CN101835375A - 包含锌结合基团的血管内皮生长因子受体抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及血管内皮生长因子受体抑制剂及其在治疗细胞增殖性疾病，例如，癌症中的应用。所述衍生物可以进一步作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。

Description

包含锌结合基团的血管内皮生长因子受体抑制剂
相关申请：
本发明要求2007年9月10日递交的美国临时申请第60/971,030号和2008年3月10日递交的美国临时申请第60/035,281号的权利。上述申请的全部教导通过引用在此全部并入本文。
发明的技术背景：
蛋白质激酶(PK)是能够催化蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基基团磷酸化作用的酶。细胞寿命的许多方面，例如细胞生长、细胞分化、细胞增殖、细胞周期和成活率都依赖与蛋白激酶活性。此外，异常蛋白质激酶活性已经证实与许多疾病有关，例如癌症和发炎。所以，为了识别能够调节蛋白激酶活性的方法，已经进行了大量的努力。
受体酪氨酸激酶(″RTKs″)包含一种具有多种不同形式生物活性的横跨膜受体大族。目前，已经识别出至少19种不同的受体酪氨酸激酶。其中一个例子是血小板导出的生长因子受体(″PDGFR″)子族，其中包括血小板导出的生长因子受体(″PDGFR″)α、血小板导出的生长因子受体(″PDGFR″)β、CSFIR、c-kit和c-fms。这些受体由糖基化的胞外区域和一种胞内区域组成，所述糖基化的胞外区域由可变数量的免疫球蛋白样环组成，在胞内区域的酪氨酸激酶区域中穿插有不相关的氨基酸序列。另一种子族是胎儿肝激酶(″flk″)受体子族，由于与血小板导出的生长因子受体(″PDGFR″)子族类似，因此有时被归类于后者。该族被认为由激酶***区域-受体胎儿肝激酶-1(KDR/FLK-1、血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2))、flk-IR、flk-4和fms-样酪氨酸激酶1(flt-1)组成。酪氨酸激酶生长因素受体族的另一个成员是血管内皮生长因子(VEGF)受体，包括表皮生长因子受体(EGFR，Erb-B1)和人表皮生长因子受体-2(HER2)(Erb-B2)。这些受体都包括在正常细胞和癌细胞的增殖过程中(Artega，C.L.，J.Clin Oncol 19，2001，32-40)。至少70％的癌症患者体内存在表皮细胞生长因子受体(EGFR)的过表达(Seymour，L.K.，Curr Drug Targets 2，2001，117-133)，例如，非小细胞肺癌组织(NSCLC)、乳腺癌、胶质癌、头颈鳞状细胞癌和***癌(Raymond et ah，Drugs 60Suppl 1，2000，discussion41-2；Salomon et al，Crit Rev Oncol Hematol 19，1995，183-232；Voldborg et al，Ann Oncol 8，1997，1197-1206)。在大约15％到20％的乳腺癌患者体内都可以观察到人表皮生长因子受体-2(HER2)的过表达，并且，人表皮生长因子受体-2(HER2)可能与更严重的疾病有关。因此，表皮细胞生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)被广泛的认为是新癌症疗法的有吸引力的目标。
另一种受体酪氨酸激酶是C-Met，这也是一种新癌症疗法的有吸引力的目标(参见Peruzzi和Bottaro在2006年在“临床癌症研究”(Clin.Cancer Res.)第12卷3657-3660页发表的文章；Jeffers等人于1996年在“分子细胞生物学”(MoI.Cell Biol.)115-1125页发表的文章)。C-Met可以在各种各样的细胞型中表达，这些细胞型包括上皮细胞、内皮细胞和间充质细胞。C-Met包括在细胞迁移、细胞侵入和细胞增殖过程中。C-Met的过表达在多种癌症中均有存在，例如，肾癌、膀胱癌、颈癌、***癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、和甲状腺癌以及血管瘤、扁平细胞骨髓性白血病、星形细胞瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤和胶质母细胞瘤。C-Met的活化作用促进肿瘤的侵入性生长以及转移。
酪氨酸激酶生长因素受体族进一步的成员是血管内皮生长因子(VEGF)受体子群。血管内皮生长因子(VEGF)是一种糖蛋白二聚物，与血小板导出的生长因子(PDGF)相似但是具有不同的生物功能和体内靶细胞特异性。尤其是，目前认为，血管内皮生长因子(VEGF)起到的至关重要的作用是血管发生和血管生成。在文献Plowman et al，DN& P，1994，7(6)：334-339中可以看到更为完整的已知RTK子族列表。对血管生成的抑制作用显然在治疗与血管生成有关的疾病状态是有价值的，所述与血管生成有关的疾病状态例如，癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿关节炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样硬化、动脉狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、子宫内膜异位症、功能失调性子宫出血和带有视网膜血管增生的眼部疾病。
酪氨酸激酶抑制剂显著的临床成就。格列卫(Gleevec)(ABL酪氨酸激酶)在慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗中能够鞭策活性程度使其发证成为整个蛋白激酶组的抑制剂。尽管使用格列卫已经获得了早期的成果，非常清楚的是，有选择地靶向单独的激酶能够导致耐药性肿瘤的发展。在药物/激酶连接层内部发生突变的细胞在药物的存在条件下表现出一种生长优势，并最终导致疾病发生。
为了减少发展成为这种耐药性肿瘤的机会并为了增加观察到的总响应速率，现在，医药公司开始广泛的研发广谱作用的激酶抑制剂(Atkins，M，et al，Nat Rev Drug Discov 5(4)，2006，279-280；Kling，J.，Nat Biotechnol 24(8)，2006，871-2；Frantz，S.，Nature，2006，942-943；Garber，K.，Nat Biotechnol，2006，24(2)127-130)。西地尼布(Cediranib)(AZD 2171)被发现靶向血管内皮生长因子(VEGF)1、血管内皮生长因子(VEGF)2、血管内皮生长因子(VEGF)3、Fit-1和c-kit。
Figure GPA00001109361800041
西地尼布(AZD-2171)
此外，不同的疾病包括多种病原途径和无数的分子组成，对这些各种各样的疾病复杂且多元性质的描述说明多靶点治疗剂可能比单治疗剂更为有效。近来，对肿瘤学、传染病、心血管疾病及其他复杂的病理学领域使用两个或更多试剂进行联合治疗，所述联合治疗显示了，与单成分治疗剂治疗相比，这种联合疗法在克服耐药性、减少毒性方面具有一定优势并且在一些情况下会产生协同治疗效果。
利用这样的组合途径已经对某些癌症进行了有效的治疗；然而，利用细胞毒素性药物的鸡尾酒疗法的治疗方案通常受到剂量限制性毒性以及药物-药物间的相互作用的限制。分子靶向药物的新近发展为癌症的组合治疗提供了新的途径，其允许同时使用多个靶向制剂，或者将这些新疗法与标准化的化学疗法或者放射疗法相结合，在不达到剂量限制性毒性的情况下改善结果。然而，当前利用这种组合的能力受到药物的限制，仅限于那些表现出相容性的药理学和药效学性质的药物。除此之外，与相应的单一制剂试验相比，用以证明组合疗法的安全性以及有效性的常规需求更加昂贵并且漫长。一旦被证实，组合策略还可能关系到患者成本的增加，并且由于需要更加复杂的剂量范例而导致患者顺从度的降低。
在以蛋白质和多肽为基础的治疗学领域，制备共轭蛋白质或者融合蛋白质已经成为普遍现象，所述的共轭蛋白或者融合蛋白含有两种不同蛋白质/多肽的大部分氨基酸序列或者全部的氨基酸序列，并且保留了两种单独的蛋白质/多肽各自的结合活性。这种方式是由下列原因促成的：组分蛋白质结构域能够独立折叠，并且大分子的共轭物允许其组分以本质上独立的形式与其细胞靶向相互结合。然而，这种方式在小分子治疗法中并不是通常切实可行的，在小分子疗法中，即使二级结构的改变也可能导致产物分子在靶向结合性和/或药物动力学/药效学性质上发生重要改变。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)与其他靶向制剂的结合使用已经证明能够表现出协同效果。组蛋白乙酰化是一种可逆修饰，可以通过一种叫做组蛋白去乙酰化酶(HDAC’s)的酶进行去乙酰化。组蛋白去乙酰化酶(HDAC’s)在人体内用X基因表示，并被分为四种不同的种类(参见J Mol Biol《分子生物学杂志》，2004年，338：1，17-31)。在哺乳动物中，I类组蛋白去乙酰化酶(HDAC’s)(HDAC 1-3，和HDAC8)与酵母RPD3组蛋白去乙酰化酶(HDAC)有关，2类组蛋白去乙酰化酶(HDAC’s)(HDAC4-7，HDAC9和HDAC10)与酵母HDA1有关，4类(HDAC11)和3类(一种包含抗衰老酶(sirtuins)在内的截然不同的种类，与酵母Sir2有关)。Csordas于1990年在Biochem.J.(《生物化学杂志》)286：23-38中发表的文章教导了对组蛋白的N末端赖氨酸残基的ε-氨基进行后翻译乙酰化，这是由组蛋白乙酰转移酶(HAT1)催化的反应。乙酰化能够中和赖氨酸侧链上的正电荷，并且被认为能给影响染色质结构物。实际上，可以通过组蛋白过度乙酰化来提高转录因子进入染色质模板的量，并且其在未脱乙酰化的组蛋白H4中的富集作用已经在基因组的转录间隔区中被发现(参见Tanuton等人于1996年在Science《科学》272：408-411中发表的文章)。对肿瘤抑制基因来讲，由于组蛋白修饰造成的翻译停止会导致致癌变质和癌症。
临床调查者对几类组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂进行了评价。首先被FDA(食品及药品管理局)认证的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA，Zolinza
Figure GPA00001109361800061
)，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。其他的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括氧肟酸衍生物、PXD101以及LAQ824，这些组蛋白脱乙酰基酶抑制剂当前正处于临床研究之中。在苯甲酰胺类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂中，MS-275，MGCD0103以及CI-99已经通过了临床试验。Mourne等人(摘要#4725，AACR 2005)证明了硫苯基修饰的苯甲酰胺显著的增强了对抗HDAC1的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂活性。
目前的研究表明，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与其他的靶向试剂一起使用可以提供在治疗癌症方面有效的结果。例如，与辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)结合治疗能够显著的增加表皮生长因子受体2(EGFR2)抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)-导致的BT-474和SKBR-3细胞的细胞凋亡，并对乳癌细胞产生协同细胞毒素效应(参见Bali于2005年在Clin.Cancer.Res.《癌症临床研究》11，3392中发表的文章)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，例如SAHA，已经说明了在与吉非替尼(gefitinib)结合使用时能够对头和颈癌细胞系，包括对单独的吉非替尼疗法有耐药性的细胞系产生协同的抗增生效果和细胞凋亡效果(Bruzzese et al，Proc.AACR，2004)。使用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂MS-275对对吉非替尼具有抵抗性的细胞系进行预处理，导致吉非替尼的生长抑制作用和细胞凋亡效果，这种效果与向吉非替尼-敏感的NSCLC细胞系接种之后所产生的效果相似，所述吉非替尼-敏感性NSCLC细胞系包括能够抑制EGFR突变的细胞系(Witta S.E.，et al，Cancer Res 66：2，2006，944-50)。所述组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂PXD1O1已经表现出一定的协同作用，能够与EGFR1抑制剂特罗凯(Tarceva)(埃罗替尼(erlotinib))一起抑制增生作用(WO2006082428A2)。
在组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂FK228的PC3异种移植物中观察到的抗肿瘤活性取决于细胞凋亡因子的抑制作用，所述细胞凋亡因子例如血管内皮生长因子(VEGF)和βFGF(参见Sasakawa等人于2003年在Biochem.Pharmacol《生化药物学》66，897中发表的文章)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂NVP-LAQ824已经表现出抑制血管生成作用的能力并且在与血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂PTK787/ZK222584一起联合使用时表现出更好的抗肿瘤效果(参见Qian等人于2004年在Cancer Res.《癌症研究》64，66260中发表的文章)。
目前关于上述类型的治疗方案试图通过进行多重试剂给药来解决耐药性问题，然而，由于脱靶点副作用产生的多重试剂的联合毒性以及药物-药物之间的相互作用通常会限制这些方法的效力。而且，通常很难将具有不同药代动力学的化合物结合成一种单一剂量形式，而且，多重试剂给药必然需要在不同的时间段内服用多次药物，从而导致病人适应性问题，这种适应性问题会破坏联合给药的效力。另外，联合治疗剂的治疗成本要大于单分子治疗剂。此外，由于论证两种试剂结合的活性/安全性的负担要大于论证单一试剂的活性/安全性，因此联合治疗剂更难获得有关规章制度的批准(参见Dancey J&Chen H于2006年在Nat.Rev.Drug Dis 5：649中发表的文章)。为了避免这些限制，需要发展一种新型的治疗剂来帮助改善治疗结果，该新型治疗剂能够靶向多重治疗靶向，所述治疗剂不是通过交叉反应活性来选择，而是通过合理设计来制备的。因此，为了发展出选择性抗癌药物以及为了更新颖更有效的结合已知的抗癌药物，仍需要很大的努力。
发明内容
本发明涉及包括锌-结合基团的血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂以及在治疗与血管内皮生长因子受体(VEGFR)有关疾病和紊乱中的应用。这种抑制剂基于一种衍生物，这种衍生物具有增强的并且出乎意料的性质，可以用作血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂。这里所述的与血管内皮生长因子受体(VEGFR)有关疾病和紊乱例如，癌症。
根据他们的锌离子结合能力，本发明化合物可以进一步地作为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)或基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂。令人吃惊的是，这些化合物对多种治疗剂靶点具有活性且能够有效的治疗疾病。此外，有时在与构成此结合的分子单独所具有的血管内皮生长因子受体(VEGFR)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性相比较时，所得化合物令人吃惊的具有提高的活性。换句话说，药效基团结合成为一种单个分子与单独的药效基团相比可以提供一种协同效应。更准确地说，已经发现有可能制备一种化合物，这种化合物同时包含一种分子的第一部分和至少一种分子的第二部分，所述第一部分能够结合锌离子并因此能够允许抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和/或基质金属蛋白酶(MMP)活性，所述分子的第二部分能够允许结合一种分离的且明确的靶点，从而抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)并因此起到有效的治疗作用。优选的，本发明化合物能够抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性。
因此，本发明提供了一种化合物，具有通式I：
Figure GPA00001109361800091
或其几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物及其溶剂化物，其中，
Z1、Z2和Z3分别独立的选自由CR21、NR8、N、O或者S所组成的组中，其中，R8是氢、酰基、脂肪族基团或者取代的脂肪族基团；R21独立的选自由氢、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、卤素、取代的烷氧基或者未被取代的烷氧基、取代的烷氨基或者未被取代的烷氨基、取代的二烷氨基或者未被取代的二烷氨基、取代的硫醇或者未被取代的硫醇、CF3、CN、NO2、N3、取代的羰基、磺酰、酰基、脂肪族基团和取代的脂肪族基团所组成的组中；X1-X3分别独立的是N或者CR21，Y是NR8、O、S、SO、SO2、脂肪族基团和取代的脂肪族基团。
M独立的选自由氢、羟基、氨基、卤素、CF3、CN、N3、NO2、磺酰基、酰基、取代的烷基或者未被取代的烷基、取代的烯基或者未被取代的烯基、取代的炔基或者未被取代的炔基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基芳基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、或者炔基杂环基炔基所组成的组中，其中，一个或者一个以上亚甲基可以被O、S、S(O)、SO2、N(Rg)、C(O)、取代的芳基或者未被取代的芳基、取代的杂芳基或者未被取代的杂芳基、取代的杂环基或者未被取代的杂环基所间隔或者终止；其中，Rs是氢、酰基、脂肪族基团或者取代的脂肪族基团；
B是一种连接基团；
C选自：
Figure GPA00001109361800101
其中W1是O或S；Y1是缺失，N或者CH；Z1是N或者CH；R7和R9分别独立的是氢、OR′，脂肪族或者取代的脂肪族，其中，R′是氢、脂肪族、取代的脂肪族或酰基；前提是如果R7和R9都存在的话，R7或R9中的一个必须是OR′，且如果Y是缺失，R9必须是OR′；且R8是氢、酰基、脂肪族或取代的脂肪族；
Figure GPA00001109361800111
其中W1是O或者S；J是O，NH或者NCH3；且R10是氢或者低级烷基；
Figure GPA00001109361800112
其中W1是O或者S；Y2和Z2分别是N、C、或者CH；且
Figure GPA00001109361800113
其中Z1、Y1以及W1如前述所定义；R11以及R12各自独立的表示氢或者脂肪族；R1、R2以及R3各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷氨基，取代的烷氨基，二烷氨基，取代的二烷氨基，取代的或者未被取代的烷硫基，取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，取代的脂肪族，芳基，取代的芳基，异芳基，取代的异芳基，杂环以及取代的杂环。
具体实施方案：
在本发明化合物的第一实施方案中，本发明化合物是由如上所述的式(I)所表示的化合物、或它的几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物。在一个实施例中，Z1、Z2和Z3分别独立的选自由CR21、NR8、N、O或者S所组成的组中，其中，R8是氢、酰基、脂肪族基团或者取代的脂肪族基团；R21独立的选自由氢、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、卤素、取代的烷氧基或者未被取代的烷氧基、取代的烷氨基或者未被取代的烷氨基、取代的二烷氨基或者未被取代的二烷氨基、CF3、CN、NO2、N3、取代的羰基、磺酰基、酰基、脂肪族基团和取代的脂肪族基团所组成的组中；X1-X3分别独立的是C、N或者CR21；Y是NR8、O、S、SO、SO2、脂肪族基团和取代的脂肪族基团；M独立的选自由氢、羟基、氨基、卤素、CF3、CN、N3、NO2、磺酰基、酰基、取代的烷基或者未被取代的烷基、取代的烯基或者未被取代的烯基、取代的炔基或者未被取代的炔基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基芳基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、或者炔基杂环基炔基所组成的组中，其中，一个或者一个以上亚甲基可以被O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、取代的芳基或者未被取代的芳基、取代的杂芳基或者未被取代的杂芳基、取代的杂环基或者未被取代的杂环基所间隔或者终止；其中，R8是氢、酰基、脂肪族基团或者取代的脂肪族基团；
B是一种连接基团；
C选自：
Figure GPA00001109361800131
其中W1是O或S；Y1是缺失，N或者CH；Z1是N或者CH；R7和R9分别独立的是氢、OR′，脂肪族或者取代的脂肪族，其中，R ′是氢、脂肪族、取代的脂肪族或酰基；前提是如果R7和R9都存在的话，R7或R9中的一个必须是OR′，且如果Y是缺失，R9必须是OR′；且R8是氢、酰基、脂肪族或取代的脂肪族；
其中W1是O或者S；J是O，NH或者NCH3；且R10是氢或者低级烷基；
Figure GPA00001109361800133
其中W1是O或者S；Y2和Z2分别是N、C、或者CH；且
Figure GPA00001109361800134
其中Z1、Y1以及W1如前述所定义；R11以及R12各自独立的表示氢或者脂肪族；R1、R2以及R3各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷氨基，取代的烷氨基，二烷氨基，取代的二烷氨基，取代的或者未被取代的烷硫基，取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，取代的脂肪族，芳基，取代的芳基，异芳基，取代的异芳基，杂环以及取代的杂环。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物是由如下所示式(II)所表示的化合物，或者它的几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物：
Figure GPA00001109361800141
其中，B1是缺失，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基或者芳基；B2是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)或者CO；B3是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；B4是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；B5是缺失，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；M、Y、R′、Z1-Z3、X1-X3和R8如之前的定义。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物是由如下所示式(III)所表示的化合物，或者它的几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物：
Figure GPA00001109361800151
其中，B1是缺失，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基或者芳基；B2是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)或者CO；B3是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；B4是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；B5是缺失，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；M1是缺失、C1-C6烷基、O、S、SO、SO2、NH、烷基氨、CO、芳基、杂芳基；M2是缺失、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；M3是缺失、C1-C6烷基、O、S、SO、SO2、NH、烷基氨、芳基、杂芳基；M4是缺失、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；M5是OH、SH、NR7R8、CO2R8、SOR8、SO2R8、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、或者杂环基；Y、R′、Z1-Z3、X1-X3和R8如之前的定义。
如下所示的表A列举了根据本发明的代表性的化合物或者它的几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物：
表A
Figure GPA00001109361800161
Figure GPA00001109361800171
根据本发明实施例的表述，本发明化合物能够抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)以及各种各样的酪氨酸受体激酶，但是这种抑制效力是变化的。数据表明，Y是一种氧原子的化合物对血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)具有更好的抑制活性。数据还表明Y是一种氧原子的化合物对c-Met也具有更好的抑制活性。数据进一步表明，Y是NH的化合物对表皮生长因子受体(EGFR)具有更好的抑制活性。
本发明进一步地提供了用于预防或者治疗包括细胞异常增殖、细胞分化或者细胞成活率的疾病或病况的方法。在一个实施方案中，本发明进一步的提供了本发明一种或一种以上的化合物在制备用于抑制或者减少包括细胞异常增殖、细胞分化或者细胞成活率的疾病的药物中的应用。在优选的实施方案中，所述疾病是癌症。在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗需要治疗的患者所患癌症的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的本发明化合物。
术语″癌症″是指由恶性的赘生性细胞增殖作用产生的任意癌症，例如肿瘤、赘生物、恶性肿瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤等等。举例来说，癌症包括，但是不局限于，间皮细胞瘤、白血病和淋巴瘤，例如皮肤T细胞恶性淋巴瘤(CTCL)、非皮肤***T细胞淋巴瘤、与嗜人T淋巴细胞病毒(HTLV)有关的淋巴瘤例如成人细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、急性髓性白血病、淋巴组织瘤、和多发性骨髓瘤、非Hodgkin淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、Hodgkin淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人细胞白血病淋巴瘤、急性-粒细胞性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、或肝细胞性肝癌。进一步地例子包括幽门螺杆菌相关性胃炎综合症、儿童实体肿瘤例如脑肿瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、韦尔姆斯氏瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤、成人的常见实体肿瘤例如头部和颈部癌症(例如、口腔的癌症、喉部癌症、鼻咽癌症和食道癌症)、泌尿生殖器癌症(例如，***癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌)、肺癌(例如，小细胞和非小细胞)、乳癌、胰癌、黑素瘤及其他皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、与高林综合症相关的肿瘤(例如，成神经管细胞瘤、脑膜成纤维细胞瘤、等等)、和肝癌。可以通过本发明化合物治疗的其他事例性癌症形式包括，但不仅限于，骨骼癌或平滑肌癌、胃癌、小肠癌、直肠癌、唾腺癌、子宫内膜癌、肾癌、***癌症、直肠癌、甲状旁腺癌和脑垂体癌。
可以使用本发明化合物进行有效的预防、治疗和研究的其他的癌症是，例如，结肠恶性肿瘤、常见的腺瘤多发性息肉恶性肿瘤和遗传性的非多发性息肉结肠直肠癌、或黑素瘤。进一步的，癌症包括但是不局限于，嘴唇恶性肿瘤、喉恶性肿瘤、下舌恶性肿瘤、舌键恶性肿瘤、唾液腺恶性肿瘤、胃部恶性肿瘤、腺癌、甲状腺癌(骨髓甲状腺癌和乳突状的甲状腺癌)、肾脏恶性肿瘤、肾软组织恶性肿瘤、颈部恶性肿瘤、子宫子宫体癌、子宫内膜恶性肿瘤、绒毛膜恶性肿瘤、睾丸恶性肿瘤、泌尿器恶性肿瘤、恶性黑素瘤、脑肿瘤例如恶性胶质瘤、星形细胞瘤、脑膜成纤维细胞瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、胆囊恶性肿瘤、支气管肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、脑咽瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文氏(Ewing)肉瘤和浆细胞瘤。在本发明的一个方面，本发明提供了本发明一种或一种以上化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明包括本发明所述一种或者一种以上化合物在制备药剂中的用途，所述的药剂能够预防进一步的细胞异常增殖、分化或者存活。例如，本发明所述化合物可以有效的预防肿瘤尺寸的增长或者预防肿瘤发展到转移的程度。可以施用本发明所述目标化合物用以终止癌症的恶化或者发展，或者用以诱导肿瘤细胞凋亡或者抑制肿瘤的血管生成。除此之外，本发明包括使用所述目标化合物预防癌症的复发。
本发明进一步包括了治疗或者预防细胞增殖性疾病的方法，所述的细胞增殖性疾病是例如增生，发育异常以及癌前病变。发育异常是病理学者可以通过活组织切片检查所识别出的癌前病变的最早形式。可以施用本发明所述目标化合物以达到预防所述增生、发育异常或者癌前病变的目的，阻止其继续发展或者阻止其衍变成癌症。癌前病变的例子可能发生在皮肤，食道组织，***以及子宫颈上皮内组织。
″联合治疗″包括将本发明化合物进一步的与其他生物活性成分(例如，但不局限于一种第二并且不同的抗肿试剂)和非药物治疗剂(例如，但不仅限于外科手术或辐射处理)结合给药。例如，本发明化合物可以与其他的药学上接受的活性化合物联合使用，优选的活性化合物是能够提高本发明化合物作用效果的化合物。本发明化合物可以与另一种药物治疗剂同时给药(作为一种单一制剂或者作为两种单独的制剂)或者顺序给药。通常，联合给药可以预见是将两种或两种以上的药物在单个治疗循环或者治疗过程中给药。
在本发明的一个方面，本发明化合物可以与一种或一种以上单独的试剂一起给药，所述试剂能够调整多种疾病状态所涉及到的蛋白激酶。这种蛋白激酶的例子可能包括，但不局限于：丝氨酸/苏氨酸特异性激酶、受体酪氨酸特异性激酶和非受体酪氨酸特异性激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶包括促细胞***剂活化的蛋白质激酶(MAPK)、减数***特异性激酶(MEK)、RAF和极光激酶。受体激酶族的例子包括表皮生长因子受体(EGFR)(例如，HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23)；成纤维细胞生长因子(FGF)受体(例如，FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R)；肝细胞生长/散布因子受体(HGFR)(例如、MET、RON、SEA、SEX)；胰岛素受体(例如IGFI-R)；Eph(例如CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-I、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK)；AxI(例如Mer/Nyk、Rse)；RET；和血小板衍生生长因子受体(血小板导出的生长因子受体(″PDGFR″))(例如PDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、血管内皮生长因子(VEGF)-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK 1)。非受体酪氨酸激酶族包括，但是不局限于，BCR-ABL(例如p43ab1、ARG)；BTK(例如ITK/EMT、TEC)；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK和SYK。
在本发明的另一个方面，本发明化合物可以与一种或一种以上单独的试剂一起给药，所述试剂能够调整非激酶生物靶分子或者非激酶生物过程。这种靶分子包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)、DNA甲基转移酶(DNMT)、热激蛋白质(例如血管内皮生长因子受体(VEGFR))、和蛋白体。
在一个优选的实施方案中，所述目标化合物可以与抗肿瘤制剂(例如，小分子，单克隆抗体，反义RNA，以及融合蛋白)进行联合给药，所述抗肿瘤制剂能够抑制一种或者多种生物靶向，例如Zolinza，它赛瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)，拉帕替尼(Tykerb)，格列卫(Gleevec)，舒尼替尼(Sutent)，扑瑞赛(Sprycel)，多吉美(Nexavar)，索拉菲尼(Sorafinib)，CNF2024，RG108，BMS387032，Affinitak，阿瓦斯丁(Avastin)，赫赛汀(Herceptin)，爱必妥(Erbitux)，AG24322，PD325901，ZD6474，PD184322，Obatodax，ABT737以及AEE788。上述组合能够增强治疗功效，使该功效高于单独使用上述任何制剂所产生的功效，并且能够预防或者延缓抗性突变体的出现。
在某些优选的实施方案中，本发明化合物与一种化学治疗剂联合给药。所述化学治疗剂包含在肿瘤治疗学领域中使用的大量治疗剂。这些试剂可以在疾病的不同阶段给药，从而实现缩小肿瘤、破坏手术后留下的残余癌细胞、导致与癌症或其治疗有关的症状的缓和、维持缓和效果和/或减轻症状的目的。这种试剂的例子包括但是不局限于，烷基化试剂，例如芥子气衍生物(氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺)；氮丙啶(塞替哌、六甲基三聚氰胺)、烷基磺酸盐(白消安(Busulfan))、联胺和三嗪(六甲嘧胺、甲基苄肼、氮烯唑胺和替莫唑胺)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲和链脲霉素)、异环磷酰胺和金属盐(顺二氨络、顺氯氨铂和奥沙利铂)；植物碱例如足叶草毒素(依托泊甙和Tenisopide)、紫杉烷类(紫杉醇和多西他塞)、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨)、和伊立替康(Camptothecan)类似物(依列替康(Irinotecan)和托泊替康)；抗肿瘤抗生素，例如色霉素(放线菌素和光神霉素)、蒽环类药(阿霉素、道诺红菌素、表柔比星、米托蒽醌、戊柔比星和伊达比星)、和其它抗生素例如丝裂霉素、放线菌素和争光霉素；抗代谢产物例如叶酸拮抗药(氨甲蝶呤、培美曲塞、雷替曲占、氨基蝶呤)、抗嘧啶类(5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、***胞嘧啶糖苷、卡培他滨和吉西他滨)、嘌呤拮抗剂(6-巯基嘌呤和6-硫代鸟嘌呤)和腺苷脱氨酶抑制剂(克拉利宾(Cladribine)、氟达拉滨(Fludarabine)、6巯基嘌呤、克罗拉滨(Clofarabine)、硫代鸟嘌呤、奈拉滨(Nelarabine)和喷司他丁(Pentostatin)；局部异构酶抑制剂例如局部异构酶I抑制剂(伊立替康(ironotecan)、托泊替康(topotecan)和局部异构酶II抑制剂(胺苯丫啶(Amsacrine)、依托泊甙(etoposide)、依托泊甙磷酸盐、替尼泊甙(teniposide))；单克隆抗体(阿仑单抗(Alemtuzumab)、吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、利妥昔单抗(Rituximab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、托西莫单抗(Tositumomab)、贝伐单抗(Bevacizumab))；和其它抗肿瘤药例如核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲(Hydroxyurea))；肾上腺皮质类固醇类抑制剂(米托坦(Mitotane))；酶(天冬酰胺酶和培门冬酶(pegaspargase))；抗微管试剂(雌氮芥)；和类维生素A(贝沙罗汀(Bexarotene)、异维A酸(Isotretinoin)、维甲酸(ATRA))。
在某些优选的实施方案中，本发明化合物与一种化学保护试剂结合给药。所述化学保护试剂起到保护身体或者最小化化学疗法的副作用的目的。这种试剂的例子包括，但是不局限于阿米福汀(amfostine)、巯乙磺酸钠和右雷佐生(dexrazoxane)。
在本发明的一个方面，所述目标化合物与放射性疗法组合施用。放射线通常来自于发射光子射线(x-射线或者γ-射线)或者粒子射线的仪器，通过内部(在肿瘤位点附近植入放射性材料)或者外部传递放射线。如果所述组合治疗进一步包括放射性治疗，则所述放射性治疗可以在任意适当的时间进行，只要所述治疗制剂与所述放射性治疗的组合的共同实施取得了有益的效果即可。例如，在适当的情况下，当临时将所述放射性治疗从所述治疗制剂中移除或许几天甚至几周的时间时，仍然可以取得这种有益的效果。
可以预期的是，本发明所述化合物可以与一种免疫治疗制剂进行联合给药。免疫治疗的一种形式是通过在远离所述肿瘤的位点施用一种疫苗组合物，使宿主原产生一种活性全身***性肿瘤特异性免疫应答。已经被认证的各种类型的疫苗包括分离的肿瘤抗原疫苗以及抗独特型疫苗。另外一种途径是利用来自于所述接受治疗的宿主的肿瘤细胞，或者利用这类细胞的衍生物(参见Schirrmacher等人(于1995年)在J.Cancer Res.Clin.Oncol.12：487中发表的文章)。在美国专利第5,484,596中，Hanna Jr等人请求保护一种治疗可切除性癌症以防止其复发或者转移的方法，包括通过外科手术移除所述肿瘤，使用胶原酶分散所述细胞，对所述细胞进行照射，并且以使用大约107个细胞的至少三次连续剂量对所述患者进行接种。
可以理解本发明化合物可以有效的与一种或一种以上其他的附属治疗剂结合施用。可以用作附属治疗剂的适当的试剂的例子包括一种5HT1激动剂，例如曲坦类药物(triptan)(例如舒马曲坦(sumatriptan)或诺拉替坦(naratriptan))；一种腺苷酸A1激动剂；一种EP配位体；一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)调节剂，例如甘氨酸拮抗物；一种钠通道阻断剂(例如拉莫三嗪(lamotrigine))；一种P物质拮抗剂(例如，一种NK1拮抗剂)；一种***的化学成分(cannabinoid)；对乙酰氨基酚或非那西汀；一种5-脂肪氧合酶抑制剂；一种白细胞三烯受体拮抗体；一种病情缓解抗风湿药物(DMARD)(例如氨甲蝶呤)；加巴喷丁(gabapentin)和相关化合物；一种三环抗抑郁药(例如amitryptilline)；一种神经细胞稳定抗癫痫药；一种单胺能吸收抑制剂(例如文拉法新(venlafaxine))；一种基质金属蛋白酶抑制剂；一种氧化氮合酶(NOS)抑制剂，例如iNOS或nNOS抑制剂；肿瘤坏死因子.α.的释放或作用抑制剂；一种抗体治疗剂，例如一种单克隆抗体治疗剂；一种抗病毒剂，例如一种核苷抑制剂(例如拉米夫定(lamivudine))或一种免疫***调节剂(例如干扰素)；一种***样镇痛药；一种局部的麻醉剂；一种***，包括咖啡因；一种H2-拮抗剂(例如甲胺呋硫)；一种质子泵抑制剂(例如奥梅普拉佐耳)；一种抗酸药(例如氢氧化铝或氢氧化镁)；一种抗肠胃气胀药(例如二甲基硅油)；一种减充血剂(例如苯肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄碱(pseudoephedrine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、肾上腺素、萘唑啉、丁下唑啉、六氢脱氧麻黄碱、或左旋去氧麻黄碱合剂(levo-desoxyephedrine)；一种止咳药(例如甲基***、二氢可待因酮、carmiphen、维静宁、或右美沙芬(dextramethorphan)；一种利尿剂；或一种镇静性抗组胺剂或非镇静性抗组胺剂。
基质金属蛋白酶(MMPs)是一种锌-依赖型中性内肽酶类，总起来说能够降解基本上所有的基质成分。超过20种基质金属蛋白酶调节试剂在药物发展研究中，其中至少一半的研究是针对癌症治疗进行的。多伦多大学的研究员已经报道了组蛋白去乙酰化酶(HDAC)能够在3T3细胞中调节基质金属蛋白酶表达和活性。特别是通过曲古菌素A(TSA)产生的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制作用能够降低mRNA以及明胶酶A(基质金属蛋白酶2；IV型胶原蛋白酶)的明胶酶谱活性，其中所述通过曲古菌素A(TSA)产生的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)已经表现出能够防止肿瘤发生和转移，且其中明胶酶A是一种基质金属蛋白酶，其本身与肿瘤发生和转移有关(参见Ailenberg M.，Silverman M.于2002年在Biochem Biophys Res Commun.《生物化学和生物物理学研究通讯》298：110-115中发表的文章)。另外的最近发表的论述组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和基质金属蛋白酶(MMPs)关系的文章是Young D.A.等人于2005年在ArthritisResearch&Therapy《关节炎的研究与治疗》7：503中发表的另外一篇新近的文章。此外，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂之间的共性是其锌结合功能性。因此，在本发明的一个方面，本发明化合物能够被用作基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，并且能够用于治疗与基质金属蛋白酶(MMP)调节失灵有关的病症。基质金属蛋白酶(MMPs)的过表达和活化已知能够导致组织破坏，并且同时与许多具体的疾病有关，所述疾病包括变形性关节炎、牙周病、癌症和动脉粥样硬化症。
本发明所述化合物还可以被用来治疗涉及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的调节异常或者与组蛋白脱乙酰基酶的调节异常相关的疾病。已经表明或者已经已知有很多种疾病是至少部分由组蛋白脱乙酰基酶活性介导的，已知其中所述的组蛋白脱乙酰基酶活性在触发(trigger)疾病发病中发挥作用，或者已知或已经表明这些疾病的症状可以通过组蛋白脱乙酰基酶抑制剂进行缓解。预期能够使用本发明所述化合物进行顺利治疗的这种类型的疾病包括下述疾病但不局限于：抗增殖性疾病(例如，癌症)；神经衰退性疾病包括亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease)，多聚谷氨酰胺疾病，帕金森病，阿尔茨海默氏症，惊厥(Seizures)，纹状体黑质变性(Striatonigral degeneration)，进行性核上性麻痹，扭转性肌张力不全，痉挛性斜颈以及运动功能障碍，家族遗传性颤抖，注意力缺陷过动症，弥漫性路易体病，进行性核上性麻痹，皮克病，脑出血，原发性脊侧索硬化，脊骨肌肉萎缩，肌萎缩侧索硬化症，肥厚性间质性多发性神经病(Hypertrophicinterstitial polyneuropathy)，视网膜色素变性，遗传性视神经萎缩，遗传性痉挛性截瘫，进行性共济失调以及害羞拖拉者综合症(SDS)；代谢类疾病包括2型糖尿病；眼部变性疾病包括青光眼，老年黄斑变性，Rubeotic青光眼；炎性疾病和/或免疫***疾病包括风湿性关节炎(RA)，骨关节炎，青少年慢性关节炎，移植物抗宿主病，牛皮癣，哮喘，脊柱关节病，克罗恩氏病，炎性肠病肠溃烂，酒精性肝炎，糖尿病，干燥综合症，多发性硬化症，强直性脊柱炎，膜性肾病，椎间盘源性痛，***性红斑狼疮，与血管生成相关的疾病包括癌症，牛皮癣，风湿性关节炎；心理疾病包括双极性疾患，精神***症，狂躁症，抑郁症以及痴呆；心血管疾病包括心力衰竭，(心瓣)再狭窄以及动脉硬化；纤维化疾病包括肝纤维化症，囊肿性纤维化以及血管纤维瘤；感染性疾病包括真菌性感染，例如白色念珠菌，细菌性感染，病毒性感染，例如单纯疱疹，原生动物性感染，例如疟疾，利什曼原虫感染，布氏锥虫感染，弓形体病和球虫病(coccidlosis)以及造血疾病包括地中海贫血症，贫血症以及镰刀形红细胞贫血症。
在一个实施方案中，本发明所述化合物可以被用来诱导或者抑制细胞凋亡，所述的细胞凋亡是一种对于正常的发展和自我平衡而言至关重要的生理学细胞死亡过程。细胞凋亡途径的改变归因于各种不同人类疾病的发病机理。本发明所述化合物作为细胞凋亡调节剂，将能够有效的用于治疗细胞凋亡异常的多种人类疾病，包括癌症(特别是，但不局限于，卵泡淋巴瘤，p53变异引起的癌症，乳腺荷尔蒙依赖性肿瘤，***癌以及卵巢癌，以及癌前病变例如家族性腺瘤性息肉病)，病毒性感染(包括，但不局限于，疱疹病毒，痘病毒，爱泼斯坦-巴尔二氏病毒，新德必斯病毒以及腺病毒)，自身免疫性疾病(包括，但不局限于，***性狼疮，红斑，免疫调节的血管球性肾炎，风湿性关节炎，牛皮癣，炎性肠病，以及自身免疫性糖尿病)，神经衰退性疾病(包括，但不局限于，阿尔茨海默氏症，AIDS相关性痴呆，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化症，色素性视网膜炎，脊骨肌肉萎缩，以及小脑衰退)，AIDS(获得性免疫缺陷综合症)，骨髓增生异常综合症，再生障碍性贫血症，缺血损伤性心肌梗塞，击打性再灌注损伤(stroke and reperfusion injury)，心律不齐，动脉硬化症，毒素诱发或者酒精诱发的肝病，血液疾病(包括，但不局限于，慢性贫血症以及再生障碍性贫血症)，肌肉与骨骼***的衰退性疾病(包括，但不局限于，骨质疏松症以及关节炎)，阿司匹林敏感性鼻窦炎，囊肿性纤维化，多发性硬化症，肾病，以及癌性疼痛。
在一个方面，本发明提供了本发明所述化合物在治疗和/或预防免疫应答或者免疫介导的应答以及疾病中的应用，例如用于预防或者治疗由于人造移植材料、细胞、器官或组织或者有机移植材料、细胞、器官或组织的植入来取代所述组织的全部功能或者部分功能时所产生的排异反应(rejection)，所述组织是例如心脏，肾脏，肝脏，骨髓，角膜，脉管，肺脏，胰腺，肠，四肢，肌肉，神经组织，十二指肠，小肠，胰岛细胞，包括器官移植物等等；用以治疗或者预防移植物抗宿主病，自身免疫性疾病，例如风湿性关节炎，***性红斑狼疮，甲状腺炎，桥本甲状腺炎，多发性硬化症，重症肌无力，I型糖尿病性葡萄膜炎，青少年发病型糖尿病或者近期发病型糖尿病，弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症(Graves disease)，牛皮癣，遗传性过敏性皮炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，脉管炎，自身抗体介导的疾病，再生障碍性贫血，伊文症侯群，自身免疫溶血性贫血症，以及类似疾病；并且进一步用于治疗感染性疾病引发的异常免疫应答和/或活化，例如外伤或者病原体诱导的免疫失调，包括例如，由B型肝炎以及C型肝炎感染、HIV(人类免疫缺陷病毒)、金黄色葡萄状球菌感染、病毒性脑炎、脓血症、寄生虫病引发的免疫失调，其中所述的伤害是炎性应答(例如，麻风病)所诱导的；用于预防或者治疗循环性疾病，例如动脉硬化，动脉硬化症，脉管炎，结节性多动脉炎以及心肌炎。除此之外，本发明可以用于预防/抑制与基因治疗处理相关的免疫应答，例如外源基因向自体细胞中的导入以及所述编码产物的表达。因此在一个实施方案中，本发明涉及治疗免疫应答疾病或障碍或者免疫调节性应答或障碍的方法，该方法包括为需要接受治疗的宿主给药治疗有效剂量的本发明所述化合物。
在一个方面，本发明提供本发明所述化合物在治疗许多神经变性疾病中的应用，所述神经变性疾病非详细的名单包括：1.在不存在其他突出的神经病学的病征的情况下以进行性智力衰退为特征的疾病，例如，阿尔茨海默氏病；阿尔茨海默氏病的老年性痴呆；和皮克病(脑局限性萎缩)；II.进行性智力衰退与其他突出的神经病学异常现象结合的综合症，例如，A)主要出现在成人身上的症状(例如，Huntington′s疾病、智力衰退与运动性共济失调和/或帕金森氏症现象结合性多***萎缩症、进行性核上中风(Steel-Richardson-Olszewski)、弥漫性莱维小体病和corticodentatonigral变性)；和B)主要出现在儿童或年轻人身上的症状(例如，Hallervorden-Spatz疾病和进行性家族性肌肉阵挛性癫痫)；III.姿势和运动逐渐反常综合症，例如震颤性麻痹(帕金森氏症)、纹状体黑质变性、进行性核上中风、变形性肌张力障碍(扭转痉挛；进行性脊柱前凸性步行困难)、间歇性斜颈及其他运动障碍、家族性颤动和日勒德拉图雷特综合征；IV.进行性运动性共济失调综合症，例如小脑变性(例如，小脑皮质退化和橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA))；和脊髓小脑的变性(Friedreich′satazia及其相关疾病)；V.中央自主神经***衰退综合症(香-德综合征)；VI.肌肉虚弱和消耗性无知觉变化综合症(跖骨疾病例如肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩(例如，婴儿脊髓性肌萎缩(Werdnig-Hoffman)、少年脊髓性肌萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander)及其他家族性脊髓性肌萎缩形式)、原生性脊髓侧索硬化、和遗传性痉孪性截瘫；VII.肌肉虚弱和消耗性知觉变化结合的综合症(进行性神经性肌萎缩症；慢性家族性多发性神经病)例如腓骨侧肌肉萎缩(Charcot-Marie-Tooth)、过度生长的间隙性多发性神经病(Dejerine-Sottas)和其它形式的慢性进行性神经病；VIII.进行性视觉损失综合症，例如，视网膜色素变性(色素性视网膜炎)、和球后视神经炎(利伯氏病)。此外，本发明化合物还与染色质改型有关。
本发明包含一种药物组合物，所述药物组合物包括上述本发明化合物的药学上可接受的盐。本发明同时包含一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明化合物的水合物。术语″水合物″包括但是不局限于半水化合物、一水化物、二水合物、三水合物等等。本发明进一步包括一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明化合物任意固体或者液体的外观形式。例如，所述化合物可以处于一种结晶形态、处于非结晶形态且具有任意的颗粒粒度。所述颗粒可以是微粉化的、或者可以是块状的、微粒颗粒状、粉末状、油状、油悬浮剂状或者其他任意固体或者液体的物理状态。
本发明化合物及其衍生物、片段、类似物、同系物、药学上可接受的盐或水合物可以与一种药学上可接受的载体或者赋形剂一起被整合到药物组合物中，适用于对患者给药。这种组合物通常包括治疗有效量的上述任意一种化合物和一种药学上可接受的载体。优选的，治疗癌症的有效剂量是指能够有效的选择性的导致适当的赘生性细胞终末分化的剂量，同时，此剂量小于能够给病人带来毒性的剂量。本发明化合物可以通过任何合适的方法给药，所述合适的方法包括但不仅限于，肠胃外给药、静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、输液、口服给药、舌下给药、口腔给药、经鼻给药、肺部给药、透皮给药、局部给药、***给药、直肠给药、和透粘膜给药等等。局部给药还可以包括使用透皮给药方法，例如，通过透皮贴剂或者离子电渗疗法装置给药。药物制剂包括一种固体、半固体或液体制剂(片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、栓剂、乳膏剂、软膏、烟雾剂、粉末剂、液体制剂、乳剂、悬浊剂、糖浆、注射剂等等)，所述药物制剂包含作为活性成分的本发明化合物，并被适合其所选择的给药方式。在一个实施方案中，所述药物组合物口服给药，并因此被配置成适合于口服给药的形式，即，作为一种固体或者液体制剂。适当的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、丹剂、香粉剂和泡腾剂、粉末等等。适当的液体口服制剂包括溶液、悬浮液、分散体、乳剂、油剂等等。在本发明的一个实施方案中，本发明组合物被配制为一种胶囊剂。根据本发明的实施方案，除了活性化合物之外，本发明组合物还包括一种惰性载体或稀释剂、一种硬胶囊。
本发明制剂中使用的任何惰性稀释剂可以是通常使用的任意载体或者稀释剂，例如，树胶、淀粉、糖、纤维素材料、丙烯酸盐或其混合物。一种优选的稀释剂是微晶纤维素。本发明组合物可以进一步的包括一种崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)和一种润滑剂(例如，硬脂酸镁)，并且可以另外的包括一种或者一种以上的添加剂，所述添加剂选自一种粘合剂、一种缓冲剂、一种蛋白酶抑制剂、一种表面活性剂、一种增溶剂、一种增塑剂、一种乳化剂、一种稳定剂、一种增粘剂、一种甜味剂、一种成膜剂或其任意结合物。此外，本发明组合物还可以被配制成控制释放或立即释放制剂。
对于液体剂型而言，药物学可接受性载体可以是水性或者非水性的溶液，悬浮液，乳状液或者油。非水性溶剂的例子是丙二醇，聚乙二醇，以及注射用有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水，乙醇/水溶液，乳状液或者悬浮液，包括生理盐水以及缓冲介质。油类的例子是石油，动物、植物或者人造来源的油，例如，花生油，大豆油，矿物油，橄榄油，向日葵油，以及鱼肝油。溶液或者悬浮液还可以包括下述组分：无菌稀释液例如注射用水，生理盐水溶液，不挥发性油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或者其他合成类溶剂；抗菌制剂例如苄甲醇或者对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或者重亚硫酸钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如醋酸盐，柠檬酸盐或者磷酸盐，以及用于调整紧张性(tonicity)的试剂例如氯化钠或者葡萄糖。可以使用酸或者碱对pH值进行调节，例如盐酸或者氢氧化钠。
此外，本发明组合物可以进一步包括粘合剂(例如，***橡胶树、玉米淀粉、白明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜耳豆胶、羟基丙基纤维素、羟氧基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮)、崩解剂(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳豆胶、淀粉羟基乙酸钠、Primogel)、具有不同pH值和离子强度的缓冲剂(例如，tris-HCL、醋酸盐、磷酸盐)、添加剂例如白蛋白或白明胶，从而防止表面吸收、去污剂(例如，吐温20、吐温80、普卢兰尼克F68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠)、渗透增强因子、增溶剂(例如，甘油、聚乙烯甘油、环糊精)、一种助流剂(例如，胶体二氧化硅)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁羟基大茴香醚)、稳定剂(例如，羟基丙基纤维素、羟氧基丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如，卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜耳豆胶)、甜味剂(例如，蔗糖、阿斯巴特糖精、柠檬酸)、调味剂(例如，胡椒薄荷、水杨酸甲酯或桔子调味品)、防腐剂(例如，乙基汞硫代水杨酸钠、苯甲醇、对羟苯甲酸)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、流动助剂(例如，胶体二氧化硅)、增塑剂(例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如，卡波姆、羟基丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物涂层(例如，泊洛沙姆或乙二胺衍生物(poloxamines))、包覆层和成膜剂(例如，乙基纤维素、丙烯酸盐、聚甲基丙烯酸酯)和/或添加剂。
在一个实施方案中，将所述化合物与能够保护所述化合物避免从机体中快速消失的载体一同进行制备，所述载体是，例如控释制剂，包括植入体以及微胶囊给药***。可以使用生物可降解性、生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯，聚酐，聚乙醇酸，胶原，聚原磷酯，以及聚乳酸。制备这类制剂的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这些原料也可以从Alza公司以及Nova(诺华)制药公司购买获得。脂质体悬浮液(包括以感染细胞为靶向的脂质体与单克隆抗体偶联从而导向病毒抗原)也可以作为药物可接受性载体。可以利用本领域技术人员已知的方法对其进行制备，例如，使用美国专利第4522811号中描述的方法。制备以剂量单位(dosage unit)形式存在的口服组合物是尤其有利的，其方便施用并且保持了剂量的一致性。这里所说的剂量单位形式指的是适合以整体的剂量施用于接受治疗的宿主的物理上离散的剂量单位；每个单位含有预先设定数量的活性化合物，所述的量是经过计算得到的与所需要的药物学载体相关联的能够产生治疗功效的量。本发明所述剂量单位形式的具体值根据所述活性化合物的独特性质以及希望达到的具体治疗功效所指示，并且直接取决于所述活性化合物的独特性质以及希望达到的具体治疗功效，并且需要考虑这样的活性化合物的组合在对个体的治疗中所固有的局限性。所述的药物组合物可以与给药说明书一同装入容器内、包裹内(pack)或者分液器内。
可以在连续几天至几年的时间内重复进行每日给药。口服治疗可以持续一周至所述患者的一生。优选在连续的五天内给药，在此之后对患者进行评价，以确定其是否需要进行进一步的给药。所述的给药可以是连续性的或者是间歇性的，例如，在一定的连续天数内治疗，随后停止一定时间。在治疗的第一天，可以通过静脉内给药的方式施用本发明所述化合物，在第二天以及随后的所有天进行口服给药。
含有活性成分的药物组合物的制备方法是本领域熟知的，例如，通过混合、造粒、或者压片方法。所述的活性治疗成分通常与药物可接受性载体进行混合，并且所述的药物可接受性载体与所述活性成分具有相容性。对于口服给药而言，将所述活性制剂与常规用于口服目的的添加剂进行混合，所述添加剂是例如溶媒，稳定剂，或者惰性稀释剂，并且通过常规方法将其转化成适合的给药形式，例如片剂，包衣片剂，硬明胶胶囊或者软明胶胶囊，水性溶液，酒精性溶液或者油溶液，以及如上详述的类似物。
施用于所述患者的本发明所述化合物的剂量低于能够在患者体内引发毒性的剂量。在某些实施方案中，施用于所述患者的所述化合物的剂量低于使所述患者血浆中所述化合物的浓度等于或者高于所述化合物毒性水平的浓度的剂量。优选的，将患者血浆中所述化合物的浓度保持在大约10nM(纳摩)。在一个实施方案中，将患者血浆中所述化合物的浓度保持在大约25nM。在一个实施方案中，将患者血浆中所述化合物的浓度保持在大约50nM。在一个实施方案中，将患者血浆中所述化合物的浓度保持在大约100nM。在一个实施方案中，将患者血浆中所述化合物的浓度保持在大约500nM。在一个实施方案中，将患者血浆中所述化合物的浓度保持在大约1000nM。在一个实施方案中，将患者血浆中所述化合物的浓度保持在大约2500nM。在一个实施方案中，将患者血浆中所述化合物的浓度保持在大约5000nM。根据本发明的精神，应当施用于患者的所述化合物的最佳剂量应当取决于所使用的具体化合物以及进行治疗的癌症的类型。
定义
下面列出了用于描述本发明所使用的各种各样的术语的定义。除非在具体的情况下另有限制，这些定义适用于出现在说明书和权利要求书中的所有术语，无论是单独出现还是作为大基团的一部分出现。
“脂肪族基团”或者“脂肪基”是指一种非芳香族基团，″脂肪族基团″或者″脂肪族″可以是饱和的(例如单键)或包含一种或一种以上不饱和键，所述不饱和键例如双键和/或三键。脂肪族基团可以是直链的、支链的或者环形的，包含碳、氢或任意的包含一种或者一种以上的杂原子，并且可以是取代的或者是未被取代的。脂肪族基团作为一种连接基团，优选包含大约1到大约24个原子，更优选的包含大约4到大约24个原子，更优选的包含大约4-12个原子，更典型地包含大约4到大约8个原子。脂肪族基团作为一种取代基，优选包括大约1到大约24个原子、更优选的包含大约1到大约10个原子，更优选的包含大约1-8个原子，更典型地包含大约1到大约6个原子。除了脂肪族烃基基团之外，脂肪族基团包括，例如，聚烷氧基烷基，例如，聚二醇、多胺和聚亚胺，例如。这种脂肪族基团可以进一步的被取代。可以理解的是，脂肪族基团可以包括这里所述的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基基团。
术语“取代的羰基”一种化合物和基团及其互变异构体形式，所述化合物和基团中包括通过双键与氧原子相连的碳原子。包含取代的羰基的基团的实施例包括，醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐、等等。术语“羰基基团”是指例如“烷基羰基”的基团，在“烷基羰基”中，烷基集团与羰基基团共价相连；术语″羰基基团″还指例如″烯基羰基″的基团，在″烯基羰基″中，烯基集团与羰基基团共价相连；术语″羰基基团″还指例如″炔基羰基″的基团，在″炔基羰基″中，炔基集团与羰基基团共价相连；术语″羰基基团″还指例如″芳基羰基″的基团，在″芳基羰基″中，芳基集团与羰基基团共价相连。此外，该术语也是其他基团，在其他基团中，一种或者一种以上的杂原子与羰基基团共价键和。例如，所述术语包括，例如，比方说，甲酰胺基基团(其中氮原子与羰基基团的碳原子相连，例如，一种酰胺)。
所述术语“酰基”指的是氢，烷基，部分饱和或者全部饱和的环烷基，部分饱和或者全部饱和的杂环，芳基，以及异芳基取代的羰基基团。例如，酰基包括的基团是例如(C1-C6)链烷醇基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，叔丁基酰基，等等)，(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等)，杂环羰基(例如，吡咯烷基羰基，吡咯烷基-2-酮-5-羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基，四氢呋喃基羰基，等等)，芳酰基(例如，苯甲酰基)以及异芳酰基(例如，硫苯基-2-羰基，硫苯基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H-吡咯基-3-羰基，苯并[b]硫苯基-2-羰基，等等)。除此之外，所述酰基基团中的烷基部分、环烷基部分、杂环部分、芳基部分以及异芳基部分可以是如上述相关定义中所描述的基团中的任意一种。当表示为“任选被取代”时，所述酰基基团可以是未被取代的或者是任选被一个或者一个以上取代基(通常情况下是一个至三个取代基)取代的，所述取代基各自独立的选自下述对“被取代的”的内容中定义的基团，或者所述酰基基团中的烷基部分、环烷基部分、杂环部分、芳基部分以及异芳基部分可以被上述内容中分别描述的取代基的优选列举以及更优选列举所取代。
术语″烷基″包括直链的或者支链的基团，所述基团具有大约1个到大约20个碳原子，优选的，具有大约1个到大约12个碳原子。更优选的烷基是具有一个到大约十个碳原子的″低级烷基″。最优选的是具有一个到大约八个碳原子的低级烷基。这种基团的例子包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、特丁基、戊基、异戊基、己基等等。
术语“烯基”包括直链或者支链基团，所述基团具有至少一个碳-碳双键以及二到大约二十个碳原子或者，优选的，二到大约十二个碳原子。更优选的，烯基基团是具有二到大约十个碳原子的″低级烯基″，且更优选的是具有二到大约八个碳原子的“低级烯基”。烯基基团的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”和″低级烯基″包括具有顺式和反式方位的基团，或者作为选择，包括具有“E”和“Z”方位的基团。
术语″炔基″包括具有至少一个碳-碳三键的直链或者支链基团，该基团具有二个到大约二十个碳原子或者，优选的，具有二个到大约十二个碳原子。更优选的炔基基团是具有二个到大约十个碳原子的″低级炔基″，且更优选的具有大约二个到八个碳原子的“低级炔基”。炔基基团的例子包括炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔、2-丁炔基和1-戊炔。
所述术语“环烷基”包含具有3个至大约12个碳原子的饱和的碳环自由基。所述术语“环烷基”包含具有3个至大约12个碳原子的饱和的碳环自由基。更加优选环烷基自由基是“低级环烷基”自由基，具有3个至大约8个碳原子。这样的自由基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基以及环己基。
所述术语“环烯基”包含具有3个至12个碳原子的部分不饱和的碳环自由基。含有两个双键(可以是共轭的或者不是共轭的)的部分不饱和碳环自由基的环烯基自由基可以被称为“环烷基二烯基(cycloalkyldienyl)”。更加优选环烯基自由基是“低级环烯基”自由基，具有4个至大约8个碳原子。这样的自由基的例子包括环丁烯基，环戊烯基以及环己烯基。
所述术语“烷氧基”包含直链或者支链的含氧自由基，所述每个含氧自由基具有一个有1个至大约20个碳原子的烷基部分，或者优选的，具有1个至大约12个碳原子。更加优选烷氧基自由基是“低级烷氧基”自由基，具有1个至大约10个碳原子，并且更加优选具有1个至大约8个碳原子。这样的自由基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基以及叔丁氧基。
所述术语“烷氧基烷基”包含连接有一个或者一个以上烷氧基自由基的烷基自由基，从而形成单烷氧基烷基以及二烷氧基烷基自由基。
所述术语“芳基”无论单独使用还是组合使用，指的是含有1个、两个或者3个环的碳环芳香族体系，其中所述的环可以是以不确定的方式连接在一起的，或者可以是稠和的。所述术语“芳基”包含芳香族自由基，例如苯基，萘基，四氢萘基，二氢化茚以及联苯。
术语″杂环基(heterocyclyl)″、″杂环(heterocycle)″、″杂环的(heterocyclic)″或者“杂环的(heterocyclo)”包括饱和的、部分不饱和的和不饱和环状基团，该环状基团包含杂原子，这种环状基团分别可以被叫做“杂环基(heterocyclyl)”、″杂环烯基″、和″杂芳基″，其中，所述杂原子可以选自氮、硫和氧。饱和杂环基的例子包括饱和3到6-元杂单环基团，该基团的黎姿包含1到4个氮原子(例如吡咯烷基、咪唑浣基、哌啶基、哌嗪基、等等)；饱和3到6-元杂单环基团，该基团包含1到2个氧原子和1到3个氮原子(例如吗啉基、等等)；饱和3到6-元杂单环基团，该基团包含1到2个硫原子和1到3个氮原子(例如，噻唑烷基等等)。部分非饱和的杂环基基团的例子包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。杂环基基团可以包括一种五价氮，例如在四唑盐和吡啶盐基团上。术语″杂环″还包括一种杂环基基团，这种杂环基基团与芳基或者环烷基基团相融合。这种融合的二环基团的例子包括苯并呋喃、苯并噻吩等等。
所述术语“异芳基”包含不饱和的杂环自由基。异芳基自由基的例子包括不饱和的、含有1个至4个氮原子的具有3个至6个成员的单杂环基团，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，***基(例如，4H-1，2，4-***基，1H-1，2，3-***基，2H-1，2，3-***基，等等)，四唑基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基，等等)等等；含有1个至5个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如，吲哚基，异吲哚基，氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并***基，四唑哒嗪基(例如，四唑[1，5-b]哒嗪基，等等)，等等；不饱和的、含有一个氧原子的具有3个至6个成员的单杂环基团，例如，吡喃基，呋喃基，等等；不饱和的、含有一个硫原子的具有3个至6个成员的单杂环基团，例如，噻吩基，等等；不饱和的、含有1个至2个氧原子以及1个至3个氮原子的具有3个至6个成员的单杂环基团，例如，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基(例如，1，2，4-恶二唑基，1，3，4-恶二唑基，1，2，5-恶二唑基，等等)等等；含有1个至2个氧原子以及1个至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团(例如，苯并恶唑基，苯并恶二唑基，等等)；不饱和的、含有1个至2个硫原子以及1个至3个氮原子的具有3个至6个成员的单杂环基团，例如，噻唑基，噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等等)等等；含有1个至2个硫原子以及1个至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团(例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等)以及类似自由基。
术语″杂环烷基″包括杂环-取代的烷基基团。更优选的杂环烷基基团是在杂环基团内部具有一个到六个碳原子的″低级杂环烷基″基团。
所述术语“烷基硫基”包含具有1个至大约10个与二价硫原子相互连接的碳原子的直链或者支链的烷基自由基。优选烷基硫基自由基中的烷基自由基具有1个至大约20个碳原子，或者优选具有1个至大约12个碳原子。更加优选烷基硫基自由基具有的烷基自由基是“低级烷基硫基”自由基，具有1个至大约10个碳原子。最优选的烷基硫基自由基具有1个至大约8个碳原子的低级烷基自由基。这样的低级烷基硫基自由基的例子是甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基以及己硫基。
所述术语“芳烷基”或者“芳基烷基”包含芳基取代的烷基自由基，例如苯甲基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基，以及二苯乙基。
所述术语“芳氧基”包含通过一个氧原子与其他自由基相互连接的芳基自由基。
所述术语“芳烷氧基”或者“芳基烷氧基”包含通过一个氧原子与其他自由基相互连接的芳基烷基自由基。
所述术语“氨基烷基”包含用氨基自由基进行取代的烷基自由基。优选的氨基烷基自由基中的烷基自由基具有大约1个至大约20个碳原子，或者优选具有1个至大约12个碳原子。更加优选氨基烷基自由基是“低级氨基烷基”，其中的烷基自由基具有1个至大约10个碳原子。最优选的氨基烷基自由基所具有的低级烷基自由基具有1个至8个碳原子。这类自由基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，以及类似自由基。
所述术语“烷基氨基”表示的是被一个或者两个烷基自由基所取代了的氨基基团。优选的烷基氨基自由基所具有的烷基自由基具有大约1个至大约20个碳原子，或者优选具有1个至大约12个碳原子。更加优选的烷基氨基自由基是“低级烷基氨基”，其中的烷基自由基具有1个至大约10个碳原子。最优选的烷基氨基自由基所具有的低级烷基自由基具有1个至大约8个碳原子。适当的低级烷基氨基可以是单取代的N-烷基氨基或者二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲基氨基，N-乙基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基烷基或者类似自由基。
术语″连接基团″是指一种与化合物的两个部分相连接的有机基团。连接体通常包括一种直接键或者一种原子，例如，氧或者硫、一种单位，例如NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NH或者一系列原子，例如取代的或者未被取代的烷基、取代的或者未被取代的烯基、取代的或者未被取代的、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基、烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、炔基杂环基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、炔基杂芳基，其中，一种或者一种以上的亚甲基可以被O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、取代的或者未被取代的芳基、取代的或者未被取代的杂芳基、取代的或者未被取代的杂环所间断或者中止；其中R8是氢、酰基、脂肪族或者取代的脂肪族。在一个实施方案中，所述连接基团B是1-24个原子，优选的具有4-24个原子，优选的具有4-18个原子，更优选的，具有4-12个原子，最优选的，具有大约4-10个原子。
术语“取代的”是指在给定的结构上一个或者一个以上氢基基团被另外一种指定的取代基所置换，所述取代基包括但不限于，卤代、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、硫醇、烷基硫代、芳基硫代、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、氨基碳酰基、烷基氨基碳酰基、芳基氨基碳酰基、烷氧基碳酰基、芳基氧基碳酰基、卤代烷基、氨基、三氟甲基、氰、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、氢氧基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基碳酰基烷基、氨基碳酰基烷基、酰基、芳烷氧基碳酰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、杂芳基、杂环和脂肪族。这可以进一步的理解为上述的任意一种取代基可以进一步的被取代。
为了方便，这里定义的化学基团在本领域普通技术人员已知的合适结构条件下可以是单价化学基团(例如，烷基、芳基等等)或者多化合物基团。例如，一种烷基基团是指一种单价化学基团(例如，CH3-CH2-)或者，在其他的情况下，双键连接基团可以是烷基，在这种情况下，本领域技术人员可以理解烷基是一种二价基团(例如，-CH2-CH2-)这与术语“亚烷基”相等。相似的，在需要二价基团的情况下，可以是“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳基氧基”、“烷基硫代”、″芳基″、“杂芳基”、“杂环”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“脂肪族”或者“环烷基”，本领域技术人员应当理解，术语“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳基氧基”、“烷基硫代”、″芳基″、“杂芳基”、“杂环”、“烷基”、“烯基”、“炔基”，“脂肪族”或者“环烷基”是指其相应的二价基团。
这里所使用的所述术语“卤素”指的是选自氟，氯，溴以及碘的原子。
这里所使用的所述术语“异常增殖”指的是不正常的细胞生长。
所述短语“协同治疗”(辅助治疗)包括使用能够减小或者避免由本发明所述的组合治疗而带来的副作用的制剂对宿主进行治疗，所述制剂包括，但不局限于，例如，减小抗肿瘤药物的毒性效应的制剂，例如，骨再吸收抑制剂，心脏保护制剂；预防或者减轻由化疗、放射性疗法或者手术带来的恶心以及呕吐的发生的制剂；或者降低由施用骨髓抑制性抗肿瘤药物而带来的感染的发生的制剂。
这里所使用的所述术语“血管生成”指的是血管的形成。具体的，血管生成是一个多步骤的过程，其中，内皮细胞基质性降解，并且侵入其自身的基底膜，透过间隙基质接近血管生成刺激点，增殖到最接近移动尖端，形成血管，并且重新结合在新合成的基底膜上(参见Folkman等人(于1985年)在Adv.Cancer.Res《高等癌症研究》第43卷第175-203页发表的文章)。抗血管生成制剂干扰这一过程。干扰这些步骤中的某些步骤的制剂的例子包括血小板反应素-1，血管抑素，内皮抑素，干扰素α以及例如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂这样的化合物，所述化合物阻断用于清除并且建立新生成血管的途径的酶的活性；例如αvβ.3抑制剂这样的化合物，所述化合物对被血管细胞用来桥接母本血管与肿瘤的分子产生干扰；例如特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂这样的制剂，所述制剂能够阻止形成新血管的细胞生长；以及同时对上述靶向中的几个产生干扰的基于蛋白的化合物。
这里所使用的所述术语“细胞凋亡”指的是在细胞的年龄以及细胞健康和症状状态的指示下，由机能正常的人类细胞以及动物细胞的细胞核发出信号的程序细胞死亡。“细胞凋亡诱导剂”引发程序细胞死亡的过程。
这里所使用的所述术语“癌症”表示的是一类疾病或者病症，所述疾病或者病症的特征在于细胞不受控制的分化以及这些细胞入侵其他组织的不受控制的能力，或者是通过入侵作用直接生长至相邻组织，或者通过转移作用被植入远端位点处。
所述术语“化合物”在这里被定义为包括具有本发明所列举的化学式的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多形体、对映异构物、非对映异构物、外消旋物等等。
所述术语“装置”指的是被设计成用以实现一个特定功能的任意器具，通常是机械的或者是电学的。
这里所使用的所述术语“发育异常”指的是不正常的细胞生长，并且通常指的是病理学者在活组织切片中识别出的癌前病变的最早形式。
这里所使用的所述术语“增生”指的是过度的细胞分化或者生长。
所述短语“免疫治疗剂”指的是通过接种作用将免疫供体例如另外的人或者动物的免疫性转移给宿主的制剂。所述术语包含血清或者γ球蛋白的使用，所述血清或者γ球蛋白含有由另外的个体或者动物所产生的执行抗体(performed antibodies)；非特异性***性刺激；佐剂；活性特异性免疫治疗；以及过继免疫治疗。过继免疫治疗指的是利用包括血清或者γ球蛋白中的激活的淋巴细胞、转移因子、免疫RNA、或者抗体的宿主接种的疗法或者制剂对于疾病进行的治疗。
在肿瘤形成、肿瘤生长或者肿瘤细胞生长的情况中，所述术语“抑制”可以通过下述方面进行评价：对初级肿瘤或者次级肿瘤的出现的延迟，对初级肿瘤或者次级肿瘤的形成的减慢，对初级肿瘤或者次级肿瘤的发生的减少，对疾病的次级效应的严重程度的减缓或者降低，终止肿瘤的生长以及肿瘤的衰退，以及其他。本发明中所述的极端、完善的抑制指的是预防或者化学预防。
这里所使用的所述术语“转移”指的是癌症细胞从初始肿瘤位点经由血液以及淋巴导管进行的移动，在其他组织中形成癌症。转移同样是用于表示在一个远端位点生长的次级癌症的术语。
如这里使用的术语“赘生物”是指一种由过度的细胞***引起的不规则组织块。赘生物可以是良性的(非癌症)、或者是恶性的(癌症)，并且可以被叫做肿瘤。术语“肿瘤形成”是指导致肿瘤形成的病理过程。
这里所使用的所述术语“癌前(癌症前期)”指的是非恶性的病症，但是如果不对其进行治疗，则有可能转变为恶性。
所述术语“增殖”指的是细胞经受有丝***。
所述短语“放射性治疗制剂”指的是在肿瘤形成的治疗过程中所使用的电磁放射或者粒子放射。
这里所使用的所述术语“复发”指的是经历过一段康复时期后癌症的重新出现。这可能是归因于初始癌症中的细胞的不完全移除，并且可能在原位发生(初始癌症的相同位点)，在区域内发生(初始癌症的邻近，可能在***或者组织中)，和/或作为转移的结果而在远处发生。
所述术语“治疗”指的是对哺乳动物，包括人类进行医疗救助的任何方法、行动、施用、治疗或者类似手段，其目的在于直接或者间接的改善所述哺乳动物的病症。
所述术语“疫苗”包括诱导患者的免疫***设定针对所述肿瘤的免疫应答的制剂，所述免疫应答是通过攻击表达肿瘤相关性抗原的细胞来进行的(Teas)。
在所述的治疗方法中，这里所使用的所述术语“目标化合物的治疗有效剂量”指的是目标化合物的剂量，当作为所期望的药剂方案的一部分进行释放时，该剂量带来例如细胞增殖速率的改变和/或分化状态的改变和/或细胞存活速率的改变，使其达到临床上可接受的标准。这一剂量可以进一步的在一定程度上缓解肿瘤疾病的一种或者一种以上症状，包括，但不局限于：1)癌症细胞数量的减少；2)肿瘤尺寸的减小；3)抑制(即，在一定程度上减慢，优选终止)癌症细胞向周边器官中的渗透；4)抑制(即，在一定程度上减慢，优选终止)肿瘤的转移；5)在一定程度上抑制肿瘤的生长；6)在一定程度上缓解或者减轻与所述病症相关的症状；和/或7)缓解或者减轻与抗肿瘤制剂的施用相关的副作用。
如这里使用的术语″药学上可接受的盐″是指在实体医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触且不产生过度毒性、刺激、过敏反应等等的盐，这种盐具有合理的利益/风险比率。药学上可接受的盐在本领域中是已知的。例如S.M.Berge等人在文献J.Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志)，66：1-19(1977)中详细描述的药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过自由基官能团与一种适当的有机酸或者无机酸起作用单独制备。药学上可接受的无毒性的酸加成盐的例子包括但不仅限于，通过无机酸形成的具有氨基基团的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或者通过有机酸形成的具有氨基基团的盐，所述有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、乳糖酸或者丙二酸；或者通过本领域内已知的其他方法，例如离子交换产生的盐。其他的药学上可接受的盐包括但不仅限于，己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、安息香酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-氢氧基-乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂烷硫酸盐、苹果酸、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱金属盐或者碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐，等等。更进一步的药学上可接受的盐在适当的情况下包括，无毒性的铵盐、季铵盐和使用带相反电荷的离子形成的胺阳离子，其中所述带相反电荷的离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1到6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐。
如这里使用的术语″药学上可接受的酯″是指能够在体内进行水解的酯，并且包括在人体内能够容易的裂解成为母体化合物或其盐的酯。适当的酯基包括，例如，衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二羧酸，其中各个烷基或者烯基基团最好不要超过6个碳原子。特定的酯的例子包括但是不仅限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如这里使用的术语″药学上可接受的前体药物″是指本发明化合物的前体药物，这种前体药物在实体医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触且不产生过度毒性、刺激、过敏反应等等，这种前体药物具有合理的利益/风险比率，并且能够有效用于其预定应用，如果存在的话，这种前体药物还指本发明化合物的两性离子形式。如这里使用的″前体药物″是指一种化合物，这种化合物在体内可以通过新陈代谢途径(例如通过水解)改变为本发明化合物。本发明前体药物的各种形式在本领域内是已知的。例如，在Bundgaard(编辑)的Design of Prodrugs《前体药物的设计》，Elsevier(1985年)中所述的；在Widder等人(编辑)的Methods in Enzymology《酶学方法》第4卷，Academic Press(学术出版社)(1985年)中所述的；在Krogsgaard-Larsen等人(编辑)的“Design and Application of Prodrugs《前体药物的设计与应用》”，Textbook of Drug Design and Development《药物设计与研究手册》第5章，113-191(1991年)中所述的；Bundgaard等人在Journal of Drug Deliver Reviews《药物释放评论杂志》8：1-38(1992年)中所述的；Bundgaard在J.of Pharmaceutical Science《药物科学杂志》77：285页至最后(1988年)中所述的；在Higuchi以及Stella(编辑)的Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems《作为新的药物释放体系的前体药物》，American Chemical Society(美国化学协会)(1975年)中所述的；以及BernardTesta&Joachim Mayer在“Hydrolysis In Drug And ProdrugMetabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology《化学、生物化学以及酶学中药物与前体药物代谢中的水解》”，JohnWiley and Sons有限公司(2002年)中所述的。
如这里使用的″药学上可接受的载体″包括任意和所有与药物给药相融合的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等压试剂和吸收延迟试剂等等，例如，无菌无热原的水。在最新版本的Remington药物科学中描述了适当的载体，所述Remington药物科学是本领域一种标准参考文件，该文件在此通过引证并入本文。这种载体或者稀释剂优选的例子包括但是不仅限于水、盐水、菲令氏溶液(finger′s solutions)、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。还可以使用脂质体和无水媒介物例如固定油类。这种媒介和试剂作为药学上活性物质的应用在本领域内是已知的。除去任何与活性化合物不相容的媒介或者试剂之外，其他的媒介物或者试剂在本发明组合物中的应用是可以预计。附加的活性化合物还可以合并于本发明组合物中。
如这里使用的术语“前期癌症”(“pre-cancerous”)是指一种非恶性状态，但是这种状态如果不治疗的话，很有可能发展成恶性的。如这里使用的术语“患者”是指一种动物。优选的所述动物是一种哺乳动物。更优选的所述哺乳动物是人。“患者”还指，例如，狗、猫、马匹、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等等。
本发明化合物可以通过附加适当的功能性基团来修饰，从而提高选择的生物性质。这种修饰在本领域内是已知的，可以包括所有能够给给定的生物***(例如，血液、淋巴***、中枢神经***)增加生物渗透度的修饰、能够增加口服有效性的修饰、增加溶解度从而允许通过注射给药的修饰，改变新陈代谢的修饰和改变排除速率的修饰。
可以从反应混合液中分离出所述的合成化合物，并且通过某种方法将其进一步纯化，所述方法是例如柱层析，高效液相色谱，或者重结晶。本领域技术人员能够理解，合成本发明所述式中所示化合物的其他方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。此外，各种合成步骤可以以互换的次序或者顺序进行，从而制备所期望的化合物。本发明所描述的在合成所述化合物中使用到的合成性化学转化以及保护基团方法(保护以及去保护)是本领域已知的，并且包括，例如，那些在R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations《综合有机转化》，VCH出版社(1989年)中所描述的；T.W.Greene以及P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis《有机合成中的保护性基团》第二版，JohnWiley and Sons(1991年)中所述的；L.Fieser以及M.Fieser，Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis《有机合成中的费舍尔以及费舍尔试剂》，John Wiley and Sons(1995年)中所述的；以及上述文献的后期版本。
本发明所述的化合物含有一种或者一种以上立体异构形式，并且因而引发出对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式，根据绝对立体化学，对于氨基酸而言，这些立体异构形式可以被定义为(R)-或者(S)-，或者(D)-或者(L)-。本发明意在包括所有的这类可能的异构体，以及它们的外消旋体或者光学纯净形式。光学异构体可以利用上文描述的方法通过它们各自的光学活性前体进行制备，或者通过外消旋混合物的解析作用进行制备。所述的解析作用可以在解析试剂的存在下进行，通过色谱或者通过重复结晶或者通过这些技术的某种组合来完成，这些技术是本领域技术人员已知的。关于解析作用的其他细节可以在Jacques等人的Enantiomers，Racemates，and Resolutions(对映异构体，外消旋体，以及解析作用)(John Wiley&Sons，1981年)中找到。当本发明中描述的化合物含有石蜡双键，其他不饱和键，或者其他几何对称中心时，除非另外指明，其意在表明所述化合物包括E几何异构体以及Z几何异构体，和/或顺式异构体以及反式异构体。同样的，所有的互变异构形式也意在被包括在内。这里出现的任何碳-碳双键的构型仅仅是为了方便而进行的选择，并不意在指定一种特定的构型，除非文章中这样声明；因此本发明随意描述为反式(trans)的碳-碳双键或者碳-杂原子双键可以是顺式的、反式的、或者是以任意比例混合的上述两种形式的混合物。
药物组合物
本发明药物组合物包括一种治疗有效量的本发明通式化合物和一种或一种以上药学上可接受的载体或者赋形剂。如这里使用的术语″药学上可接受的载体或者赋形剂″是指一种无毒的、惰性固体、半固体或者液态填料、稀释剂、胶囊材料或者任意形式的制剂辅剂。可以作为药学上可接受的载体的材料的例子是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；环糊精，例如α-、β-和γ-环糊精；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸盐；粉末状的黄芪胶；麦芽；白明胶；滑石；赋形剂例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；乙二醇，例如丙基乙二醇；酯，例如乙基油酸酯和乙基月桂酸盐；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；雷明氏(Ringes′s溶液)；乙醇、和磷酸盐缓冲液；以及其他的无毒相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，而且根据配方设计师的判断，组合物中还可以包括着色剂、释放剂、包覆剂、甜味剂、调味料和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明药物组合物可以口服给药、肠胃外给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、经鼻给药、口腔给药、***给药或者经由植入物储藏给药，优选的通过口服给药或者通过注射给药。本发明的药物组合物可以包含任意常用的无毒药学上可接受的载体、辅助剂或者媒介物。在某些情况下，制剂的pH值可以通过药学上可接受的酸、碱或者缓冲液来校准，从而提高所述通式化合物及其药物传递形式的稳定性。如这里使用的术语肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜内给药、胸骨内给药、鞘内给药、损害内给药和颅内给药的注射或者输液方法。
用于进行口服给药的液体剂型包括药物可接受性乳液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆以及酏剂。除了所述的活性化合物之外，所述的液体剂型形式可以含有本领域普遍使用的惰性稀释剂例如，水或者其他溶剂，增溶剂以及乳化剂例如普通酒精，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂，所述的口服组合物还可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及香味剂。
注射型制剂，例如，无菌注射型水性悬浮液或者无菌注射型油性悬浮液，可以根据已知的技术通过适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂来制备。所述的无菌注射型制剂还可以是无菌注射型溶液、悬浮液或者乳液，所述的溶液、悬浮液或者乳液溶解/悬浮于非毒性肠胃外可接受性稀释剂或者溶剂之中，所述的稀释剂或者溶剂是例如1，3-丁二醇。在所述的可接受性溶媒以及溶剂之中，可以使用的是水，罗格氏溶液，U.S.P以及等渗氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油也通常被用来作为溶剂或者悬浮介质。为了达到这一目的，可以使用任何温和性的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，脂肪酸例如油酸也被用在注射型制剂中。
所述的注射型制剂可以是无菌的，例如，通过经由细菌截留型过滤器的过滤，或者通过加入以无菌固体组合物形式存在的无菌试剂来达到无菌目的，所述的无菌固体组合物在使用之前可以被溶解或者分散于无菌水或者其他无菌注射型介质中。
为了延长药物的功效，通常期望在皮下注射或者肌肉内注射之后减慢所述药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的晶体物质或者无定形物质的液体悬浮液来实现。那么，所述药物的吸收速率取决于其分解速率，分解速率继而可能取决于晶体大小以及晶体类型。或者，通过将所述的药物分解于或者悬浮于一种油溶媒中，来实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。通过将所述药物在生物可降解性聚合物中形成微胶囊基质，来制备注射型储备形式(depot)，所述的生物可降解性聚合物是例如聚丙交酯-聚乙交酯。根据药物与聚合物的比例以及所使用到的具体聚合物的性质，可以控制所述药物的释放速率。其他生物可降解性聚合物的例子包括聚原酸酯以及聚酸酐。储备可注射型制剂还可以通过将所述药物包埋在脂质体或者微乳液中的方法进行制备，其中所述的脂质体或者微乳液与机体组织具有相容性。
用于直肠或者***给药的组合物优选是一种栓剂，所述栓剂可以通过将本发明化合物与适当的无刺激性赋形剂或者载体相混合物来制备，所述赋形剂或者载体例如可可脂、聚乙基乙二醇或者一种栓剂用蜡，所述栓剂用蜡在室温条件下是固体，但是在体温条件下是液体，因此，可以融化在直肠或者***内腔中并释放所述活性化合物。
用于口服给药的固体剂量型式包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这种固体剂量型式中，所述活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或者载体相混合，所述惰性药学上可接受的赋形剂或者载体例如柠檬酸钠或者磷酸二钙和/或：a)填充物或者增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻朊酸盐、白明胶、聚乙基吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)湿润剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或者木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸酯和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和班脱土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙基乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂来讲，所述剂量形式还可以包括缓冲剂。
在软胶囊和硬胶囊中，相似类型的固体组合物还可以被用作填充料，使用例如乳糖或者奶糖以及高分子量聚乙基乙二醇等等的赋形剂。片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂量型式可以使用包衣和外壳来制备，所述包衣和外壳例如肠溶衣及其他在药物制剂领域已知的包衣。他们可以任选的包含不透明剂，还可以是只在肠道某一部分，任选的以一种延迟的方式释放或者优先释放活性成分的组合物。可以使用的嵌入组合物的例子包括聚合物和蜡。
本发明化合物用于局部或者透皮给药的剂量形式包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或者贴片。在无菌情况下将活性组分与一种药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或者要求的缓冲剂相混合。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏、粉剂和溶液也包括在本发明所述范围内。所述软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶除了包含本发明活性化合物之外，还可以包含赋形剂，例如，动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙基乙二醇、硅树脂、高岭土、硅酸、滑石和氧化锌或者他们的混合物。
粉剂和喷雾剂除了本发明化合物之外，还可以包含赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾还可以另外包含常用的推进剂，例如，氯代氟代碳氢化合物。透皮贴剂具有更多的好处，可以向人体提供受到控制的化合物传递。这种剂量形式可以通过溶解或者将所述化合物分配到合适的介质中来制备。吸收增强因子还可以用于增加所述化合物透过皮肤的通量。该速率可以通过提供一种速度控制膜或者通过将化合物分散在聚合物基质或者凝胶中来控制。
对于肺部给药，本发明治疗剂组合物被配制并在固体或者液体微粒形式中通过直接给药，例如，吸入呼吸***等方式来对患者给药。用于实施本发明的活性化合物的固体或者液体微粒形式包括可吸入大小的颗粒，也就是说，颗粒的尺寸要足够小，从而可以在吸入之后穿透口腔和喉咙，进入肺的支气管和肺泡。烟雾治疗剂的传递，特别是烟雾化的抗生素在本领域内是已知的(参见，例如VanDevanter等人的美国专利第5,767,068号，Smith等人所著的美国专利第5,508,269号，和Montgomery的WO 98/43,650，所有这些文献在此通过引证并入本文)。有关抗生素的肺部传递的讨论还可以在美国专利第6,014,969号中发现，该专利在此通过引证并入本文。本发明化合物的“治疗有效量”是指化合物的量，所述化合物的量能够对治疗的患者产生治疗作用，并具有对任何医疗都适用的合理的利益/风险比率。
对于肺部给药，本发明治疗剂组合物被配制并在固体或者液体微粒形式中通过直接给药，例如，吸入呼吸***等方式来对患者给药。用于实施本发明的活性化合物的固体或者液体微粒形式包括可吸入大小的颗粒，也就是说，颗粒的尺寸要足够小，从而可以在吸入之后穿透口腔和喉咙，进入肺的支气管和肺泡。烟雾治疗剂的传递，特别是烟雾化的抗生素在本领域内是已知的(参见，例如VanDevanter等人的美国专利第5,767,068号，Smith等人所著的美国专利第5,508,269号，和Montgomery的WO 98/43,650，所有这些文献在此通过引证并入本文)。有关抗生素的肺部传递的讨论还可以在美国专利第6,014,969号中发现，该专利在此通过引证并入本文。本发明化合物的“治疗有效量”是指化合物的量，所述化合物的量能够对治疗的患者产生治疗作用，并具有对任何医疗都适用的合理的利益/风险比率。
所述的治疗效应可以是客观的(即，通过某些试验或者标记测量的)或者是主观的(即，宿主产生了有效应的迹象或者感觉)。上面所描述的所述化合物的有效剂量可以在大约0.1毫克/千克至大约500毫克/千克的范围之内，优选在大约1至大约50毫克/千克的范围之内。有效剂量将根据给药途径以及与其他试剂的共同使用的可能性而发生改变。然而，可以理解的是，本发明所述化合物以及组合物的每日总剂量将由主治医师在合理的医学判断范围之内决定。对于任意特定的患者而言，所述的具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括准备治疗的病症以及所述病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；所述患者的年龄，体重，常规健康，性别以及饮食；给药时间，给药途径，以及所使用的具体化合物的***速率；治疗周期；与所使用的具体化合物组合使用或者同时期使用的药物；以及医疗领域熟知的其他因素。
对人或者其他动物以单一剂量或者多剂量形式给药的本发明化合物的日给药剂量可以是例如，从0.01到50毫克/千克体重或更多，优选的，从0.1到25毫克/千克体重。单次剂量组合物可以包含这种剂量或者其固定的因数来组成日给药剂量。通常，根据本发明的治疗方法包括对需要这种治疗的病人每日以单一剂量或者多剂量给药大约10毫克到大约1000毫克的本发明化合物。
这里描述的通式化合物可以，例如，通过注射给药、静脉给药、动脉内给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内注射给药或者皮下给药；或者口服给药、口腔给药、经鼻给药、透粘膜给药、局部给药、在一种眼用制剂中给药、或者通过吸入给药，给药的剂量范围在大约0.1到大约500毫克/千克体重范围内，作为选择，给药剂量在1毫克和1000毫克/剂量，每4到120小时，或者根据特定的药物的要求来确定。这里的方法包括给药有效量的化合物或化合物的组合物，从而实现需要的或者要求的作用。一般的，本发明化合物每日给药大约1到6次，或者作为选择，通过持续的输液给药。这种给药可以在慢性疗法或者急性疗法中使用。可以与药学赋形剂或者载体结合使用生产单一剂量形式的活性成分的量取决于接受治疗的宿主和给药的特定方式。一种代表性的制剂包含大约5％到大约95％的活性化合物(w/w)(重量/重量)。作为选择，这种制剂可以包含大约20％到大约80％的活性化合物。
可能需要低于或者高于上文所述剂量的剂量。对于任意特定的患者而言，具体的剂量以及治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性，所述患者的年龄、体重、常规健康状况、性别、饮食，给药时间，***速率，药物组合，所述疾病、病症或者症状的严重程度以及过程，所述患者对于所述疾病、病症或者症状的处置，以及所述治疗医师的判断。
当患者的病症改善时，如果需要，可以施用维持剂量的本发明所述的化合物、组合物或其组合。随后，给药的剂量或者频率，或者给药的剂量以及频率可以被降低，作为其症状的函数，降低至当所述症状已经被缓解至所期望的水平时，能够保持这种改善的状况的水平。然而，当疾病的症状出现任何的复发时，患者可以要求在一段长的时间内接受间歇性的治疗。
合成方法
本发明所述式I和式II化合物、或其药学上可接受的盐可以通过任意已知可以应用的方法来制备，这些方法可以用于制备化学相关的化合物。合适的制备某些中间体的方法包括，例如，美国专利第7,074,800号所公开的方法。必需的起始材料可以通过有机化学的标准方法获得。这里描述了这种起始材料的制备方法，并提供了非限制性例子。做为选择，必需的起始材料可以通过与本领域普通技术人员的理解相似的方法来获得。
根据下面代表性的合成方案，可以更好的理解本发明化合物和方法，下面的合成方案只是描述了本发明化合物可能的制备方法，只起到图解作用，并不作为对本发明范围的限制。
方案1
Figure GPA00001109361800591
方案2
Figure GPA00001109361800601
方案3
Figure GPA00001109361800611
方案4
Figure GPA00001109361800612
方案5
Figure GPA00001109361800621
方案6
实施例
结合下面的实施例，本发明的化合物和方法可以被更好的理解。这里的实施例只起到图示作用，并不作为对本发明范围的限制。对本领域技术人员来讲，这里公开的实施方案的多种变化和修饰都是显而易见的，在不脱离本发明精髓和所附权利要求书要求保护的范围的情况下，这些变化和修饰包括，但不仅限于，关于化学结构的修饰、关于取代基的修饰、关于衍生物的修饰、关于本发明制剂和/或方法的修饰。
实施例1：7-(4-(苯并呋喃基-5-基氨基)-7-甲氧基唑啉-6- 基氧基)-N-羟基庚酰胺(heptanamide)(化合物2)的制备
步骤Ia.2-溴代-1-氟代-4-硝基苯(化合物102)
向化合物101(8.75克，500毫摩尔)的硫酸(50毫升)溶液中加入68％的硝酸(4毫升)，在此过程之中，反应温度一直被维持在低于40℃的范围内。在加入之后，在20℃条件下搅拌反应混合物1小时。用300毫升冰水稀释所述反应混合物，然后进行过滤。将收集到的固体在石油酸酯中进行重结晶，从而产生白色固体状的标题化合物102(8.06克，产率为73.3％)：1H NMR(DMSO-J6)；δ8.6(dd，IH)，8.3(m，IH)，7.7(t，IH)。
步骤Ib.((2-氟代-5-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(化合物103)
搅拌化合物102(2.5克，11.4毫摩尔)、三苯基磷(0.114克，0.44毫摩尔)、氯化钯(II)(0.045克，0.26毫摩尔)和三乙基胺(28毫升)的混合物并在氮气条件下加热到100℃，加热16小时。然后将所述混合物冷却至室温，将沉淀物过滤出来。用三乙基胺洗涤固体，将结合的滤液蒸发，从而产生一种深褐色的油状物，将此油状物在120℃条件下减压蒸馏，从而产生棕黄色固体状的化合物103(1.708克，产率为63％)：LCMS：238[M+1]+。
步骤Ic.5-硝基苯并呋喃基(化合物104)
搅拌化合物103(7.30克，30.8毫摩尔)、醋酸钠(10.1克，123毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(70毫升)的混合物并加热到100℃，加热16小时。过滤沉淀物然后用N，N-二甲基甲酰胺洗涤沉淀物。将结合的滤液蒸发直到产生一种残余物，使用一种短硅胶色谱柱纯化这种残余物(洗液：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)，从而产生棕色固体状的标题化合物104(3.0克，产率为60％)。
步骤Id.苯并呋喃基-5-胺(化合物105)
对化合物104(1.89克，11.63毫摩尔)、铁粉(6.5克，116毫摩尔)、36.5％的盐酸(1毫升)、乙醇(30毫升)和水(6毫升)进行搅拌并在100℃条件下加热3小时。用乙醇过滤并洗涤所得沉淀物。然后将滤液和洗涤液结合，将结合的滤液蒸发，从而得到一种残余物，将该残余物溶解在二氯甲烷(50毫升)中。用水相碳酸氢钠(NaHCO3)溶液(20毫升x2)和盐水(20毫升x1)洗涤有机相，用硫酸镁进行干燥，过滤并蒸发，从而产生棕色固体状的标题化合物105(0.8克，产率为51％)：LC-MS：134[M+1]+：1H NMR(DMSO-J6)：δ4.8(s，2H)，6.57(m，IH)，6.67(m，IH)，6.69(m，IH)，7.21(d，J＝9.3Hz，IH)，7.74(d，J＝2.4Hz，IH)。
步骤Ie.6，7-二甲氧基唑啉-4(3H)-酮(化合物107)
对化合物106(2.1克，10毫摩尔)、甲酸铵(0.63克，10毫摩尔)和甲酰胺(7毫升)的混合物进行搅拌，并在190℃-200℃条件下加热2小时。将所述混合物冷却至室温。分离所得的沉淀物，用水洗涤并干燥，从而产生棕色固体状的标题化合物7(1.8克，产率84.7％)：LCMS：207[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)；δ3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，7.12(s，IH)，7.43(s，IH)，7.97(s，IH)，12.08(bs，IH)。
步骤If.6-羟基-7-甲氧基唑啉-4(3H)-酮甲烷磺酸(化合物108)
将化合物107(10.3克，50毫摩尔)逐滴加入到搅拌的甲基磺酸(68毫升)中。然后向所得混合物中加入L-甲硫氨酸(8.6克，57.5毫摩尔)并在150-160℃条件下搅拌5小时。将混合物冷却到室温并倒入冰和水的混合物(250毫升)中。通过加入氢氧化钠水溶液(40％)中和反应物。分离所得沉淀，用水洗涤，并干燥，从而产生灰色固体状的化合物108(10克，粗品化合物)：LCMS：193[M+1]+，1H NMR(DMSO-J6)；δ2.99(s，3H)，3.88(s，3H)，7.08(s，IH)，7.36(s，IH)，7.89(s，IH)，9.83(bs，IH)，11.86(bs，IH)。
步骤Ig.7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢基喹唑啉-6-基醋酸盐(化合物109)
对化合物108(10克，粗品化合物)、乙酸酐(100毫升)和吡啶(8毫升)的混合物进行搅拌并加热回流3小时。将所得混合物冷却至室温，然后倒在冰和水的混合物(250毫升)中。分离所得沉淀物并且干燥，从而产生灰色固体状的标题产物109(5.8克，两个步骤在总产率中的产率为50％)：LCMS：235[M+1]+；1H NMR(CDCl3)：δ2.27(s，3H)，3.89(s，3H)，7.28(s，IH)，7.72(s，IH)，8.08(d，J＝6.0Hz，IH)，12.20(bs，IH)。
步骤Ih.4-氯代-7-甲氧基唑啉-6-基醋酸盐(化合物110)
对化合物109(2.0克，8.5毫摩尔)和三氯化磷(20毫升)的混合物进行搅拌并加热回流3小时。当得到一种清澈的溶液时，在减压条件下除去过量的三氯化磷。将残余物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，用水相碳酸氢钠(NaHCO3)溶液(20毫升x2)和盐水(20毫升x1)洗涤有机相，用硫酸镁进行干燥，过滤并蒸发，从而产生黄色固体装的标题产物110(1.4克，产率为65％)：LCMS：253[M+1]+。
步骤Ii.4-(苯并呋喃基-5-基氨基)-7-甲氧基唑啉-6-醇(化合物111)
对化合物110(0.151克，0.6毫摩尔)和化合物105(0.20克，1.504毫摩尔)在异丙基醇(2毫升)的混合物进行搅拌，然后加热回流过夜。将所得混合物冷却至室温，并过滤从而产生白色固体状的标题产物111(0.169克，产率为92％)：LCMS：308[M+1]+。
步骤Ij.乙基-7-(4-(苯并呋喃基-5-基氨基)-7-甲氧基唑啉-6-基氧基)庚酸酯(化合物112-2)
在60℃条件下，搅拌化合物(0.169克，0.55毫摩尔)、乙基-7-溴代庚酸酯(0.13克，0.55毫摩尔)和碳酸钾(0.38克，2.75毫摩尔)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液，搅拌进行3小时。过滤所得沉淀，并将滤液倒入水中。过滤所得沉淀物，用乙酸乙酯洗涤然后干燥，从而产生灰色固体状的标题化合物112-2(0.207克，产率为81％)。
步骤Ik.7-(4-(苯并呋喃基-5-基氨基)-7-甲氧基唑啉-6-基氧基)-N-羟基庚酰胺(heptanamide)(化合物2)
在0℃条件下，向搅拌后的羟基胺盐酸盐(4.67克，67毫摩尔)在甲醇(24毫升)中的溶液中加入氢氧化钾(5.61克，100毫摩尔)在甲醇(14毫升)中的溶液。加入之后，在0℃条件下，搅拌所得混合物30分钟，然后在低温条件下静置。分离所得沉淀，并制备溶液从而产生游离的羟基胺。
将新鲜制备的羟基胺溶液(2.5毫升)放置在10毫升的烧瓶中。向此溶液中加入化合物112-2(207毫克，0.45毫摩尔)，然后在25℃条件下搅拌0.5小时。将混合物用乙酸进行中和，然后分离所得沉淀，用水洗涤，并且干燥从而产生白色固体状的标题化合物2(97毫克，产率为48％)：mp 191-195℃，LCMS：451[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)：δ1.33(m，2H)，1.43(m，2H)，1.51(m，2H)，1.82(m，2H)，1.94(m，2H)，3.90(s，3H)，4.15(m，2H)，7.03(m，IH)，7.22(s，IH，7.50(m，IH，7.70(d，J＝2.7Hz，IH，7.90(d，J＝2.1Hz，IH，8.03(s，IH)，8.06(d，J＝2.4Hz，IH)，8.65(s，IH)，8.71(s，IH)，10.33(s，IH)，10.84(s，IH)。
实施例2：7-(4-(苯并呋喃基-5-基氨基)-6-甲氧基唑啉-7- 基氧基)-7V-羟基庚酰胺(heptanamide)(化合物6)的制备
步骤2a.甲基4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯甲酸盐(化合物202)
向化合物201(18.2克，0.1摩尔)、碳酸钾(34.55克，0.25摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中逐滴加入苯甲基溴(14.5毫升，0.105摩尔)。然后将反应物加热到60℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。浓缩所得滤液然后将残余物溶解在500毫升的乙酸乙酯中。用水和盐水(100毫升)洗涤有机相层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，从而产生白色固体状的标题化合物202(26克，产率95％)：LCMS：273[M+1]+.
步骤2b.甲基4-(苯甲基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸盐(化合物203)
将硝酸(HNO3)(45毫升，0.963摩尔)和乙酸(HOAc)(45毫升)放置在冰浴中搅拌。然后逐滴加入化合物202(10.3克，50毫摩尔)在200毫升乙酸乙酯中的溶液。加入之后，在-10℃条件下搅拌反应混合物20分钟。将反应混合物倒入冰和水的混合物(250毫升)中，然后，通过加入氢氧化钠水溶液(40％)中和。通过过滤分离沉淀物，用水洗涤，并干燥，从而产生灰色固体状的标题化合物203(30克，98％)：LCMS：318[M+1]+.
步骤2c.甲基2-氨基-4-(苯甲基氧基)-5-甲氧基苯甲酸(化合物204)
对化合物203(10克，粗品化合物)、铁粉(54克，0.96摩尔)、乙醇(100毫升)和水(20毫升)进行搅拌并加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温并用氢氧化钠水溶液(10％)过滤反应混合物并奖滤液浓缩，从而产生一种残余物，用二氯甲烷(200毫升x2)萃取所述残余物。用盐水洗涤结合的有机相，用硫酸镁进行干燥，过滤并蒸发，从而产生棕色固体状的标题化合物204(14，5克，产率为85％)：LCMS：288[M+1]+.
步骤2d.7-(苯甲基氧基)-6-甲氧基唑啉-4(3H)-酮(化合物205)
对化合物204(7.5克，25毫摩尔)、甲酸铵(1.1克，22.4毫摩尔)和甲酰胺(60毫升)的混合物进行搅拌，并在180℃-190℃(油浴温度)条件下，加热所述混合物2小时。然后将反应混合物冷却到室温，分离所得沉淀物，用水洗涤并干燥产生棕褐色的标题化合物205(6.5克，产率为95％)：LCMS：283[M+1]+.
步骤2e.7-(苯甲基氧基)-4-氯代-6-甲氧基唑啉(化合物206)
将化合物205(6.5克，8.5毫摩尔)和三氯化磷(40毫升)的混合物进行搅拌，并且加热回流3小时。当获得一种清澈的溶液时，在减压条件下除去过量的三氯化磷。将残余物溶解在二氯甲烷(200毫升)中，用水相碳酸氢钠(NaHCO3)溶液(100毫升x2)和盐水(100毫升x1)洗涤有机相，用硫酸镁进行干燥，过滤并蒸发，从而产生黄色固体状的标题化合物206(1.4克，产率为65％)：LCMS：301[M+1]+。
步骤2f.N-(苯并呋喃-5-基)-7-(苯甲基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-4-胺(化合物207)
将化合物206(0.5克，1.5毫摩尔)和化合物105(0.2克，1.5毫摩尔)在异丙醇(5毫升)中的混合物进行搅拌，并且加热回流3小时。将所述混合物冷却至室温并过滤，从而产生白色固体状的标题产物207(0.546克，产率为91％)：LCMS：398[M+1]+。
步骤2g.4-(苯并呋喃-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-醇(化合物208)
将化合物207(0.51克，1.3毫摩尔)和钯碳(Pd/C)(0.2克)在甲醇(6毫升)中的混合物在室温条件下搅拌4小时。分离沉淀物并分离，干燥，产生灰色固体状的标题化合物208，(0.4克，产率为100％)：LCMS：308[M+1]+。
步骤2h.乙基-7-(4-(苯并呋喃-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)庚酸盐(化合物209-6)
将化合物208(0.4克，1.3毫摩尔)、乙基-7-溴代庚酸盐(0.31克，1.3毫摩尔)和碳酸钾(0.89克)在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中的混合物在60℃条件下搅拌3小时。通过过滤反应收集沉淀物，然后将滤液倒入水中。过滤所得固体，用乙酸乙酯进行洗涤，然后干燥，得到灰色固体状的标题化合物209-6(0.6克，产率为100％)：LC-MS：464[M+1]+.
步骤2i.7-(4-(苯并呋喃-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺(heptanamide)(化合物6)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物209-6(600毫克，1.3毫摩尔)和新鲜制备的NH2OHZMeOH(7.3毫升，13毫摩尔)中制备标题化合物6：mp 214-217℃，LC-MS：451[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ1.34(m，2H)，1.45(m，2H)，1.53(m，2H)，1.79(m，2H)，1.97(m，2H)，3.97(s，3H，4.97(m，2H)，7.00(m，IH，7.16(s，IH)，7.58(m，IH，7.62(d，J＝9.0Hz，IH)，7.90(s，IH)，8.00(d，J＝2.1Hz，IH)，8.07(d，J＝1.2Hz，IH)，8.41(s，IH)，8.67(s，IH)，9.53(s，IH)，10.34(s，IH)。
实施例3：5-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6- 甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基戊酰胺(化合物9)的制备
步骤3a：1-(2，3-二氟代-6-硝基苯)-2-丙酮(化合物302)
向氢化钠(5.42克，226毫摩尔在四氢呋喃(100毫升)的悬浮液中加入乙酰醋酸乙酯(29.4克，226毫摩尔)，同时保持反应温度低于15℃。在完成添加过程之后搅拌反应混合物15分钟。向该反应混合物中加入化合物301(20.0克，113毫摩尔)在四氢呋喃(150毫升)的溶液，同时保持反应温度低于50℃。在室温条件下，搅拌反应混合物24小时，在真空中去掉溶剂，将残余物分成两部分放入乙酸乙酯和2N的盐酸水溶液中。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁进行干燥并浓缩。随后，向残余物中加入高浓度盐酸(400毫升)和乙酸(300毫升)，将反应混合物回流12小时，冷却之后，浓缩反应混合物并将剩余物分成两部分放入5％的碳酸氢钠和乙酸乙酯中。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁进行干燥并浓缩。在硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)上进行柱状色谱分离法，纯化所述残余物，从而产生以棕色油状物形式存在的化合物302(14.5克，产率为60％)：LCMS：216[M+1]+.
步骤3b：1-(2-氟代-3-羟基-6-硝基苯基)-2-丙酮(化合物303)
在100℃条件下对化合物302(4.30克，0.02摩尔)、乙酸钠(1.72克，0.021摩尔)和二甲基甲酰胺(40毫升)的混合物进行12小时的搅拌。然后过滤所得混合物，在减压条件下除去溶剂，用乙酸乙酯(100毫升)提取残余物。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并浓缩。在硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)上进行柱状色谱分离法，纯化所述残余物，从而得到以淡黄色固体形式存在的化合物303(2.3克，产率为54％)：LCMS：214[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ2.30(s，3H)，4.26(s，2H)，7.67(m，1H)，8.05(m，1H).
步骤3c：4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-醇(化合物304)
在室温条件下，在氢气环境中，搅拌化合物303(900毫克，4.2毫摩尔)和钯碳(Pd/C)(90毫克)和乙醇(20毫升)的混合物8小时。除去溶剂，在硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/15)上进行柱状色谱分离法，纯化所述残余物，从而产生以褐色固体形式存在的标题化合物304(120毫克，产率为17％)：LCMS：166[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ2.34(s，3H)，6.05(s，1H)，6.64(t，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，10.84(s，1H).
步骤3d：7-(苯甲基氧基)-4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基(化合物305)
在80℃条件下搅拌化合物206(1.5克，5毫摩尔)、化合物304(0.99克，6毫摩尔)、碳酸钾(1.38克，10毫摩尔)和二甲基甲酰胺(30毫升)的混合物24小时。过滤该混合物并在减压条件下除去溶剂。用乙酸乙酯提取残余物。用盐水和水洗涤有机相，用硫酸镁进行干燥，并浓缩，从而产生以棕色固体形式存在的标题化合物305(1.6克，产率为75％)：LCMS：430[M+1]+。
步骤3e：4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-醇(化合物306)
在室温条件下，在氢气环境中，搅拌化合物305(1.6克，3.7毫摩尔)，钯碳(Pd/C)(160毫克)和甲醇(60毫升)的混合物24小时。过滤混合物并将滤液浓缩。用***洗涤所得的固体，干燥，产生以棕色固体状存在的标题化合物306(0.98克，产率为81％)：LCMS：340[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ2.42(s，3H)，4.00(s，3H)，6.25(s，1H)，6.98(m，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.60(s，1H)，8.43(s，1H)，11.33(s，1H)。
步骤3f：甲基-5-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)戊酸盐(化合物307-9)
搅拌化合物306(300毫克，0.88毫摩尔)，碳酸钾(365毫克，2.64毫摩尔)和二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物10分钟，随后加入5-溴代戊酸甲酯(202毫克，1.06毫摩尔)。在80℃条件下搅拌反应混合物3小时。过滤混合物并在减压条件下除去溶剂。用乙酸乙酯萃取残余物。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并且浓缩，从而产生以棕色固体形式存在的标题化合物307-9(280毫克，产率为70％)：LCMS：454[M+1]+。
步骤3g：5-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基戊酰胺(化合物9)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物307-9(280毫克，0.62毫摩尔)和新鲜制备的羟胺/甲醇(NH2OH/MeOH)(5毫升，10毫摩尔)中制备以淡棕色固体形式存在的标题化合物9(70毫克，25％)：LCMS：455[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ1.69(m，2H)，1.79(m，2H)，2.06(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，3.99(s，3H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，6.24(s，IH)，6.99(m，1H)，7.14(m，IH)，7.39(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.72(s，1H)，10.40(s，IH)，11.34(s，1H)。
实施例4：6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6-甲 氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺(化合物10)的制备
步骤4a：乙基-6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)庚酸盐(化合物307-10)
使用与实施例3中描述制备化合物307-9的方法相似的方法，从化合物306(340毫克，1毫摩尔)和6-溴代庚酸酯(268毫克，1.2毫摩尔)中制备以棕色固体形式存在的标题化合物307-10(330毫克，产率为68％)：LCMS：482[M+1]+。
步骤4b：6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基-庚酰胺(化合物10)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物307-10(320毫克，0.66毫摩尔)和新鲜制备的羟胺/甲醇(NH2OH/MeOH)(5毫升，10毫摩尔)中制备以淡棕色固体形式存在的标题化合物10(38毫克，产率为12％)：LCMS：469[M+1]+。1H NMR(DMSO-J6)δ1.44(m，2H)，1.60(m，2H)，1.82(m，2H)，2.00(m，2H)，2.41(s，3H)，3.99(s，3H)，4.20(t，J＝6.3Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.99(m，1H)，7.14(m，1H)，7.39(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.70(s，IH)，10.38(s，IH)，11.35(s，IH)。
实施例5：7-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6- 甲氧基喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺(heptanamide)(化合 物11)的制备
步骤5a：乙基7-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)庚酸盐(化合物307-11)
使用与实施例3中描述制备化合物307-9的方法相似的方法，从化合物306(260毫克，0.76毫摩尔)和乙基7-溴代庚酸盐(218毫克，0.92毫摩尔)中制备以棕色固体形式存在的标题化合物307-11(310毫克，产率为82％)：LCMS：496[M+1]+。
步骤5b：7-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺(heptanamide)(化合物11)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物307-11(300毫克，0.6毫摩尔)和新鲜制备的羟胺/甲醇(NH2OH/MeOH)(5毫升，10毫摩尔)中制备以淡棕色固体形式存在的标题化合物11(39毫克，产率为13％)：LCMS：483[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ1.34(m，2H)，1.44(m，4H)，1.82(m，2H)，1.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.42(s，3H)，3.99(s，3H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.99(m，1H)，7.15(m，1H)，7.38(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)，8.66(s，1H)，10.34(s，1H)，11.34(s，1H)。
实施例6：5-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-6- 甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基戊酰胺(化合物12)的制 备
步骤6a：1-(3-氨基-2-氟代-6-硝基苯基)2-丙酮(化合物401)
在一种密封的试管中，将化合物302(3.4克，15.8毫摩尔)、30％的液态氨在甲醇(100毫升)中的溶液和水(2毫升)的混合物在80℃条件下搅拌6小时。除去溶剂，并且用乙酸乙酯(100毫升)提取残余物。用水、盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁进行干燥，并且浓缩，从而产生以黄色固体形式存在的化合物401(3.1克，产率为92％)：LCMS：213[M+1]+。
步骤6b：4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-胺(化合物402)
在室温条件下，在氢气环境中，将化合物401(2.94毫克，13.8毫摩尔)、钯碳(Pd/C)(290毫克)和乙醇(80毫升)的混合物搅拌4小时。过滤所得混合物，并且将所得滤液进行浓缩，从而产生一棕色固体形式存在的标题化合物402(2.1克，产率为93％)：LCMS：165[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ2.29(s，3H)，4.29(s，2H)，5.94(s，1H)，6.50(t，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，10.66(s，1H)。
步骤6c：7-(苯甲基氧基)-N-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基)-6-甲氧基喹唑啉基-4-胺(化合物403)
将化合物206(1.5克，5毫摩尔)、化合物402(821毫克，5毫摩尔)和异丙醇(15毫升)的混合物回流1小时。然后将所得混合物冷却至室温，过滤并干燥，从而产生以棕色固体形式存在的标题化合物403(1.91克，产率为89％)：LCMS：429[M+1]+。
步骤6d：4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-醇(化合物404)
在室温条件下，在氢气环境中，将化合物403(1.94克，4.17毫摩尔)、钯碳(Pd/C)(200毫克)和甲醇(100毫升)的混合物进行48小时的搅拌。随后过滤所得混合物并且将所得滤液浓缩，从而产生棕色固体状的标题化合物404(1.36克，产率为96％)：LCMS：339[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ2.42(s，3H)，3.95(s，3H)，6.22(s，1H)，7.00(m，1H)，7.13(m，2H)，7.91(s，1H)，8.20(s，IH)，9.47(s，IH)，11.33(s，IH)。
步骤6e：甲基5-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)戊酸盐(化合物405-12)
使用与实施例3中描述制备化合物307-9的方法相似的方法，从化合物404(338毫克，1毫摩尔)和甲基5-溴代戊酸盐(214毫克，1.1毫摩尔)中制备以棕色固体形式存在的标题化合物405-12(151毫克，产率为33％)：LCMS：453[M+1]+。
步骤6f：5-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基1-戊酰胺(化合物12)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物405-12(151毫克，0.33毫摩尔)和新鲜制备的羟胺/甲醇(NH2OH/MeOH)(5毫升，8.85毫摩尔)中制备以浅棕色固体形式存在的标题化合物12(103毫克，产率为69％)：LCMS：454[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ1.69(m，2H)，1.78(m，2H)，2.05(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，3.93(s，3H)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H)，6.21(s，1H)，7.00(m，1H)，7.12(m，2H)，7.85(s，1H)，8.24(s，1H)，9.38(s，1H)，11.27(s，IH)。
实施例7：6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-6- 甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基己酰胺(化合物13)的制备
步骤7a：乙基6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)己酸盐(化合物405-13)
使用与实施例3中描述制备化合物307-9的方法相似的方法，从化合物404(372毫克，1.1毫摩尔)和乙基6-溴代己酸盐(269毫克，1.2毫摩尔)中制备标题化合物405-13(172毫克，产率为33％)：LCMS：481[M+1]+。
步骤7b：6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基-己酰胺(化合物13)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物405-13(172毫克，0.35毫摩尔)和新鲜制备的羟胺/甲醇(NH2OH/MeOH)(5毫升，8.85毫摩尔)中制备一淡黄色固体形式存在的标题化合物(130毫克，产率为77％)：LCMS：468[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ1.42(m，2H)，1.58(m，2H)，1.79(m，2H)，1.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.40(s，3H)，3.92(s，3H)，4.11(t，J＝6.0Hz，2H)，6.21(s，1H)，6.99(m，1H)，7.13(m，2H)，7.83(s，1H)，8.22(s，1H)，8.68(s，1H)，9.35(s，1H)，10.35(s，1H)，11.22(s，1H)。
实施例8：7-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-6- 甲氧基-喹唑啉-7-基氧基)-N-羟基庚酰胺(heptanamide)(化 合物14)的制备
步骤8a：乙基7-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-庚酸盐(化合物405-14)
使用与实施例3中描述制备化合物307-9的方法相似的方法，从化合物404(338毫克，1毫摩尔)和乙基7-溴代庚酸盐(261毫克，1.1毫摩尔)中制备以黄色固体形式存在的标题化合物405-14(182毫克，产率为37％)：LCMS：495[M+1]+。
步骤8b：7-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉基-7-基氧基)-N-羟基1-庚酰胺(heptanamide)(化合物14)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物405-14(182毫克，0.37毫摩尔)和新鲜制备的羟胺/甲醇(NH2OH/MeOH)(5毫升，8.85毫摩尔)中制备以淡黄色固体形式存在的标题化合物(160毫克，90％)：LCMS：482[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ1.34(m，2H)，1.43(m，2H)，1.54(m，2H)，1.80(m，2H)，1.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，3.94(s，3H)，4.12(t，J＝6.3Hz，2H)，6.22(s，1H)，7.01(m，1H)，7.14(m，2H)，7.85(s，1H)，8.24(s，1H)，8.68(s，1H)，9.37(s，1H)，10.35(s，1H)，11.24(s，1H)。
实施例9：6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-7- (3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基己酰胺 (化合物16)的制备
步骤9a：乙基4-(苯甲基氧基)-3-羟基苯甲酸盐(化合物502)
在40℃条件下，将乙基3，4-二羟基苯甲酸盐(9.1克，50毫摩尔)、苯甲基氯(6.3克，50毫摩尔)、KI(1.66克，10毫摩尔)和K2CO3(13.8克，100毫摩尔)在乙腈(250毫升)中的混合物搅拌过夜。然后，将所得反应混合物冷却至室温，并进行过滤。蒸发滤液，使用硅胶柱对所得残余物进行柱状色谱分离法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱，从而产生以白色固体形式存在的标题化合物502(4.4克，产率为33％)：LCMS：273[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)；δ9.49(s，1H)，7.35(m，7H)，7.08(d，J＝7.8Hz，IH)，5.16(s，2H)，4.21(m，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤9b：乙基4-(苯甲基氧基)-3-(6-乙氧基-6-氧代己基氧基)苯甲酸盐(化合物503-16)
使用与实施例3中描述制备化合物307-9的方法相似的方法，从化合物502(4.43克，16.3毫摩尔)，乙基6-溴代己酸盐(4.36克，19.5毫摩尔)中制备标题化合物503-16(6.7克，产率100％)：LCMS：437[M+23]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.31(m，6H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04-3.98(m，4H)， 2.26(t，J＝6.9Hz，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤9c：乙基4-(苯甲基氧基)-5-(6-乙氧基-6-氧代己氧基)-2-硝基苯甲酸盐(化合物504-16)
在0℃条件下，向化合物503-16(6.74克，16.3毫摩尔)在乙醇(8毫升)中的溶液中加入硝酸(3.2毫升)在乙醇(7毫升)中的溶液，加入之后，搅拌30分钟。将所得混合物静置，使其回暖至室温。将所得混合物倒在冰水上，并用乙酸乙酯进行提取。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，再用硫酸钠干燥，随后进行浓缩，从而产生作为黄色固体形式存在的标题化合物504-16(7.5克，产率为100％)：LCMS：460[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ7.73(s，1H)，7.45-7.34(m，5H)，7.30(s，1H)，5.26(s，2H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.68(m，2H)，1.63-1.52(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14(t，J＝7.8Hz，3H)。
步骤9d：乙基2-氨基-4-(苯甲基氧基)-5-(6-乙氧基-6-氧代己氧基)苯甲酸盐(化合物505-16)
将化合物504-16(6.3克，13.7毫摩尔)，乙醇(50毫升)，H2O(40毫升)，和盐酸(3.2毫升)的混合物加热直到产生一种清澈的溶液。向此清澈的溶液中加入Fe(4.4克，79毫摩尔)。将得到的反应混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，并用5N的氢氧化钠将溶液的pH值调整到8。将反应混合物加热到60℃，快速过滤，并用热乙醇洗涤两次。将滤液浓缩，用二氯甲烷提取残余物。将结合的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，从而产生以淡黄色固体形式存在的标题化合物505-16(5.7克，产率为96％)：LCMS：430[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ7.44-7.31(m，4H)，7.17(s，1H)，6.40(d，J＝7.8Hz，2H)，5.05(s，IH)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(t，J＝6.3Hz，2H)，2.23(t，J＝7.5Hz，2H)，1.63-1.50(m，4H)，1.41-1.33(m，2H)，1.27(t，J＝6.2Hz，3H)，1.13(t，(J＝6.6Hz，3H)。
步骤9e：乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基)己酸盐(化合物506-16)
在190℃条件下，将化合物505-16(5.7克，13.3毫摩尔)，氨氧基甲醛(0.81克，13.3毫摩尔)在甲酰胺(80毫升)中的混合物加热2小时。将反应混合物冷却到室温，并在减压条件下除去甲酰胺。将所得反应混合物倒在冰水上。通过过滤反应收集所得固体，用水洗涤(三次)，然后进行干燥，从而产生以棕色固体形式存在的标题化合物506-16(5.7克，95％)：LCMS：411[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ12.13(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.47-7.32(m，6H)，7.19(s，1H)，5.26(s，2H)，4.08-3.97(m，4H)，2.28(t，J＝7.5Hz，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.51-1.38(m，2H)，1.14(t，J＝6.6Hz，2H)。
步骤9f：乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-氯代喹唑啉-6-基氧基)己酸盐(化合物507-16)
将化合物506-16(4.2克，10.2毫摩尔)和三氯化磷(120毫升)的混合物加热回流4小时。将所得的反应混合物冷却至室温，并在减压条件下除去三氯化磷。将残余物溶解在二氯甲烷中。用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，随后浓缩，从而产生以灰色固体形式存在的标题化合物507-16(2.4克，56％)：LCMS：429[M+1]+；1H NMR  (DMSO-J6)：δ8.83(s，1H)，7.52-7.48(m，3H)7.42-7.36(m，4H)，5.37(s，2H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，1.13(t，J＝6.9z，3H)。
步骤9g：乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)喹唑啉-6-基氧基)-己酸盐(化合物508-16)
在80℃条件下，将化合物507-16(1.08克，2.52毫摩尔)，碳酸钾(696毫克，5.05毫摩尔)和4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-醇(500毫克，3.02毫摩尔)在二甲基甲酰胺(40毫升)中的混合物加热24小时。将所得的反应混合物冷却至室温并在减压条件下除去溶剂。用二氯甲烷提取残余物，用水、盐水洗涤结合的有机层，用硫酸钠进行干燥，随后浓缩。使用硅胶柱对残余物进行柱状色谱分离法纯化，然后用石油醚/乙酸乙酯(3/2)洗脱，从而产生以棕色泡沫形式存在的标题化合物508-16(1.0克，产率为71％)：LCMS：558[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.43-1.49(m，2H)，1.58-1.63(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(s，3H)，4.01(q，J＝6.9Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.22(s，1H)，6.95(t，J＝6.9Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33-7.52(m，6H)，7.61(s，1H)，8.46(s，1H)，11.33(s，1H)。
步骤9h：乙基6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)己酸盐(化合物509-16)
在15℃条件下，将化合物508-16(1.0克，1.79毫摩尔)，10％钯碳(Pd/C)(100毫克)在甲醇(40毫升)中的混合物在氢气环境中搅拌24小时。将所得反应混合物过滤并浓缩滤液，从而产生以棕色泡沫形式存在的标题化合物(800毫克，96％)：LCMS：468[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.44-1.50(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)，1.78-1.85(m，2H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(s，3H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(t，J＝6.3Hz，2H)，6.22(s，1H)，6.95(t，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.56(s，1H)，8.40(s，1H)，10.61(s，1H)，11.30(s，1H)。
步骤9i：乙基6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)己酸盐(化合物510-16)
向化合物509-16(800毫克，1.72毫摩尔)，碳酸钾(475毫克，3.44毫摩尔)和二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物中加入1-(3-氯代丙基)吡咯烷(302毫克，2.06毫摩尔)。所得反应混合物被加热到60℃，同时搅拌3小时。在减压条件下除去溶剂。将残余物分部分加入二氯甲烷和水中。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠进行干燥，浓缩，从而产生以棕色泡沫形式存在的标题化合物510-16(630毫克，产率63％)：LCMS：579[M+1]+；1HNMR(DMSO-J6)：δ1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.47-1.54(m，2H)，1.59-1.71(m，6H)，1.77-1.86(m，2H)，1.97-2.04(m，2H)，2.32(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.50-2.59(m，4H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H)，6.24(s，1H)，6.98(t，J＝8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，IH)，7.37(s，1H)，7.59(s，1H)，8.49(s，1H)，11.36(s，IH)。
步骤9j：6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基己酰胺(化合物16)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物510-16(200毫克，0.35毫摩尔)和新鲜制备的羟胺/甲醇(NH2OH/MeOH)(2毫升)中制备以白色固体形式存在的标题化合物(20毫克，产率为10％)：LCMS：566[M+1]+；1H NMR(CD3OD)：δ1.47-1.52(m，2H)，1.52-1.70(m，2H)，1.79-1.84(m，6H)，2.04-2.10(m，4H)，2.35(s，3H)，2.68-2.77(m，4H)，2.79(t，J＝8.0Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，6.14(s，1H)，6.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.55(s，1H)，8.33(s，1H)。
实施例10：N-羟基-5-(4-(2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7- (3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)戊酰胺(化合 物18)的制备
步骤10a：乙基4-(苯甲基氧基)-3-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯甲酸盐(化合物503-18)
使用与实施例3中描述制备化合物307-9的方法相似的方法，从化合物502(1.0克，3.7毫摩尔)，甲基5-溴代戊酸盐(1.0克，4.4毫摩尔)中制备以黄色油状物形式存在的标题化合物503-18(1.5克，产率为100％)：LCMS：437[M+23]+；1H NMR(DMSO-J6)；δ7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.33(m，6H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.01(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56(s，3H)，2.33(m，2H)，1.80-1.61(m，4H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤10b：乙基4-(苯甲基氧基)-5-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)-2-硝基苯甲酸盐(化合物504-18)
使用与实施例9中描述制备化合物504-16的方法相似的方法，从化合物503-18(1.4克，3.6毫摩尔)中制备以黄色油状物形式存在的标题化合物504-18(1.2克，77％)：LCMS：454[M+23]+；1H NMR(DMSO-d6)；δ1.1A(s，1H)，7.40(m，5H)，7.31(s，1H)，5.26(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，1.60-1.80(m 4H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤10c：乙基2-氨基-4-(苯甲基氧基)-5-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯甲酸盐(化合物505-18)
使用与实施例9中描述制备化合物505-16的方法相似的方法，从化合物504-18(2.8克，6.6毫摩尔)中制备以黄色固体形式存在的标题化合物505-18(1.9克，产率为74％)：LCMS：402[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)；δ7.42-7.38(m，5H)，7.17(s，1H)，6.42(s，1H)，6.41(brs，2H)，5.05(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(t，J＝6.0Hz，2H)3.55(s，3H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，1.38-1.44(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤10d：甲基5-(7-(苯甲基氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基)戊酸盐(化合物506-18)
使用与实施例9中描述制备化合物506-16的方法相似的方法，从T化合物505-18(1.9克，4.9毫摩尔)中制备以黄色固体形式存在的标题化合物506-18(1.2克，产率为67％)：LCMS：383[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)；δ12.04(s，1H)，7.94(s，1H)，7.47-7.41(m，3H)，7.38-7.32(m，3H)，7.20(s，1H)，5.26(s，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56(s，3H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.70(m，4H)。
步骤10e：甲基5-(7-(苯甲基氧基)-4-氯代喹唑啉-6-基氧基)戊酸盐(化合物507-18)
使用与实施例9中描述制备化合物507-16的方法相似的方法，从化合物506-18(1.2克，3.1毫摩尔)中制备以一种灰色固体形式存在的标题化合物507-18(1.1克，产率为88％)：LCMS：401[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)；δ8.83(s，1H)，7.51-7.48(m，3H)，7.42-7.35(m，4H)，5.37(s，2H)，4.20(t，J＝7.2Hz，H)，3.55(s，3H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.83-1.69(m，4H)。
步骤10f：甲基5-(7-(苯甲基氧基)-4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-戊酸盐(化合物601-18)
将化合物507-18(500毫克，1.25毫摩尔)和4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-胺(246毫克，1.5毫摩尔)在异丙醇(20毫升)中的混合物搅拌并加热回流2-3个小时。将所得反应混合物冷却到室温，过滤，并用异丙醇洗涤。使用硅胶柱对固体进行柱状色谱分离法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱，从而产生以棕色固体形式存在的标题化合物601-18(173毫克，产率为37％)：1H NMR(DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.32(s，1H)，8.20(s，1H)，7.85(s，1H)，7.48(d，J＝6.9Hz，2H)，7.43-7.32(m，4H)，7.22(s，1H)，7.10(d，J＝9.6Hz，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.29(s，2H)，4.14(t，J＝6.9Hz，2H)，3.56(s，3H)，2.44(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(m，3H)，1.73-1.82(m，4H)。
步骤10g：甲基5-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)-戊酸盐(化合物602-18)
在30℃条件下，将化合物601-18(170毫克，0.33毫摩尔)，10％钯碳(Pd/C)(17毫克)在甲醇(5毫升)中的混合物在氢气环境中搅拌24小时。过滤所得反应混合物，浓缩，从而产生以绿色固体形式存在的标题化合物(140毫克，产率为98％)：LCMS：439[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ11.2O(s，1H)，10.14(brs，1H)，9.27(s，1H)，8.16(s，1H)，7.80(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.97(t，J＝8.1Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.11(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.44(s，1H)，2.39(t，J＝6.9Hz，2H)，1.95-1.72(m，4H)。
步骤10h：甲基5-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-6-基氧基)戊酸盐(化合物603-18)
向化合物602-18(140毫克，0.32毫摩尔)、碳酸钾(88毫克，0.64毫摩尔)在二甲基甲酰胺(12毫升)中的混合物中加入1-(3-氯代丙基)吡咯烷基(47毫克，0.32毫摩尔)。在60℃条件下搅拌所得的反应混合物3小时。在减压条件下除去溶剂。将残余物分部分放入二氯甲烷和水中，并分离有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，随后进行浓缩，从而产生以棕色固体形式存在的标题化合物603-18(70毫克，产率为40％)：LCMS：550[M+1]+；1H NMR(DMSO-/)：δ11.22(s，1H)，9.30(s，1H)，8.19(s，1H)，7.82(s，IH)，7.10(m，2H)，6.98(t，J＝8.1Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.16-4.11(m，4H)，3.57(s，3H)，2.60(m，2H)，2.58(m，4H)，2.39(s，3H)，1.98-1.93(m，2H)，1.82-1.75(m，4H)，1.68(m，4H)。
步骤10i：5-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基戊酰胺(化合物18)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物603-18(65毫克，0.12毫摩尔)和新鲜制备的羟胺/甲醇(NH2OH/MeOH)(1.5毫升)中制备以棕色固体形式存在的标题化合物(40毫克，产率为61％)：LCMS：551[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ11.30(s，1H)，10.48(s，1H)，9.43(s，IH)，8.24(s，1H)，7.90(s，1H)，7.18(s，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30-3.25(m，6H)，2.41(s，3H)，2.23(t，J＝6.9Hz，2H)，2.11-2.06(m，2H)，1.95(m，4H)，1.80-1.70(m，4H)。
实施例11：6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基己酰胺(化合物19)的制备
步骤11a：乙基4-(苯甲基氧基)-3-(6-乙氧基-6-氧代己基氧基)苯甲酸盐(化合物503-19)
使用与实施例10中描述制备化合物503-18的方法相似的方法，从化合物502(4.43克，16.3毫摩尔)和乙基6-溴代己酸盐(4.36克，19.5毫摩尔)中制备以黄色油状物形式存在的标题化合物503-19(6.7克，100％)：LCMS：437[M+23]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.31(m，6H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04-3.98(m，4H)，2.26(t，J＝6.9Hz，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤11b：乙基4-(苯甲基氧基)-5-(6-乙氧基-6-氧代己氧基)-2-硝基苯甲酸盐(化合物504-19)
使用与实施例9中描述制备化合物507-16的方法相似的方法，从化合物503-19(6.74克，16.3毫摩尔)中制备以橙黄色固体形式存在的标题化合物504-19(7.5克，产率为100％)：LCMS：460[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.73(s，1H)，7.45-7.34(m，5H)，7.30(s，1H)，5.26(s，2H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79-1.68(m，2H)，1.63-1.52(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14(t，J＝7.8Hz，3H)。
步骤11c：乙基2-氨基-4-(苯甲基氧基)-5-(6-乙氧基-6-氧代己氧基)苯甲酸盐(化合物505-19)
使用与实施例9中描述制备化合物505-16的方法相似的方法，从化合物504-19(6.3克，13.7毫摩尔)中制备以黄色固体形式存在的标题化合物505-19(5.7克，96％)：LCMS：430[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.44-7.31(m，4H)，7.17(s，1H)，6.40(d，J＝7.8Hz，2H)，5.05(s，IH)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(t，J＝6.3Hz，2H)，2.23(t，J＝7.5Hz，2H)，1.63-1.50(m，4H)，1.41-1.33(m，2H)，1.27(t，J＝6.2Hz，3H)，1.13(t，(J＝6.6Hz，3H)。
步骤11d：乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基)己酸盐(化合物506-19)
使用与实施例9中描述制备化合物506-16的方法相似的方法，从化合物505-18(5.7克，13.3毫摩尔)中制备以棕色固体形式存在的标题化合物506-19(5.7克，95％)：LCMS：411[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ12.13(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.47-7.32(m，6H)，7.19(s，1H)，5.26(s，2H)，4.08-3.97(m，4H)，2.28(t，J＝7.5Hz，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.51-1.38(m，2H)，1.14(t，J＝6.6Hz，2H)。
步骤11e：乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-氯代喹唑啉-6-基氧基)己酸盐(化合物507-19)
使用与实施例9中描述制备化合物507-16的方法相似的方法，从化合物506-19(4.2克，10.2毫摩尔)中制备作为棕色固体形式存在的标题化合物507-19(2.4克，56％)：LCMS：429[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.83(s，1H)，7.52-7.48(m，3H)7.42-7.36(m，4H)，5.37(s，2H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，1.13(t，J＝6.9z，3H)。
步骤11f：乙基6-(7-(苯甲基氧基)-4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-己酸盐(化合物601-19)
使用与实施例10中描述制备化合物601-18的方法相似的方法，从化合物507-19(140毫克，0.33毫摩尔)和化合物402(64毫克，0.39毫摩尔)中制备以棕色固体形式存在的标题化合物601-19(183毫克，100％)：LCMS：557[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ11.23(s，1H)，9.33(s，1H)，8.18(s，1H)，7.84(s，1H)，7.52-7.33(m，5H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(t，J＝6.9Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.29(s，1H)，4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，4.01(q，J＝6.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.30(t，J＝7.8Hz，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.63-1.69(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤11g：乙基6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)-己酸盐(化合物602-19)
使用与实施例10中描述制备化合物602-18的方法相似的方法，从化合物601-19(124毫克，0.22毫摩尔)中制备以绿色固体形式存在的标题化合物602-19(80毫克，78％)：LCMS：467[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：(S1 1.26(s，1H)，9.70(s，1H)，8.27(s，1H)，7.86(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.28(t，J＝6.3Hz，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.49-1.44(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤11h：乙基6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-6-基氧基)己酸盐(化合物603-19)
使用与实施例10中描述制备化合物603-18的方法相似的方法，从化合物602-19(153毫克，0.33毫摩尔)中制备以棕色固体形式存在的标题化合物603-19(75毫克，40％)：LCMS：578[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.31(s，1H)，8.20(s，1H)，7.81(s，1H)，7.12(m，2H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，6.19(s，1)，4.15(t，J＝6.3Hz，2H)，4.11(t，J＝6.3Hz，2H)，4.01(q，J＝7.5Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H)，1.98-1.93(m，2H)，1.82-1.80(m，2H)，1.69-1.47(m，6H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤11i：6-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基己酰胺(化合物19)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物603-19(70毫克，0.12毫摩尔)和新鲜制备的羟胺/甲醇(NH2OH/MeOH)(1.5毫升)中制备以棕色固体形式存在的标题化合物(40毫克，产率为59％)：LCMS：565[M+1]+；1H NMR(DMSO-/)：δ11.25(brs，1H)，9.36(brs，1H)，8.20(s，1H)，7.82(s，1H)，7.10(m，2H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.15(t，J＝6.3Hz，2H)，4.07(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(m，4H)，2.38(s，3H)，1.98-1.92(m，4H)，1.80-1.77(m，2H)，1.70-1.61(m，4H)，1.59-1.47(m，2H)，1.44-1.21(m，2H)。
实施例12：7-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7- (3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基庚酰 胺(heptanamide)(化合物20)
步骤12a：乙基4-(苯甲基氧基)-3-(7-乙氧基-7-氧代庚基氧基)苯甲酸盐(化合物503-20)
使用与实施例9中描述制备化合物503-16的方法相似的方法，从化合物502(4.43克，16.3毫摩尔)和乙基7-溴代庚酸盐(1.0克，4.4毫摩尔)中制备以黄色油状物形式存在的标题化合物503-20(1.6克，100％)：LCMS：429[M+1]+。
步骤12b：乙基4-(苯甲基氧基)-5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)-2-硝基苯甲酸盐(化合物504-20)
使用与实施例9中描述制备化合物504-16的方法相似的方法，从化合物503-20(1.58克，3.69毫摩尔)中制备以橙黄色油状物形式存在的标题化合物504-20(1.7克，100％)：LCMS：496[M+23]+。
步骤12c：乙基2-氨基-4-(苯甲基氧基)-5-(7-乙氧基-7-氧代庚氧基)苯甲酸盐(化合物505-20)
使用与实施例9中描述制备化合物505-16的方法相似的方法，从化合物504-20(3.2克，6.7毫摩尔)中制备以一种黄色固体形式存在的标题化合物505-20(2.9克，产率为97％)：LCMS：444[M+1]+。
步骤12d：乙基7-(7-(苯甲基氧基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基)庚酸盐(化合物506-20)
使用与实施例9中描述制备化合物506-16的方法相似的方法，从化合物505-20(2.9克，6.55毫摩尔)中制备作为棕色固体形式存在的标题化合物506-20(1.6克，产率为60％)：LCMS：425[M+1]+。
步骤12e：乙基7-(7-(苯甲基氧基)-4-氯代喹唑啉-6-基氧基)庚酸盐(化合物507-20)
使用与实施例9中描述制备化合物507-16的方法相似的方法，从化合物506-20(1.63克，3.85毫摩尔)中制备以一种棕色固体形式存在的标题化合物507-20(1.9克，产率为95％)：LCMS：443[M+1]+。
步骤12f：乙基7-(7-(苯甲基氧基)-4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)喹唑啉-6-基氧基)-庚酸盐(化合物601-20)
使用与实施例10中描述制备化合物601-18的方法相似的方法，从化合物507-20(150毫克，0.34毫摩尔)和化合物402(67毫克，0.41毫摩尔)中制备以一种黑色固体形式存在的标题化合物601-20(100毫克，产率为52％)：LCMS：571[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6)：δ11.22(s，1H)，9.33(s，1H)，8.20(s，1H)，7.84(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.32(m，3H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.29(s，2H)，4.11(t，J＝8.7Hz，2H)，4.00(q，J＝6.00Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.26(t，J＝7.5Hz，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.57-1.35(m，6H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤12g：乙基7-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)-庚酸盐(化合物602-20)
使用与实施例10中描述制备化合物602-18的方法相似的方法，从化合物601-20(165毫克，0.29毫摩尔)中制备以一种黄色固体形式存在的标题化合物602-20(130毫克，94％)：LCMS：481[M+1]+；1H NMR(DMSO-1)：δ11.23(s，1H)，10.42(brs，1H)，9.40(s，1H)，8.19(s，1H)，7.81(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，4.04(t，J＝6.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.29(t，J＝6.9Hz，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.60-1.15(m，6H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤12h：乙基7-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)-喹唑啉-6-基氧基)庚酸盐(化合物603-20)
使用与实施例10中描述制备化合物603-18的方法相似的方法，从化合物602-20(130毫克，0.27毫摩尔)和1-(3-氯代丙基)吡咯烷基(40毫克，0.27毫摩尔)中制备以一种棕色固体形式存在的标题化合物603-20(70毫克，产率为44％)：LCMS：592[M+1]+；1H NMR(DMSO-/)：δ11.25(s，1H)，9.36(s，1H)，8.22(s，1H)，7.86(s，1H)，7.15(s，1H)，7.12(d，J＝9.3Hz，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.02(m，2H)，2.39(s，3H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23-2.12(m，2H)，1.90-1.78(m，6H)，1.60-1.33(m，6H)，1.24-1.19(m，4H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤12i：7-(4-(4-氟代-2-甲基-1H-吲哚基-5-基氨基)-7-(3-(吡咯烷基-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基庚酰胺(heptanamide)(化合物20)
使用与实施例1中描述制备化合物2的方法相似的方法，从化合物603-20(65毫克，0.11毫摩尔)和新鲜制备的羟胺/甲醇(NH2OH/MeOH)(1.5毫升)中制备以棕色固体形式存在的标题化合物(30毫克，产率为47％)：LCMS：578[M+1]+；1H NMR(DMSO-J6)：δ11.25(brs，1H)，9.35(brs，1H)，8.20(s，IH)，7.82(s，1H)，7.11(m，2H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，4.08(t，J＝6.6Hz，2H)，2.58(t，J＝6.9Hz，2H)，2.43(m，4H)，2.38(s，3H)，1.96-1.91(m，4H)，1.80-1.76(m，2H)，1.67(m，4H)，1.54-1.43(m，4H)，1.36-1.32(m，2H)。
生物学检测：
的活性。这些特性可以通过例如下文中列出的一种或者一种以上方法进行评价：
(a)一种体外试验，能够确定检测化合物抑制受体酪氨酸激酶的能力
使用标准放射性同位素实验法测定化合物抑制受体激酶(血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)和血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β))活性的能力。使用一种昆虫杆状病毒表达***在Sf21昆虫细胞中，从一种构建物中制备血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶，其中，所述构建物包含一种人血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)cDNA(GenBank登录号：NM 002253)激酶区域(第790位氨基酸直到末端)片段，该区域片段与6X组氨酸氨基末端融合在一起。使用一种昆虫杆状病毒表达***从一种构建物中制备血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)酪氨酸激酶，所述构建物包含一种人血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)cDNA(GenBank登录号：NM 002600)片段(第558位氨基酸到第1106位氨基酸)，该片段与6-组氨酸氨基末端融合在一起。使用M2+/NTA琼脂糖亲和层析柱纯化这些蛋白质，直到通过考马斯亮蓝染色的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)确定其纯度大于85％。
在血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)/KDR实验中，将p33三磷酸腺苷示踪剂与纯化后的重组血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)激酶一起培养，从而检测酶活性。在此实验中，在有0.1毫克/毫升血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)激酶和0.33毫克/毫升髓鞘碱性蛋白存在的条件下进行反应。最终的实验条件为：包含50毫摩尔Tris盐酸、pH值为7.5，300毫摩氯化钠、0.1毫摩乙二醇二***二胺四乙酸(EGTA)、0.33％的月桂醇聚氧乙烯醚35(Brij35)、270毫摩蔗糖、1毫摩苄眯、0.2毫摩苯甲基磺酰氟(PMSF)、0.1％的2-巯基乙醇和100微摩的三磷酸腺苷，在此最终实验条件下，在30℃，进行120分钟的反应。向反应中加入等体积的25％的三氯乙酸从而终止反应，沉淀标记的蛋白质。将沉淀的蛋白质捕获在玻璃纤维B型纤维板上，将过量的未被标记的p33三磷酸腺苷洗脱。在空气中风干纤维板，随后加入30微升/孔的Packard Microscint 20，并且利用珀金埃尔默TopCount平板阅读器测定被整合的同位素的量。向反应中加入不同浓度的化合物，从而评价化合物抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)激酶的活性。使用Prism软件，用sigmoidal剂量效应曲线拟合计算IC50值。
对于血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)实验，将p33三磷酸腺苷示踪剂与纯化后的重组血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)激酶一起培养，从而检测酶活性。在此试验中，在有0.4毫克/毫升血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)激酶和200nMAbl肽底物(E AI Y A APF AKKK)存在的条件下进行反应。最终的实验条件为：包含20毫摩尔Tris盐酸、pH值为7.5，100毫摩氯化钠、0.05毫摩乙二醇四乙酸(EDTA)、0.05％的NP-40、1毫摩二硫苏糖醇(DTT)、50％的甘油和100微摩的三磷酸腺苷，在此最终实验条件下，在30℃，进行120分钟的反应。向反应中加入等体积的25％的三氯乙酸从而终止反应，沉淀标记的蛋白质。将沉淀的蛋白质捕获在玻璃纤维B型纤维板上，将过量的未被标记的p33三磷酸腺苷洗脱。在空气中风干纤维板，随后加入30微升/孔的Packard Microscint 20。并且利用珀金埃尔默TopCount平板阅读器测定被整合的同位素的量。向反应中加入不同浓度的化合物，从而评价化合物抑制血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)激酶的活性。使用Prism软件，用sigmoidal剂量效应曲线拟合计算IC50值。
(b)一种体外试验，能够确定检测化合物抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)酶活性的能力
使用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)荧光测定试验试剂盒(AK500，Biomol，Plymouth Meeting，PA)筛选组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。将检测化合物溶于二甲亚砜(DMSO)中得到一种浓度为20毫摩的日常储存浓度。在WALLAC Victor 2板块阅读器上测定荧光度并读出相对荧光单位(RFU)。所得数据使用GraphPad Prism(v4.0a)制图并使用S形剂量反应曲线拟合算法计算IC50值。如下组织每个试验：解冻所有的试剂盒组分并保存在冰上直至使用。在试验缓冲剂(50毫摩Tris盐酸，pH值为8.0，137毫摩氯化钠、2.7毫摩氯化钾、1毫摩氯化镁)中按照1∶29的比例稀释HeLa核提取物。在试验缓冲剂(5x的最后浓度)中制备曲古菌素A(TSA、阳性对照)和检测化合物的稀释液。在试验缓冲剂中稀释Fluor de LysTM底物到100微摩(50倍＝2x最后浓度)。在冷却的试验缓冲剂中将Fluor de LysTM显影剂浓缩物稀释20倍(例如50微升加950微升试验缓冲剂)。第二将0.2毫摩曲古菌素A在1x显影剂中稀释100倍(例如，在1毫升中加入10微升；最终的曲古菌素A在1x显影剂中的浓度为2微摩；在加入到组蛋白去乙酰化酶(HDAC)/底物反应物中之后的最后浓度＝1微摩)。向微量滴定板适当的孔中加入试验缓冲剂、稀释的曲古菌素A或检测抑制剂。阴性参照之外所有的孔中加入稀释的HeLa提取物或者其他的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)样品。在微量滴定板中稀释Fluor de LysTM底物和样品来平衡试验温度(例如25℃或37℃。通过向各个孔中加入稀释的底物(25微升)并充分混合来开始组蛋白去乙酰化酶(HDAC)反应。允许组蛋白去乙酰化酶(HDAC)反应进行1小时，然后通过添加Fluor de LysTM显影剂(50微升)终止反应。在室温条件下(25℃)培养孔板10-15分钟。在一种微量滴定板阅读荧光计上阅读样品，所述微量滴定板阅读荧光计能够触发波长范围在350-380纳米的波长并检测440-460纳米范围内的发射光。
(c)一种体外试验，能够确定检测化合物抑制c-Met酶活性的能力
对于c-Met实验，将p33三磷酸腺苷示踪剂与纯化后的c-Met激酶一起培养，从而检测酶活性。c-Met(登录号：NP 000236.2)具有以下特征：带有组氨酸标记的重组人催化区域(氨基酸956-1390)，在昆虫细胞中表达。通过考马斯亮蓝染色和十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)确定其纯度大于90％，分子量(MW)＝53.7kDa。30℃条件下每分钟将373纳摩尔磷酸盐整合入被转移到髓鞘碱性蛋白质(MBP)中。在最终蛋白浓度为2微克/毫升的条件下测定活性。在20毫摩尔Tris(pH值为7.5)中浓度为0.41毫克/毫升的酶、100毫摩氯化钠、0.5毫摩乙二胺四乙酸(EDTA)、0.05％Triton X-100、2毫摩尔二硫苏糖醇(DTT)、50％的甘油。在此试验中，在有10纳摩c-Met激酶和5微摩髓鞘碱性蛋白存在的情况下进行反应。最终的实验条件为：包含20毫摩HEPES、pH值为7.5，10毫摩氯化镁、1毫摩乙二醇二***二胺四乙酸(EGTA)、0.02％的月桂醇聚氧乙烯醚35(Brij35)、0.02毫克/毫升BSA、0.1毫摩Na3VO4、2毫摩二硫苏糖醇(DTT)和1微摩的三磷酸腺苷，在此最终实验条件下，在30℃，进行120分钟的反应。向反应中加入等体积的25％的三氯乙酸从而终止反应，沉淀标记的蛋白质。将沉淀的蛋白质捕获在玻璃纤维B型纤维板上，将过量的未被标记的p33三磷酸腺苷洗脱。在空气中风干纤维板，随后加入30微升/孔的Packard Microscint 20。并且利用珀金埃尔默TopCount平板阅读器测定被整合的同位素的量。向反应中加入不同浓度的化合物，从而评价化合物抑制c-Met激酶的活性。使用Prism软件，用sigmoidal剂量效应曲线拟合计算IC50值。
(d)一种体外试验，能够确定检测化合物抑制人表皮生长因子受体-2(HER2)酶活性的能力
将10纳摩人表皮生长因子受体-2(HER2)和0.1毫克/毫升polyEY放置于反应混合物中并最后加入2毫摩氯化锰、2微摩三磷酸腺苷和1％的二甲亚砜(DMSO)。在室温条件下将反应混合物培养2小时。三磷酸腺苷的转化率为22％。人表皮生长因子受体-2(HER2)(登录号：GenBank X03363)具有以下特点：N-末端带有谷胱甘肽-S转移酶(GST)标记的，重组的、人人表皮生长因子受体-2(HER2)的第679-1255号氨基酸，通过细菌杆状病毒在Sβ昆虫细胞中表达。通过考马斯亮蓝染色和十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)确定其纯度大于90％，MW＝91.6kDa。比活为40U/毫克，其中，一个活性单位的定义是在最终三磷酸腺苷浓度为100微摩时，30℃条件下每分钟将1纳摩尔磷酸盐整合入30微克/毫升的聚(谷氨酸∶酪氨酸)4∶1底物中。酶是25毫摩Tris盐酸、pH值为8.0、100毫摩氯化钠、0.05％吐温-20、50％甘油、10毫摩还原型谷胱甘肽，和3毫摩二硫苏糖醇。参考文献：Meyer，M.et al.，EMBO J.18，363-374(1999)；Rahimi，N.etal，J.Biol Chem 275，16986-16992(2000)。
(e)一种体外试验，能够确定检测化合物抑制表皮生长因子受体(EGFR)激酶活性的能力
采用HTScanTM表皮生长因子(EGF)受体激酶测试试剂盒(Cell Signaling Technologies，Danvers，MA)测试化合物抑制受体激酶(表皮生长因子受体(EGFR))活性的能力。表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶可以部分纯化的方式从谷胱甘肽-S转移酶(GST)-激酶融合蛋白中获得，所述谷胱甘肽-S转移酶(GST)-激酶融合蛋白采用杆状病毒表达***使用一种构建物获得，所述构建物表达具有氨基末端标签谷胱甘肽-S转移酶(GST)的人表皮生长因子受体(EGFR)(组氨酸672-丙氨酸1210)(GenBank登记号：NM_005228)制得。通过谷胱甘肽-琼脂糖通过一步亲和层析柱提纯蛋白质。抗磷酸化酪胺酸单克隆抗体，P-Tyr-100，用于检测生物素化底物肽(表皮生长因子受体(EGFR)，Biotin-PTP1B(Tyr66)的磷酸化作用。在60毫摩HEPES、5毫摩氯化镁、5毫摩氯化锰、200微摩三磷酸腺苷、1.25微摩二硫苏糖醇、3微摩Na3VO4、1.5微摩肽、和50纳克表皮生长因子(EGF)受体激酶中测试酶活性。结合抗体采用DELFIA***(珀金埃尔默公司，Wellesley，MA)检测，该DELFIA***由DELFIA
Figure GPA00001109361801021
铕标记抗小鼠IgG(珀金埃尔默公司，#AD0124)、DELFIA
Figure GPA00001109361801022
增强液(珀金埃尔默公司，#1244-105)、和DELFIA
Figure GPA00001109361801031
链霉抗生物素包被、96-孔板(珀金埃尔默公司，AAAND-0005)组成。荧光性在WALLAC Victor 2读板仪上测量和以相对荧光单位(RFU)记录。采用GraphPad Prism  (v4.0a)绘制数据并用s形剂量效应曲线拟合算法计算出IC50’s。
将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，从而制得20毫摩工作物料浓度。每个试验设置如下：将100微升的10毫摩三磷酸腺苷加入到1.25毫升6毫摩的底物肽内。用dH2O稀释混合物至2.5毫升，从而获得2X三磷酸腺苷/底物混合物([ATP]＝400毫摩/升，[底物]＝3毫摩/升)。迅速将酶从-80℃转移至冰中。酶在冰上解冻。在4℃简短离心分离在小瓶底部分离出液体。立即放置冰上。10微升二硫苏糖醇(DTT)(1.25mM)加入至2.5毫升的4X HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液(240毫摩HEPES、pH值为7.5、20毫摩氯化镁、20毫摩氯化锰、12毫摩NaVO3)中得到二硫苏糖醇(DTT)/激酶缓冲液。将1.25毫升二硫苏糖醇(DTT)//激酶缓冲液转移至酶试管中配置(4X反应混合液中[酶]＝4纳克/微升)。在室温条件下，12.5微升4X反应混合液与12.5微升/孔的预稀释的所研究化合物(通常约10M)一起孵育5分钟。向25微升/孔预培养反应混合物/化合物中加入25微升的2X三磷酸腺苷/底物混合物。将反应板在室温下孵育30分钟。加入50微升/孔终止缓冲液(50毫摩乙二胺四乙酸(EDTA，pH值为8)停止反应。将25微升的每个反应和75微升dH2O/孔转移至96-孔链霉抗生物素包被板并在室温下孵育60分钟。用200微升/孔PBS/T(PBS，0.05％吐温-20)冲洗3次。用含1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS/T按照1∶1000的比例稀释一抗、磷酸酪氨酸mAb(P-Tyr-100)。向混合物中加入100微
Figure GPA00001109361801032
孔一抗。在室温下孵育60分钟。用200微升/孔PBS/T冲洗三次。用含有1％BSA的磷酸缓冲液/T按照1∶500的比例稀释稀释铕标记抗小鼠IgG。向混合物中加入100微
Figure GPA00001109361801041
孔稀释抗体。在室温下孵育30分钟。用200微升/孔PBS/T冲洗5次。每孔加入100微升DELFIA增强液。在室温下孵育5分钟。用适宜的时间分辨读板仪检测615纳米处荧光发射。
(f)一种体外试验，能够确定检测化合物抑制c-Kit激酶活性的能力.
采用HTScanTM受体激酶测试试剂盒(Cell SignalingTechnologies，Danvers，MA)测试化合物抑制c-Kit酪氨酸激酶活性的能力。c-Kit酪氨酸激酶可以部分纯化的方式从谷胱甘肽-S转移酶(GST)-激酶融合蛋白中获得，所述谷胱甘肽-S转移酶(GST)-激酶融合蛋白采用杆状病毒表达***使用一种构建物获得，所述构建物表达具有氨基末端标签谷胱甘肽-S转移酶(GST)的人c-Kit(色氨酸544-缬氨酸976)(GenBank登记号：NM_005228)制得。通过谷胱甘肽-琼脂糖通过一步亲和层析柱提纯蛋白质。抗磷酸化酪胺酸单克隆抗体，P-Tyr-100，被用于检测生物素化底物肽KDR(Tyr66)的磷酸化作用中。在60毫摩HEPES、5毫摩氯化镁、5毫摩氯化锰、200微摩三磷酸腺苷、1.25微摩二硫苏糖醇、3微摩Na3VO4、1.5微摩肽、和50纳克c-Kit中测试酶活性。结合抗体采用DELFIA***(珀金埃尔默公司，Wellesley，MA)检测，该DELFIA***由DELFIA
Figure GPA00001109361801043
铕标记抗小鼠IgG(珀金埃尔默公司，#AD0124)、DELFIA
Figure GPA00001109361801044
增强液(珀金埃尔默公司，#1244-105)、和DELFIA
Figure GPA00001109361801045
链霉抗生物素包被、96-孔板(珀金埃尔默公司，AAAND-0005)组成。荧光性在WALLACVictor 2读板仪上测量和以相对荧光单位(RFU)记录。采用GraphPad Prism(v4.0a)绘制数据并用s形剂量效应曲线拟合算法计算出IC50’s。
将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，从而制得20毫摩工作物料浓度。每个试验设置如下：将100微升的10毫摩三磷酸腺苷加入到1.25毫升6毫摩的底物肽内。用dH2O稀释混合物至2.5毫升，从而获得2X三磷酸腺苷/底物混合物([ATP]＝400毫摩/升，[底物]＝3毫摩/升)。迅速将酶从-80℃转移至冰中。酶在冰上解冻。在4℃简短进行微离心分离作用，在小瓶底部分离出液体，并立即放置冰上。10微升二硫苏糖醇(DTT)(1.25mM)加入至2.5毫升的4X HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液(240毫摩HEPES、pH值为7.5、20毫摩氯化镁、20毫摩氯化锰、12毫摩NaVO3)中得到二硫苏糖醇(DTT)/激酶缓冲液。将1.25毫升二硫苏糖醇(DTT)//激酶缓冲液转移至酶试管中配置(4X反应混合液中[酶]＝4纳克/微升)。在室温条件下，12.5微升4X反应混合液与12.5微升/孔的预稀释的所研究化合物(通常约10M)一起孵育5分钟。向25微升/孔预培养反应混合物/化合物中加入25微升的2X三磷酸腺苷/底物混合物。将反应板在室温下孵育30分钟。加入50微升/孔终止缓冲液(50毫摩乙二胺四乙酸(EDTA，pH值为8)从而停止反应。将25微升的每个反应和75微升dH2O/孔转移至96-孔链霉抗生物素包被板并在室温下孵育60分钟。用200微升/孔PBS/T(PBS，0.05％吐温-20)冲洗3次。用含1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS/T按照1∶1000的比例稀释一抗、磷酸酪氨酸单克隆抗体(P-Tyr-100)。向混合物中加入100微
Figure GPA00001109361801051
孔一抗。在室温条件下孵育60分钟。用200微升/孔PBS/T冲洗三次。用含有1％BSA的磷酸缓冲液/T按照1∶500的比例稀释稀释铕标记抗小鼠IgG。向混合物中加入100微孔稀释抗体。在室温条件下孵育30分钟。用200微升/孔磷酸缓冲液/T冲洗反应板5次。每孔加入100微升DELFIA
Figure GPA00001109361801053
增强液。在室温下孵育反应混合物5分钟。用适宜的时间分辨读板仪检测615纳米处荧光发射。
以下表B列出了本发明所表示的化合物及其在组蛋白去乙酰化酶(HDAC)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体-2(HER2)/ErbB、c-Kit、c-Met和血小板导出的生长因子受体(″PDGFR″)试验中的活性。在这些试验中，使用了以下等级：对于IC50，I≥10μM，10μM＞II＞1μM，1μM＞III＞0.1μM，和IV≤0.1μM。
  化合物编号   HDAC   EGFR   HER2/ErbB   VEGFR2   c-Kit   PDGFRb   c-Met
  2   IV   IV   IV   II
  6   IV   II
  9   III
  10   III   III   III   IV   II
  11   III   II   II   IV   IV   Inactive   II
  12   III   III
  13   IV   III   IV   IV   III   II
  14   IV   IV   III   IV   III   I   II
  16   III   II   IV   IV   III
  17   IV   II   III   IV   IV
  18   III   III   IV   IV
  19   III   IV   IV   IV
  20   IV   II   IV   IV   III   I   II
这里所提到的专利和科学文献构成了本领域技术人员可以获得的现有技术。这里引用的所有美国专利以及所有发表的或未发表过的美国专利申请通过引证并入本文。这里引用的所有发表的国外专利和专利申请通过引证并入本文。这里引用的所有其他发表过的参考文献、文件、手稿和科学文献通过引证并入本文。
尽管本发明已经通过描述其优选的实施方式进行了具体的显示和说明，但是本领域普通技术人员应该理解，在不脱离本发明所附权利要求所述范围的情况下，本发明在形式和细节方面可以存在多种多样的变化。

Claims (11)

1.一种由式I所表示的化合物：
Figure FPA00001109361700011
或其几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物及其溶剂化物，其中，
Z1、Z2和Z3分别独立的选自由CR21、NR8、N、O或者S所组成的组中，其中，R8是氢、酰基、脂肪族基团或者取代的脂肪族基团；R21独立的选自由氢、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、卤素、取代的烷氧基或者未被取代的烷氧基、取代的烷氨基或者未被取代的烷氨基、取代的二烷氨基或者未被取代的二烷氨基、取代的硫醇或者未被取代的硫醇、CF3、CN、NO2、N3、取代的羰基、磺酰、酰基、脂肪族基团和取代的脂肪族基团所组成的组中；X1-X3分别独立的是N或者CR21，Y是NR8、O、S、SO、SO2、脂肪族基团和取代的脂肪族基团；
M独立的选自由氢、羟基、氨基、卤素、CF3、CN、N3、NO2、磺酰基、酰基、取代的烷基或者未被取代的烷基、取代的烯基或者未被取代的烯基、取代的炔基或者未被取代的炔基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基芳基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、或者炔基杂环基炔基所组成的组中，其中，一个或者一个以上亚甲基可以被O、S、S(O)、SO2、N(Rg)、C(O)、取代的芳基或者未被取代的芳基、取代的杂芳基或者未被取代的杂芳基、取代的杂环基或者未被取代的杂环基所间隔或者终止；其中，Rs是氢、酰基、脂肪族基团或者取代的脂肪族基团；
B是一种连接基团；
C选自：
(a)
Figure FPA00001109361700021
其中W1是O或S；Y1是缺失，N或者CH；Z1是N或者CH；R7和R9分别独立的是氢、OR′，脂肪族或者取代的脂肪族，其中，R′是氢、脂肪族、取代的脂肪族或酰基；前提是如果R7和R9都存在的话，R7或R9中的一个必须是OR′，且如果Y是缺失，R9必须是OR′；且R8是氢、酰基、脂肪族或取代的脂肪族；
(b)
Figure FPA00001109361700022
其中W1是O或者S；J是O，NH或者NCH3；且R10是氢或者低级烷基；
(c)
Figure FPA00001109361700031
其中W1是O或者S；Y2和Z2分别是N、C、或者CH；且
(d)
Figure FPA00001109361700032
其中Z1、Y1以及W1如前述所定义；R11以及R12各自独立的表示氢或者脂肪族；R1、R2以及R3各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，取代的烷氧基，烷氨基，取代的烷氨基，二烷氨基，取代的二烷氨基，取代的或者未被取代的烷硫基，取代的或者未被取代的烷基磺酰基，CF3，CN，NO2，N3，磺酰基，酰基，脂肪族，取代的脂肪族，芳基，取代的芳基，异芳基，取代的异芳基，杂环以及取代的杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，由式(II)所表示：
或者它的几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物：其中，B1是缺失，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基或者芳基；B2是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)或者CO；B3是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；B4是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；B5是缺失，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；M、Y、R′、Z1-Z3、X1-X3和R8如之前权利要求1中的定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，由如下所示式(III)所表示：
Figure FPA00001109361700041
或者它的几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物：其中，B1是缺失，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基或者芳基；B2是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)或者CO；B3是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；B4是缺失、O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；B5是缺失，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基；M1是缺失、C1-C6烷基、O、S、SO、SO2、NH、烷基氨、CO、芳基、杂芳基；M2是缺失、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；M3是缺失、C1-C6烷基、O、S、SO、SO2、NH、烷基氨、芳基、杂芳基；M4是缺失、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；M5是OH、SH、NR7R8、CO2R8、SOR8、SO2R8、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、或者杂环基；Y、R′、Z1-Z3、X1-X3和R8如之前权利要求1中的定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y是NH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y是O。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自表A中所列举的化合物或者它的几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物：
表A
Figure FPA00001109361700061
7.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1所述的化合物和一种药学上可接受的载体。
8.一种治疗需要治疗的患者体内所患的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求7所述的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述细胞增殖性疾病选自由***状瘤、芽细胞神经囊肿(blastoglioma)、皮肤多发性出血性肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、***癌、结肠癌、鳞状细胞癌、星形细胞瘤、头癌、颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、胃癌、肝细胞癌、成神经细胞瘤、白血病、恶性淋巴瘤、外阴癌(vulvar cancer)，肉芽肿性淋巴瘤病(Hodgkin′s disease)和伯基特淋巴瘤。所组成的组中。
10.一种治疗组蛋白去乙酰化酶-介导的疾病的方法，本方法包括对需要治疗的患者给药权利要求7所述的药物组合物。
11.一种治疗细胞增殖性疾病的方法，所述细胞增殖性疾病与血管内皮生长因子受体和组蛋白去乙酰化酶有关，所述方法包括对需要这种治疗的患者给药权利要求7所述的药物组合物。
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