a.(R)-乙基7-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)庚酸酯(化合物0702-79)
化合物0701-79(500mg、1.69mmol)、K2CO3(700.0mg、5.07mmol)、7-溴庚酸乙酯(401mg、1.69mmol)和20ml二甲基甲酰胺(DMF)的混合物加热至60℃反应3小时。减压下除去二甲基甲酰胺(DMF)，残留物悬浮在水中。生成的固体被收集起来并干燥得到目标化合物0702-79(340mg、44％).LCMS：452[M+1]+。
步骤34b.(R)-N-羟基-7-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)庚酰胺(化合物79)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-79(340mg、0.75mmol)制得目标化合物79的白色固体(41mg、12％)：LCMS：439[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.34(m，2H)，1.52(m，4H)，1.58(d，J＝7.5Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.99(t，J＝8.7Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H)，5.62(m，1H)，7.08(s，1H)，7.20(m，1H)，7.31(m，2H)，7.41(d，J＝7.2Hz， 2H)，7.74(s，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.63(s，1H)，10.32(s，1H)。
实施例35：(S)-N-羟基-7-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)庚酰胺(化合物80)的制备
步骤35a.(S)-7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-醇(化合物0701-80)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0105(750mg、3.0mmol)和(S)-1-苯乙胺(1089mg、9.0mmol)制得目标化合物0701-80的黄色固体(556mg、62.8％)：LCMS：296[M+1]+。
步骤35b.(S)-乙基7-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)庚酸酯(化合物0702-80)
采用类似于化合物0702-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物701-80(148mg、0.5mmol)和7-溴庚酸乙酯(120mg、0.5mmol)制得目标化合物0702-80的黄色固体(160mg、70.95％)：LCMS：452[M+1]+。
步骤35c.(S)-N-羟基-7-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)庚酰胺(化合物80)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-80(160mg、0.35mmol)和刚配制的NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)制得目标化合物80的白色固体(95mg、61.9％)：m.p.106.7～111.3℃，LCMS：439[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.42(m，6H)，1.57(d，J＝6.6Hz，3H)，1.79(m，2H)，1.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H)，5.62(m，J＝6.6 Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41(d，J＝7.5Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.15(d，J＝9.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.60(s，1H)，10.30(s，1H)。
实施例36：(R)-7-(4-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物81)的制备
步骤36a.(R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物0701-81)
采用类似于化合物0701-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0105(750mg、3.0mmol)和(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(1251mg、9.0mmol)制得目标化合物0701-80的黄色固体(556mg、62.8％)：LCMS：296[M+1]+。
步骤36b.(R)-乙基7-(4-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸酯(化合物0702-81)
采用类似于化合物0702-77制备方法的方法，由化合物0701-81(156mg，0.5mmol)和7-溴庚酸乙酯(120mg，0.5mmol)制得目标化合物0702-81的黄色固体(190mg，81.0％)：LCMS：470[M+1]+。
步骤36c.(R)-7-(4-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物81)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-81(190mg、0.40mmol)和刚配制的NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)制得目标化合物81的白色固体(100mg、54.12％)：m.p.118.2-144.3℃，LCMS：457[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.33(m，2H)，1.47(m，4H)，1.56(d，J＝7.2Hz，3H)，1.78(m，2H)，1.95 (t，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，1H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，5.60(m，1H)，7.06(s，1H)，7.11(t，J＝9，0Hz，2H)，7.44(m，2H)，7.71(s，1H)，8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.65(s，1H)，10.33(s，1H)。
实施例37：(R)-7-(4-(1-(4-氯苯基)乙基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物82)的制备
步骤37a.(R)-4-(1-(4-氯苯基)乙基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物0701-82)
采用类似于化合物0701-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0105(1.0g、4mmol)和(R)-1-(4-氯苯基)乙胺(1.87g、12mmol)制得目标化合物0701-82的黄色固体(0.65g、49％)：LCMS：300[M+1]+。
步骤37b.(R)-乙基7-(4-(1-(4-氯苯基)乙基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸酯(化合物0702-82)
采用类似于化合物0702-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0701-82(550mg、1.7mmol)和7-溴庚酸乙酯(404mg、1.7mmol)制得目标化合物0702-82的黄色固体(460mg、56％)：LCMS：486[M+1]+。
步骤37c.(R)-7-(4-(1-(4-氯苯基)乙基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物82)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-81(510mg、1.05mmol)和刚配制的77mol/L NH2OH/CH3OH(4.7mL、8.4mmo1)制得目标化合物82的白色固体(145mg、29％)：LCMS：473[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.34(m，2H)，1.47(m，4H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H)，1.80(m，2H)，1.97(t，J＝7.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，5.57(m，1H)，7.08(s， 1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.64(s，1H)，10.33(s，1H)。
实施例38：(R)-N-羟基-7-(7-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)-庚酰胺(化合物83)的制备
步骤38a.(R)-7-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)喹唑啉-6-醇(化合物0701-83)
化合物0105(1.0g、4.0mmol)、(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(1.81g、12.0mmol)和25mL异丙醇的混合物于60℃下搅拌过夜。除去异丙醇并且残留物采用柱层析提纯得到目标化合物0701-83(0.81g、62％).LCMS：326[M+1]+。
步骤38b.(R)-乙基7-(7-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)喹唑啉-6-基氧)庚酸酯(化合物0702-83)
化合物0701-83(630mg、1.94mmol)、K2CO3(804mg、5.8mmol)、7-溴庚酸乙酯(459mg、1.94mmol)和20ml二甲基甲酰胺(DMF)的混合物加热至60℃反应3小时。减压下除去二甲基甲酰胺(DMF)，残留物悬浮在水中。生成的固体被收集起来并干燥得到目标化合物0703-83(440mg、47％).LCMS：482[M+1]+。
步骤38c.(R)-N-羟基-7-(7-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-喹唑啉-6-基氧)-庚酰胺(化合物83)
化合物0702-83(530mg、1.1mmol)和1.77mol/LNH2OH/MeOH(5mL、8.8mmol)的混合物于室温下搅拌0.5小时。反应混合物用醋酸中和，然后混合物被浓缩，残留物悬浮在水中，沉淀物被分离出并干燥得到粗产物。该粗产物经制备高效液相色谱法提纯得到目标化合物83(151mg、29％).LCMS：469[M+1]+； 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(m，2H)，1.45(m，4H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H)，1.78(m，2H)，1.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.87(s，3H)，4.07(t，J＝6.3Hz，2H)，5.56(m，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(s，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.62(s，1H)，10.31(s，1H)。
实施例39：7-(4-(苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物85)的制备
步骤39a.4-(苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(0701-85)
苄胺(1.28g、12.0mmol)被加入到化合物0105(1.0g、4.0mmol)和50ml 2-丙醇的混合物中。反应混合物搅拌回流3小时。将混合物冷却至室温，生成的沉淀物被分离出。然后，固体干燥得到目标化合物0701-85的黄色固体(854mg、76％)：LCMS：282[M+1]+。
步骤39b.7-(4-(苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0702-85)
采用类似于化合物0702-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0701-85(281mg、1.0mmol)和7-溴庚酸乙酯(236mg、1mmol)制得目标化合物0702-85的黄色固体(270mg、62％)：LCMS：438[M+1]+。
步骤39c.7-(4-(苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物85)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-85(270mg、0.62mmol)制得目标化合物85的黄色固体(64mg、24％)：LCMS：425[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(m，2H)， 1.42(m，2H)，1.51(m，2H)，1.76(m，2H)，1.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.03(t，J＝6.3Hz，2H)，4.76(d，J＝5.4Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.21(t，J＝6.0Hz，2H)，7.30(t，J＝6.0Hz，2H)，7.33(t，J＝6.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.29(s，1H)，8.42(t，J＝6.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.32(s，1H)。
实施例40：7-(4-(4-氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物86)的制备
步骤40a.4-(4-氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物0701-86)
采用类似于化合物0701-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0105(750mg、3.0mmol)和(4-氟苯基)甲胺(1125mg、9.0mmol)制得目标化合物0701-86的黄色固体(489mg、54.5％)：LCMS：300[M+1]+。
步骤40b.7-(4-(4-氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0702-86)
采用类似于化合物0702-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0701-86(300mg、1.0mmol)和7-溴庚酸乙酯(237mg、1.0mmol)制得目标化合物0702-86的黄色液体(408mg、89.67％)：LCMS：456[M+1]+。
步骤40c.7-(4-(4-氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物86)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-86(442mg、0.97mmol)和刚配制的NH2OH/CH3OH(4mL、7.08mmo1)制得目标化合物86的白色固体(300mg、69.97％)： LCMS：443[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31～1.54(m，6H)，1.77(m，2H)，1.94(t，J＝7.5Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.03(t，J＝6.3Hz，2H)，4.74(d，J＝5.4Hz，2H)，7.11(m，3H)，7.38(m，2H)，7.68(s，1H)，8.30(s，1H)，8.40(m，1H)，8.60(s，1H)，10.30(s，1H)。
实施例41：7-(4-(3，4-二氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物87)的制备
步骤41a.4-(3，4-二氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物0701-87)
采用类似于化合物0701-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物105(750mg、3.0mmol)和(3，4-二氟苯基)甲胺(1072mg、7.5mmol)制得目标化合物0701-87的黄色固体(500mg、52.6％)：LCMS：318[M+1]+。
步骤41b.7-(4-(3，4-二氟苄氨基)-7-甲氧基-4a，5-二氢喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0702-87)
采用类似于化合物0702-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0701-87(160mg、0.5mmol)和7-溴庚酸乙酯(237mg、1.0mmol)制得目标化合物0702-87的黄色固体(205mg、86.7％)：LCMS：474[M+1]+。
步骤41c.7-(4-(3，4-二氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物87)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-87(173mg、0.366mmol)和刚配制的NH2OH/CH3OH(2mL、3.4mmol)制得目标化合物87的白色固体(75mg、44.5％)：LCMS：461[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m，2H)，1.50(m，4H)， 1.77(m，2H)，1.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，1H)，4.03(t，J＝6.6Hz，2H)，4.72(d，J＝6.0Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.19(s，1H)，7.35(m，2H)，7.61(s，1H)，8.30(s，1H)，8.46(t，J＝6.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.32(s，1H)。
实施例42：7-(4-(3-氯-4-氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物88)的制备
步骤42a.4-(3-氯-4-氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物0701-88)
采用类似于化合物0701-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物105(750mg3.0mmol)和(3-氯-4-氟苯基)甲胺(1435mg、9mmol)制得目标化合物0701-88的浅黄色固体(500mg、50.1％)：LCMS：334[M+1]+。
步骤42b.7-(4-(3-氯-4-氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0702-88)
采用类似于化合物0702-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0701-88(227mg、0.68mmol)和7-溴庚酸乙酯(161mg、0.68mmol)制得目标化合物0702-88的黄色固体(306mg、92.02％)：LCMS：490[M+1]+。
步骤42c.7-(4-(3-氯-4-氟苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-羟基庚酰胺(化合物88)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-88(306mg、0.63mmol)和刚配制的NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)制得目标化合物88的白色固体(210mg、70.02％)：m.p.143.1℃(decomp.)，LCMS：477[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)： δ1.31(m，2H)，1.48(m，4H)，1.77(m，2H)，1.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，4.74(d，J＝5.4Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.35(s，1H)，8.58(m，1H)，8.65(s，1H)，10.33(s，1H)，11.92(s，1H)。
实施例43：7-(4-(3-溴苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物89)的制备
步骤43a.4-(3-溴苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物0701-89)
采用类似于化合物0701-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0105(750mg、3.0mmol)和(3-溴苯基)甲胺(1674mg、9mmol)制得目标化合物0701-89的黄色固体(543mg、50.2％)：LCMS：360[M+1]+。
步骤43b.7-(4-(3-溴苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0702-89)
采用类似于化合物0702-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0701-89(180mg、0.5mmol)和7-溴庚酸乙酯(120mg、0.5mmol)制得目标化合物0702-89的黄色固体(230mg、89.15％)：LCMS：516[M+1]+。
步骤43c.7-(4-(3-溴苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物89)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-89(200mg、0.39mmo1)和刚配制的NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)制得目标化合物89的白色固体(105mg、53.96％)： LCMS：503[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31～1.56(m，6H)，1.75(m，2H)，1.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H)，4.75(d，J＝5.7Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，3.7.33(m，2H)，7.42(s，1H)，7.61(s，1H)，7.93(s，1H)，8.30(s，1H)，8.41(t，J＝6.0Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.29(s，1H)。
实施例44：4-(2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)乙氧基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物92)的制备
步骤44a.4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(化合物0502-92)
化合物4-羟基苯甲酸甲酯(457.0mg、3.0mmol)、K2CO3(828mg、6mmol)、7-溴庚酸乙酯(459mg、1.94mmol)和10ml 1，2-二溴乙烷的混合物加热至130℃反应8小时。减压下除去1，2-二溴乙烷，残留物悬浮在水中。生成的沉淀物被分离出来并干燥得到目标化合物0502-92的白色固体(440mg、57％).LCMS：259[M+1]+。
步骤44b.4-(2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)乙氧基)苯甲酸甲酯(化合物0503-92)
化合物109(384mg、1.2mmol)、K2CO3(276mg、2mmol)、化合物0502-92(311mg、1.2mmol)和10ml二甲基甲酰胺(DMF)的混合物加热至40℃反应过夜。减压下除去二甲基甲酰胺(DMF)，残留物悬浮在水中。沉淀物被收集起来并干燥得到目标化合物0503-92的白色固体(430mg、72％).LCMS：259[M+1]+。
步骤44c.4-(2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)乙氧基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物92)
化合物0502-92(249mg、0.5mmol)和1.77mol/LNH2OH/MeOH(5mL、8.85mmol)的混合物于室温下搅拌0.5小时。反应混合物用乙酸中和，混合物被浓缩，残留物悬浮在水中。生成的沉淀物被分离出并干燥得到粗产物。该粗产物经制备高效液相色谱法提纯得到目标化合物92的白色固体(80mg、32％).LCMS：439[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ2.07(s，2H)，3.93(s，3H)，4.50(s，4H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(s，2H)，7.44(t，J＝9.0Hz，1H)，7.76(m，3H)，7.89(s，1H)，8.12(m，1H)，8.51(s，1H)，8.87(s，1H)，9.54(s，1H)，11.05(s，1H)。
实施例45：7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-甲氧基庚酰胺(化合物95)的制备
化合物0802(544mg、1.25mmol)、碘甲烷(0804)(177mg、1.25mmol)和含有碳酸钾(1.0g、7.25mmol)的15mL N，N-二甲基甲酰胺于室温下搅拌12小时。减压下除去溶剂，残留物溶解在50mL乙酸乙酯中。用20mL饱和NaHCO3水溶液和20mL盐水洗涤有机层。有机层用硫酸镁干燥并蒸发干燥得到称为产品95的浅黄色固体(500mg、89％).m.p.195.8～197.0℃；LCMS：449[M+1]+； 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(m，2H)，1.50(m，4H)，1.80(m，2H)，1.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.92(s，3H)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H)，4.19(s，1H)，7.19(m，2H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.48(s，1H)，9.45(s，1H)，10.92(s，1H)。
实施例46：N-乙酰氧基-7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酰胺(化合物96)的制备
化合物0801(50mg、0.108mmol)、Ac2O(204mg、2.0mmol)和AcOH(2mL)的混合物于室温下搅拌1小时。反应混合物用 NaHCO3饱和溶液中和。沉淀物被分离出并干燥得到产品96(42mg、77％).LCMS：505[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(m，2H)，1.50(m，2H)，1.55(m，2H)，1.80(m，2H)，2.09(s，3H)，2.12(m，2H)，3.94(s，3H)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.43(t，J＝9.0Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.84(s，1H)，8.12(m，1H)，8.49(s，1H)，9.67(s，1H)。
实施例47：N-乙酰氧基-7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酰胺(化合物97)的制备
采用类似于化合物96(实施例46)制备方法的方法，由化合物0802(48mg、0.11mmol)和Ac2O(204mg、2mmol)制得目标化合物97的固体(45mg、86.0％)：LCMS：476.5[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(m，2H)，1.46(m，2H)，1.58(m，2H)，1.80(m，2H)，2.12(s，3H)，2.13(m，2H)，3.94(s，3H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，4.19(s，1H)，7.20(d，J＝6.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.49(s，1H)，9.50(s，1H)，11.55(s，1H)。
实施例48：N-(环己烷碳酸酰氧基)-7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酰胺(化合物98)的制备
化合物0802(218mg、0.5mmol)和三乙胺(75mg、0.75mmol)溶解在20mL丙酮和2mL N，N-二甲基甲酰胺中。将混合物冷却至0℃，含有环己甲酰氯(73mg、0.5mmol)的5mL丙酮的溶液逐滴加入到上述溶液中。将反应混合物温度升至室温并搅拌1小时。该混合物在减压下浓缩，残留物采用柱层析提纯得到目标化合物98的黄色固体(50mg、18％)：LCMS：545[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21～1.63(m，15H)，1.81(m，4H)，2.11(t，J＝7.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H)，4.17(s，1H)，7.19(m， 2H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.47(s，1H)，9.45(s，1H)，11.50(s，1H)。
实施例49：7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-(异丁酰氧基)庚酰胺(化合物99)的制备
采用类似于化合物98(实施例48)制备方法的方法，由化合物0802(195mg、0.45mmol)和异丁酰氯(48mg、0.45mmol)制得目标化合物99的黄色固体(100mg、44.0％)：LCMS：505[M+1]+； 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(d，J＝7.2Hz，6H)，1.39(m，2H)，1.47(m，2H)，1.56(m，2H)，1.81(m，2H)，2.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(m，J＝7.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，4.17(s，1H)，7.19(m，2H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.47(s，1H)，9.50(s，1H)，11.55(s，1H)。
实施例50：7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-(丙酰氧基)庚酰胺(化合物100)的制备
采用类似于化合物98(实施例48)制备方法的方法，由化合物0802(218mg、0.5mmol)和丙酰氯(47mg、0.5mmol)制得目标化合物100的黄色固体(100mg、41.0％)：LCMS：491[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(t，J＝7.5Hz，3H)，1.39(m，2H)，1.48(m，2H)，1.56(m，2H)，1.81(m，2H)，2.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.41(q，J＝7.5Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，4.18(s，1H)，7.19(m，2H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.47(s，1H)，9.45(s，1H)，11.53(s，1H)。
实施例51：N-(苯甲酰氧基)-7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酰胺
(化合物101)的制备
采用类似于化合物98(实施例48)制备方法的方法，由化合物0802(218mg、0.5mmol)和苯甲酰氯(72mg、0.5mmol)制得目标化合物101的黄色固体(150mg、56.0％)：LCMS：539[M+1]+；1HNMR(DMSO-d6)：δ1.51(m，4H)，1.61(m，2H)，1.84(m，2H)，2.21(t，J＝7.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.14(t，J＝6.9Hz，2H)，4.19(s，1H)，7.19(m，2H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(m，3H)，8.48(s，1H)，9.48(s，1H)，11.88(s，1H)。
实施例52：7-(4-(3-乙炔基苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物90)的制备
步骤52a.4-(3-乙炔基苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物0701-90)
采用类似于化合物701-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物105(520mg、2.06mmol)和含有3-乙炔基苄胺(600mg、4.6mmol)的20mL异丙醇制得目标化合物701-90的浅黄色固体(406mg、65％)：LCMS：306[M+1]+。
步骤52b.7-(4-(3-乙炔基苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物0702-90)
采用类似于化合物0702-77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0701-90(406mg、1.33mmol)、碳酸钾和7-溴庚酸乙酯制得目标化合物0702-90的黄色固体(350mg、57％)：LCMS：462[M+1]+。
步骤52c.7-(4-(3-乙炔基苄氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物90)
采用类似于化合物77(实施例32)制备方法的方法，由化合物0702-90(350mg、0.76mmol)和刚配制的NH2OH/CH3OH(2mL、3.54mmol)制得目标化合物90的白色固体(30mg、8.8％)：LCMS：449[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.53(m，6H)，1.74-1.78(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，3.88(s，3H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，4.11(s，1H)，4.75(d，J＝4.5Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.33-7.37(m，3H)，7.43(s，1H)，7.61(s，1H)，8.30(s，1H)，8.41(t，J＝6.6Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.29(s，1H)。
实施例E 53：N-(6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)己基)-N-羟基乙酰胺(化合物103)
步骤53a.6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)1-己醇(化合物0901)
化合物0109(1.1g、3.44mmol)和含有K2CO3(1.9g、13.76mmol)的20ml二甲基甲酰胺(DMF)的混合物于40℃下搅拌10分钟。6-溴-1-己醇(0.64g、3.44mmol)被加入并且混合物在60℃下搅拌6小时。减压下除去二甲基甲酰胺(DMF)，残留物悬浮在水中。生成的固体被收集起来并干燥得到称为产品0901(1.35g、93％).LC-MS：420[M+1]+。
步骤53b：N-乙酰氧基乙酰胺(化合物0902-103)
羟基氯化胺(1.39g、20mmol)、醋酸钠(2.46g、30mmol)和含有乙酸酐(20.4g、200mmol)的40mL乙酸的混合物被加热回流48小时。反应混合物被过滤并浓缩。残留物被加入20mL水并且每次用30mL乙酸乙酯萃取3次。收集有机相，并用饱和 NaHCO3溶液、盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到化合物0902-103的黄色固体(2.11g、90％)。
步骤53c.N-乙酰氧基-N-(6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)己基)乙酰胺(化合物0903-103)
化合物0902-103(117mg、1.0mmol)、化合物0901(210mg、0.5mmol)和PPh3(524mg、2.0mmol)的混合物溶解在50mL干四氢呋喃中。反应混合物于室温下搅拌，然后缓慢加入(E)-二异丙基二氮烯-1，2-二羧酸酯(404mg、2.0mmol)。混合物加热回流1小时并被浓缩。4.53g残留物经快速柱层析在硅凝胶上提纯，采用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗提液，得到化合物0903-103的黄色固体(50mg、19％)。
步骤53d.N-(6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)己基)-N-羟基乙酰胺(化合物103)
向含有化合物0903(50mg、0.1mmol)的2mL甲醇和2mL水的混合物加入一水合氢氧化锂(6mg、0.15mmol)。反应混合物于室温下搅拌30分钟，并用乙酸中和。混合物被蒸发干燥除去甲醇。生成的固体被过滤，用水、二***洗涤得到目标化合物103的橙色固体(32mg、70％).LCMS：477[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31(m，2H)，1.50(m，4H)，1.82(m，2H)，1.94(s，3H)，3.46(t，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.54(t，J＝9.0Hz，1H)，7.70(m，1H)，8.03(dd，1H)，8.16(s，1H)，8.82(s，1H)，9.70(s，1H)。
实施例54：N-(6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)己基)-N-羟基丙酰胺(化合物106)的制备
步骤54a：N-(丙酰氧基)丙酰胺(化合物0902-106)
羟基氯化胺(1.39g、20mmol)溶解在20mL二甲基甲酰胺(DMF)和20mL丙酮中。反应用冰/盐浴冷却至-10℃。向该冷却溶液缓慢加入Et3N(20mL、120mmol)，然后加入丙酰氯(7.4g、80mmol)。加完后，混合物升温至室温并搅拌1小时。向该反应混合物中加入50mL水，每次用100mL乙酸乙酯萃取，萃取3次。有机层被收集起来，每次用20mL饱和NaHCO3溶液洗涤，洗涤2次，用20mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到称为产品0902-106的橙色液体(3.93g、100％)：LCMS：146[M+1]+。
步骤54b：7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基-N-甲基庚酰胺(化合物0903-106)
室温下，化合物0902-106(795mg、5.5mmol)、化合物0901-106(419mg、1.0mmol)和含有PPh3(1.31g、5.0mmol)的40mL干四氢呋喃的混合物中缓慢加入(E)-二异丙基二氮烯-1，2-二羧酸酯(1.01g、5mmol)。混合物加热回流1小时，然后被浓缩得到粗产物0903-106(4.53g)，该粗产物在下一步未经进一步提纯被使用。
步骤54c：N-(6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)己基)-N-羟基丙酰胺(化合物106)
在冰/水浴温度下，向化合物0903-106(4.53g未经加工的)中加入20mL NH3/EtOH溶液。然后，反应混升至室温下并在室温下搅拌过夜。反应被过滤，过滤液浓缩至残留物，该残留物经快速柱层析在硅凝胶上提纯，采用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗提液，得到化合物106的白色固体(89mg、两部总产率19％)：m.p.149.2～158.0℃(dec)；LCMS：491[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33(m，2H)，1.50(m，4H)，1.81(m，2H)，2.29(m，2H)，3.46(t，J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.09(t，J＝ 5.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.41(t，J＝9.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.78(s，1H)，8.07(dd，1H)，8.46(s，1H)，9.51(s，1H)，9.53(s，1H)。
实施例55：(R)-N-羟基-5-(5-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-4-戊炔酰胺(化合物124)的制备
步骤55a.(R)-6-碘-7-甲氧基-N-(1-苯乙基)喹唑啉-4-胺(化合物1001)
7.1g浓硫酸、96mL乙腈、96mL乙酸和含有化合物0308(3.0g、9.4mmol)的96mL水的混合物冷却至0℃并搅拌0.5小时。反应混合物变澄清溶液。0℃下，向该溶液中加入NaNO2(0.72g、10.4mmol)。生成的溶液在室温下搅拌0.5小时，然后50℃下逐滴加入到含有KI(4.68g、28mmol)的96mL水溶液中。加完后，生成的溶液在50℃下再搅拌0.5小时。然后，反应混合物被冷却，过滤，用水洗涤并干燥得到产品1001的黄色固体(2.5g、50％yield).1H NMR(d6-DMSO)δ10.12(s，1H)，9.16(s，1H)，8.92(s，1H)，8.00(dd，J1，J2＝6.9Hz，2.4Hz，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.54(t，J＝9.0Hz，1H)，7.20(s，1H).LC-MS：406(M+1)。
步骤55b.(R)-6-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-N-(1-苯乙基)喹唑啉-4-胺(化合物1002)
1001(4.29g、10mmol)、2-呋喃硼酸(2.2g、20mmol)、Pd(OAc)2(224mg、1.0mmol)、PPh3(524mg、2.0mmol)、三乙胺(10mL)和二甲基甲酰胺(30mL)在80℃下搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，加入150mL水。生成的混合物每次用120mL乙酸乙酯萃取，萃取4次，干燥并蒸发干燥。残留物用柱层析提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)生成产品1002的白色固体(2.5g、产率67％). 1H NMR(DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.83(s，1H)，8.53(s，1H)， 8.16-8.17(m，1H)，7.84-7.86(m，2H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.06(s，1H)，6.66(s，1H)，4.05(s，3H).LC-MS：370(M+1)。
步骤55c.(R)-6-(呋喃-2-基)-7-甲氧基-N-(1-苯乙基)喹唑啉-4-胺(化合物1003)
向含有1002(1.48g、4mmol)的2mL三氟乙酸和40mL乙腈的溶液中加入NIS(650mg、5mmol)。溶液在室温下搅拌10分钟。混合物用Na2CO3水溶液中和并浓缩。生成的混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并浓缩得到残留物，该残留物用柱层析提纯得到1003的黄色固体(1.1g、产率58％).1H NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(dd，J1，J2＝6.9Hz，2.7Hz，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.45(t，J＝9.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.00(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91(d，J＝3.6Hz，1H)，4.06(s，3H).LC-MS：496(M+1)。
步骤55d.(R)-甲基5-(5-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-4-戊炔酸酯(化合物1004-124)
1003(250mg、0.5mmol)、4-戊炔酸甲酯(112mg、1.0mmol)、Pd(OAc)2(35mg、0.05mmol)、PPh3(13mg、0.05mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、Et3N(0.5mL)和DMF(3mL)的混合物在氮气气氛下于40℃下搅拌16小时。然后，混合物用120mL水稀释并且每次用100mL乙酸乙酯萃取，萃取4次。合并的有机层被浓缩并用柱层析提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得到1004-124的黄色固体(180mg、产率78％).LC-MS：480(M+1)。
步骤55e.(R)-N-羟基-5-(5-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-4-戊炔酰胺(化合物124)
向含有化合物1004-124(180mg、0.37mmol)的烧瓶中加入含有羟胺的3.0mL甲醇溶液。混合物在室温下搅拌0.5小时。然后，采用乙酸调节其pH值至7。混合物被过滤，用甲醇洗涤得到产品124的白色固体(100mg、产率55％).1H NMR(DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，10.13(s，1H)，8.85(s，1H)，8.79(s，1H)，8.53(s，1H)，8.12-8.16(m，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.43(t，J＝9.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(t，J＝7.2Hz，2H).LC-MS：481(M+1)。
实施例56：(R)-N-羟基-6-(5-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-5-己炔酰胺(化合物125)的制备
步骤56a.(R)-甲基6-(5-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-5-己炔酸酯(化合物1004-125)
采用类似于化合物1004-124(实施例55)制备方法的方法，由化合物1003(250mg、0.5mmol)和5-己炔酸甲酯(126mg、1.0mmol)制得目标化合物1004-125的黄色固体(180mg、77％)：LCMS：494[M+1]+。
步骤56b.(R)-N-羟基-6-(5-(7-甲氧基-4-(1-苯乙基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-5-己炔酰胺(化合物125)
采用类似于化合物124(实施例55)制备方法的方法，由化合物1004-125(160mg、0.34mmol)和含有羟胺的3.0mL甲醇制得目标化合物125的白色固体(60mg、13％)：LCMS：1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，10.11(s，1H)，8.79(s，1H)，8.73(s，1H)，8.53(s，1H)，8.12-8.15(m，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.43(t，J＝9.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，6.86(d，J＝3.6 Hz，1H)，4.05(s，3H)，2.52(t，J＝6.6Hz，2H)，2.10(t，J＝7.2Hz，2H)，1.72-1.82(m，2H).LC-MS：495(M+1)。
实施例57：5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-戊炔酸甲酯(化合物138)的制备
步骤57a.5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-戊炔酸甲酯(化合物1101-138)
1001(215mg、0.5mmol)、4-戊炔酸甲酯(224mg、2.0mmol)、Pd(OAc)2(140mg、0.2mmol)、PPh3(52mg、0.2mmol)、CuI(76mg、0.4mmol)、Et3N(2.5mL)和DMF(5mL)的混合物于80℃下搅拌16小时。向混合物加入120mL水，生成的混和物用乙酸乙酯萃取。有机相被合并，干燥并浓缩剩下残留物，残留物用柱层析提纯(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得到1101的黄色固体(160g、产率77％).LC-MS：414(M+1)。
步骤57b.甲基5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-戊炔酸甲酯(化合物138)
向含有化合物1101-138(102mg、0.25mmol)的烧瓶中加入刚制得的含有羟胺的3.0mL甲醇溶液。混合物在室温下搅拌0.5小时。然后，采用乙酸调节其pH值至7。生成的沉淀物被过滤，用甲醇洗涤得到产品138的白色固体(75mg、产率74％).1H NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，9.81(s，1H)，8.81(s，1H)，8.56(s，1H)，8.55(s，1H)，8.17-8.20(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)，7.42(t，J＝9.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，3.94(s，3H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H).LC-MS：415(M+1)。
实施例58：6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N-羟基-5-己炔酰胺(化合物139)的制备
步骤58a.6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-5-己炔酸甲酯(化合物1101-139)
采用类似于化合物1101-138(实施例57)制备方法的方法，由化合物1001(1.7g、3.96mmol)和5-己炔酸甲酯(378mg、3.0mmol)制得目标化合物1101-139的黄色固体(890mg、产率53％)：LCMS：428[M+1]+。
步骤58b.6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N-羟基-5-己炔酸酰胺(化合物139)
采用类似于化合物138(实施例57)制备方法的方法，由化合物1101-139(110mg、0.26mmol)和刚制得的含有羟胺的3.0mL甲醇制得目标化合物139的白色固体(80mg、73％)：1H NMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，9.91(s，1H)，8.70(s，1H)，8.60(s，1H)，8.58(s，1H)，8.16-8.19(m，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.43(t，J＝9.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，3.95(s，3H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.15(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.84(m，2H).LC-MS：429(M+1)。
实施例59：5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N-羟基戊酰胺(化合物144)的制备
步骤59a.6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)己炔酸甲酯(化合物1102-144)
向含有1101-138(500mg、0.21mmol)的30mL甲醇的溶液中加入50mg Pd/C(10％)。混合物在氢气气氛下(1atm)于室温下搅拌16小时。混合物被过滤，过滤液浓缩得到粗产物1102-144(480mg、产率94％)，该粗产物直接在下一步中使用.LC-MS：418(M+1)。
步骤59b.5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N-羟基戊酰胺(化合物144)
向含有化合物1102-144(480mg、1.14mmol)的烧瓶中加入刚制得的含有羟胺的5.0mL甲醇溶液。混合物在室温下搅拌0.5小时。然后，采用乙酸调节其pH值至7。生成的固体被过滤，用甲醇洗涤得到产品144的白色固体(400mg、产率83％).1H NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.69(s，1H)，8.68(s，1H)，8.53(s，1H)，8.24(s，1H)，8.19-8.23(m，1H)，7.80-7.88(m，1H)，7.41(t，J＝9.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，3.94(s，3H)，2.71(t，J＝6.6Hz，2H)，2.00(t，J＝7.2Hz，2H)，1.58-1.60(m，4H)，1.26-1.36(m，2H).LC-MS：419(M+1)。
实施例60：5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N-羟基戊酰胺(化合物145)的制备
步骤60a.6-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-5-己炔酸甲酯(化合物1102-145)
采用类似于化合物1102-144(实施例59)制备方法的方法，由化合物1101-139(215mg、0.5mmol)制得目标化合物1102-145的粗产物(210mg、产率99％)：LCMS：432[M+1]+。
步骤60b.5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-N-羟基戊酰胺(化合物145)
采用类似于化合物144(实施例59)制备方法的方法，由化合物1102-145(210mg、0.5mmol)和刚制得的含有羟胺的3.0mL甲醇制得目标化合物145的白色固体(90mg、43％)：1H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.68(s，1H)，8.66(s，1H)，8.52(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15-8.19(m，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.41(t，J＝ 9.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，3.93(s，3H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95(t，J＝7.2Hz，2H)，1.50-1.67(m，4H)，1.26-1.36(m，2H).LC-MS：433(M+1)。
实施例61：4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-巯基)-N-羟基丁酰胺(化合物149)的制备
步骤61a.S-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基苯甲酸硫醇酯(化合物1201)
化合物1001(4.8g、11.4mmol)、硫代苯甲酸(7.8g、56.9mol)、1，10-邻菲啰啉(0.45g、2.3mmol)、碘化亚铜(0.22g、1.1mmol)和含有DIPEA(2.94g、22.8mmol)的20mL甲醇的混合物在氮气气氛下于110℃下搅拌24小时。完成后，减压除去溶剂并且残留物用柱层析提纯得到粗制目标化合物的棕色固体(1.0g、20％).LCMS：440[M+1]+。
步骤61b.2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-巯基)乙酸乙酯(化合物1202-149)
化合物1201(0.3g、0.68mmol)和含有K2CO3(0.14g、1.0mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)的混合物在氮气气氛下于50℃搅拌6小时。然后，使用注射器加入4-溴丁酸乙酯(0.14g、0.71mmol)，再搅拌3小时。反应完成后，减压除去溶剂并用柱层析提纯残留物得到目标化合物1202-149的浅黄色固体(50mg、16％).LCMS：450[M+1]+。
步骤61c.4-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-巯基)-N-羟基丁酰胺(化合物149)
化合物1202-149(48mg、0.11mmol)和刚制的NH2OH甲醇溶液(1.77M、3.5mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。用AcOH调节混合物的pH＝7.0，除去溶剂。固体被收集并用柱层析提纯得到目标化合物149的浅黄色粉末(14mg、30％).LCMS：437.7[M+1] +；1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，9.82(s，1H)，8.94(s，1H)，8.55(s，1H)，8.38(m，1H)，8.19(s，1H)，8.06(m，1H)，7.39(m，1H)，7.20(s，1H)，3.97(s，3H)，3.03(m，2H)，2.22(m，2H)，1.91(brs，2H)。
实施例62：5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-巯基)-N-羟基戊酰胺(化合物151)的制备
步骤62a.5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-巯基)戊酸乙酯(化合物1202-151)
采用类似于化合物1202-149(实施例61)制备方法的方法，由化合物1201(300mg、0.68mmol)制得目标化合物1202-151的浅黄色固体(90mg、产率28％)：LCMS：464[M+1]+。
步骤62b.5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-巯基)-N-羟基戊酰胺(化合物151)
采用类似于化合物149(实施例61)制备方法的方法，由化合物1202-151(87mg、0.19mmol)和刚制得的含有羟胺的甲醇(1.77M、4.0mL)制得目标化合物151的浅黄色固体(25mg、29％)：LCMS：451.7[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(brs，1H)，10.40(s，1H)，8.75(s，1H)，8.21(s，1H)，7.99(m，1H)，7.67(m，1H)，7.52(m，1H)，7.20(s，1H)，4.01(s，3H)，3.12(brs，2H)，2.00(brs，2H)，1.67(brs，4H)。
实施例63：5-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-巯基)-N-羟基戊酰胺(化合物155)的制备
步骤63a.2-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-巯基)乙酸乙酯(化合物1202-155)
采用类似于化合物1202-149(实施例61)制备方法的方法，由化合物1201(300mg、0.68mmol)制得目标化合物1202-155的浅黄色固体(87mg、产率26％)：LCMS：492[M+1]+。
步骤63b.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-巯基)-N-羟基庚酰胺(化合物155)
采用类似于化合物149(实施例61)制备方法的方法，由化合物1202-155(85mg、0.19mmol)和刚制得的含有羟胺的甲醇(1.77M、4.0mL)制得目标化合物155的浅黄色固体(28mg、34％)：LCMS：479.7[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)δ10.32(brs，1H)，9.76(s，1H)，8.65(s，1H)，8.51(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09(m，1H)，7.75(m，1H)，7.44(m，1H)，7.19(s，1H)，3.97(s，3H)，3.08(m，2H)，1.92(brs，2H)，1.64(brs，2H)，1.45(m，4H)，1.28(m，2H)。
实施例64：7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物161)
步骤64a.4-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-3-羟基苯甲酸乙酯(化合物1301-161)
向含有3，4-二羟基苯甲酸乙酯0401(6.0g、33mmol)的50mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入碳酸钾(4.6g、33mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟后，然后含有7-溴庚酸乙酯(7.821g、33mmol)的10mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液被逐滴加入。反应 之后，混合物被过滤，将滤出液在真空下浓缩。生成的残留物溶解在二氯甲烷中并用盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。采用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)提纯粗产物得到目标化合物1301-161的白色固体(2.44g、22％)：LCMS：338[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.177(t，J＝7.2Hz，3H)，1.247-1.438(m，7H)，1.480-1.553(m，2H)，1.579-1.754(m，2H)，2.245-2.294(t，J＝7.2Hz，2H)，3.972-4.063(m，4H)，4.190-4.261(q，J＝7.2，14.1Hz 2H)，6.958-6.986(d，J＝8.4Hz，1H)，7.358-7.404(m，2H)，9.36(s，1H)。
步骤64b.4-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物1302-161)
化合物1301-161(1.2g、3.55mmol)、碘甲烷(0.504g、3.55mmol)和含有碳酸钾(1.47g、10.65mmol)的15mL二甲基甲酰胺(DMF)于80℃下搅拌3小时。反应之后，混合物被过滤。真空下浓缩过滤液并且将残留物溶解在二氯甲烷中，用盐水洗涤两次。有机相被收集用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到称为产品1302-161的白色固体(1.2g、97％)：LCMS：353[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.131-1.178(t，J＝6.9Hz，3H)，1.267-1.395(m，7H)，1.478-1.574(m，2H)，1.665-1.755(m，2H)，2.242-2.291(t，J＝7.2Hz，2H)，3.792(s，3H)，3.982-4.063(m，4H)，4.229-4.300(q，J＝7.2Hz，2H)，7.025-7.052(d，J＝8.1Hz，1H)，7.418-7.424(d，J＝1.8Hz，1H)，7.529-7.562(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)。
步骤64c.4-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯(化合物1303-161)
向在20℃下搅拌的含有化合物1302-161(1.2g、3.47mmol)的10mL乙酸溶液中滴加发烟硝酸(2.18g、34.7mmol)。该反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后注入到冰-水中并用二氯甲烷萃 取两次。合并的有机相用盐水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到称为产品1303-161的黄色油状物(1.375g、98％)：LCMS：398[M+1]+。
步骤64d.2-氨基-4-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-5-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物1304-161)
1303-161(1.375g、3.46mmol)、乙醇(30mL)、水(10mL)和氯化氢(1mL)的混合物搅拌形成澄清溶液。分批加入铁粉(2.0g、34.6mmol)。混合物被搅拌回流30分钟，然后冷却至室温，用10％氢氧化钠溶液调节反应混合物的pH值至8，过滤。过滤液浓缩除去乙醇并用二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到称为产品1304-161的黄色固体(1.07g、84％)：LCMS：368[M+1]+。
步骤64e.7-(6-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-基氧)庚酸乙酯(化合物1305-161)
化合物1304-161(1.07g、2.92mmol)、甲酸铵(0.184g、3mmol)和甲酰胺(10mL)的混合物在180℃搅拌3小时。反应后，混合物冷却至室温。在减压下除去甲酰胺，残留物溶解在二氯甲烷中并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩得到称为产品1305-161的棕色固体(0.684g、67％)：LCMS：349[M+1]+。
步骤64f.7-(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)庚酸乙酯(化合物1306-161)
产品1305-161(0.684g、1.97mmol)和三氯氧磷(20mL)的混合物搅拌回流4小时。反应后，剩余三氯氧磷在减压下被除去，残留物溶解在二氯甲烷中并用水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。 有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到称为产品1306-161的黄色固体(0.59g、82％)：LCMS：367[M+1]+。
步骤64g.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)庚酸乙酯(化合物1307-161)
1306-161(336mg、0.92mmol)和含有3-氯-4-氟苯胺(140mg、0.92mmol)的10mL异丙醇的混合物搅拌回流4小时。反应后，混合物冷却至室温，生成的沉淀物被分离出，用异丙醇和醚洗涤，干燥得到目标化合物1307-161的黄色固体(389mg、89％)：LCMS：476[M+1]+。
步骤64h.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物161)
向刚制得的羟基胺溶液(2.5mL、3.75mmol)中加入化合物1307-161(359mg、0.75mmol)。生成的反应混合物在25℃搅拌24小时。反应后，用醋酸中和该混合物。生成的沉淀物被分离出，用水洗涤，干燥得到目标化合物161的白色固体(60mg、17％)：mp238.5～253.4℃，LCMS：463[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23-1.55(m，6H)，1.76-1.8(m，2H)，1.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.20(m，2H)，7.46(t，J＝9Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，8.12-8.15(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.67(s，1H)，9.57(s，1H)，10.35(s，1H)。
实施例65：7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物162)的制备
步骤65a.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)庚酸乙酯(化合物1307-162)
采用类似于化合物1307-161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1306-162(446mg、1.22mmol)，3-乙炔苯胺(142mg、1.22mmol)和异丙醇(10mL)制得目标化合物1307-162的黄色固体(253mg、产率46％)：LCMS：448[M+1]+。
步骤65b.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物162)
采用类似于化合物161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1307-161(246mg、0.0.55mmol)和刚制得的含有羟胺的甲醇(2.0mg、2.75mmol)制得目标化合物162的黄色粉末(20mg、8％)：LCMS：435[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.301-1.541(m，6H)，1.740-1.792(m，2H)，1.929-1.977(m，2H)，3.959(s，3H)，4.123(t，J＝6.6Hz，2H)，4.192(s，1H)，7.176-7.221(m，2H)，7.360-7.427(m，1H)，7.831-7.890(m，2H)，7.966(m，1H)，8.504(s，1H)，8.642(s，1H)，9.547(s，1H)，10.321(s，1H)。
实施例66：7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物167)的制备
步骤66a.4-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物1302-167)
采用类似于化合物1302-161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1301(1223mg、3.62mmol)、2-甲氧基乙基4-甲基苯磺酸酯(0.834、3.62mmol)、15mL二甲基甲酰胺(DMF)和碳酸钾(1.50g、10.86mmol)制得目标化合物1302-167的黄色固体(1400mg、产率97％)：LCMS：397[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.152(t，J＝7.2Hz，3H)，1.264-1.405(m，7H)，1.478-1.572(m，2H)，1.663-1.730(m，2H)，2.267(t，J＝7.2Hz，2H)，3.315(s，3H)，3.650(t，J＝5.4Hz，2H)，3.990-4.062(m，4H)，4.089-4.119(m，3H)， 4.222-4.293(q，J＝7.2Hz，2H)，7.053(d，J＝8.1Hz，1H)，7.447-7.486(m，1H)，7.539-7.567(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)。
步骤66b.4-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(化合物1303-167)
采用类似于化合物1302-161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1302-167(1400mg、3.5mmol)、乙酸(10mL)、发烟硝酸制得目标化合物1303-167的黄色固体(1510mg、产率97％)：LCMS：442[M+1]+。
步骤66c.2-氨基-4-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(化合物1304-167)
采用类似于化合物1304-161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1303-167(1500mg、3.4mmol)、铁粉(1.9g、34mmol)、乙醇(30mL)、水(10mL)和氯化氢(1mL)制得目标化合物1304-167的黄色油状物(1210mg、产率97％)：LCMS：412[M+1]+。
步骤66d.7-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-基氧)庚酸乙酯(化合物1305-167)
采用类似于化合物1305-161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1304-167(1210mg、2.9mmol)、甲酸铵(0.184g、3mmol)和甲酰胺(10ml)制得目标化合物1305-167的黄色油状物(859mg、产率85％)：LCMS：393[M+1]+。
步骤66e.7-(4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-基氧)庚酸乙酯(化合物1306-167)
采用类似于化合物1306-161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1305-167(859mg、2.2mmol)和三氯氧磷(20ml)制得目标化合物1306-167的黄色固体(572mg、产率63％)：LCMS：411[M+1]+。
步骤66f.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-基氧)庚酸乙酯(化合物1307-167)
采用类似于化合物1307-161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1306-167(251mg、0.6mmol)，3-氯-4-氟苯胺基(90mg、0.6mmol)和异丙醇(5mL)制得目标化合物1307-167的黄色固体(238mg、产率76％)：LCMS：520[M+1]+。
步骤66g.7-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物167)
采用类似于化合物161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1307-167(232mg、0.45mmol)和刚制得的羟胺溶液(2mL、2.1mmol)制得目标化合物167的黄色固体(20mg、产率9％)：LCMS：507[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.314-1.539(m，6H)，1.754-1.801(m，2H)，1.926-1.975(m，2H)，3.368(s，3H)，3.770(t，J＝4.8Hz，2H)，4.135(t，J＝6.3Hz，2H)，4.267(t，J＝4.8Hz，2H)，7.19(s，1H)，7.440(t，J＝8.4Hz，1H)，7.764-7.833(m，2H)，8.095-8.126(dd，J＝2.7，6.9Hz，1H)，8.499(s，1H)，8.612(s，1H)，8.635(s，1H)，9.555(s，1H)，10.314(s，1H)
实施例67：7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物168)的制备
步骤67a.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-基氧)庚酸乙酯(化合物1307-168)
采用类似于化合物1307-161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1307-167(320mg、0.78mmol)，3-乙炔苯胺(92mg、0.78mmol)和异丙醇(5mL)制得目标化合物1307-168的黄色固体(214mg、产率56％)：LCMS：520[M+1]+。
步骤67b.7-(4-(3-乙炔基苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-7-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物168)
采用类似于化合物161(实施例64)制备方法的方法，由化合物1307-178(204mg、0.42mmol)和刚制得的羟胺溶液(2mL、2.1mmol)制得目标化合物168的黄色固体(30mg、产率15％)：LCMS：479[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.314-1.539(m，6H)，1.754-1.800(m，2H)，1.925-1.975(m，2H)，3.370(s，3H)，3.771(t，J＝4.8Hz，2H)，4.131(t，J＝6.3Hz，2H)，4.186(s，1H)，4.275(t，J＝4.8Hz，2H)，7.19(d，J＝7.5Hz，2H)，7.390(t，J＝7.8Hz，1H)，7.847-7.900(m，2H)，7.975(s，1H)，8.487(s，1H)，8.636(s，1H)，9.455(s，1H)，10.316(s，1H)。
实施例68：3-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲氨基)-N-羟基丙酰胺(化合物174)的制备
步骤68a.2-氨基-5-碘代苯甲酸甲酯(化合物1402-174)
2-氨基苯甲酸甲酯(23g、15.2mmol)溶解在200mL水和32mL浓盐酸中，溶液冷却至20℃。用100mL冷水稀释28mL浓盐酸制备含有一氯化碘的氯化氢溶液，加入足够的冰将温度降至5℃，在约2分钟内，在一氯化物(25g、15.5mmol)中搅拌。一氯化碘溶液迅速搅拌进2-氨基苯甲酸甲酯溶液中。2-氨基-5-碘代苯甲酸甲酯以小颗粒状几乎直接分离出，晒黑成紫色沉淀物。混合物搅拌1小时，然后过滤，用冷水洗涤，然后在真空下干燥生成1402-17固体(17.8g、42％)：LC-MS：278[M+1]+，1H NMR (DMSO-d6)：δ3.70(s，3H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78(b，2H)，7.47(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)。
步骤68b.6-碘喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1403-174)
2-氨基-5-碘代苯甲酸甲酯(17.8g、64mmmol)的300mL甲酰胺在190℃加热2小时。混合物冷却至室温，固体产物被过滤并在真空下干燥。形成的产品1403-174没有进一步提纯被使用.(10g、56.1％)：LC-MS：273[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(m，2H)，8.36(d，J＝2.1Hz，1H)，12.40(s，1H)。
步骤68c.4-氯-6-碘喹唑啉(化合物1404-174)
6-碘喹唑啉-4(3H)-酮(10g、37mmol)在100mL POCl3中回流过夜。然后，POCl3在真空中除去。残留物溶解在500mL CH2Cl2。有机相用100mL水洗涤，用MgSO4干燥。然后，CH2Cl2在真空中除去并得到1404-174(5.7g、53％)：LC-MS：291[M+1]+，1H NMR(CDCl3)：δ7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.65(d，J＝1.8Hz，1H)，9.06(s，1H)。
步骤68d.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(化合物1405-174)
4-氯-6-碘喹唑啉(5.7g、19.7mmol)和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(4.9g、19.7mmol)在150mL异丙醇中回流过夜。混合物冷却至室温。固体产物被沉淀，过滤并在真空中干燥。产品1405-174足够纯净，在没有进一步提纯下使用(7.4g、74.2％)：LC-MS：506[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ5.29(s，2H)，7.18(m，1H)，7.33(m，3H)，7.48(m，1H)，7.66(m，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90 (d，J[才.＝2.2Hz，1H)，8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.94(s，1H)，9.29(s，1H)。
步骤68e.5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-甲醛(化合物1406-174)
N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(387mg、0.77mmol)和5-甲酸基呋喃-2-硼酸(129mg、0.92mmol)在氮气气氛下加入到10mL THF、5mL乙醇和0.3mL Et3N。然后，PdCl2(dppf)(26mg、0.03mmol)加入到该混合物中。混合物回流过夜。然后，溶剂在真空下被除去，残留物采用乙酸乙酯在硅凝胶上色层分离得到产品1406-174(240mg、66.2％)：LC-MS：474[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ5.20(s，2H)，7.17(m，1H)，7.29(m，3H)，7.41(m，2H)，7.74(m，2H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.31(d，J＝9.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.96(s，1H)，9.66(s，1H)，10.11(s，1H)。
步骤68f.3-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲氨基)丙酸乙酯(化合物1407-174)
化合物1406-174(240mg、0.5mmol)和3-丙氨酸乙酯盐酸盐(77mg、0.5mmo1)溶解在10mL THF，然后加入Et3N(0.1mL)。混合物搅拌10分钟。然后将NaBH(AcO)3(148mg、0.7mmol)加入到混合物中。混合物再搅拌1小时。溶剂被除去，残留物采用CH2Cl2/MeOH(100∶5)经柱层析在硅凝胶上提纯得到产品1407-174(140mg、47.9％)：LC-MS：575[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，2.43(m，2H)，2.80(t，J＝6.9Hz，3H)，3.76(s，2H)，4.01(q，J＝6.9Hz，2H)，5.21(s，2H)，6.46(s，1H)，7.03(m，1H)，7.16(m，1H)，7.30(m，3H)，7.46(m，1 H)，7.82(m，2H)，8.03(m，1H)，8.14(m，1H)，8.52(s，1H)，8.71(s，1H)，9.90(s，1H)。
步骤68g.3-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲氨基)-N-羟基丙酰胺(化合物174)
化合物1407-174(110mg、0.19mmol)溶解在刚制的NH2OH甲醇溶液(1mL、1.76mol/L)中。混合物搅拌30分钟。薄层色谱(TLC)监测该反应过程。用醋酸被加入调解反应混合物的pH值至7。溶剂在真空下除去并且用10mL水洗涤残留物。产品用制备液相色谱法提纯得到化合物174的黄色固体(41mg、37.2％)：Mp.170℃.LC-MS：562[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ2.14(t，J＝6.9Hz，2H)，2.77(t，J＝6.9Hz，2H)，3.79(s，2H)，5.25(s，2H)，6.45(d，J＝3.0Hz，1H)，7.03(d，J＝3.0Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.31(m，3H)，7.45(m，1H)，7.72(m，2H)，8.00(m，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.71(s，2H)，9.92(s，1H)。
实施例69：6-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲氨基)-N-羟基己酰胺(化合物177)的制备
步骤69a.6-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲氨基)己酸甲酯(化合物1407-177)
采用类似于化合物1407-174(实施例68)制备方法的方法，由化合物1406-174(960mg、2.0mmol)和6-氨基己酸甲酯盐酸盐(362mg、2mmol)制得目标化合物1407-177(260mg、产率21.6％)：LCMS：603[M+1]+。
步骤69b.6-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲氨基)-N-羟基己酰胺(化合物177)
采用类似于化合物174(实施例68)制备方法的方法，由化合物1407-177(100mg、0.17mmol)和刚制得的羟胺的溶液(1mL、1.76mol/L)制得目标化合物177的白色固体(22mg、产率22％)：Mp.121℃.LC-MS：604[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.03(t，J＝6.0Hz，2H)，1.18(m，2H)，1.47(m，4H)，1.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(m，2H)，3.41(s，1H)，3.78(s，2H)，5.26(s，2H)，6.40(s，1H)，7.02(s，1H)，7.17(m，1H)，7.29(m，3H)，7.46(m，1H)，7.76(m，2H)，7.99(s，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.70(m，2H)，9.90(s，1H)，10.33(s，1H)。
实施例70：7-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲氨基)-N-羟基庚酰胺(化合物178)的制备
步骤70a.7-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲氨基)庚酸乙酯(化合物1407-178)
采用类似于化合物1407-174(实施例68)制备方法的方法，由化合物1406-174(960mg、2.0mmol)和methyl ethyl 7-氨基庚酸甲乙酯盐酸盐(418mg、2mmol)制得目标化合物1407-178(270mg、产率21.4％)：LCMS：631[M+1]+。
步骤70b.7-((5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)甲氨基)-N-羟基庚酰胺(化合物178)
采用类似于化合物174(实施例68)制备方法的方法，由化合物1407-178(110mg、0.17mmol)和刚制得的羟胺的溶液(1mL、1.76mol/L)制得目标化合物178的白色固体(25mg、产率25％)：Mp.120℃.LC-MS：618[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(m，4H)，1.42(m，4H)，1.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(m，2H)，3.76(s，2H)，5.24(s，2H)，6.42(d，J＝3.0Hz，1H)，7.01(d，J＝3.0Hz，1H)，，7.19(m，1H)，7.31(m，3H)，7.44(m，1H)，7.70(m，2H)，7.99(s，1 H)，8.14(m，1H)，8.52(s，1H)，8.69(m，2H)，9.89(s，1H)，10.30(s，1H)。
实施例71.7-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物198)的制备
步骤71a.2-氯-1-(3-氟苄氧基)-4-硝基苯(化合物1502)
2-氯-4-硝基酚(35g、0.2mol)、m-氟溴苄(45.4g、0.24mol)、K2CO3(55.2g、0.4mol)和丙酮(800mL)的混合物在30℃下搅拌16小时。生成的混合物被过滤并用丙酮洗地。过滤液被浓缩得到粗产物，该粗产物用石油醚洗涤并干燥得到产品1502的黄色固体(55.0g、产率99％).1H NMR(DMSO-d6)：δ8.33(d，J＝3.3Hz，1H)，8.21-8.26(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.16-7.22(m，1H)，5.39(s，2H).LC-MS：282(M+1)。
步骤71b.3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(化合物1503)
1502(15g、53.4mmol)、铁粉(30g、0.534mol)、5.4mL浓盐酸、360mL乙醇、和120mL水的混合物回流2小时。经过滤除去热溶液，将过滤液浓缩得到称为产品1503的固体(11.0g、产率82％).1H NMR(DMSO-d6)：δ7.37-7.45(m，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.09-7.16(m，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63-6.34(m，1H)，6.44(dd，J1，J2＝8.7Hz，1.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.94(s，2H).LC-MS：252(M+1)。
步骤71c.4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物1504-198)
化合物0204(方案2)(0.85g、3.8mmol)和含有3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(1503)(1.26g、5.0mmol)的20mL异丙醇的混合物搅 拌并在90℃加热20分钟。反应冷却至室温，沉淀物被分离出。固体用异丙醇和甲醇洗涤，干燥得到目标化合物1504-198的深黄色固体(1.5g、90％).LC-MS：438[M+1]+。
步骤71d.4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-醇(化合物1505-198)
化合物1504-198(1.5g、3.4mmol)和含有单水氢氧化锂(0.29g、6.9mmol)的甲醇(40ml)/水(40ml)的混合物于室温下搅拌4小时。用乙酸调节pH值至4并过滤。收集的黄色固体用水洗涤并干燥得到目标化合物1505-198的黄色固体(1.2g、89％).LC-MS：395[M+1]+。
步骤71e.7-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基氧}-庚酸乙酯(化合物1506-198)
化合物1505-198(0.12g、0.30mmol)、3-溴丙酸乙酯(72mg、0.30mmol)和含有K2CO3(165mg、1.2mmol)的5ml二甲基甲酰胺(DMF)的混合物被搅拌并加热至80℃过夜。反应被过滤并且过滤液被蒸发干燥。生成的固体用醚洗涤并用薄层色谱(TLC)提纯得到目标化合物1506-198的黄色固体(80mg、48％).LC-MS：551[M+1]+：1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，1.46(m，8H)，1.79(m，2H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24(s，1H)，4.02(d，J1＝6.6Hz，J2＝14.4Hz，2H)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.15(m，1H)，7.45(m，3H)，7.48(m，2H)，7.85(d，J＝2.7Hz，1H)，7.98(d，J＝2.7Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.57(s，1H)。
步骤71f.7-{4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯氨基]-喹唑啉-6-基氧}-庚酸羟酰胺(化合物198)
向化合物1506-198(70mg、0.13mmol)中加入刚制得的羟胺甲醇溶液(0.5mL、0.89mmol)。薄层色谱(TLC)监测该反应过程。反应完成后，用乙酸中和混合物并在减压下浓缩至残留物生成，用水洗涤残留物得到化合物198的黄色固体(35mg、46％)：LC-MS：539[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.50(m，8H)，1.79(t，J＝6.6Hz，2H)，3.24(s，1H)，1.95(m，2H)，4.12(t，J＝5.1Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.15(m，1H)，7.45(m，3H)，7.48(m，2H)，7.70(d，J＝2.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.97(s，1H)，8.50(s，1H)，8.67(s，1H)，9.70(s，1H)，10.35(s，1H)。
实施例72：7-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物199)的制备
步骤72a.4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物1504-199)
0105(方案1)(253mg、1.0mmol)和含有1503(252mg、1.0mmol)的10mL异丙醇的混合物搅拌并加热回流1小时。混合物冷却至室温，生成的沉淀物被分离出。固体干燥得到目标化合物1504-199的浅色固体(420mg、90％)：LCMS：468[M+1]+。
步骤72b.4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物1505-199)
化合物1504-199(418mg、0.89mmol)和含有单水氢氧化锂(126mg、3.0mmol)的甲醇(20ml)/水(10ml)的混合物于室温下搅拌10分钟。加入乙酸稀释中和混合物。沉淀物被分离出并干燥得到目标化合物1505-199的类白色固体(376mg、99％)：LCMS：426[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ3.97(s，3H)，5.24(s，2H)，7.19(m，3H)，7.32(m，2H)，7.48(m，1H)，7.74(m，2H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.35(s，1H)，9.66(s，1H)。
步骤72c.7-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)庚酸乙酯(化合物1506-199)
化合物1505-199(170mg、0.4mmol)、7-溴庚酸乙酯(95mg、0.4mmol)和含有碳酸钾(166mg、1.2mmol)的10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物被搅拌并加热至70℃反应4小时。反应被过滤。过滤液在减压下浓缩。残留物悬浮在水中，沉淀物被收集起来干燥得到目标化合物1506-199的黄色固体(89mg、38％)：LCMS：582[M+1]+。
步骤72d.7-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧)-N-羟基庚酰胺(化合物199)
化合物1506-199(88mg、0.15mmol)和刚制备的1.77mol/LNH2OH/MeOH(3mL、5.3mmol)的混合物于室温下搅拌0.5小时。反应混合物用乙酸中和，沉淀物被分离出并干燥得到目标化合物199的浅黄色固体(48mg、56％)：LCMS：569[M+1]+，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(m，2H)，1.50(m，4H)，1.83(m，2H)，1.98(m，2H)，3.94(s，3H)，4.13(m，2H)，5.26(s，2H)，7.19(m，2H)，7.36(m，3H)，7.48(m，1H)，7.69(m，1H)，7.80(s，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.68(s，1H)，9.43(s，1H)，10.36(s，1H)。
生物测定法：
如上文中规定，本发明中定义的衍生物具有抗增殖活性。这些性质可进行评定，例如，采用下列提出的一个或一个以上方法：
(a)确定测试化合物抑制EGFR激酶能力的体外试验
采用HTScanTMEGF受体激酶测试试剂盒(Cell SignalingTechnologies，Danvers，MA)测试化合物抑制受体激酶(EGFR)活 性的能力。EGFR酪氨酸激酶可获得GST-激酶融合蛋白，由采用杆状病毒表达***使用构建表达具有氨基末端标签GST的人EGFR(His672-Ala1210)(GenBank Accession No.NM 005228)制得。蛋白质采用谷胱甘肽-琼脂糖通过一步亲和层析柱提纯。抗磷酸化酪胺酸单克隆抗体，P-Tyr-100，用于检测生物素化底物肽(EGFR，Biotin-PTP1B(Tyr66)的磷酸化作用。在60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μMNa3VO4、1.5mM肽、和50ng EGF受体激酶中测试酶活性。结合抗体采用DELFIA***(PerkinElmer，Wellesley，MA)检测，该DELFIA***由DELFIA 铕标记抗小鼠IgG(PerkinElmer，#AD0124)、DELFIA 增强液(PerkinElmer，#1244-105)、和DELFIA 链霉抗生物素包被、96-孔板(PerkinElmer，AAAND-0005)组成。荧光性在WALLAC Victor 2读板仪上测量和以相对荧光单位(RFU)记录。采用GraphPad Prism(v4.0a)绘制数据并用s形剂量效应曲线拟合算法计算出IC50’s。
测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中制得20mM工作物料浓度。每个试验设置如下：加入100μl的10mM ATP到1.25ml 6mM底物肽内。用dH2O稀释混合物至2.5ml制得2X ATP/底物混合物([ATP]＝400mM，[底物]＝3mM)。迅速将酶从80℃转移至冰中。酶在冰上解冻。在4℃简短离心分离在小瓶底部分离出液体。立即放置冰上。10μl DTT(1.25mM)加入至2.5ml的4XHTScanTM酪氨酸激酶缓冲液(240mM HEPES pH 7.5、20mMMgCl2、20mM MnCl、12mM NaVO3)中得到DTT/激酶缓冲液。将1.25ml DTT/激酶缓冲液转移至酶试管中配置(4X反应混合液中[enzyme]＝4ng/μL)。室温下，12.5μl 4X反应混合液与12.5l/孔的预稀释的所研究化合物(通常约10μM)一起孵育5分钟。向25  l/孔预培养反应混合物/化合物中加入25μl的2X ATP/底物混合物。将反应板在室温下孵育30分钟。加入50μl/孔终止缓冲 液(50mM EDTA，pH 8)停止反应。将25μl的每个反应和75  ldH2O/孔转移至96-孔链霉抗生物素包被板并在室温下孵育60分钟。用200μl/孔PBS/T(PBS，0.05％吐温-20)冲洗3次。用含1％牛血清白蛋白(BSA)的比例1∶1000的PBS/T稀释一抗、磷酸酪氨酸mAb(P-Tyr-100)。每孔加入100μl一抗。在室温下孵育60分钟。用200μl/孔PBS/T冲洗三次。用含有1％BSA的比例为1∶500的PBS/T稀释铕标记抗小鼠IgG。每孔加入100μl稀释抗体。在室温下孵育30分钟。用200μl/孔PBS/T冲洗5次。每孔加入100μlDELFIA 增强液。在室温下孵育5分钟。用适宜的时间分辨读板仪检测615nm处荧光发射。
(b)确定测试化合物抑制EGF促进EGFR磷酸化作用能力的体外试验
采用标准组织培养方法使A431细胞在T75烧瓶中生长直到细胞达到接近融合(～1.5x107)细胞；D-MEM，10％FBS)。在无菌条件下，96孔板中每个孔内分配100μl细胞悬浮液(每孔镀x细胞)。孵育细胞并监测细胞密度知道融合达到孔-孔一致；约孵育3天。从板孔内经抽吸或手动转移除去完全培养基。用50μl预温热无血清培养基替换每孔内的培养基并孵育4至16小时。采用预温热D-MEM制备2倍系列稀释抑制剂使抑制剂的最终浓度范围在10μM至90pM。从A431细胞培养板除去培养基。向细胞中加入100μl系列稀释抑制剂并孵育1至2小时。经抽吸或手动转移从板孔内除去抑制剂。给休眠细胞加入任一无血清培养基(模拟)或含100ng/ml EGF无血清培养基。每孔内使用100μl休眠/活化培养基。在37℃下孵育7.5分钟。手动或抽吸除去活化培养基或刺激培养基。立即用含有4％甲醛的1X PBS固定细胞。室温下，在bench top上无摇动孵育20分钟。用含0.1％TritonX-100的1X PBS洗涤，每次洗涤5分钟，洗涤5次。除去固定 液。采用多爪式微量吸管，加入200μl Triton洗涤液(1X PBS+0.1％Triton X-100)。室温下，在旋转机上摇晃清洗5分钟。重复清洗步骤4次，之后自动除去清洗液。采用多爪式微量吸管，每孔内加入100μl LI-COR Odyssey封闭液封闭孔内细胞。室温下，在旋转机上适度摇晃封闭90分钟。向含有Odyssey封闭液的试管内加入2种一抗。在加入孔内将两种一抗溶液混合均匀(Phospho-EGFR Tyr1045，(兔子；1∶100稀释；Cell SignalingTechnology，2237；Total EGFR，小鼠；1∶500稀释；BiosourceInternational，AHR5062)。从封闭步骤除去封闭液并加入含有40μl预期一抗或抗体的Odyssey封闭液覆盖每个孔的底部。仅加入100μl的Odyssey封闭液控制每个孔。室温下，温和摇晃孵育一抗过夜。采用大量缓冲液，室温下，用1x PBS+0.1％吐温-20温和摇晃冲洗培养板5次。采用多爪式微量吸管，加入200μl吐温洗液。室温下，在旋转机上摇晃洗涤5分钟。重复洗涤步骤4次。稀释含有荧光标记二抗的Odyssey封闭液(羊抗小鼠IRDyeTM 680(1∶200稀释；LI-COR Cat.#926-32220)羊抗兔IRDyeTM 800CW(1∶800稀释；LI-COR Cat.#926-32211)。将抗体溶液混合物均匀并向每个孔加入40μl二抗溶液。室温下，温和摇晃孵育60分钟。在孵育期间，免于光照射培养板。采用大量缓冲液，室温且温和摇晃下用1x PBS+0.1％吐温-20洗涤培养板5次。采用多爪式微量吸管加入200μl吐温洗液。室温下，在旋转机上摇晃洗涤5分钟。重复洗涤步骤4次。最终洗涤后，从孔内全部除去洗液。将板上面翻过来并敲打或用纸巾轻轻吸干除去洗涤缓冲液的痕迹。采用Odyssey红外热像仪，在700和800波段扫描培养板(700nm检测IRDyeTM 680抗体并且800nm检测IRDyeTM 800CW抗体)。采用Odyssey软件确定全部与磷酸化蛋白质的比例(700/800)并在Graphpad Prism(V4.0a)描绘出结果。采用Graphpad Prism(V4.0a)描绘数据并采用s形剂量效应曲线拟合算法计算出IC50’s。
(c)确定测试化合物抑制HDAC酶活性能力的体外试验
采用HDAC荧光测试试剂盒(AK-500，Biomol，PlymouthMeeting，PA)筛选HDAC抑制剂。测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中制得20mM工作物料浓度。荧光性在WALLAC Victor2读板仪上测量和以相对荧光单位(RFU)记录。采用GraphPadPrism(v4.0a)绘制数据并用s形剂量效应曲线拟合算法计算出IC50’s。
每个测试设置如下：解冻所有试剂盒组件并放置在冰上保存直到使用。用1∶29的试验缓冲液(50mM Tris/Cl，pH 8.0，137mMNaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2)稀释HeLa核提取物。制备曲古柳菌素A(TSA，阳性对照)并测试缓冲液中化合物(5x最终浓度)。用缓冲液稀释Fluor de LysTM基底物至100uM(50fold＝2x final)。用冷缓冲液将Fluor de LysTM developer concentrate稀释20倍(例如，50μl加950μl测试缓冲液)。第二，用1xDeveloper将0.2mM曲古柳菌素A稀释100倍(例如，1ml中含有10μl；1x Developer中最终曲古柳菌素A浓度＝2μM；加入到HDAC/底物反应后，最终浓度＝1μM)。测试缓冲液、稀释的曲古柳菌素A或测试抑制剂加入到微量滴定板的适当孔内。稀释HeLa提取物或其他HDAC样品加入到除了阴性对照之外的所有孔内。微量滴定板内的稀释Fluor de LysTM底物和样品平衡至测试温度(例如，25℃或37℃)。加入25μl稀释底物到每个孔内引发HDAC反应并彻底混合均匀。HDAC反应进行1小时，然后加入50μl Fluor de LysTM Developer停止反应。将培养板在室温下(25℃)孵育10-15分钟。用微量滴定板读数荧光计在350-380nm范围内波长下激发并检测440-460nm范围内发射光读取样品。
下表B列出本发明化合物代表和其在HDAC和EGFR试验中的活性。在这些试验中，下列等级被采用：IC50值I≥10μM，10μM＞II＞1μM，1μM＞III＞0.1μM，且IV≤0.1μM。
表B
  化合物  No.   HDAC   EGFR   HER2/ErB  2   VEGFR
  1   I   IV    
  2   I   IV    
  3   I   IV    
  4   III   IV    
  5   IV   IV    
  6   IV   IV   IV   III
  7   I   IV   IV  
  8   I   IV    
  9   III   IV    
  10   III   IV    
  11   IV   IV   III  
  12   IV   IV   III  
  13   I   IV    
  14   II   IV    
  15   IV   III    
  16   III   IV    
  17   IV   IV    
  18   IV   IV   III  
  19   I   IV    
  21   II   III    
  22   IV   IV    
  23   IV   III    
  24   IV   III    
  30   IV   IV   III  
  36   IV   IV    
  38   II   IV    
  40   IV   IV   III  
  42   III   IV    
  43   III   IV    
  44   IV   IV   III  
  45   I   III    
  50   III   III    
  63   III   II    
  66   III   IV    
  68   II   IV    
  69   III   IV    
  70   IV   IV   IV  
  75   IV   IV   III  
  76   IV   IV   III  
  77   IV   IV    
  78   IV   III    
  79   IV   IV   III   I
  80   IV   II    
  81   III   III    
  82   III   III    
  83   IV   I    
  84   IV   III    
  85   IV   IV   III   II
  86   IV   III    
 
  87   IV   III    
  88   IV   IV   II  
  89   IV   III    
  90   IV   N/A    
  91   II   IV    
  92   III   IV    
  93   II   IV    
  94   I   IV    
  102     IV    
  103   I      
  107   III      
  112   I      
  118   II      
  121   I      
  124   I      
  125   III      
  138   II      
  139   II      
  144   III      
  145   IV   IV   IV  
  151   IV   IV   IV  
  155   IV   IV   IV  
  161   IV     III  
  162   IV   IV   III  
  167   IV   IV   III  
  168   IV   IV   III  
  174   I      
  177   III   IV   IV  
 
  178   III      
  198   IV   IV   IV  
  199   IV   IV   IV  
  200   IV   IV   IV  
  201   III   IV   IV  
  202   III      
  203   III      
  204   II      
  205   II      
  206   IV   IV   IV  
  207   IV   IV   IV  
  208   IV      
  209   IV      
一些代表性化合物针对几种不同细胞株测试细胞增殖试验：
细胞增殖试验：
癌细胞株在具有不同浓度化合物的96孔平底培养板中每个孔内添加5,000至10,000个。细胞与化合物在0.5％的胎牛血清存在下孵育72小时。通过腺苷三磷酸(ATP)含量试验采用Perkin Elmer ATPlite试剂盒评定生长抑制。ATPlite是基于萤火虫荧光素酶的ATP监测***。简单地说，25μl哺乳细胞裂解液加入到每孔内50μl不含酚红培养液中裂解细胞并稳定ATP。然后，25μl底物溶液加入到孔内，随后测量荧光。
结果在下表C中列出。在这些测试中，下列级别被采用：IC50值I≥10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、和IV≤0.1μM。
表C
图1显示本发明化合物，例如化合物6和12在EFGR酶活性测定和HDAC酶活性测定中比埃罗替尼和SAHA更具活性。在EFGR酶活性测定中，本发明化合物比埃罗替尼更有效约15-20倍。在HDAC酶活性测定中，本发明化合物比SAHA更有效约5-10倍。
图2说明分别对比SAHA和埃罗替尼，化合物12对抑制组蛋白乙酰化和EGFR磷酸化的改进。化合物12抑制激酶(EGFR)和非激酶(HDAC)癌靶点。
表D说明本发明化合物的功效。例如，化合物12在多种癌细胞株中比埃罗替尼和SAHA更具活性(IC50单位μM)。5个主要类型癌症的细胞株(肺、乳腺、***、结肠、和胰腺)对化合物12响应好于埃罗替尼和SAHA的组合。令人惊讶地，本发明化合物针对对Tarceva 和Iressa 耐药的细胞株具有活性。在这些测试中，下列级别被采用：IC50值D≥5μM、5μM＞C≥0.5μM、0.5μM＞B≥0.05μM、和A≤0.05μM。
表D
  瘤株   肿瘤类型   SAHA   埃罗替  尼   埃罗替  尼/  SAHA  联合   化合物  12
  MDA-MB-231   乳腺腺癌   B   D   B   A
  HCT116   结肠癌   C   D   C   A
  MCF-7   乳腺腺癌   C   D   C   A
  MDA-MB-468   乳腺腺癌   C   C   C   A
  SKBr3   乳腺腺癌   C   D   C   B
  PC-3   ***腺癌   C   D   C   C
  Caki-1   肾癌   B   B   B   A
  A431   表皮样癌   C   C   C   B
  22RV1   ***癌   B   B   B   B
图3显示针对几种不同癌细胞株的更大抗增殖活性的实施例。图3进一步显示本发明化合物比单独使用SAHA、单独使用埃罗替尼、以及联合使用SAHA和埃罗替尼更有效。
图4显示化合物12在结肠和乳腺癌细胞中诱导细胞凋亡的药效。由增强的Caspase 3&7活性测量，经化合物12诱导细胞凋亡约4-11倍以上。
图5-10说明在多种肿瘤异种移植模型中化合物12的功效。下面表E总结体内试验，给出图5-10中表示的结果。
表E
  模型   癌症类型   剂量组   给药方  法   给药方  案  (on-off-  on)   治疗前肿  瘤尺寸
  A431   表皮   赋形剂  6mg/kg  12mg/kg  24mg/kg  48mg/kg   IP   每天1  次持续  21天   156±57  mm3
  H358   NSCLC   赋形剂  15mg/kg  30mg/kg  60mg/kg   IV 2  min输  液   7-7-5   84±23  mm3
  H292   NSCLC   赋形剂  15mg/kg  30mg/kg  60mg/kg   IV 2  min输液   7-7-5   116±23  mm3
  BxPC3   胰腺   赋形剂  10mg/kg  20mg/kg  40mg/kg   IV 2  min输液   7-7-2   201±53  mm3
  PC3   ***   赋形剂  10mg/kg  20mg/kg  40mg/kg   IV 2  min输液   7-7-5   195±50  mm3
  HCT116   结肠   赋形剂  15mg/kg  30mg/kg  60mg/kg  SAHA 20  mg/kg   IV 2  min输液   5-2-5   91±23  mm3
  HCC827  (细胞凋亡  /抗增殖)  NSCLC   赋形剂  30mg/kg   IV 2  min输液   每天1  次持续  3天  149±36 mm3
  BxPC3(细  胞凋亡/  抗增殖)  胰腺   60mg/kg   IV 2  min输液   单一IV  输液  NA
体内试验的代表性方案如下：
1-10x106个人癌细胞皮下移植到裸鼠(nu/nu)体内。当肿瘤体积达到100mm3时，老师用化合物经尾静脉输液治疗。常规，5W 组需要典型的效果研究，包括一组隐性对照试验、一组阳性对照试验、和相同化合物的3个剂量水平的三足测试组。通常，7-7-5(on-off-on)方案用于一个典型研究。肿瘤尺寸采用电子卡尺测量，体重采用天平每周测量2次。在研究结束时把肿瘤从实施安乐死的老鼠体内取出。每个肿瘤的一半用干冰冷冻并贮存在-80℃用于PK酶或蛋白质印迹分析。另一半用用***固定。固定的组织被处理，包埋在石蜡内并分割用于免疫组织化学染色。
HER2放射性同位元素分析法的草案
10nM HER2和0.1mg/ml polyEY放置在反应缓冲液中并加入2mM MnCl2、1μM ATP和1％DMSO。反应混合物在室温下孵育2小时。ATP的转化率为22％。
HER2(Accession number：GenBank X03363)表征如下：
N-末端GST-标记、重组、人HER2氨基酸679-1255，由Sf9昆虫细胞中杆状病毒表达。SDS PAGE的纯度＞90％并且考马斯蓝染色。特异性活性40U/mg，一个单位活性定义为1nmol磷酸盐掺入到30ug/ml底物[poly(Glu∶Tyr)4∶1]中，ATP最终浓度100μM。 酶加入到25mM Tris-HCl中，pH 8.0、100mM NaCl、0.05％吐温-20、50％丙三醇、10mM还原性谷光甘肽、和3mM DTT。参照：
1.Meyer，M.etal.，EMBO J.18，363-374(1999)
2.Rahimi，N.etal.，J.Biol Chem 275，16986-16992(2000)
本发明化合物被发现对多种激酶具有活性。例如，表F显示一组激酶活性分析中化合物12的抑制作用。化合物12比Her-2试验中的埃罗替尼更有效。
表F
  试验  浓度(μM)   抑制作用(％)
  Ab1激酶  5   57
  FGFR2激酶  5   73
  FLT-3激酶  5   85
  VEGFR2激酶  5   64
  Lck激酶  5   56
  Lyn激酶  5   95
  Ret激酶  5   93
Her-2
化合物12 IC50＝188nM
埃罗替尼IC50＝1473nM
实施例73：化合物12Captisol制剂的制备
A.25、30、40、50和60mg/ml含有化合物12的30％Captisol溶液的制备
(i)使用酒石酸
向含有0.9g Captisol小瓶中加入2.7ml水制备30％Captisol制剂。然后，混合物在旋涡器上混合物得到～3ml澄清溶液。
为了制备25mg/ml化合物12溶液的制剂，1ml的30％Captisol溶液加入到含有25mg化合物12和8.6mg酒石酸的小瓶内，生成的混和物在旋涡器上混合物或于30℃下超声波处理15至20分钟得到澄清微黄色溶液。生成的溶液在室温下稳定。
为了制备30mg/ml化合物12溶液的制剂，1ml的30％Captisol溶液室温下加入到含有30mg化合物12和10.4mg酒石酸(1.0当量)的小瓶内。
为了制备40mg/ml化合物12溶液的制剂，1ml的30％Captisol溶液于36℃下加入到含有40mg化合物12和17.9mg酒石酸(1.3当量)的小瓶内。
为了制备40mg/ml化合物12溶液的制剂，1ml的30％Captisol溶液于37℃下加入到含有40mg化合物12和17.9mg酒石酸(1.3当量)的小瓶内。
为了制备60mg/ml化合物12溶液的制剂，30％Captisol溶液于36℃下加入到含有60mg化合物12和26.9mg酒石酸(1.3当量)的小瓶内。溶液用1X水和2X D5W稀释。稀释的溶液在室温下稳定超过12小时。
(ii)采用柠檬酸 
为了制备25mg/ml化合物12溶液的制剂，1ml的30％Captisol溶液加入到含有25mg化合物12和11.1mg柠檬酸(1.0当量)的小瓶内，生成的混和物在旋涡器上混合物或室温下超声波处理15至20分钟得到澄清微黄色溶液。
(iii)采用盐酸
为了制备25mg/ml化合物12溶液的制剂，1ml的30％Captisol溶液加入到含有25mg化合物12和57.5  l盐酸(1.0当量)的小瓶内，生成的混和物在旋涡器上混合物或室温下超声波处理15至20分钟得到澄清微黄色溶液。
(iiii)采用钠盐
为了制备7.5mg/ml化合物12溶液的制剂，1ml的30％Captisol溶液加入到含有7.5mg化合物12的小瓶内，生成的混和物在旋涡器上混合物或室温下超声波处理15至20分钟得到澄清微黄色溶液。
B.溶液过滤
来自A(i)的化合物12的制剂经0.2-m预先消毒的过滤器过滤，回收率＞98％。
C.冻干粉的制备
来自A(i)和A(iii)的化合物12的制剂(25mg/ml)冻干成黄色粉末状的冻干粉。
由A(i)制剂得到的冻干粉在下列温度下-20℃、室温、和40℃下化学稳定至少2星期。于4℃贮存超过2星期没有分解。由A(iii)得到的冻干粉在-20℃稳定至少2星期。
D.稀释研究
A(i)的化合物12的制剂用D5W稀释(10倍、20倍、和50倍)并化学稳定，保持在溶液中没有沉淀(大于48小时)。
A(ii)、A(iii)和A(iiii)的化合物12的制剂用D5W稀释(10倍)并保持在溶液中没有沉淀(大于12小时)。
实施例74：CAPTISOL中配制的化合物12的钠盐、烟酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐或配合物的表征
式I的测试化合物的钠盐、烟酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐在30％CAPTISOL溶液中制备并研究下列各项：
表G显示化合物12的钠盐、烟酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐的生物化学以及药代动力学(PK)和药效学(PD)性质。
表G
    钠   HCl   柠檬酸   酒石酸
  溶解度   7.5  mg/ml   25mg/ml   25mg/ml   60mg/ml
  pH   10-11   2-3   4-5   3-4
  IV组织   高   高   低   高
  用D5W稀释   ＞10x   ＞10x   ＞10x   ＞50x
  稀释溶液中  化学稳定性   ＞12h   ＞12h   ＞12h   ＞12h
 
  冻干粉中两  星期化学稳  定性   ND  -20℃  ND   -20℃，RT，  40℃
  人体内每日  可输送最高  剂量   220-250  mg  ＞750mg  ＞750mg   ＞1800mg
实施例75：A549NSCLC异种移植模型中含有化合物12的30％CAPTISOL组合物和埃罗替尼、原型EGFRi的抗肿瘤活性对比。
NSCLC异种移植模型中含有化合物12的30％CAPTISOL给药减弱肿瘤生长。如图11A所示，23小时后，用化合物12治疗的动物显示肿瘤尺寸增长150％，而用赋形剂治疗的动物肿瘤尺寸变化240％。如图11B所示，对比对照组，用埃罗替尼治疗的动物没有显著性影响肿瘤尺寸。
实施例76：HPAC胰腺癌细胞中含有化合物12的30％Captisol组合物的功效
120mg/kg含有化合物12的30％Captisol、50mg/kg埃罗替尼或赋形剂每天对动物给药并测量肿瘤尺寸随时间(天)变化。如图12A所示，120mg/kg含有化合物12的30％Captisol(iv/ip)给药导致肿瘤生长衰减大于埃罗替尼(po)或赋形剂。
小鼠、老鼠、和狗的药代动力学研究
用于实施例77-83的试验方法描述如下。
动物：小鼠(CD-1，雄性，25-30g)，老鼠(Spraque Dawle，260-300g)和狗(Beagles，雄性，9-11kg)用于药代动力学研究。动物喂食颗粒饲料和无限量的水，保持室温23±1℃，湿度50-70％，12小时照明/12小时黑暗循环。
药物制备和给药.化合物12与等摩尔浓度酒石酸或HCl或柠檬酸、或NaOH一起溶解在30％CAPTISOL。化合物经静脉(iv)注射给药。每个动物静脉注射情况显示如下：
小鼠：20mg/kg and 60mg/kg静脉注射2min
Rat：20mg/kg静脉注射5min
Beagle：25mg/kg静脉注射30min。
血液和组织样品收集.不同时间点，采集血液装进含有肝素钠抗凝血剂的试管中。经离心分离将血浆离心分离并分析前存储在40℃。
血浆样品提取.血浆样品由蛋白质沉淀制得。内标物加入到血浆样品中。50l血浆与与150l乙腈混和，旋涡混合，并以10000rpm转速离心分离10分钟。然后，将上清液注射进LC/MS/MS中。
样品对比于血浆标准。这些标准由系列稀释制得。内标物按标准加入到血浆内。
组织样品提取  肺和结肠样品(20-200mg)用于提取法。组织均匀分布在0.8ml水中。内标物加入到组织匀浆中。用1-ml乙酸乙酯萃取组织匀浆三次。蒸发干燥哦后，残留物在0.1ml乙腈中再生用于LC/MS/MS分析。
LC/MS/MS分析方法
LC条件显示如下：
LC仪器：Agilent HPLC 1100Series
自动进样器：Agilent G1367AAutosampler
分析柱：YMC Pro C18 S3(3μ，2.0*50mm，120 )
保护柱：YMC Pro C18 S3保护柱(3μ，2.0*10mm，120 )
柱温：室温
流动相：A：乙腈∶水∶甲酸(5∶95∶0.1，v/v/v)
B：乙腈∶水∶甲酸(95∶5∶0.1，v/v/v)
LC梯度程序  0～1min：流动相A：100％
1～2.5min：流动相A：100％to 20％
2.5～3min：流动相A：20％
3～4min：流动相A：20％to 100％
流速：200μl/min
自动进样器温度：室温
注入量：5μl
质谱仪条件显示如下：
仪器：PE Sciex API 3000
界面：Turbo Ion Spray(TIS)
极性：阳离子
扫描：多反应监测(MRM)
小鼠和老师体内单剂量或多剂量毒性研究
下面毒性研究使用的试验方法描述如下：
试验设计：
1.小鼠单剂量MTD给药
a.CD-1小鼠，雄性，24-26克
b.0、50、100、200、400mg/kg剂量，静脉内输液2min
c.每组8只小鼠
2.老鼠单剂量MTD给药
a.Sprague Dawley，雄性和雌性，240-260克
b.0、25、50、100、200mg/kg剂量，静脉内输液5min
c.每组6只老鼠(3只雄性和3只雌性)
3.7-天-小鼠多剂量MTD给药
a.CD-1小鼠，雄性，24-26克
b.0、50、100、200mg/kg/d剂量ip给药
c.每组6只小鼠
d.在第7天最后剂量给药后收集血液和器官用于血液学研究
4.7-天老鼠多剂量MTD给药
a.Sprague Dawley，雄性和雌性，220-250克
b.25、50、100、200mg/kg/d)剂量静脉内输液5min
c.每组6只(3只雄性和3只雌性)
d.在第7天最后剂量给药后收集血液和器官用于血液学研究
化合物制备
化合物与等摩尔浓度酒石酸一起溶解在30％Captisol。储备溶液：含有25mg/ml酒石酸形式的30％Captisol，1ml/小瓶储存在-40℃。例如，1000mg化合物、345mg酒石酸(每克化合物具有0.345mg酒石酸)和40ml 30％Captisol或1000mg化合物。2.3ml 1N HCl(每克化合物中具有2.3ul 1N HCl)，12克Captisol，加水至40ml。使用前，储备溶液用30％CAPTISOL稀释。
实施例77：静脉给药后血浆、肺和结肠中测试盐的药代动力学研究
含有化合物12的盐酸盐、柠檬酸盐、钠盐和酒石酸盐的30％CAPTISOL对小鼠进行静脉给药为了确定静脉给药后血浆、肺和 结肠内化合物12随时间(小时)的浓度(ng/ml)。这些研究的结果显示在图13中。如图所示，钠盐、盐酸盐和酒石酸盐观察到类似的血浆和组织药代动力学。
实施例78：化合物12制剂在小鼠体内的药代动力学研究
含有20mg/kg和60mg/kg盐酸盐的30％CAPTISOL对小鼠静脉给药和腹膜内给药并且确定半衰期(t1/2)、最大观察浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)。如下表H所示，当进行静脉内给药而不是腹膜内给药时化合物12的浓度与剂量成正比。组织中化合物12的半衰期大于血浆化合物12的半衰期。
表H
实施例79：化合物12制剂对老鼠给药的药代动力学研究
含有20mg/kg和60mg/kg盐酸盐的30％CAPTISOL对老鼠静脉给药并且在30小时后确定血浆中化合物的浓度(ng/ml)。如图14所示，老鼠血浆中化合物12的浓度与化合物12给药剂量成正比。
实施例80：采用化合物12制剂对小鼠进行单剂量IV给药的毒性研究
单剂的含有化合物12(25、50、100、200或400mg/kg)的30％CAPTISOL对小鼠静脉内给药并9天内测量体重变化来评定不同剂量化合物12的毒性。如图15所示，高达200mg/kg化合物12给药不会导致体重的显著性变化。
实施例81：采用化合物12制剂对小鼠7天重复IP给药的毒性研究
7天重复含有化合物12(25、50、100、200或400mg/kg)的30％CAPTISOL剂量对小鼠腹膜内给药并测量7天内体重变化。如图16所示，高达100mg/kg化合物12重复给药不会导致体重的显著性变化。
实施例82：采用化合物12制剂对老鼠进行单剂IV给药的毒性研究
单剂的含有化合物12(25、50、100或200mg/kg)的30％CAPTISOL对小鼠静脉内给药并8天内测量体重变化来评定不同剂量化合物12的毒性。如图17所示，高达200mg/kg化合物12给药不会导致体重的显著性变化。
这里参考的专利和科学文献建立的知识对本领域技术人员可得到的。这里引用的所有美国专利和发表和未发表美国专利申请通过引述被合并。这里引用的所有发表的外国专利和专利申请通过引述从而被合并。这里引用的所有发表的参考文献、文档、手稿和科学文献通过引述从而被合并。
虽然本发明参考其优选实施方案进行了详细表示和描述，本领域技术人员应了解在不背离本发明的范围的情况下在形式和详细资料中的多种改变包括在附加权利要求书中。

Claims (12)

1.一种由下式所表示的化合物：
或其药学可接受性盐，其中：
Ar选自由3-氯-4-氟苯基和3-乙炔基苯基所组成的组中；
R4选自由氢、甲氧基和2-甲氧基乙氧基所组成的组中；并且
m为1至6。
2.一种由下式所表示的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
Q不存在，且Ar是3-氯-4-氟苯基、3-乙炔基苯基或者3-乙炔基-4-氟苯基；
Q为-CH2-，且Ar是苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、或者3-溴苯基；
Q是-CH2-CH2-，且Ar是苯基；或者
Q是-CH(CH3)-，且Ar是苯基、4-氟苯基、或者4-甲氧基苯基；并且
R4是甲氧基。
3.一种由下式所表示的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
Ar是3-氯-4-氟苯基或者3-乙炔基苯基；并且
R4是甲氧基或者2-甲氧基乙氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是由下式表示的：
或其药学可接受的盐。
5.一种化合物，该化合物选自下表中所示的化合物或其药
学可接受的盐：
。
6.一种化合物，该化合物选自下表中所示的化合物或其药学可接受的盐：
。
7.一种药物组合物，其包括作为活性成分的权利要求1-6任意其中一项所述的化合物和药学可接受的载体。
8.权利要求1-6任意其中一项所述的化合物在制备用于治疗需要其的宿主体内EFGR-酪氨酸激酶相关疾病或紊乱的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述EFGR-酪氨酸激酶相关疾病或紊乱是细胞增殖性紊乱。
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述细胞增殖性紊乱选自由***状瘤、blastoglioma、卡波西肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、***癌、鳞状细胞癌、星形细胞瘤、头部肿瘤、颈部肿瘤、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、白血病、淋巴癌、霍奇金病和Burkitt′s疾病组成的组。
11.权利要求1-6任意其中一项所述的化合物在制备用于治疗HDAC-介导的疾病的药物中的应用。
12.权利要求1-6任意其中一项所述的化合物在制备用于治疗由EFGR-酪氨酸激酶和HDAC所介导的疾病的药物中的应用。
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