CN101516842A - 阿托伐他汀镁晶型b4及其方法 - Google Patents

阿托伐他汀镁晶型b4及其方法 Download PDF

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Abstract

图(1)的阿托伐他汀镁晶型B4及其制备方法。

Description

阿托伐他汀镁晶型B4及其方法
技术领域
本发明涉及阿托伐他汀镁晶型及其制备方法。该新晶型用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂。
背景技术
本发明涉及阿托伐他汀镁晶型B4，即，[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-6-二羟基5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-IH-吡咯-庚酸镁盐(2∶1)(式I所示)，也称为阿托伐他汀镁，其制备和分离的方法，包含晶型B4和药学上可接受的载体的药物组合物，以及给予治疗量的药物组合物以治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法。
由于晶格中分子的独特排列使堆积密度多样化，和/或通过使氢键网络多样化，晶型具有不同的特性。因此，与其他多晶型相比，单一晶型被认为是具有不同的有益的和/或不利的和/或物理性质的不同固体。
发明内容
本发明的主要目的是制备一种新的多晶型阿托伐他汀镁，即，晶型B4，其以X-射线粉末衍射图谱为特征。
本发明的另一目的是研发一种制备阿托伐他汀镁晶型B4的新方法。
本发明的另一目的是研发一种包含阿托伐他汀镁晶型B4的药物组合物和剂型。
本发明的另一目的是研发一种使用包含治疗有效量的阿托伐他汀镁晶型B4的药物组合物治疗高脂血症和/或高胆固醇血症的方法。
本发明涉及以图1所示的X-射线粉末衍射图谱为特征的阿托伐他汀镁晶型B4；
图1所示的阿托伐他汀镁晶型B4的制备方法，所述方法包括步骤：(a)向阿托伐他汀镁中加入适合的溶剂或溶剂混合物得到混合物；和(b)从混合物中分离阿托伐他汀镁晶型B4；
包含阿托伐他汀镁晶型B4和药学上可接受的添加剂的药物组合物；
在有需要的忠者中抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的添加剂一起，给予忠者药学上有效量的阿托伐他汀镁晶型B4的步骤；和
在有需要的患者中治疗或预防或减轻高胆固醇血症和/或高脂血症的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的添加剂一起，给予患者药学上有效量的阿托伐他汀镁晶型B4的步骤。
本发明涉及以图1所示的X-射线粉末衍射图谱为特征的阿托伐他汀镁晶型B4。
本发明的另一个实施方案，其中所述晶型B4显示纯度大于98％。
在本发明的另一个实施方案中，其中所述晶型B4具有100％的纯度。
本发明涉及图1所示的阿托伐他汀镁晶型B4的制备方法，所述方法包括步骤：
a.向阿托伐他汀镁中加入适合的溶剂或溶剂混合物得到混合物；和
b.从混合物中分离阿托伐他汀镁晶型B4。
本发明的另一个实施方案，其中任意搅拌混合物并使其结晶，随后过滤干燥。
在本发明的另一个实施方案中，其中混合物随意处于范围为25-50℃的适合温度。
在本发明的另一个实施方案中，其中溶剂选自包含质子、非质子、与水混溶的、与水不混溶的、极性和非极性溶剂的组。
在本发明的另一个实施方案中，其中溶剂选自包含水、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、叔丁醇、异丁醇、四氯化碳、1，4-二恶烷、正丁醇、二异丙醚和***的组。
在本发明的另一个实施方案中，其中阿托伐他汀镁是无定形和/或结晶形式的。
在本发明的另一个实施方案中，其中晶型B4具有大于98％的纯度。
在本发明的另一个实施方案中，其中晶型B4具有100％的纯度。
在本发明的另一个实施方案中，其中无定形阿托伐他汀镁的制备包括步骤：
a.向阿托伐他汀镁中加入甲醇和水得到混合物；和
b.分离无定形阿托伐他汀镁。
在本发明的另一个实施方案中，其中升高或降低温度以得到阿托伐他汀镁晶型B4。
本发明涉及包含阿托伐他汀镁晶型B4和药学上可接受的添加剂的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中，其中添加剂选自包含成粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、混悬剂、乳化剂和滚圆剂的组。
本发明涉及在有需要的患者中抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的添加剂一起，给予患者药学上有效量的阿托伐他汀镁晶型B4的步骤。
本发明涉及在有需要的患者中治疗或预防或减轻高胆固醇血症和/或高脂血症的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的添加剂一起，给予患者药学上有效量的阿托伐他汀镁晶型B4的步骤。
在本发明的另一个实施方案中，其中添加剂选自包含成粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、混悬剂、乳化剂和滚圆剂的组。
在本发明的另一个实施方案中，其中阿托伐他汀镁晶型B4的剂量范围是0.5-100mg。
本发明涉及纯度大于98.0％的阿托伐他汀镁。
本发明涉及纯度为100％的阿托伐他汀镁。
在本发明的另一个实施方案中，已经发明了以另外的晶型制备阿托伐他汀镁。因此，本发明提供一种新的被命名为晶型B4的多晶型阿托伐他汀镁(2∶1)。晶型B4显示出如它们的X-射线粉末衍射图谱证实的不同物理特性。
尽管结合这些具体的实施方案对本发明进行描述，但应当理解并不是将本发明限制于这些具体的实施方案。相反，本发明涵盖包括在所附权利要求所限定的本发明的精神和范围之内的替代、修饰和等价方式。为了能够充分理解本发明，在下面的描述中列出了很多具体的细节。本发明可以不依赖于某些或所有这些具体细节而实施。在其他实例中，为了不使本发明隐晦不清，对于某些熟知的方法操作没有进行详细地描述。
附图简述
通过下列非限制性的实施例进一步描述本发明，这些实施例提到下面简要描述的附图1。
图1是阿托伐他汀镁晶型B4的特有的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
本发明涉及具有式[描述的下述通式化学结构的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-6-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-IH-吡咯-庚酸镁盐(2∶1)的晶型B4，
Figure A20068005430400071
式I
本发明还涉及制备和分离晶型B4的方法，包含晶型B4和药学上可接受的载体的药物组合物，以及给予治疗量的药物组合物治疗高脂血症和高胆固醇血症的方法。阿托伐他汀镁晶型B4可用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶的抑制剂，因此，可用作治疗高脂血症和高胆固醇血症的制剂。
如图1所示，晶型B4以它们不同的X-射线粉末衍射图谱为特征。
本发明也提供了阿托伐他汀镁晶型B4(2∶1)的制备方法。该方法包括将阿托伐他汀置于同的溶剂和温度条件中，生成晶型B4。
阿托伐他汀镁晶型B4能在控制的条件下被制备。特别是，在适合的温度下其可以通过从水、水混溶、非水或非极性溶剂中结晶来制备/分离。适合的溶剂包含水、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、异丙醇、THF、二氯甲烷、叔丁醇、异丁醇、四氯化碳、1，4-二恶烷、正丁醇、二异丙醚和***。
在一个实施方案中，在适合的温度范围下使用两种或多种适合的溶剂/抗溶剂的混合物处理阿托伐他汀镁，随后过滤干燥混合物，优选在真空中，得到阿托伐他汀镁结晶。
在另一个实施方案中，在适合的温度范围下使用一种适合的溶剂或溶剂混合物处理阿托伐他汀镁，然后干燥以得到无定形的阿托伐他汀镁。
任何其他结晶或无定形形式的阿托伐他汀镁可以直接转化为晶型4或者任何其他晶型可以转化为无定形形式，该无定形形式随后转化为晶型4。
优选地，阿托伐他汀镁可以混悬于溶剂或溶剂混合物中。优选地，溶剂是甲醇和水。溶剂/溶剂的混合物和阿托伐他汀镁可以在适合的温度下搅拌并放置合适的时间使结晶发生。优选地，混合物可以放置1-4天。然后过滤混合物并在适合的温度下干燥产物。干燥优选在真空下完成。
阿托伐他汀镁的典型X射线衍射如图1所示。
这样得到的产物粒径小于250微米。该产物可以进行粉碎或适合的操作以获得所需的粒径。
本方法得到的产物是药学上可接受的等级/纯度。可以得到纯度大于98％的产物。优选地，得到的产物纯度大于99％。产物可以通过已知的萃取、层析、结晶/沉淀等技术进行纯化以达到100％的纯度。
预期可以发现某些结构上相关或不相关的杂质以不同的浓度存在于产物中。杂质可以以0.001-2％的浓度范围存在。杂质含量相对高的产物可以进行如溶剂-溶剂萃取、层析或结晶的适合操作以得到纯度更高的产物。
可以发现的杂质是一种或多种选自阿托伐他汀酰胺、去氟阿托伐他汀、0-甲基阿托伐他汀、阿托伐他汀内酯、阿托伐他汀甲酯、阿托伐他汀二环氧化物、二酮1，2-二醇、二酮环氧化物阿托伐他汀内酯(Diketoepoxide atorvastatin lactone)、阿托伐他汀开环酸(atorvastatin open acid)以及开环酸(open acid)的同分异构体、内酯或阿托伐他汀镁。产物的水分含量会随API工艺条件、储存条件、装运条件或制剂加工条件的不同而变化。
应当理解给予本发明化合物的对象并不一定患有某种具体的损伤状态。实际上，本发明化合物可以在任何症状出现之前用于预防性给药。术语“治疗”、“治疗上”和这些术语的替代词包括治疗、减轻以及预防性使用。因此，与没有接受这种治疗的个体的症状相比，本文使用的“治疗或减轻症状”是指减轻、预防和/或逆转已经给予过本发明化合物的个体的症状。
术语“治疗有效量”是指达到所需治疗结果的有效剂量的治疗。此外，技术人员会理解本发明化合物的治疗有效量可以通过微调和/或给予不止一种的本发明化合物或与其他化合物一起给予本发明化合物来降低或增加。因此本发明提供了针对给定的哺乳动物的具体紧急需要而改变给药/治疗的方法。正如下面实施例解释的，治疗有效量可以容易地确定，例如根据经验从相对低的量开始以及根据有益效果的评价逐步增加。
根据本发明的化合物可与药学上可接受的赋形剂和任何熟知的药学上可接受的载体包括稀释剂和赋形剂一起被随意制成剂型(参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thEd.，Gennaro，Mack Puhlishing Co.，Easton，PA 1990和Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，Lippincott，Williams&Wilkins，1995)。虽然用于制备本发明组合物的药学上可接受的载体/赋形剂可以不同，这取决于向哺乳动物给予本发明组合物的方式，但通常药学上可接受的载体是生理学惰性和无毒的。根据本发明组合物的制剂可以包含不止一种本发明的化合物，以及用于治疗症状/疾病的其他任何药理学的活性成分。
本发明化合物可以通过将其与药学上可接受的载体、辅料或赋形剂混合制备成药物组合物。得到的药物组合物可以以各种各样的剂型给药，例如口服、局部、非肠道等。对本领域技术人员显而易见的是这些剂型，例如，粉剂、片剂、丸剂、胶囊、聚集体、栓剂、颗粒剂等，或液体剂型，例如，溶液、混悬液或乳剂可以包含本发明的活性成分。在固体剂型中，阿托伐他汀晶型B1B4被研磨成细粉或与一种或多种非活性成分混合，这些非活性成分可用作非活性填充材料、加味或调味剂、化学防腐剂、增溶剂、润滑剂等。在液体剂型中，阿托伐他汀晶型B4混悬、乳化、或者溶解于适合的赋形剂中，这些赋形剂包含不同的非活性成分，例如溶剂、缓冲剂、稳定剂、着色剂、调味剂等。本发明药物组合物的优选单位剂量一般包含0.5-100mg的阿托伐他汀晶型B4。
下面的实施例旨在进一步说明本发明某些优选的实施方案，其不构成实质性的限定。本领域技术人员只需使用常规的实验可以认识或能够确定诸多等同于本文所述的具体物质和步骤。
在下面的实施例的帮助下进一步详细阐释本发明。但是，这些实施例不应解释为限制本发明的范围。
实施例1
Figure A20068005430400091
式II
向式II化合物(100g，0.153mol)的甲醇(1.8L)溶液中，30分钟内加入HCl(1N，210mL)并在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入氢氧化钠的水溶液(10％，153mL)并在室温下搅拌2.5小时。反应结束后(通过TLC)，使用1N的HCl调节反应混合物的pH至9.0-9.5，混合物通过硅藻土层过滤。滤液浓缩至约400mL，加入水(1.0L)和甲基叔丁基醚(MTBE，400mL)。加入足量的甲醇以得到两层，分离MTBE层。水层进一步使用MTBE(400mL)洗涤。水层的pH调节至7.5-8.0(使用1N HCl)并用MTBE(2×400mL)洗涤。水层加热至40-45℃，并在1h内加入乙酸镁四水合物(24.5g，0.114mol)的水(570mL)溶液。混合物在40-45℃下搅拌15分钟后，在3h内冷却至大约30℃。过滤阿托伐他汀镁并用水和甲醇(比例为8.5∶1.5)的混合物洗涤。得到的产物溶解于甲醇中，在35-45℃下真空中浓缩得到通过HPLC测定纯度为98.5％的阿托伐他汀镁固体。
实施例2
式III
式III化合物(100g，0.142mol)混悬于甲醇(300mL)和水(1L)的混合物中，加入氢氧化钠(28.5g)的水(90mL)溶液。混合物回流4小时。反应混合物冷却至室温，用MTBE(400mL)洗涤。在分层后，水层保留于真空中1小时，溶液在室温下放置2h。过滤形成的沉淀。得到的产物溶解于水(1L)、甲醇(300mL)和MTBE(400mL)的混合物中。使用HCl(1N)调节水层的pH至7.5-8.0，分离MTBE层。水层加热至40-45℃，加入乙酸镁四水合物(22.9g)的水(75mL)溶液。反应混合物在40-45℃下搅拌1h后，在1h内冷却至室温。过滤产物并使用水和甲醇(比例为8.5∶1.5)的混合物洗涤。得到的产物溶解于甲醇中并在35-45℃下真空中浓缩得到通过HPLC测定纯度为99.5％的阿托伐他汀镁固体。
实施例3
前述实施例得到的阿托伐他汀镁(100g)混悬于甲醇(500mL)和水(2L)的混合物中，室温下搅拌并一直放置3天。过滤混合物，产物在35-50℃真空中干燥。重量：80g。该产物的X-射线粉末衍射图如图1所示。
虽然结合特定的实施方案对显著的特征进行了说明和描述，然而很明显在本发明的精神和范围内能进行各种修改，因此并不希望本发明限制于已经显示和描述过的精确细节。

Claims (21)

1.以图1所示的X-射线粉末衍射图谱为特征的阿托伐他汀镁晶型B4。
2.如权利要求1所要求保护的晶型，其中晶型B4显示大于98％的纯度。
3.如权利要求1所要求保护的晶型，其中晶型B4具有100％的纯度。
4.一种制备如图1所示的阿托伐他汀镁晶型B4的方法，所述方法包含步骤：
a.向阿托伐他汀镁中加入适合的溶剂或溶剂混合物得到混合物；和
b.从混合物中分离阿托伐他汀镁晶型B4。
5.如权利要求4所要求保护的方法，其中任意搅拌混合物并使其结晶，随后过滤干燥。
6.如权利要求4所要求保护的方法，其中混合物任选处于范围为25-50℃的适合温度。
7.如权利要求4所要求保护的方法，其中溶剂选自包含质子、非质子、与水混溶的、与水不混溶的、极性和非极性溶剂的组。
8.如权利要求4所要求保护的方法，其中溶剂选自包含水、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、叔丁醇、异丁醇、四氯化碳、1，4-二恶烷、正丁醇、二异丙醚和***的组。
9.如权利要求4a所要求保护的方法，其中阿托伐他汀镁是无定形和/或结晶形式的。
10.如权利要求4所要求保护的方法，其中晶型B4具有大于98％的纯度。
11.如权利要求4所要求保护的方法，其中晶型B4具有100％的纯度。
12.如权利要求4所要求保护的方法，其中无定形阿托伐他汀镁的制备包括步骤：
a.向阿托伐他汀镁中加入甲醇和水得到混合物；和
b.分离无定形的阿托伐他汀镁。
13.如权利要求6所要求保护的方法，其中升高或降低温度以得到阿托伐他汀镁晶型B4。
14.包含阿托伐他汀镁晶型B4和药学可接受的添加剂的药物组合物。
15.如权利要求14所要求保护的药物组合物，其中添加剂选自包含成粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、混悬剂、乳化剂和滚圆剂的组。
16.一种在有需要的患者中抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的添加剂一起，给予患者药学有效量的阿托伐他汀镁晶型B4的步骤。
17.一种在有需要的患者中治疗或预防或减轻高胆固醇血症和/或高脂血症的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的添加剂一起，给予患者药学有效量的阿托伐他汀镁晶型B4的步骤。
18.如权利要求17所要求保护的方法，其中添加剂选自包含成粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、混悬剂、乳化剂和滚圆剂的组。
19.如权利要求17所要求保护的方法，其中阿托伐他汀镁晶型B4的剂量范围是0.5 100mg。
20.纯度大于98.0％的阿托伐他汀镁。
21.纯度为100％的阿托伐他汀镁。
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