CN101518521B - 雪松醇的制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及雪松醇(CE)的医药新用途，具体涉及其在制备镇痛和治疗关节炎药物中的新用途。所述的雪松醇为α-雪松醇、β-CE或它们任何比例的外消旋体，其总有效剂量为1-100mg/kg/d。CE从来源广泛的天然植物中提取。本发明采用大鼠足跖角叉菜致炎法和佐剂性关节炎观察CE的抗炎作用，结果可见CE对角叉菜胶引起的非特异性炎症反应具有明显抑制作用，同时也对佐剂性关节炎有显著的治疗和预防作用。本发明采用甩尾法观察CE的镇痛作用，结果可见CE对大鼠光热刺激尾部有显著的镇痛作用。本发明提供了一种疗效确切、安全方便、来源广泛的抗炎和镇痛药物的原料，其可以和药学上可接受的一种或多种载体结合制成雪松醇药物组合物或制剂。

Description

雪松醇的制药用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及雪松醇(CE)的医药新用途，具体涉及其在镇痛和治疗关节炎药物中的新用途。 

背景技术

关节炎是一种常见的慢性疾病，是指由炎症、感染、创伤或其他因素引起的关节炎性病变，属风湿学科疾病。它的主要特征是关节红肿、热、痛和功能障碍。我国目前关节炎患者估计有1亿以上，且人数还在不断增加，最常见的是骨关节炎和类风湿关节炎两种。另据统计，我国50岁以上人群中半数患骨关节炎；65岁以上人群中90％的女性和80％的男性患骨关节炎。类风湿关节炎在我国的患病率为0.34％～0.36％，据介绍，类风湿关节炎病情严重者寿命约缩短10～15年。关节炎根据病因可分为：风湿性、类风湿性、外伤性、骨性关节炎及化脓性关节炎等。 

风湿性关节炎属***反应性疾病，是风湿热的主要表现之一。多以急性发热及关节疼痛起病，典型表现是轻度或中度发热，游走性多关节炎，受累关节多为膝、踝、肩、肘、腕等大关节，常见由一个关节转移至另一个关节，病变局部呈现红、肿、灼热、剧痛，部分病人也有几个关节同时发病，不典型的病人仅有关节疼痛而无其他炎症表现，急性炎症一般于2-4周消退，不留后遗症，但常反复发作。若风湿活动影响心脏，则可发生心肌炎，甚至遗留心脏瓣膜病变。 

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病。 

类风湿性关节炎又称类风湿(RA)，是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。从病理改变的角度来看，类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜(以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键)，其次为浆膜、心、肺及眼等***的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节炎的全身性表现除关节病变外，还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。广义的类风湿性关节炎除关节部位的炎症病变外，还包括全身的广泛性病变。 

外伤性关节炎多因外伤或持续慢性劳损引起关节软骨发生退行性变或形成骨刺，表现为患病关节肿、痛及运动障碍，易发生在持重关节、如肩、膝、踝等关节，运动员及青壮年中多见。 

骨性关节炎是一种最常见的关节病变，骨关节炎的名称极多，如肥大性骨关节炎、退行性关节炎、变性性关节炎、增生性骨关节炎或骨关节病，均指一种病，国内统一使用骨关节炎。其患病率随着年龄而增加，女性比男性多发。骨关节炎以手的远端和近端指间关节，膝、肘和肩关节以及脊柱关节容易受累，而腕、踝关节则较少发病。骨性关节炎由组织变性及积累性劳损引起，多见于肥胖超重的中老年人，最常发病的部位是膝、手指、颈、腰椎等处，症状主要为关节疼痛、僵硬(经轻微活动后会觉疼痛减轻)，重者可出现关节肿胀、肌肉萎缩等。 

化脓性关节炎往往由细菌侵入关节腔引起，多见于少年儿童，常发生于髋关节，主要症状为局部红、肿、痛、热和功能障碍，以及高热等全身中毒症状。 

无论何种原因引起的关节炎或何种类型的关节炎，均应及早诊治，以免导致永久性关节功能障碍甚至致残。 

用于治疗各类关节炎有多种药物，西药有青霉胺、水杨酸制剂、消炎痛、丙酸盐生物、免疫抑制剂、左旋咪唑等。但西药的副作用日益被国际所关注和评价，同时患者的疾病治疗自我保护意识在不断增强，使得许多制药企业加大投资力度和速度研发有效安全的天然药物。 

综上所述，本发明实现了天然植物中提取分离所得化学成分的医疗用途新颖化，满足了关节炎患者需求量大、市场前景好的需求。 

CE是一种倍半萜醇，可从多种天然植物中提取得到。现在的用途是一种天然香料，广泛用于木香、辛香和东方型香精中，也大量用作消毒剂和卫生用品的增香剂。有时也少量应用与医药行业作为一种药物。有实验表明，吸入雪松醇对大鼠和小鼠有镇静作用；有抗人肺癌细胞NCI-H460作用。其结构式如下所示。 

CE的结构式 

发明内容

本发明的目的在于提供CE的新用途，即在制药中的新应用。 

本发明涉及CE作为制备治疗关节炎药物中的应用。 

本发明涉及CE作为制备治疗镇痛药物中的应用。 

本发明涉及CE用于制备关节炎和镇痛药物时以常规药用制剂的形式来使用；所述的常规药用制剂含在制剂中与药学上可以接受的载体如适宜于胃肠内和胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合，该药用制剂科技是固体形式如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂，也可以是液体形式如注射剂、乳剂等。 

上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、湿润剂和其他常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、抗坏血酸、甘露醇等。 

本发明还涉及以CE作为活性成分的药物组合在抗炎和镇痛药物中的应用。该药物组合可根据本领域公知的方法制备。可通过经本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适用于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合中的含量(重量)通常为0.1～95％。 

本发明所述的CE为α-CE和β-CE及它们任何比例的混合体(外消旋体)。 

解决本技术问题采用的技术方案是，从天然植物中制备分离出CE，再精制使其纯度达到95％以上，用于镇痛和抗炎作用，可用于制备治疗关节炎和镇痛类药物。 

上述的制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。 

本发明的CE具有较好的镇痛和抗炎作用，总有效剂量为1-100mg/kg/d。 

具体实施方式

以下经通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解为对本发明范围的任何限制。 

实施例1：对角叉菜胶致大鼠足跖浮肿炎症的影响 

方法：SD大鼠60只，体重：♀140～176g， 

150～180g， ♀各半，分6组，每组10只。模型组用1％TW-80灌胃给药，受试药物α-CE分别设100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg和10mg/kg 4个剂量组，每天灌胃给药(ig)一次，共计给药4d。阳性对照药为阿司匹林0.5g/kg只在试验前灌胃给药(ig)一次。d4 ig 1h后，大鼠右后足掌sc 0.5％角叉菜胶0.1ml。在sc后1h、2h、4h、6h用毛细管法测量足爪体积变化。结果用微机SigmaStat软件统计处理，比较阿司匹林与模型组(1％TW-80)之间的显著性差异。 

结果：α-CE25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg和阿司匹林0.5g/kg对角叉菜胶致炎后大鼠足跖肿胀有显著的抑制作用，见表1，表明α-CE有很强的抗急性炎症作用。 

表1.α-CE对角叉菜胶引起的大鼠足爪肿胀的抑制作用(X±SD，统计方法：Mann-Whitney Rank Sum Test；与对照组比较^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊P＜0.001) 

实施例2：对大鼠佐剂性关节炎的影响 

方法：取SD大鼠60只，按体重平均分成5组：(1)1％TW-80(溶媒)；(2)阳性对照药***磷酸盐注射液2.5mg/kg；(3)α-CE25mg/kg；(4)α-CE50mg/kg；(5)α-CE100mg/kg。均采用灌胃给药(ig)方式。以Freund’s完全佐剂0.1ml(含卡介苗0.5mg)注射于右后足掌内。注射佐剂前30min灌胃给药一次。于注射佐剂后18h测定一次右后足跖肿胀情况，观察CE对早期急性炎症的预防作用，然后停药；一周后开始灌胃给药，每日1次，连续7天，于d15测定一次左后足跖肿胀情况，观察CE对继发病变的预防作用，然后停药；从d19开始进行治疗性给药，每日1次，直到d28实验结束，重点观察CE对继发病变的治疗作用，从d21到d28，每日测定一次左后足跖肿胀情况，从d22到d28，每日按《中药新药研究指南》有关佐剂性关节炎继发性病变评分法，观察足爪肿胀度、前肢和尾部病变的发生率、结节数或严重度，按5级评分法：0：无红肿；1：小趾关节稍肿；2：趾关节和足跖肿胀；3：踝关节以下足肿胀；4：包括踝关节在内的全部足爪肿胀。实验结束后处死大鼠，解剖取出免疫器官胸腺和脾脏称重，计算脏器系数；并且将大鼠的左右后足齐膝关节切断，称重。 

结果：α-CE100mg/kg和***2.5mg/kg组治疗后d3就起效，从d21到d28每日测定1次左后足跖肿胀结果和从d22到d28继发性病变评分结果分析，与对照组比较均有显著性差异(P＜0.05～0.001)，α-CE50mg/kg组在多数天数中也有明显差异(P＜0.05～0.01)，见表2和表3。在d28实验结束后处死大鼠，将大鼠的左右后足齐膝关节切断称重，结果与d28测定的足跖肿胀情况相吻合，见表4。α-CE25mg/kg组和***磷酸盐2.5mg/kg组于注射佐剂前30min灌胃给药能明显抑制佐剂注射后引起足跖早期急性炎症性肿胀(P＜0.05)；α-CE100mg/kg、50mg/kg和***2.5mg/kg组连续7天给药明显预防佐剂注射后引起足跖继发性肿胀反应，详见表5。取胸腺和脾脏称重，结果显示α-CE对免疫器官呈剂量依赖抑制作用。表明α-CE的抗炎作用与免疫抑制作用相关，见表6。 

表2、α-CE对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用(X±SD，统计方法：T-test；与对照组比较^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊P＜0.001) 

表3、α-CE对大鼠佐剂性关节炎继发性病变评分的影响(X±SD，统计方法：Mann-Whitney Rank Sum Test；与对照组比较^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊P＜0.001) 

表4、α-CE治疗第10天(注射佐剂后第28天)两后足的重量比较(X±SD，统计方法：T-test或Mann-Whitney Rank Sum Test；与对照组比较^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01) 

表5、α-CE对大鼠佐剂性关节炎早期炎症和继发病变的预防作用(X±SD，统计方法：Mann-Whitney Rank Sum Test；与对照组比较^＊P＜0.05) 

表6、α-CE治疗第10天(注射佐剂后第28天)对大鼠胸腺和脾脏系数的影响(X±SD，统计方法：Mann-Whitney Rank Sum Test；与对照组比较P＜0.05，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊P＜0.001) 

实施例3：对光热刺激引起的大鼠甩尾(光热镇痛模型)的影响 

方法：1)剂量选择与分组：以1％TW-80为阴性对照，吲哚美辛10mg/kg为阳性对照。α-CE和β-CE混合体设12.5mg/kg，25mg/kg，50mg/kg三个剂量组。每组10只大鼠，♀ 各半，分笼饲养。2)给药：灌胃给药(ig)1次，灌胃容积为1ml/100g。3)观察：ig后1h，光热刺激大鼠尾部，记录大鼠出现甩尾的时间。结果用微机SigmaStat软件统计处理，比较吲哚美辛、CE与1％TW-80组的显著性差异。 

结果：CE12.5mg/kg，25mg/kg，50mg/kg和吲哚美辛10mg/kg对大鼠光热刺激尾部有显著的镇痛作用，大鼠出现甩尾的时间分别推迟107.8％(p＜0.05)、239.2％(p＜0.01)、243.1％(p＜0.01)和274.5(p＜0.001)，见表8。 

表7.α-CE和β-CE混合体对光热刺激大鼠尾部引起甩尾反应的影响(x±SD，统计方法：t-test，与1％TW-80组比较^＊P＜0.05，^＊＊P＜0.01，^＊＊＊P＜0.001) 

以上试验结果说明本发明中的有效成分α-CE和β-CE混合体具有抗炎和镇痛作用，可于关节炎和镇痛药物中应用。 

Claims (6)

1.α-雪松醇作为唯一活性成分在制备治疗关节炎药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的α-雪松醇总有效剂量为1-100mg/kg/d。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的α-雪松醇是从侧柏、卷柏、龙柏、雪松、伸筋草、蔓荆子、定心藤、黑骨藤、姜、毛喉鞘蕊花、扬子毛茛、木棉花、红心大白菊、土茯苓中制备得到的。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的关节炎包括风湿性、类风湿性、外伤性、骨性关节炎及化脓性关节炎。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的α-雪松醇可以和药学上可接受的一种或多种载体或赋形剂结合制成雪松醇药物组合物，其在组合物中的含量为0.1～95％。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的α-雪松醇可以制备成片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、乳剂、膏药、搽剂、酊剂、油剂、熨剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂。